CZ278318B6 - Benzoylguanidines, process of their preparation and their use as medicaments - Google Patents

Benzoylguanidines, process of their preparation and their use as medicaments Download PDF

Info

Publication number
CZ278318B6
CZ278318B6 CS904318A CS431890A CZ278318B6 CZ 278318 B6 CZ278318 B6 CZ 278318B6 CS 904318 A CS904318 A CS 904318A CS 431890 A CS431890 A CS 431890A CZ 278318 B6 CZ278318 B6 CZ 278318B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
atom
acid
Prior art date
Application number
CS904318A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinrich Christian Dr Englert
Hans-Jochen Dr Lang
Wolfgang Dr Linz
Bernward Prof Dr Scholkens
Wolfgang Dr Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ431890A3 publication Critical patent/CZ431890A3/cs
Publication of CZ278318B6 publication Critical patent/CZ278318B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/65—N-sulfonylisocyanates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká nových benzoylguanidinů, způsobu jejich výroby, jejich použití jako léčiva, jakož i léčiva, které obsahuje tyto sloučeniny jako účinnou složku.
Předmětem vynálezu jsou benzoylguanidiny obecného vzorce I
(I), ve kterém
R1 nebo R2 znamenají skupinu R6-S(O)n - nebo skupinu r’ r8/ n-s°2-, a vždy druhý substituent R nebo R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, která není substituována nebo která obsahuje jeden až třisubstituenty zvolené ze skupiny, tvořené fluorem, chlorem, methy£ lovou skupinou a methoxyskupinou; skupinu R -S(0)n~ nebo skupinu N - ,
R8přičemž £
R znamena alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cyklopentyl- methylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která není substitována nebo která obsahuje jeden až tři substituenty zvolené ze souboru, který je tvořen fluorem, chlorem, methylovou skupinou a methoxyskupinou,
R a R jsou stejne nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo R znamená skupinu fenyl-(CH2)ra-, kde m = 1 až 4 nebo fenylovou skupinu, která není substitována nebo obsahu-1CZ 278318 B6 je jeden až dva substituenty ze souboru tvořeného fluorem, chlorem, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo
R a R také společně mohou představovat primy nebo rozvětvený řetězec se 4 až 7 atomy uhlíku, přičemž tento řetězec je navíc popřípadě přerušen atomem kyslíku, síry nebo skupinou NR9, kde R9 znamená vodík nebo methylovou skupinu, nebo
R a R spolecne s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou tvořit dihydroindolový, tetrahydrochinolinový nebo tetrahydroisochinolinový systém,
R3, R4 a R5 znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo R3 a R4 mohou tvořit společně alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíky, nebo R4 a R5 mohou tvořit společně alkylenový řetězec se 4 až 7 atomy uhlíku, a
n znamená nulu, 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Obsahují-li substituenty R1 až R5 jedno centrum asymetrie, nebo několik center asymetrie, pak pod rozsah vynálezu náleží jak sloučeniny s konfigurací S, tak i sloučeniny s konfigurací R. Uvedené sloučeniny mohou být přítomny jak ve formě optických isomerů, diastereomerů, racemátů, tak i ve formě jejich směsí.
Zmíněné alkylové skupiny mohou mít řetězec přímý, nebo řetězec rozvětvený.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
7 8
Rx znamena atom fluoru, chloru, skupinu NR R , skupinu
R6-S(0)n - nebo fenoxyskupinu,
R2 znamená skupinu R6-S(0)n - nebo R7R8N-SO2 - a n znamená nulu, 1 nebo 2,
R3, R4 a R5 znamenaj í atomy vodíku a
R6, R7 a R8 mají shora uvedené významy, jakož i jejich farmakologicky snášenlivé soli.
-2CZ 278318·Β6
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ί ’ z 7 o z
R znamena skupinu R R°N- nebo skupinu R -S(0)n-, přičemž
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, n znamená nulu a
R a R znamena vodík, alkylovou skupinu s' 1 až 4 atomy uhlíku nebo R7 a R8 tvoří společně methylenový řetězec se 4 až 7 atomy uhlíku a
R2 znamená skupinu CH3-šO3- nebo H2N-SO2-, o 4 c
R , R a R jsou stejne a znamenají atomy vodíku, jakož i jejich farmakologicky snášenlivé soli.
Zcela zvláště výhodnými sloučeninami jsou
3- methylsulfonyl-4-(l-piperidinylJbenzoylguanidin,
4- -fenylthio-3-sulfamoylbenzoylguanidin a
3-methylsulfonyl-4-fenylthiobenzoylguanidin, jakož i jejich farmakologicky snášenlivé soli.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituovanými acylguanidiny.
Nejvýznamnějším zástupcem acylguanidinů je derivát pyrazinu Amilorid, který se používá při léčení jako diuretikum, omezující vylučování draslíku. V literatuře jsou popsány četné další sloučeniny typu Amiloridu, jako například Dimethylamilorid nebo Ethylisopropylamilorid kí rr o
1« Π
Amilorid: R'a R = H
Dimethylamilorid: R' a R = CH3
Ethylisopropylamilorid: R' = C2H5, R = CH(CH3)2
- υ —
Kromě toho jsou známy pokusy, které ukazují na antiarytmické vlastnosti Amiloridu (srov. Circulation 79, 1257-63 (1989)). Širšímu používáním Amiloridu jako antiarytmika však brání skutečnost, že tento účinek je jen málo výrazný a je doprovázen účinkem, projevujícím se snižováním krevního tlaku, jakož i saluretickým účinkem, t j . vedlejšími účinky, které jsou nežádoucí při léčení poruch srdečního rytmu.
Antiarytmické vlastnosti Amiloridu bly rovněž zjištěny při pokusech na izolovaném srdci zvířat (srov. Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). Tak bylo například na srdci krysy zjištěno, že uměle vyvolanou komorovou fibrilaci lze amiloridem zcela potlačit. Ještě účinnější než amilorid se při tomto modelu testu ukázal shora zmíněný derivát Amiloridu, Ethylisopropylamilorid.
V americkém patentovém spisu č. 3 780 027 se popisují acylguanidiny, které jsou strukturně podobné sloučeninám vzorce I. Rozdíl od sloučenin vzorce I spočívá v tom, že se jedná o trisubstituované benzoylguanidiny, které se co do vzoru substituce odvozují od diuretik, běžných na trhu, tj. Bumetanidu a Furosemidu, a obsahují aminoskupinu v poloze 2, popřípadě v poloze 3 vůči karbonylguanidinové skupině, která je důležitá pro požadovaný saluretický účinek. V souhlase s tím se pro tyto sloučeniny uvádí silná saluretická účinnost.
Bylo tudíž značně překvapující, že sloučeniny podle vynálezu nemají nežádoucí saluretické vlastnosti, avšak naproti tomu vykazují velmi dobré antiarytmické vlastnosti. Uvedené sloučeniny jsou v důsledku svých farmakologických vlastností vynikajícím způsobem vhodné jako antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní složkou k prevenci infarktu a k léčení infarktu, jakož i k léčení angíny pectoris, přičemž se mohou používat také preventivně .
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se na sloučeniny obecného vzorce II
-.1
(II), ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedené významy a
X znamená odštěpitelnou skupinu, která je snadno nukleofilně substituovatelná,
-4CZ 278318 B6 působí derivátem guanidinu obecného vzorce III
NR4R5 .
NH = C (III X NHR3 ve kterém
R3 až R5 mají shora uvedené významy.
Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II, v němž X znamená alkoxyskupinu, výhodně methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu, dusíkatý heterocyklický zbytek, výhodně i-imidazolylovou skupinu, se získají výhodně o sobě známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylové kyseliny (sloučeniny vzorce II, ve kterém X znamená chlor), které lze opět připravit o sobě známým způsobem z odovídajících karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce li, ve kterém X znamená hydroxylovou skupinu), například reakcí s thionylchloridem.
Vedle chloridů karboxylové kyseliny obecného vzorce II (X = Cl) se dají vyrobit také další aktivované deriváty kyseliny vzorce II o sobě známým způsobem přímo z odpovídajících derivátů benzoové kyseliny (sloučenin vzorce II, ve kterých X = OH), jako například methylester vzorce II s X = OCH3, působením plynného chlorovodíku v methanolu; imidazolidy vzorce II působením karbonyliroidazolu (X = 1-imidazolyl) (srov. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 -'367 (1962)); smíšené anhydridy vzorce II působením ethylesteru chlormravenčí kyseliny (C1-COOC2H5). nebo tosylchloridu v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, jakož i aktivováním benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem (DCC). Řada vhodných metod k výrobě aktivovaných derivátů karboxylové kyseliny vzorce II se uvádí s uvedením zdroje literatury v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání (John Wiley and Sons, 1985), str. 350.
Další metoda k přípravě zejména takových sloučenin vzorce I, ve kterém R4 nebo/a R5 neznamenají vodík, spočívá v reakci chloridu kyseliny nebo jiného vhodného aktivovaného derivátu benzoové kyseliny vzorce II s amidinnitrátem 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxylové kyseliny v přítomnosti hydroxidu sodného a následujícím působením amoniaku nebo aminu vzorce HNR4R5 na získaný derivát amidinu N-benzoyl-3,5-dimethylpyrazol-l-karboxylové kyseliny(srov. Methods Enzymol., 25 b., 558 (1972)).
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny vzorce II s derivátem guanidinu vzorce III se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním avšak inertním organickém rozpouštědle. Přitom se při reakci methylesteru benzoové kyseliny (sloučenina vzorce II, X = OMe) s guanidinem osvědčil jako
-5CZ 278318 B6 rozpouštědlo methanol nebo tetrahydrofuran při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu tohoto rozpouštědla. U většiny reakcí sloučenin vzorce II s guanidiny vzorce III, které nejsou ve formě solí, se výhodně pracuje v aprotických inertních rozpouštědlech, jako v tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu a dioxanu. Jako rozpouštědlo při reakci sloučenin vzorce II a III lze však používat také vodu.
Jestliže X znamená atom chloru, pracuje se výhodně za přídavku činidla, které váže kyselinu, například ve formě nadbytku guanidinu k vázání halogenovodíkové kyseliny.
Část základních derivátů benzoové kyseliny vzorce II a používaných guanidinů vzorce III je známa a popsána v literatuře. Sloučeniny vzorce II, které nejsou známé, se mohou vyrábět podle metod známých z literatury tím, že se například 4-chlor- nebo 4-fluor-3-chlorsulfonylbenzoová kyselina převede působením amoniaku nebo aminu na 3-aminosulfonyl-4-chlor- nebo -fluorbenzoovou kyselinu vzorce IVa, popřípadě působením slabého redukčního činidla, jako hydrogensiřičitanu sodného a následující alkylací na 3-alkylsulfonyl-4-chlor- nebo -4-fluorbenzoovou kyselinu vzorce IVb (n = 2)
(IVa): R = R6 (IVb) : R = NR7R8 a získané benzoové kyseliny se nechají reagovat podle některého ze shora uvedených postupů na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Sloučeniny obecných vzorců IVa a IVb mohou sloužit také jako výchozí látky jiných karboxylových kyselin, přičemž atom halogenu v poloze R·1· se může velmi pohodlně vyměnit za použiti četných nukleofilních činidel, jako merkaptanů R6-SH nebo primárních aminů R7R8NH, za vzniku dalších derivátů benzoové kyseliny vzorce II s X = OH.
Podobným způsobem se mohou za použití 3-nitro-4-chlorbenzoové kyseliny jako výchozí látky vyrábět nukleofilním zavedením zbytku R1 podle vynálezu do polohy 4 (výměna za Cl) a další obměnou nitroskupiny, jako redukcí na NH2 a následující alkylací nebo vytěsněním, například diazotací a Sandmeierovou reakcí, další deriváty benzoové kyseliny (sloučeniny vzorce II, X = OH).
Benzoylguanidiny vzorce I jsou obecně slabými bázemi a mohou s kyselinami tvořit soli. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, jako
-6CZ 278318 B6 například halogenidy, zejména hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tatráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty a p-toluensulfonáty.
.Léčiva, která obsahují sloučeninu vzorce I, se přitom mohou aplikovat orálně, parenterálně, íntravenosně, rektálně nebo inhalací,· přičemž výhodný způsob aplikace je závislý na příslušném stavu onemocnění. Sloučeniny vzorce I se přitom mohou používat samotné, nebo společně s galenickými pomocnými látkami a to jak ve veterinární, tak i v humánní medicíně.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou formulaci léčiva, běžně určí odborník na základě svých odborných znalostí. Vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, základových hmot pro přípravu čípků, pomocných látek pro tabletování a dalších nosičů účinných látek se mohou používat například antioxidační prostředky, dispergační prostředky, 'emulgátory, prostředky proti pěnění, prostředky k úpravě chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, nebo barviva.
K přípravě orální aplikační formy se aktivní sloučeniny smísí s přísadami, které jsou vhodné pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a pomocí obvyklých metod se převedou na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom se může připravovat jak suchý, tak i vlhký granulát. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
K přípravě subkutánně nebo Íntravenosně aplikovatelných forem se účinné látky převedou, popřípadě spolu s látkami vhodnými pro tento účel, jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, na roztok, suspenzi nebo emulzi. Jako rozpouštědla přicházejí přitom v úvahu například: voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, a vedle toho také roztoky cukrů, jako roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutický přípravek pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprayů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako zejména ethanolu nebo vodě, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Přípravek může podle potřeby obsahovat také ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tensidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od asi 0,1 do 10, zejména od asi 0,3 do 3 % hmotnostních.
Dávka aplikované účinné látky vzorce I a četnost aplikace závisí na intenzitě účinku a trvání účinku příslušné sloučeniny; kromě toho závisí také na typu a závažnosti léčené choroby, jakož
-7CZ 278318 -B6 i na pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální orientovatelnosti ošetřovaného savce.
V průměru činí denní dávka sloučeniny vzorce I při hmotnosti pacienta asi 75 kg nejméně 0,001 mg, výhodně 0,01 mg až nejvýše 10 mg, výhodně nejvýše 1 mg. Při akutním propuknutí choroby, přibližně bezprostředně po utrpění infakrtu srdce, mohou být nutné také ještě vyšší a především častější dávky, například až 4 jednotlivé dávky na 1 den. Zejména při intravenosní aplikaci, například u pacienta s infarktem na intensivní péči, mohou být nutné denní dávky až 100 mg.
Analogicky podle předpisů, uvedených v příkladech provedení, se mohou vyrábět dále uvedené sloučeniny vzorce I podle vynálezu, popřípadě jejich fyziologicky snášenlivé soli:
4-methoxy-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-isobutyloxy-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-benzyloxy-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-(1-butylthio)-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-(1-butylsulfinyl)-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-(1-butylsulfonyl)sulfamoylbenzoylguanidin, /->4-(1-butylsulfony1)-3-methylsulfonylben z oylguanidin,
4-(2-chlorfenylthio)-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, -4-fenoxy-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-cyklohexylthio-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-cyklohex.ylsulfinyl-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-cyklohexylsulfonyl-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-(1-piperidino)-3-sulfamoylbenzoylguanidin, 4-methoxy-3-sulfamoylbenzoylguánidin, 4-isobutyloxy-3-sulfamoylbenzoylguanidin, 4-benzyloxy-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-(1-butylthio)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-(1-butylsulfinyl)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-(2-chlorfenylthio)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,' 4-cyklohexylthio-3-sulfamoylbenzoylguanidin, 4-cyklohexylsulfonyl-3-sulfamoylbenzoylguanidin, 3-isopropylsulfamoyl-4-(1-piperidino)benzoylguanidin, 3-(1-butylsulfamoyl)-4-(1-piperidino)benzoylguanidin, 3-(N,N-di-l-butylsulfamoyl)-4-(1-piperidino)benzoylguanidin, 3-(3-methoxypropylsulfamoyl)-4-(1-piperidino)benzoylguanidin, 3- (3,5-dimethylpiperidino-N-sulfonyl)-4-(1-piperidino)-benzoylguanidin,
3- cyklopentylsulfamoyl-4-(1-piperidino)benzoylguanidin,
4- (3-methoxy-l-propylamino)-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-(3-methoxy-l-propylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-(N,N-di-l-butylamino)-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4- (N,N-di-l-butylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidin, 4-N-pentamethylenamino-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-N-pentamethylenamino-3-sulfamoylbenzoylguanidin, 4-cyklopentylamino-3-methylsulfonylbenzyolguanidin, 4-cyklopentylamino-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-(2-chlorfenylamino)-3-methylsulfonylbenzoylguanidin,
4-(2-chlorfenylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-(4-methoxyfenylamino)-3-methylsulfonylbenzoylguanidin,
4-(4-methoxyfenylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
-8CZ 278318 B6
4-(N-methyl-N-fenylamino)-3-methylsulfonylbenzoylguánidin,
4—(N-methyl-N-fenylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-(2,4-dimethylamino)-3-methylsulfonylbenzoylguánidin,
4-(2,4-dimethylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-(3-methylfenylamino)-3-methylsulfonylbenzoylguánidin,
4-(3-methylfenylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-(4-methylfenylthio)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-(4-chlorfenylthio)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-(4-methoxyfenylthio)-3-sulfamoylbenzoylguanidin,
4-methyl-3-methylsulfonylbenzoylguánidin, 4-methyl-3-sulfamoylbenzoylguanidin.
Příklady provedení:
Příklad 1
4-chlor-3-sulfamoylbenzoylguanidin-hydrochlorid
K methanolickému roztoku methoxidu sodného, který byl připraven z 1,9 g sodíku v 90 ml methanolu, se přidá 8,5 g guanidin-hydrochloridu, poté 5 g methylesteru 4-chlor-3-sulfamoylbenzoové kyseliny. Po zahřátí této směsi během 30 hodin pod atmosférou inertního plynu (dusíku nebo argonu) na teplotu 50 až 60 ’C se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se po vyjmutí upraví 2N roztokem kyseliny octové na pH 6 a provede se extrakce ethylacetátem. Po okyselení vysušeného extraktu (vysoušení nad síranem hořečnatým) ehterickým chlorovodíkem se odfiltruje sloučenina, uvedená v názvu.
Produkt se získá ve formě bezbarvných krystalů o teplotě tání 305 až 308 °C.
Příklad 2
3—N,N-diethylsulfamoyl-4-chlorbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá analogickým postupem, jako je uveden v příkladu 1, reakcí 0,112 mol guanidinu, připraveného z 10,7 g guanidin-hydrochloridu a ekvimolárního množství methoxidu sodného v 70 ml methanolu.
Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 202 - 205 ’C.
Příklad 3
4-chlor-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá analogickým postupem, jako je uveden v příkladu 1,. reakční 42,2 mmol guanidinu,připraveného z 4,03 g guaniain-hydrochloridu a 7,7 g natrium-(bis-trimethylsilylamidu) zahříváním v methanolu po dobu 6 hodin na teplotu 50 ’C a analogickým zpracováním.
Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání
-9CZ 278318 B6
220 °C (rozklad).
Příklad 4
3-methylsulfonyl-4-(1-piperidyl)benzoylguanidin
a) Dvoj sodná sůl 5-karboxy-2-chlorbenzensulfinové kyseliny se získá ze 186 g 5-karboxy-2-chlorbenzesulfinové kyseliny, připravené redukcí 261 g chloridu 5-karboxy-2-chlořbenzensulfonové kyseliny se 157 g siřičitanu sodného v 700 ml vody při teplotě 70 ’C a při pH 9 až 10, jakož i následujícím okyselením kyselinou chlorovodíkovou, neutralizací 67,6 g hydroxidu sodného ve 2 1 vody,' oddestilováním a krystalizací zbytku z acetonu. Produkt se získá ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání větší než 340 °C.
b) Methylester 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny
52,9 g dvoj sodné soli připravené podle příkladu 4a) se míchá ve 400 ml bezvodého dimethylformamidu s 99,3 g methyljodidu po dobu 5 hodin při teplotě 50 až 60 ’C, rozpouštědlo se oddestiluje a po rozmíchání a několikanásobném promytí zbytku vodou se látka odfiltruje. Získá se produkt ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 150 až 153 ’°C.
c) 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoová kyselina
14,3 g derivátu methylesteru benzoové kyseliny, který byl připraven podle příkladu 4b) ve 120 ml methanolu a 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se míchá 6 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje a po rozpuštění zbytku ve vodě se roztok okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 0 až 1 a produkt se odfiltruje.
Získá se produkt ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 220 až 224’C.
d) 3-methylsulfonyl-4-(1-piperidino)benzoová kyselina g 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny se vaří ve 460 ml piperidinu 11 hodin pod zpětným chladičem, poté se směs zředí 800 ml vody a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se hodnota pH upraví na 2. Po krystalizací na ledové lázni se pevná látka odfiltruje. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů (po krystalizací z ethanolu) o teplotě tání 234 až 238 ’C.
e) 3-methylsulfonyl-4-(1-piperidino)benzoylchlorid se získá vařením 50 g
3-methylsulfonyl-4-(1-piperidino)benzoové kyseliny po dobu 4 hodin ve 400 ml thionylchloridu pod zpětným chladičem, pečlivým oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku a krystalizací zbytku z dimethyletheru.
f) 3-methylsulfonyl-4-(1-piperidino)benzoylguanidin
-10CZ 278318 B6
21,8 g 3-methylsulfonyl-4-(l-piperidino)benzoylchloridu se míchá s 31,4 g guanidinu ve 200 ml 1,2-dimethoxyethanu pod atmosférou inertního plynu po dobu 2 hodin při teplotě 5 až 10 °C, poté se za chlazení přidá asi 200 ml vody a směs se upraví 2N roztokem.kyseliny chlorovodíkové na pH 6 až 7. Po oddestilování poloviny objemu rozpouštědla se krystaly odfiltrují a překrystalují se z methanolu.
Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 210 až 213 °C (rozklad).
Příklad 5
3-methylsulfonyl-4-(1-piperidino)benzoylguanidin-dihydrochlorid se získá z 3-methylsulfonyl-4-(1-piperidino)benzoylguanidinu v desetinásobném hmotnotním množství methanolu přidáním nadbytečného etherického chlorovodíku a mícháním sraženiny soli na ledové lázni.
Získá se bílý krystalický prášek o teplotě tání 210 až 214 ’C (rozklad).
Příklad 6
3-methylsulfonyl-4-(1-piperidino)benzoylguanidin-hydrochlorid se získá reakcí 200 g dihydrochloridu (příklad 5) s ekvivalentním množstvím monovaléntní báze' (NaOH, NaHCO3, N(C2H5)3 atd.) v 1,3 až 1,4 litru vody.
Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 235 až 237 aC.
Příklad 7
4-chlor-3-N,N-dimethylsulfamoylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 1,reakcí 2,77 g (0,01 mol) methylesteru 4-chlor-3-dimethylsulfamoylbenzoové kyseliny (teplota tání 95 až 96 °C) s 0,04 mol guanidinu v methanolu a následujícím analogickým zpracováním. Produkt se získá ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 224 až 226 °C (rozklad).
Příklad 8
4-chlor-3-(l-piperidylsulfonyl)benzoylguanidin-hydrochlorid se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 1, z methylesteru 4-chlor-3(1-piperidylsulfonyl)-benzoové kyseliny (teplota tání 110 až 112 °C) a guanidinu v methanolu jako rozpouštědle.
Získá se bílý krystalický prášek o teplotě tání 232 až 234 °C.
-11CZ 278318 B6
Příklad 9
3-N-benzylsulfamoyl-4-chlorbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá analogicky podle předpisu,, který je uveden v příkladu 1, z methylesteru 3-N-benzylsulfamoyl-4-chlorbenzoové kyseliny (teplota tání 93 až 95 °C) a guanidinu v methanolu jako reakčním prostředí.
Produkt se získá ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 224 až 225 °C.
Příklad 10
4-sulfamoylbenzoylguanidin se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v pří-* kladu 1, z pentafluorfenolesteru 4-sulfamoylbenzoové kyseliny, připraveného z 4-sulfamoylbenzoylchloridu a pentalfuorfenolu v přítomnosti 1 mol pyridinu, s guanidinem v methanolu jako reakčním prostředí.
Produkt se získá ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 200 C (rozklad).
Příklad 11
4-sulfamoylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá reakcí sloučeniny, vyrobené v příkladu 10, s ether ickým chlorovodíkem v ethylacetátu.
Produkt se získá ve formě bezbarvého krystalického prášku o teplotě tání 282 °C.
Příklad 12
4-N,N-dimethylsulfamoylbenzoylguanidin-hydrOchlorid se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 1, z pentafluorfenolesteru 4-N,N-diethylsulfamoylbenzoové kyseliny, připraveného z 4-N,N-diethylsulfamoylbenzoové kyseliny, pentafluorfenolu, thionylchloridu a pyridinu (teplota tání 113 až 114 °C), a guanidinu v methanolu jako rozpouštědle a analogickým zpracováním.
Produkt se získá ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 216 až 218 °C.
Příklad 13
4-(1-piperidylsulfonyl)benzoylguanidin-hydrochlorid se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 1, z methylesteru 4-(1-piperidylsulfonyl)benzoové kyseliny a guanidinu v methanolu jako reakčním prostředí.
-12CZ 278318 B6
Produkt se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 281 ’C.
Příklad 14
4-methylthioebenzoylguanidin-hydrochlorid se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 1, z methylesteru 4-methylthiobenzoové kyseliny a guanidinu v methanolu jako rozpouštědle.
Produkt se získá ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 225 až 259 °C.
Příklad 15
4-fenylthio-3-sulfamoylbenzoylguanidin-hydrochlorid
a) se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 1, z methylesteru 4-fenylthio-3-sulfamoylbenzoové kyseliny a guanidinu v methanolu jako rozpouštědle.
Produkt se získá ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 275 až 283 °C.
b) Použitý methylester 4-fenylthio-3-sulfamoylbenzoové kyseliny se získá reakcí 4,4 g methylesteru 4-fluor-3-sulfamoylbenzoové kyseliny (teplota tání 127 až 129 °C), připraveného z4-fluor-3-sulfamoylbenzoové kyseliny a thionylgchloridu a následujícím působením methanolu, s 2,2 g thiofenolu a 1,38 g bezvodého a rozemletého uhličitanu draselného ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu v jprůběhu 2 hodin při teplotě 80 °C a následujícím vysrážením pomocí asi 100 ml vody. Překrystalováním z methanolu se získají bílé krystaly o teplotě tání 154 až 157°C.
Příklad 16
3-methylsulfonyl-4-fenylthiobenzoylguanidin-hydrochlorid
a) se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 1, z methylesteru 3-methylsulfonyl-4-fenylthiobenzoové kyseliny a guanidinu v methanolu jako reakčním prostředí a analogickým zpracováním.
Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 279 až 281 °C.
b) Použitý methylester 3-methylsulfonyl-4-fenylthiobenzoové kyseliny se připravuje z methylesteru4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny podle předpisu, (který je uveden v příkladu 15b). Produkt se získá ve fo^!«x bílých krystalů o teplotě tání 155 až 156 ’C.
-13CZ 278318 B6
Příklad 17
4-fenoxy-3-sulfamoylbenzoylguanidin
a) se získá analogicky podle předpisu,který je uveden v příkladu 1 (bez působení chlorovodíkem), z methylesteru 4-fenoxy-3-sulfamoylbenzoové kyseliny a guanidinu v methanolu.
Produkt se získá ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 178 až.181 °C.
b) Používaný methylester 4-fenoxy-3-sulfamoylbenzoové kyseliny se získá analogicky podle předpisu, (který je uveden v příkladu 15b), reakcí 4-fluor-3-sulfamoylbenzoové kyseliny s fenolem v dimethylformamidu a v přítomnosti uhličitanu draselného za míchání po dobu 6 hodin při teplotě 80 ’C.
Produkt se získá ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 148 až 151 °C.
Příklad 18
3-methylsulfonyl-4-N-morfolinobenzoylguanidin se získá analogicky podle předpisu, (který je uveden v příkladu 4f), reakcí 3-methyrsulfonyl-N-morfolinobenzoylchloridu s guanidinem v bezvodém tetrahydrofuranu.
Produkt se získá ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 260 °C (rozklad).
3-methylsulfonyl-4-N-morfolinobenzoylchlorid, který se používá jako výchozí látka, se získá několikastupňovým postupem:
a) Jako výchozí látky se použije 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny, která se při teplotě 110 °C míchá po dobu 5 hodin ve dvojnásobném hmotnostním množství morfolinu a po vyjmutí reakční směsi vodou se roztok okyselí chlorovodíkovou kyselinou. Získá se 3-methylsuflonyl-4-N-morfolinobenzoová kyselina (teplota tání 252 až 255 °C z methanolu).
b) 5 g 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny, uvedené v odstavci a), se vaří v 50 ml thionylchloridu po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem a po oddestilování kapalných podílů se žádaný derivát benzoylchloridu přivede ke krystalizací ve směsi diisopropyletheru a petroletheru. Teplota tání 98 až 102 °C.
Příklad 19
3-methylsulfonyl-4-N-pyrrolidinobenzoylguanidin se získá analogicky podle předpisu, (který je uveden v příkladu 4f), reakcí 5 g 3-methylsulfonyl-4-N-pyrrolidinobenzoylchloridu s 3,4 g guanidinu v bezvodém tetrahydrofuranu přiteplotě místnosti, vylitím reakční směsi do 200 ml vody a extrakcí ethylacetátem. Po oddestilování extrakčního činidla se pevná látka přivede ke krystalizací v methanolu, poté se pevná látka rozpustí
-14CZ 278318 B6 v ethylacetátu a čistí se sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po odpaření elučního činidla se produkt nechá krystalovat z diisopropyletheru.
Získá se bezbarvá krystalická sloučenina o teplotě tání
128 až 135 °C (rozklad).
Použitý 3-methylsulfonyl-4-N-pyrrolidinobenzoylchlorid se získá přes několik stupňů z
a) 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny jako výchozí látky analogicky podle předpisu, (který je uveden v příkladu 18a), pětihodinovým zahříváním na 100 °C v pyrrolidinu a analogickou iz.olací vzniklé 3-methylsulfonyl-4-pyrrolidinylbenzoové kyseliny. Získají se bezbarvé krystaly (z ethanolu) o teplotě tání 228 až 230 °C.
b) Benzoová kyselina, připravená podle odstavce a), se převede analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 18b), na žádaný 3-methylsulfonyl-4-N-pyrrolidinobenzoylchlorid (teplota tání 137 až 139 °C).
Příklad 20
4-N-morfolino-3-sulfamoylbenzoylguanidin se získá analogickým postupem, jak je popsán v příkladu 1, z methylesteru 4-N-morfolino-3-sulfamoylbenzoové kyseliny, a guanidinu 4-hodinovým varem v methanolu, izolací sloučeniny, uvedené v názvu, po extrakci ethylacetátem a čistění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla (bez následujícího převedení na hydrochlorid působením chlorovodíkové kyseliny).
Získá se bílý krystalický prášek o teplotě tání 239 až 241 ’C.
Methylester 4-N-morfolino-3-sulfamoylbenzoové kyseliny, který se používá jako výchozí látka, se získá zahříváním 2 g methylesteru 4-fluor-3-sulfamoylbenzoové kyseliny s 1,5 g morfolinu v 8 ml dimethylacetamidu po dobu 5 hodin na teplotu 100 ’C, následujícím vysrážením látky přidáním vody a krystalizací amorfní sraženiny z vody. Teplota tání 61 až 64 °C.
Příklad 21
3-methylsulfonyl-4-(l-methyl-4-pipera zino)benzoylguanidin se získá analogicky podle předpisu, uvedeného v příkladu 1, reakcí lg methylesteru 3-methylsulfonyl-4-(l-methyl-4-piperazino) benzoové kyseliny a 1 g guanidinu ve 25 ml methanolu jako reakční ho prostředí 6-hodinovým zahříváním na teplotu 60 °C. Sloučenina se vyloučí stáním přes noc a odfiltruje se. Produkt se získá ve formě světle žluté krystalické látky o teplotě tání 248 až 250 ’C.
-15CZ 278318 B6
Metiiylester 3-methylsulfonyl-4-(l-methyl-4-piperazino)benzoové kyseliny, který se používá jako výchozí látka, se získá v několika reakčních stupních za použití
a) 4,7 g 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny jako výchozí látky a její reakcí s 5,2 g N-methylpiperazinu v 15 ml dimethylacetamidu při teplotě 120 C po dobu 5 hodin, oddestilováním rozpouštědla, vyjmutím zbytku vodou, okyselením 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny a odfiltrováním sraženiny. Získá se krystalická pevná látka o teplotě tání vyšší než 300 °C.
b) Derivát benzoové kyseliny, připravený podle odstavce a), se vaří pod zpětným chladičem v thionylchloridu a po oddestilování se zbytek nechá reagovat s methanolem a triethylaminem. Po opětovném oddestilování rozpouštědla se ke zbytku přidá voda, přičemž se vyloučí žádaný methylester, který se přivede ke krystalizaci z diisopropyletheru. Produkt se získá ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 138.až 145 ’C.
Příklad 22
4-N-benzyl-N-methylamino-3-methylsulfonylbenzoylguanidinhydrochlorid se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 4f), reakcí 4,3 g N-benzyl-N-methylamino-3-methylsulfonylbenzoylchloridu a 5,2 g guanidinu ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu při teplotě 5 až 10 ’C. Před převedením methanolickým chlorovodíkem se volný benzoylguanidin sloučeniny, uvedené v názvu, čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu (10 objemových dílů), cyklohexanu (5 objemových dílů), chloroformu (5 objemových dílů), methanolu (5 objemových dílů) a vodného amoniaku (1 objemový díl) jako elučního činidla. Produkt se získá ve formě bezbarvého krystalického prášku o teplotě tání 234 až 240 ac.
4-N-benzyl-N-methylamino-3-methylsulfonylbenzoylchlorid (olejovitý amorfní produkt, který se používá bez dalšího čisticího stupně), zmíněný shora, se získá několikastupňovým postupem za použití 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny jako výchozí látky, která se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 21a) s N-benzyl-N-methylaminem za vzniku 4-N-benzyl-N-methylamino-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny (teplota tání 196 až 202 °C) a následující reakcí s thionylchloridem.
Příklad 23
4-berszylamino-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-acetát se získá analogicky podle metody, která je popsána v příkladu 4f), reakcí 4-benzyl-3-methylsulfonylbenzoylchloridu s guanidinem v bezvodém tetrahydrofuranu. Zpracování se provádí okyselením reakční směsi kyselinou octovou na pH 4; po částečném oddestilování rozpouštědla, zejména podílu tetrahydrofuranu, se v
-16CZ 278318 B6 krystalickém stavu vyloučí 4-benzylamino-3-methylsuífonylbenzoylguanidin-aceťát.
Produkt se získá ve formě světle žluté krystalické pevné látky se dvěma teplotami tání: teplota tání 163 až 168 °C; teplota tání (2) 230 až 232 ’C.
4-benzylamino-3-methylsulfonylbenzoové kyselina (teplota tání 230 až 235 ’C), která se používá jako meziprodukt, se získá analogickým provedením reakce, popsané v příkladu 21,z 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny a benzylaminu a analogicky jako shora pak reakcí s thionylchloridem za vzniku žádaného 4-benzyl-3-methylsulfcnylbenzoylchloridu (teplota tání 100 až 104 °C).
Analogickým postupem, který je uveden v příkladu 4f), se z odpovídajících benzoylchloridů vzorce II a guanidinu získají v bezvodém tetrahydrofuranu následující sloučeniny vzorce I, popřípadě jejich soli.
Příklad 24
3-(3-methyl-l-butylsulfonyl-4-N-piperidinobenzoylguanidin-hydrochlorid (teplota tání 155 °C (rozklad)) za použití dvoj sodné soli 2-chlor-5-karboxybenzensulfinové kyseliny jako výchozí látky v prvním stupni a přes
3- methyl-1-butylester 4-chlor-3-(3-methyl-l-butylsulfonylbenzocvé kyseliny (amorfní sloučenina);
4- chlor-3-(3-methyl-l-butylsulfonyl)benzoová kyselina (teplota tání 140 až 144 ’C);
3-(3-methyl-l-butylsulfonyl)-4-N-piperidinobenzoová kyselina (teplota tání 161 až 165 °C) a
3-(3-methyl-l-butylsulfonyl)-4-N-piperidinobenzoylchlorid (olej).
Příklad 25
3-(1-butylsulfonyl)-4-N-piperidinobenzoylguanidindihydrochlorid (teplota tání 184 ’C (rozklad)) za použití dvoj sodné soli 2-chlor-5-karboxybenzensulfinové kyseliny jako výchozí látky přes 1-butylester
3-(1-butylsulfonyl)-4-chlorbenzoovou kyselinu (olej);
3-(1-butylsulfonyl)-4-chlorbenzoová kyselina (teplota tání 142 až 146 °C),
3-(1-butylsulfonyl)-4-N-piperidinobenzoová kyselina (teplota tání
156 °C) a
3-(1-butylsulfonyl)-4-N-piperidincbenzoylchlorid (olej).
-17CZ 278318 B6
Příklad 26
4-N-(1-hexylamino)-3-methylsulfonylbenzoylguanidin
K roztoku 2,99 g 4-N-(1-hexylamiho)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1,78 g karbonyldiimidazolu, směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 45 °C a ppotom se ke směsi přidá při teplotě 20 °C 4,13 g guanidínu. Poté se reakční směs míchá 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se upraví přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 6 až 7, míchá se 1 hodinu na ledové lázni, pevná látka se odfiltruje a po promytí vodou se překrystaluje z ethanolu.
Meziprodukt z příkladu 26 se získá za použití' 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny jako výchozí látky přes 4-N-(1-hexylamino)-3-methylsulfonylbenzoovou kyselinu (bezbarvé krystaly, teplota tání 169 ’C).
Přiklad 27
3-N-ethyl-N-isopropylsulfamoyl-4-(1-piperidino)benzoylguanidin se získá analogicky podle předpisu, který je popsán v předchozím příkladu, reakcí 3-N-ethyl-N-isopropylsulfamoyl-4(1-piperidino)benzoové kyseliny, karbonyldiimidazolu a guanidínu. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 212 °C.
Meziprodukt z příkladu 27 se získá za použití.3-chlorsulfonyl-4-fluorbenzoové kyseliny jako výchozí látky přes 3-N-ethyl-N-isopropylsulfamoyl-4-fluorbenzoovou kyselinu (teplota tání 108 až 115 °C) a 3-N-ethyl-N-isopropylsulfamoylbenzoovou kyselinu (teplota tání 138 až 140 °C).
Příklad 28
4-amino-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá analogickým postupem, který je popsán v příkladu 1, rakcí methylesteru 4-amino-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny a guanidínu v methanolu.
Produkt se získá ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 245 až 248 ’C.
Výchozí látka z příkladu 28 se získá z 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny přes 4-N-hydrazino-3-methylsulfonylbenzoovou kyselinu (teplota tání 243 až 245 °C). Hydrogenoiytickým štěpením vazby N-N za přítomnosti Raney niklu jako katalyzátoru ve směsi methanolu a vodného čpavku se za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti získá4-amino-3-methylsulfonylbenzoová kyselina (teplota tání 258 až 262 °C). Následující reakcí s thionylchloridem a methanolem se získá methylester 4-amino-3methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 146 °C.
-18CZ 278318 B6
Příklad 29
1,l-dimethyl-3- (3-methylsulfonyl-4-N-piperidinobenzoyl)-guanidin
3,6 g N-(3-methylsulfonyl-4-(l-piperidino)benzoyl)-karboxamidinu. 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxylové kyseliny se zahřívá ve 30 ml 40 % vodného roztoku dimethylaminu v autoklávu po dobu 4 hodin na teplotu 80 °C. Krystalická sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu.
Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 27O'°C.
Výchozí látka z příkladu 29 se získá zu roztoku 2,92 g 3-methylsulfonyl-4-N-piperidinobenzoylchloridu v 10 ml ethylacetátu a jeho přikapáním k roztoku nitrátu amidinu 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxylové kyseliny (97%, Aldrich) ve 12,8 ml 10% hydroxidu sodného při teplotě 10 až 15 ’C, dvouhodinovým mícháním při teplotě místnosti, oddestilováním rozpouštědla a překrystalováním zbytku z ethylacetátu. Produkt se získá ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě 201 až 202 °C.
Příklad 30 l-methyl-3-(3-methylsulfonyl-4-N-piperidinobenzoyl)guanidin
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 29, reakcí s 40% vodným roztokem methylaminu v autoklávu. Produkt, se získá ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 202 až 203 °C (z ethanolu).
Přiklad 31
4-chlor-3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)benzoylguanidinhydrochlorid
Sloučenina uvedená v návu se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 26, reakcí 4-chlor-3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)benzoové kyseliny s guanidinem a karbonyldiimidazolem.
Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 178 až.182 °C (rozklad).
Výchozí látka z příkladu 31 se získá z 2-chlor-5-karboxybenzensulfinové kyseliny přes (3-fenyl-l-propyl)ester 4-chlor-3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)benzoovou kyselinu (viskosní olej) a 4-chlor-3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)benzoovou kyselinu.
Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 126 až 130 ’C.
Příklad 32
4-(2,3-dihydro-l-indolyl)-3-methylsulfonylbenzoylguanidin
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky podle předpi-19CZ 278318 B6 su, který je uveden v příkladu 26, z 4-(2,3-dihydro-l-indolyl)-3methylsulfonylbenzoové kyseliny, karbonyldiimidazolu a guanidinu.
Produkt se získá ve formě látky o teplotě tání 136 °C (rozklad).
Vychází látka z příkladu 32 se získá z 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny přes4-(2,3-dihydro-l-indolyl)-3-methylsulfonylbenzoovou kyselinu;
teplota tání získaného produktu 158 °C.
Přiklad 33
3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)-4-(1-piperidino)benzoové kyseliny, karbonyldiimidazolu a guanidinu.
Produkt se získá ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání
160 ’C (rozklad).
Výchozí látka se získá z
4-chlor-3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)benzoové kyseliny (srov. příklad 31) přes
- (3-fenyl-l-propylsulfonyl)-4-(1-piperidino)benzoovou kyselinu. Teplota tání získané látky 170 °C.
Příklad 34
4-(N-2,4-dichlorbenzyl-N-methylamino)-3-methylsulfonyl-benzoylguanidin-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 1, reakcí methylesteru 4-(N-2,4-dichlorbenzyl-N-methylamino)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny a guanidinu v methanolu jako rozpouštědle. Bod tání produktu 180 ’C.
Příklad 35
4-(1-piperidino)-3-sulfamoylbenzoylguanidin-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 26, z 4-(1-piperidino)-3-sulfamoylbenzoové kyseliny, karbonyldiimidazolu a guanidinu.
Získá se bezbarvý produkt ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 236 °C (rozklad).
Výchozí látka se získá z 4-fluor-3-sulfamoylbenzoové kyseliny přes 4-(1-piperidino)-3-sulfamoylbenzoovou kyselinu.
Teplota tání 246 až 247 °C.
Analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 26, se reakcí derivátu benzoové kyseliny vzorce II s X = OH, jeho aktivací karbonyldiimidazolem a následující reakcí s guanidinem získají dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I:
-20CZ 278318 B6
Příklad 36
4-(3-methoxy-l-propylamino)-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-hydrochlorid
Bezbarvé krystaly, teplota tání 167 až 169 °C (Výchozí látka se získá z 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny přes 4-(3-methoxy-l-propylamino)-3-methylsulfonylbenzoovou kyselinu. Teplota tání 190 ’C (z ethanolu)).
Příklad 37
4-(3-fenyl-l-propylamino)-3-methylsulfonylbenzoylguanidin
Bílý krystalický prášek, teplota tání 177 až 178 °C.
(Výchozí látka se získá z 4-chlor-3-methylsulfonyl-benzoové kyseliny přes 4-(3-fenyl-l-propylamino)-3-methylsulfonylbenzoovou kyselinu. Teplota tání 172 ’C).
Příklad 38
4-isobutylamino-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-hydrochlorid
Bílý krystalický prášek, teplota tání 163 až 166 °C.
(Výchozí látka se získá z 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny přes 4-isopropylamino-3-methylsulfonylbenzoovou kyselinu. Teplota tání 180 °C). ·
Příklad 39
3-(3-methoxy-l-propylsulfamoyl)-4-(1-piperidino)benzoylguanidin-hydrochlorid
Bílý krystalický prášek, teplota tání 209 až 211 °C.
(Výchozí látka se získá z 4-chlor-3-chlorsulfonylbenzoové kyseliny přes 4-chlor-3-(3-methoxy-l-propylsulfamoyl)benzoovou kyselinu (teplota tání 149 až 150 °C) a 3-(3-methoxy-l-propylsulfamoyl)-4-(1-piperidino)benzoovou kyselinu. Teplota tání 138 až 140 ’C).
Příklad 40
3-isopropylsulfamoyl-4-(1-piperidino)benzoylguanidinhydrochlorid
Bílý krystalický prášek, teplota tání 209 až 211 °C.
Výchozí látka se získá z 4-chlor-3-isopropylsulfamoylbenzoové kyseliny přes 3-isopropylsulfamoyl-4-(1-piperidino)benzoovou kyselinu. Teplota tání 186 až 188 ’C.
-21CZ 278318 B6
Příklad 41
3-(1-propylsulfamoy1)-4-(1-piperidino)benzoylguanidin-hydrochlorid
Bílý krystalický prášek, teplota tání 176 °C (rozklad).
Výchozí látka se získá z 4-chlor-3-(l-propylsulfamoyl)benzoové kyseliny přes 3-(1-propylsulfamoy1)-4-(1-piperidino)benzoovou kyselinu. Teplota tání 138 až 139 °C.
Příklad 42
3-(3,5-dimethyl-l-píperidinosulfonyl)-4-(1-piperidino)- -benzoylguanidin
Bílý krystalický prášek, teplota tání 202 až 204 °C.
Výchozí látka se získá z 3-chlorsulfonyl-4-fluorbenzoové kyseliny přes 3-(3,5-dimethyl-l-piperidinosulfonyl)-4-fluorbenzoovou kyselinu (teplota tání 207 °C) a 3-(3,5-dimethyl-l-piperidinosulfonyl)-4-(1-piperidino)benzoovou kyselinu (teplota tání 198°C).
Příklad 43
3-methylsulfonyl-4-(N,N-di-l-propylamino)benzoylguanidin-hydrochlorid
Bílý krystalický prášek. Teplota tání 157 až 159 °C.
Výchozí látka se získá z 3-methylsulfonyl-4-chlorbenzoové kyseliny přes 3-methylsulfonyl-4-(N,N-di-l-propylamino)benzoovou kyselinu (teplota tání 122 až 124 ’C).
Příklad 44
4-cyklopentylamino-3-methylsulfonylbenzoylguanidin
Bílý krystalický prášek. Teplota tání 238 až 240 °C.
Výchozí látka se získá z 4-chlor-3-methylsulfonyl-benzoové kyseliny přes 4-cyklopentylamino-3-methylsulfonylbenzoovou kyselinu (teplota tání 219 až 222 °C).
Příklad 45
4-ethylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidin-hydrochlorid
Analogicky podle příkladu 2 se sloučenina uvedená v názvu získá z methylesteru 4-ethylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoové kyseliny a guanidinu.
Teplota tání 180 až 182 ’C.
-22CZ 278318 B6
Přiklad 46
4-fenylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidin-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky podle příkladu 2 Z'methylesteru 4-fenylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoové kyseliny a guanidinu.
Teplota tání 226 až 228 ’C.
Příklad 47
4-cyklohexylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidin
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky jako v příkladu 2 z methylesteru 6-cyklohexylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoové kyseliny a guanidinu. Zprvu získaný hydrochlorid sloučeniny, uvedené v názvu, se rozpustí ve vodě a přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se sloučenina vyloučí ve formě volné báze a odfiltruje se.
Teplota tání 234 až 236 °C.
Příklad 48
4-methylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzcylguanidin
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky jako v příkladu 2 z methylesteru 4-methylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoové kyseliny a guanidinu.
Teplota tání 165 až 168 ’C.
Výroba výchozích látek (meziproduktů) pro postupy, popsané v příkladech 45 až 48:
Pro výrobu odpovídajících methylesterů benzoové kyseliny pro příklady 45 až 48 se jako výchozí látky používá methylesteru 4-chlor-3-nitrobenzoové kyseliny. Reakce s ethylmerkaptanem (45), thiofenolem (46), cyklohexylsulfidem (47) nebo methylmerkaptanem (48) vede za standardních podmínek,jako je přítomnost uhličitanu draselného v dimethylformamidu,k odpovídajícím methylestenim 4-thio-3-nitrobenzoové kyseliny, které se působením peroxidu vodíku v ledové kyselině octové oxidují na odpovídající estery 4-sulfonyl-3-nitrobenzoové kyseliny. Po redukci 3-nitroskupiny působením anhydridu jantarové kyseliny a redukci za použití směsi natriumborhydridu a bortrifluorid-eherátu se zavede pyrrolidinový zbytek.
g methylesteru 3-amino-4-methylsulfonylbenzoové kyseliny se míchá spolu s 8,7 g anhydrir jantarové kyseliny po dobu 5 hodin v tavenině při teplotě 160 °C.Pevný zbytek se rozpustí v methanolu a roztok se vmíchá do vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Teplota tání 218 až 220 ’C.
12,2 g takto vyrobeného methylesteru 4-methylsulfonyl-3-N
-23CZ 278318 B6
-(2,5-dioxopyxrrolidinobenzoové kyseliny se rozpustí ve 100 ml diglymu a získaný roztok se po přidání 14,5 ml bortrifluorid-etherátu ochladí na 2 °C. Potom se přidá 4,4 g natriumborhydridu a směs se míchá 5 hodin při uvedené teplotě.Potom se reakční směs vylije na směs ledu,vody a vyloučený methylester 4-methylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoové kyseliny (teplota tání 96 až 98 °C) se odfiltruje. Analogickým způsobem se získají odpovídající estery benzoové kyseliny pro příklady 45, 46 a 47.
Příklad 49
4-cyklohexylthio-3-methylsulfonylbenzoylguanidin
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje analogickým způsobem, popsaným v příkladu 1, avšak za použití methylesteru 4-cyklohexylthio-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny jako výchozí látky. Teplota tání 201 až 204 ‘C.
Farmakologické údaje:
Test na ventrikulární tachykardii, vyvolanou K-strofantidenm na psu
Metoda:
Intravenosní infusí 3 μ/kg.min Ouabainu se u psa (Beagle), narkotisovaného pentobarbitonem, vyvolá trvalá ventrikulární tachykardie (VT) v průběhu 40 až 60 minut. Jakmile je vyvolán stav VT, přeruší se infuse Ouabainu, avšak stav VT zůstane nadále zachován přibližně po dobu 2 hodin a průběžně se sleduje kontrolu EKG. Testovaná látka se aplikuje intravenosně 10 minut po ukončení infuse Ouabainu.
Výsledky:
U čtyřech z pěti psů má aplikace 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 za následek normalizaci hodnot EKG během 6 až 11 minut.
Dále uvedené sloučeniny byly testovány na inhibici, ventrikulární fibrilace, vyvolané reperfusí ischemických, pracujících srdcí krys (n = 4 - 6, podle metody Linze a kol., J. Hypertension, 6 (Suppl. 4), str. 339 - 341).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce.
Př. č. koncentrace (mol/1) doba ventrikulární fibrilace (min)
kontrola - 18 + 2,4
1 109 5,7 + 2,1
15 108 3,3+1,4
16 1010 3,3 + 1,5
4 109 7,5 + 2,5
6 io“8 0,04 + 0,001
-24CZ 278318 B6

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzoylguanidiny obecného vzorce I ve kterém
    Ί o ň
    R nebo R značí skupinu R -S(0)n- nebo skupinu vždy druhý substituent R1 nebo R2 značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, která je nesubstitovaná nebo substitovaná až třemi substituenty ze skupiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxyskuPinu, skupinu R -s(0)n- nebo skupinu přičemž
    R6 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty ze skupiny,zahrnující atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu a
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo R značí skupinu fenyl-(CH2)m~, přičemž m = 1 až 4, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo jednou až dvakrát substituovaná substituentem ze skupiny, zahrnující atom fluoru,atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo
    7 Q
    R a R také mohou společně značit přímý nebo rozvětvený řetězec se 4 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž tento řetězec je popřípadě navíc přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry nebo
    Q t Q χ skupinou NR , přičemž R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu
    7 Q v '
    R a R spolecne s atomem dusíku,na který jsou vázány, mohou tvořit dihydroindolový,tetrahydrochinolinový nebo tetrahydroisochinolinový systém,
    R3, R4 a R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, nebo R3 a R4 mohou tvořit společně alkylenový řetězec se 2 až 4 uhlíkovými atomy a
    značí nulu, 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
  2. 2. Benžoylguanidiny podle nároku 1, obecného vzorce I',
    M ··» t
    R9 ve kterém
    R1' značí skupinu
    -25CZ 278318 B6 £ I .
    značí skupinu R - S(0)n— nebo skupinu přičemž
    R6' značí alkylovou skupinu s 1 až nebo fenylovou skupinu, která nebo substituovaná jedním až
    6 uhlíkovými atomy je nesubstituovaná třemi substituenty ze skupiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a
    R a R jsou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    7 · , ,
    R značí fenylovou skupinu, která je nesubstituovana nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty ze skupiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo
    R a R značí také společně přímý nebo rozvětvený řetězec se 4 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž tento řetězec může být dodatečně přerušen kyslíkovým atomem, , Q atomem siry nebo skupinou NR přičemž
    R9 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R4' značí vodíkový atom, o l t f , x
    R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 az 2 uhlíkovými atomy a
    n značí číslo 0, 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
  3. 3. Benzoylguanidiny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty následující významy
    R1 atom fluoru, atom chloru, skupina NR7R8, skupina
    R^-S(O)n- nebo fenoxyskupina,
    R2 skupina Rs-S(0)n-nebo skupina R7R8N-SO2, přičemž n značí číslo 0, 1 nebo 2,
    -27CZ 278318 B6 ·
    R3, R4 a R5 vodíkový atom a
    R6, R7 a R8 mají výše uvedený význam.
  4. 4. Benzoylguanidiny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty následující významy
    R1 skupina R7 R8N- nebo R6-S(O)n-, přičemž .
    R6 značí alkylovou skupinu s 1-3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a
    n značí nulu a
    R7 a R8 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    R7 a Ř8 tvoří společně alkylenový řetězec se 4 až 7 uhlíkovými atomy,
    R2 skupina CH3-SO2 nebo H2N-SO2- a
    R3, R4 a R5 vodíkový atom.
  5. 5. 3-Methylsulfonyl-4-(1-piperidinyl)-benzoy1-guanidin, 4-fenylthio-3-sulfamoylbenzoyl-guanidin a 3-methylsulfonyl-4-fenylthiobenzoyl-guanidin, jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
    Způsob výroby benzoylguanidinů obecného /
  6. 6.
    vzorce I podle nároku vyznscvijxcx ss Lim, zg sg ns slOuCGninu obscnsr±o vzotcg u.
    (II) ve kterém mají
    R1 a R2 výše uvedený význam a
    X značí odštěpitelnou skupinu, která je snadno nukleo. filně substituovatelná, — 23— působí derivátem guanidinu obecného vzorce III
    HN
    NR4R5
    NHR3 (III) ve kterém mají R3 až R5 výše uvedený význam.
  7. 7. Způsob výroby benzoylguanidinů obecného vzorce I', podle nároku 2, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II’ ve kterem mají R a R6 výše uvedený význam a
    X značí odštěpitelnou skupinu, která je snadno nukleofilně substituovatelná, působí derivátem guanidinu obecného vzorce III'
    HN =
    NHR3 ' (III’ )· * * Λ t ve kterém mají R až R výše uvedený význam.
  8. 8. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
  9. 9. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro ošetření angíny pectoris, arytmií, thrombos, atherosklerosy/ mozkových edemů a eschemických onemocnění srdce.
  10. 10.. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení a profylaxi arytmií.
  11. 11.Sloučeniny obecného vzorce fylaxi srdečního infarktu.
    podle nároku pro léčení pro12.Sloučeniny obecného vzorce fylaxi anginy pectoris.
    podle nároku pro léčení pro13.Sloučeniny obecného vzorce podle
    I fylaxi ischemických onemocnění srdce.
    nároku pro léčení proKonec dokumentu
CS904318A 1989-09-06 1990-09-05 Benzoylguanidines, process of their preparation and their use as medicaments CZ278318B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3929582A DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1989-09-06 Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ431890A3 CZ431890A3 (en) 1993-05-12
CZ278318B6 true CZ278318B6 (en) 1993-11-17

Family

ID=6388731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS904318A CZ278318B6 (en) 1989-09-06 1990-09-05 Benzoylguanidines, process of their preparation and their use as medicaments

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5091394A (cs)
EP (1) EP0416499B1 (cs)
JP (1) JPH07592B2 (cs)
KR (1) KR0159095B1 (cs)
CN (1) CN1049888C (cs)
AT (1) ATE121738T1 (cs)
AU (1) AU631007B2 (cs)
CA (1) CA2024700C (cs)
CY (1) CY2030A (cs)
CZ (1) CZ278318B6 (cs)
DE (2) DE3929582A1 (cs)
DK (1) DK0416499T3 (cs)
ES (1) ES2073487T3 (cs)
FI (1) FI105182B (cs)
HK (1) HK1008843A1 (cs)
HR (1) HRP940702B1 (cs)
HU (1) HU210770B (cs)
IE (1) IE67451B1 (cs)
IL (1) IL95581A (cs)
LT (1) LT3771B (cs)
LV (1) LV10427B (cs)
MA (1) MA21944A1 (cs)
MX (1) MX22240A (cs)
NO (1) NO179371C (cs)
NZ (1) NZ235168A (cs)
PH (1) PH30477A (cs)
PL (1) PL164167B1 (cs)
PT (1) PT95206B (cs)
RU (1) RU1836338C (cs)
SK (1) SK278583B6 (cs)
YU (1) YU48468B (cs)
ZA (1) ZA907062B (cs)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274162A (en) * 1991-12-13 1993-12-28 Arnold Glazier Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
ATE176476T1 (de) * 1992-12-02 1999-02-15 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
TW250477B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
US5665739A (en) * 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
TW250479B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DK0603650T3 (da) * 1992-12-16 1997-10-20 Hoechst Ag 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf.
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432101A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
EP0837055A1 (en) * 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
DE19708173A1 (de) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Zellvolumenregulierte humane Kinase h-sgk
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
PL2826770T3 (pl) * 2005-06-24 2019-02-28 Biotron Limited Przeciwwirusowe związki acyloguanidynowe

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB882090A (en) * 1958-03-04 1961-11-08 Geigy Ag J R New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof
US3432551A (en) * 1966-05-23 1969-03-11 Istituto Chemioterapico 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US4057642A (en) * 1975-09-30 1977-11-08 Merck & Co., Inc. Acyl cyanoguanidines
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4380027A (en) * 1980-12-08 1983-04-12 William Leventer Data encoding for television
US4761417A (en) * 1982-05-14 1988-08-02 Maroko Peter R Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
EP0113070B1 (en) * 1982-12-20 1988-01-13 American Cyanamid Company The use of substituted nitro and cyanoguanidines for increasing crop yield
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DE59008959D1 (de) 1995-06-01
CN1050018A (zh) 1991-03-20
RU1836338C (ru) 1993-08-23
ATE121738T1 (de) 1995-05-15
PT95206B (pt) 1997-06-30
HRP940702A2 (en) 1997-02-28
PH30477A (en) 1997-05-28
ZA907062B (en) 1991-06-26
MX22240A (es) 1993-04-01
YU169190A (sh) 1993-05-28
HUT55750A (en) 1991-06-28
PL164167B1 (pl) 1994-06-30
NO903872D0 (no) 1990-09-05
LV10427B (en) 1996-02-20
IE67451B1 (en) 1996-04-03
JPH07592B2 (ja) 1995-01-11
FI105182B (fi) 2000-06-30
MA21944A1 (fr) 1991-04-01
IL95581A0 (en) 1991-06-30
AU631007B2 (en) 1992-11-12
LV10427A (lv) 1995-02-20
NZ235168A (en) 1992-09-25
US5091394A (en) 1992-02-25
HK1008843A1 (en) 1999-05-21
HU905773D0 (en) 1991-03-28
CA2024700A1 (en) 1991-03-07
KR0159095B1 (ko) 1999-01-15
CY2030A (en) 1998-02-20
IE903229A1 (en) 1991-03-13
HRP940702B1 (en) 1999-10-31
DE3929582A1 (de) 1991-03-07
LT3771B (en) 1996-03-25
EP0416499A3 (en) 1991-07-17
IL95581A (en) 1999-03-12
SK431890A3 (en) 1997-10-08
NO903872L (no) 1991-03-07
SK278583B6 (en) 1997-10-08
CN1049888C (zh) 2000-03-01
CZ431890A3 (en) 1993-05-12
HU210770B (en) 1995-07-28
YU48468B (sh) 1998-08-14
EP0416499B1 (de) 1995-04-26
ES2073487T3 (es) 1995-08-16
NO179371C (no) 1996-09-25
NO179371B (no) 1996-06-17
JPH03106858A (ja) 1991-05-07
KR910006225A (ko) 1991-04-27
DK0416499T3 (da) 1995-09-04
FI904362A0 (fi) 1990-09-04
US5292755A (en) 1994-03-08
EP0416499A2 (de) 1991-03-13
PL286747A1 (en) 1991-09-23
AU6217890A (en) 1991-03-14
CA2024700C (en) 1999-04-06
LTIP1459A (en) 1995-05-25
PT95206A (pt) 1991-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ278318B6 (en) Benzoylguanidines, process of their preparation and their use as medicaments
JP3558224B2 (ja) ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
US5591754A (en) Benzoylguanidines, pharmaceutical composition containing them and treatment of arrthythmias therewith
JP3321473B2 (ja) アミノ置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
PT667341E (pt) 4-amino-1-peperidilbenzoilguanidinas como inibidores do antiporte na+/h+
IE50635B1 (en) Sulfonyl ureas,process for their manufacture,pharmaceutical formulations containing them and their use
CZ288015B6 (cs) Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
UA44237C2 (uk) Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція
EP1053224A1 (de) Biphenylsulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament
HU224011B1 (hu) Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
DD297646A5 (de) Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
HU211262A9 (hu) Benzoil-guanidinek

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20100905