NO179371B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv benzoylguanidin - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv benzoylguanidin Download PDF

Info

Publication number
NO179371B
NO179371B NO903872A NO903872A NO179371B NO 179371 B NO179371 B NO 179371B NO 903872 A NO903872 A NO 903872A NO 903872 A NO903872 A NO 903872A NO 179371 B NO179371 B NO 179371B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
stands
guanidine
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
NO903872A
Other languages
English (en)
Other versions
NO903872L (no
NO903872D0 (no
NO179371C (no
Inventor
Heinrich Christian Englert
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Linz
Bernward Scholkens
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO903872D0 publication Critical patent/NO903872D0/no
Publication of NO903872L publication Critical patent/NO903872L/no
Publication of NO179371B publication Critical patent/NO179371B/no
Publication of NO179371C publication Critical patent/NO179371C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/65—N-sulfonylisocyanates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling
av terapeutisk aktive benzoylguanidiner med formelen I:
der R(l) eller R(2) betyr R(6)-S(0)n- eller
og den andre av substituentene R(l) eller R(2) betyr H, F,
Cl, Br, J, C^-C^alkoksy, fenoksy, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl eller metoksy, R(6)-S(0)n eller
og der R<6> står for C^-C^-alkyl, Cs-Cy-cykloalkyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl eller fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl eller metoksy, og der R(7) og R(8) er like eller forskjellige og har betydningen H, C1-C6-alkyl eller R(7) står for fenyl-(CH2 )m-med m=l-4 eller fenyl, og er usubstituert eller bærer en eller to substituenter fra gruppen fluor, klor, metyl eller metoksy, og der R(7) og R(8) også sammen kan være en rettkjedet eller forgrenet C4~C7-kjede, eller
betyr (C4-C7) metylenimino, piperazino som eventuelt kan være substituert med en (C1-C3 )-alkylgruppe, morfolino eller tlomorfolino, og R(9) står for H eller metyl,
og der R(7) og R(8) sammen med nitrogenatomet som det er bundet til, kan bety et dihydroindol, tetrahydrokinolin eller tetrahydroisokinolin-system,
og R(3), R(4) og R(5) betyr hydrogen eller C1-C2-alkyl,
og n står for null, 1 eller 2,
så vel som et farmasøytiske godtagbart salt,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel (II):
med et guanidinderivat med formel (III):
der R(l) til R(5) har betydningene som angitt over og X står for en lett nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe.
Inneholder substituentene R(l) til R(5) en eller flere asymmetrisentre, så hører både S- og R-konfigurerte forbindelser til oppfinnelsen. Forbindelsene kan foreligge som optiske isomerer, som diastereoisomerer, som racemater og som blandinger av de samme.
De betegnende alkylrestene kan foreligge både rettkjédet så vel som forgrenet.
Helt spesielt foretrukket er 3-roetylsulfonyl-4-(1-piperidi-nyl)-benzoylguanidin, 4-fenyltio-3-sulf amoylbenzoylguanidin og 3-metylsulfonyl-4-fenyltiobenzoylguanidin og deres farmakologisk godtagbare salter.
Forbindelsen I er substituerte acylguanidiner. Erstatter for acylguanidiner er pyrazinderivatet amilorid, som finner anvendelse innenfor terapien som kalsiumsparende diuretikum. Det er i litteraturen beskrevet tallrike ytterligere forbindelser av amilorid-typen, som f.eks. dimetylamilorid eller etylisopropylamilorid.
Amilorid: R',R" = H
Dimetylamilorid: R',R" = CH3
Etylisopropylamilorid: R'= C2H5, R" = CH(CH3)2
Utover det er det kjent undersøkelser som henviser til de anti-arrytmiske egenskapene til amilorid (Circulation 79, 1257-63 (1989). En bredere anvendelse som anti-arrytmetikum står imidlertid mot, da denne effekten bare er svakt utpreget og det opptrer en ledsagende blodtrykksenkende og saluretisk virkning og disse bivirkningene er uønskede ved behandling av hjerterytmeforstyrrelser.
De anti-arrytmiske egenskapene til amilorider ble også oppnådd ved eksperimenter på isolerte dyrehjerter (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). Det ble på rottehjerter f.eks. funnet at en kunstig utløst kammerflimmer kunne bli undertrykket med amilorid. Ennå mer potent enn amilorid var i denne modellen det ovenfor nevnte amilorid-derivatet etylisopropylamilorid.
I US-patent 3.780.027 er det gjort krav på acylguanidiner som ligner strukturelt på forbindelsen med formel I. Den avgjørende forskjell i forhold til forbindelse med formel I består i at det dreier seg om trisubstituerte benzoylguanidiner, som er avledet i deres substitusjonsmønster og som finnes i handelen som diuretika, som bumetanid og furosemid, og for den salidiuretiske virkningen bærer en viktig aminogruppe i posisjon 2 hhv. 3 til karbonylguanidingruppen. Tilsvarende for disse forbindelsene er det rapportert en sterk salidiuretisk virksomhet.
Det var derfor meget overraskende at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke oppviste noen uønskede salidiuretiske egenskaper, men imidlertid meget gode anti-arrytmiske egenskaper. Forbindelsene er som følge av deres farmakologiske egenskaper utmerket egnet som anti-arrytmisk legemiddel med kardiobeskyttende komponenter til infarkt-profylakse og infarktbehandling så vel som til behandling av angina pectoris, og de kan også bli anvendt preventivt.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse I, som er kjennetegnet ved at man omsetter forbindelse med formel II: med et guanidinderivat med formel III
der R(l) til R(5) har den angitte betydningen og X står for en lett nukleofil substituerbar "leaving group".
De aktiverte syrederivatene med formel II, der X betyr en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nitrogen-heterocyklus, fortrinnsvis 1-imidazolyl, oppnår man fordelaktig på i og for seg kjent måte fra de grunnleggende karboksylsyrekloridene (formel II, X=C1), som man igjen på kjent måte kan fremstille fra de grunnleggende karboksyl-syrene (formel II, X=OH), f.eks. med tionylklorid.
Ved siden av karboksylsyrekloridene med formel II (X=C) kan man også videre fremstille aktiverte syrederivater med formel II på i og for seg kjent måte direkte fra de grunnleggende benzosyre-derivatene (formel II, X=OH), som f.eks. metyl-esteren med formel II med X=0CH3 ved behandling med gass-formige EC1 i metanol, imidazol med formel II ved behandling med karbonyldiimidazol (X = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)), blandet anhydrid II med CI-COOC2H5 eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, som også aktivering av benzosyre med dicykloheksylkarbodiimid (DCC). En rekke egnede metoder til fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater med formel II er angitt i kildelitteraturen i J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley / Sons, 1985), S. 350.
En ytterligere metode til fremstilling særlig av slike forbindelser med formel I der R(4) og/eller R(5) ikke betyr E, består i omsetning av et syreklorid eller andre egnede aktiverte benzosyrederivater med formel II med 3,5-dimetyl-pyrazol-l-karboksylsyreamidinnitrat (oppnåelig ved Aldrich) i nærvær av natronlut og etterfølgende behandling av N-benzoyl-3,5-dimetylpyrazol-l-karboksylsyreamidinderivater med ammoniakk eller et amin HNR(4)R(5) (Methods, Enzylmol. , 25. b, 558 (1972).
Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel I med et guanidinderivat med formel III foregår på i og for seg kjent måte i et protisk eller aprotisk polart, men inert organisk oppløsningsmiddel. Herved er omsetningen av benzosyremetylester (II, X=OMe) med guanidin metanol eller THF mellom 20° C og koketemperaturen til dette oppløsnings-midlet fordelaktig. Ved de fleste omsetningene av forbindelse II med saltfrie guanidiner III blir det fordelaktig arbeidet i aprotiske inerte oppløsningsmidler som THF, dimetoksyetan, dioksan. Men også vann kan bli anvendt som oppløsningsmiddel ved omsetning av II og III.
Når X=C1, arbeider man fordelaktig under tilsats av syreopp-fangere, f.eks. i form av overskudd guanidin til avbinding av halogenhydrogensyre.
En del av de opprinnelige benzosyrederivatene med formel II og de anvendte guanidinene med formel III er kjent og beskrevet i litteraturen. De ukjente forbindelsene med formel II kan bli fremstilt etter kjente metoder innenfor litteraturen, ved at man f.eks. overfører 4-klor- eller 4-fluor-3-klorsulfonylbenzosyre med ammoniakk eller et amin i en 3-aminosulfonyl-4-klor- eller -fluorbenzosyre (IV) hhv. med et svakt reduksjonsmiddel som natriumbisulfitt og deretter alkylering i en 3-alkylsulfonyl-4-klor- eller -4-fluorbenzosyre (IV b, n=2)
omsetter de oppnådde benzosyrene ifølge en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåtevariantene til forbindelsen I ifølge oppf innelsen.
Anvendelse av formlene IVa) og b) kan også tjene som utgangsforblndelser for andre karboksylsyrer, der halogenet i R(1)-posisjon er meget egnet for tallrike nukleofile reagenser, som merkaptaner R(6)-SH eller primære aminer R(7)R(8)NE under dannelse av ytterligere benzosyrederivater II med X = OH som kan bli byttet ut. På lignende måte kan man ved å utgå fra 3-nitro-4-klorbenzosyre ved nukleofil innføring av en rest R(l) ifølge oppfinnelsen i posisjon 4 (byttet ut mot Cl) og videre omvandling av nitrogruppen, som reduksjon til NH2 og etterfølgende alkylering eller for-dreining, f.eks. ved diazotering og Sandmeier-reaksjon, fremstille ytterligere benzosyrederivater (II, X=OH).
Benzoylguanidin I er generelt svake baser og kan binde syrer under dannelse av salter. Som syreaddisjonssalter er salter av alle farmakologisk godtagbare syrer aktuelle, f.eks. halogenider, spesielt hydroklorid, laktat, sulfat, citrat, tartrat, acetat, fosfat, metylsulfonat, p-toluolsulfonat.
Legemidler som inneholder en forbindelse I kan dermed bli anvendt oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhalering, der den foretrukne anvendelsen er avhengig av utseende på sykdomstilfellet. Forbindelsen I kan dermed komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer, og både innenfor veterinær- så vel som innenfor humanmedisinen.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddel-formuleringen er enkelt for fagpersonen på bakgrunn av fagkunnskapene. Ved siden av løsemidler, suppositorie-grunnlag, tabletthjelpestoffer og andre virkestoffbærere kan f.eks. antioksidanter, dispergeringsmiddel, emulgatorer, skummere, smakskorrigerere, konserveringsmidler, løsningsfor-midlere og fargestoffer bli anvendt.
For en oral anvendingsform kan de aktive forbindelsene bli blandet med de egnede tilsatsstoffene, som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og overført på vanlige metoder til egnede administreringsformer, som tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærere kan f.eks. gummiarabikum, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, kalium-fosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, særlig mais-stivelse, bli anvendt. Dermed kan tilberedningen foregå både som tørke- og også som fuktgranulat. Som oljeaktige bærerstoffer eller som løsemidler kommer f.eks. plante- eller animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.
Til subkutane eller intravenøse applikasjoner kan de aktive forbindelsene bli brakt med de vanlige substansene som opp-løsningsformidlere, emulgatorer og ytterligere hjelpestoffer i løsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmidler er f.eks. følgende aktuell: vann, fysiologisk koksaltopp-løsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glyserin, ved siden av sukkeroppløsninger som glukose- eller mannit-oppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.
Som farmasøytiske formuleringer til administrering for aerosoler eller sprayer er det f.eks. egnet med oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner med virkestoffene med formel I i farmasøytisk godtagbare oppløsningsmidler, særlig som etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsnings-midler. Formuleringen kan etter behov også inneholde ytterligere andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer, så vel som en drivgass. En slik beredning inneholder virkestoffer på vanlig måte i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 10, særlig fra 0,3 til 3 vekt-%.
Analog til de angitte beskrivelsene i utføringseksemplene kan de etterfølgende utførte forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I, hhv. deres fysiologisk godtagbare salter bli fremstilt: 4-(2-klorfenyltio)-3-mety1sulfonylbenzoyl-guanidin, 4-fenoksy-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin, 4-cykloheksyltio-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin, 4-cykloheksylsulf inyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin, 4-cykloheksylsulfony1-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin, 4-(1-piperidino)-3-sulfamoylbenzoyl-guanidin, 3-(N,N-di-l-butylsulfamoyl)-4 -(1-piperidino ) -benzoyl - guanidin, 3- (3-metoksypropylsulfamoyl)-4-(l-piperidino) -benzoyl - guanidin, 3 -(3 ,5-dimetylpiperidino-N-sulf onyl )-4-( 1-piperidino )-benzoyl-guanidin,
4- cyklopentylamino-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin, 4-(4-metoksyfenylamino)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin, 4-(2,4-dimetylamino)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin, 4-(3-metylfenylamino)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin, 4-metyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin,
Eksperimentell del
Eksempel 1
4- klor- 3- sulfamoylbenzovlguanidinhydroklorid
Til en metanolisk natriummetylatoppløsning, fremstilt fra 1,9 g natrium i 90 ml metanol, tilsetter man 8,5 g guanidinhydroklorid og deretter 5 g 4-klor-3-sulfamoylbenzosyre-metylester. Etter oppvarming av denne blandingen i 30 timer under inertgass (nitrogen eller argon) til 50-60°C destillerer man oppløsningsmidlet av, innstiller resten med 2N eddiksyre til pH 6 og ekstraherer med eddikester. Etter surgjøring av det tørkede ekstraktet (tørking over magnesium-sulfat) med eterisk saltsyre, filtrerer man tittelforbindelsen av.
Fargeløse krystaller, smp. 305-308°C.
Eksempel 2
3- N. N- dietylsulfamoyl- 4- klorbenzoylguanidinhydroklorId Analog til den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 ved omsetning av 0,112 mol guanidin, fremstiller man fra 10,7 g guanidinhydroklorid og den ekvimolare mengden natriummetylat i 70 ml metanol.
Fargeløse krystaller, smp. 202-205°C.
Eksempel 3
4- klor- 3- metylsulfonylbenzoylguanidinhydroklorid oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 ved omsetning av 42,2 mmol guanidin, fremstilt fra 4,03 g guanidinhydroklorid og 7,7 g natrium-(bis-trimetylsilylamid) ved oppvarming i metanol i 6 timer ved 50° C og analog opparbeiding.
Fargeløse krystaller, smp. 220°C (spalting).
Eksempel 4
3- metylsulfonyl- 4-( 1- piperidyl)- benzoylguanidin
a) 5- karboksy- 2- klorbenzolsulfinsyredinatriumsalt oppnår man fra 186 g 5-karboksy-2-klorbenzolsulfinsyre,
fremstilt ved reduksjon av 261 g 5-karboksy-2-klorbenzol-sulfonsyreklorid med 157 g natriumsulfitt i 700 ml vann ved 70° C ved pE 9-10 og etterfølgende surgjøring med HC1, ved nøytralisering med 67,6 g etsnatron i 2 1 vann, avdestillerer og krystalliserer resten under aceton.
Hvitt krystallpulver, smp. >340°C
b) 4- klor- 3- metylsulfonylbenzosyre- metylester
52,9 g av det under 4a) fremstilte dinatriumsalt blir omrørt
i 400 ml vannfri dimetylformamid med 99,3 g metyljodid over 5 timer ved 50-60°C, løsningsmidlet blir avdestillert og etter flere gangers vasking av resten med vann blir substansen filtrert av.
Hvitt krystallpulver, smp. 150-153°C.
c ) 4- klor- 3- metylsulfonylbenzosyre
14,3 g av den fremstilte benzosyremetylesterderivatet i 4b) i 120 ml metanol og 50 ml 2N natronlut blir omrørt i 6 timer ved romtemperatur, løsningsmidlet blir destillert av, etter oppløsning av resten i vann og innstilt til pH 0-1 med 2N saltsyre og substansen filtrert av.
Hvitt krystallpulver, smp. 220-224°CD.
d) 3- metylsulfonyl- 4-( 1- piperidino^- benzosyre 92 g 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre blir kokt i 460 ml
piperidin i 11 timer ved tilbakestrømskjøler, deretter fortynnet med 800 ml vann og innstilt med kons. saltsyre til pH 2. Etter krystallisasjon på isbad filtrerer man det faste stoffet av.
Fargeløse krystaller fra etanol, smp. 234-238°C.
e ) 3- metylsulfonyl- 4-( 1- piperidino)- benzoylklorid oppnår man ved tilbakestrømskoking av 50 g 3-metylsulfonyl-4-(1-piperidino )-benzosyre i 4 timer i 400 ml tionylklorid, problemfri avdestillering av oppløsningsmidlet under forminsket trykk og krystallisering av resten under dimetyl-eter.
f) 3- metylsulfonyl- 4-( 1- piperidino)- benzoylguanidin 21,8 g 3-metylsulfonyl-4-(1-piperidino)-benzoylklorid blir
omrørt med 31,4 g guanidin i 200 ml 1,2-dimetoksyetan under inertgass i løpet av 2 timer ved 5-10°C, blandet under avkjøling med ca. 200 ml vann og innstilt til pH 6-7 med 2N HC1.
Etter avdestillering av halvparten av oppløsningsvolumet filtrerer man krystallene av og omkrystalliserer fra metanol. Fargeløse krystaller, smp. 210-213°C (spalting).
Eksempel 5 3- metylsulfonyl- 4-( 1- piperidino)- benzoylguanidindihvdroklorid oppnår man fra 3-metylsulfonyl-4-(1-piperidino)-benzoylguanidin i 10 gangers vektmengde metanol med tilsats av overskudd eterisk HC1 og omrøring av saltbunnfallet under avkjøling på isbad.
Hvitt krystallpulver, smp. 210-214°C (spalting).
Eksempel 6
3- metylsulfony1- 4-( 1- piperidino )- benzoyIguanidinhydroklorid oppnår man ved behandling av 200 g dihydroklorid (eksempel 5) med ekvivalent mengde av en enverdig base (NaOH, NaHCOQ, N(C2H5)3 osv.) i 1,3 til 1,4 1 vann eller ved enkel om-krystallisering av den angitte substansmengden fra 1,3-1,4 1 vann.
Fargeløse krystaller, smp. 235-237°C.
Eksempel 7
4- klor- 3- N. N- dimetylsulfamoylbenzoylguanidinhydroklorid
oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 ved omsetning av 2,77 g (0,01 mol) 4-klor-3-dimetylsulfa-moylbenzosyremetylester (smp. 95-96°C) med 0,04 mol guanidin i metanol og deretter analog opparbeiding.
Hvitt krystallpulver, smp. 224-226°C (spalting).
Eksempel 8
4- klor- 3-( 1- piperidylsulfonyl )- benzoylguanidinhydroklorid oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 fra 4-klor-3-(1-piperidylsulfonyl)-benzosyremetylester (smp. 110-112°C) og guanidin i metanol som oppløsningsmiddel. Hvitt krystallpulver, smp. 232-234°C.
Eksempel 9
3- N- benzylsulfamoyl- 4- kIorbenzoylguanidinhydroklorid oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 fra 3-N-benzylsulfamoyl-4-klorbenzosyremetylester (smp. 93-95°C) og guanidin i metanol som reaksjonsmedium.
Hvitt krystallpulver, smp. 224-225°C.
Eksempel 10
4- sulfamoylbenzoylguanldin
oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel fra 4-sulfamoylbenzosyre-pentafluorfenolester, fremstilt fra 4-sulfamoylbenzoylklorid og pentafluorfenol i nærvær av 1 mol pyridin, med guanidin i metanol som reaksjonsmedium.
Hvitt krystallpulver, smp. 200°C (spalting).
Eksempel 11
4- sulfamoylbenzoylguanidinhydrokiorid
oppnår man ved behandling av den fremstilte forbindelsen i eksempel 10 med eterisk HC1 i eddiksyreetylester.
Fargeløse krystaller, smp. 282°C.
Eksempel 12
4- N. N- dietyl sulfamoylbenzoylguanidinhydrokiorid oppnår man på analog måte som angitte spesifikasjonen i eksempel 1 fra 4-N,N-dietylsulfamoylbenzosyre-pentafluorfenolester, fremstilt fra 4-N,N-dietylsulfamoylbenzosyre, pentafluorfenol, tionylklorid og pyridin (smp. 113-114°C), og guanidin i metanol som oppløsningsmiddel og analog opparbeiding.
Hvitt krystallpulver, smp. 216-218°C.
Eksempel 13
4-( 1- piperidvlsulfonyl)- benzoylguanidinhydroklorid oppnår man på analog måte som den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 fra 4-(1-piperidylsulfonyl)-benzosyremetylester og guanidin i metanol som reaksjonsmedium.
Hvitt krystallpulver, smp. 281°C.
Eksempel 14
4- metyltiobenzoylguanidinhydroklorid
oppnår man på analog måte som den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 fra 4-metyltiobenzosyremetylester og guanidin i metanol som oppløsningsmiddel.
Hvitt krystallpulver, smp. 255-259°C.
Eksempel 15
4- fenyltio- 3- sulfamoylbenzoylguanidinhydroklorid
a) oppnår man som angitt i spesifikasjonen i eksempel 1 fra 4-fenyltio-3-sulfamoylbenzosyremetylester og guanidin i
metanol som oppløsningsmiddel.
Hvitt krystallpulver, smp. 275-283°C.
b) Den anvendte 4-fenyltio-3-sulfamoylbenzosyremetylester oppnår man ved omsetning av 4,4 g 4-fluor-3-sulfamoylbenzo-syremetylester (smp. 127-129°C), fremstilt fra 4-fluor-3-sulfamoylbenzosyre og tionylklorid og deretter metanolbe-handling med 2,2 g tiofenol og 1,38 g vannfri og oppmalt K2CO3 i 20 ml vannfri dimetylformamid i løpet av 2 timer ved 80°C, deretter utfelling ved tilsats av ca. 100 ml vann.
Hvite krystaller fra metanol, smp. 154-157°C.
Eksempel 16
3- metylsulfonyl- 4- fenyltiobenzoylguanidinhydroklorid
a) oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 fra 3-metylsulfonyl-4-fenyltiobenzosyremetylester
og guanidin i metanol som reaksjonsmedium og analog opparbeiding .
Fargeløse krystaller, smp. 279-281°C.
b) Den anvendte 3-metylsulfonyl-4-fenyltiobenzosyremetylester blir fremstilt fra 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyremetylester
etter den angitte fremgangsmåten i spesifikasjon 15b).
Hvitt krystallpulver, smp. 155-156°C.
Eksempel 17
4- fenoksy- 3- sulfamoylbenzoylguanidin
a) oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 (uten HC1-behandling) fra 4-fenoksy-3-sulfamoyl-benzosyremetylester og guanidin i metanol.
Hvitt krystallpulver, smp. 178-181°C.
b) Den anvendte 4-fenoksy-3-sulfamoylbenzosyremetylester oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i 15 b)
under omsetning av 4-fluor-3-sulfamoylbenzosyre med fenol i DMF og i nærvær av K2CO3 under omrøring i 6 timer ved 80°C.
Hvitt krystallinsk faststoff, smp. 148-151°C.
Eksempel 18
3- metylsulfonyl- 4- N- morfolinobenzoylguanidin
oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 4f) ved omsetning av 3-metylsulfonyl-4-N-morfolinobenzoyl-klorid med guanidin i vannfri tetrahydrofuran.
Hvitt krystallpulver, smp. 260°C (spalting).
3-metylsulfonyl-4-N-morfolinobenzoylklorid oppnår man over ytterligere trinn
a) ved å utgå fra 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre, som blir omrørt ved 110°C i 5 timer i den dobbelte vekstmengden
morfol in og etter opptakelse av reaksjonsblandingen i vann, får man etter surgjøring med HC1 3-metylsulfonyl-4-N-morfolinobenzosyre (smp. 252-255°C fra metanol). b) 5 g av den under a) nevnte 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre blir i 50 ml tionylklorid kokt i 2 timer ved tilbakestrømm-ingskjøler og etter destillering av de flyktige bestanddelene blir det ønskede benzoylkloridderivat i diisopropyleter/- petroleter-blandingen brakt til krystallisering. Smp. 98-102°C.
Eksempel 19
3- metylsulfonyl- 4- N- pyrrolidinobenzoylguanidin
oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i 4 f) ved omsetning av 5 g 3-metylsulfonyl-4-N-pyrrolidinobenzoylklorid med 3,4 g guanidin i vannfri tetrahydrofuran av romtemperatur, uttømming i 200 ml vann og ekstrahering med eddiksyreetylester. Etter avdestillering av ekstraksjonsmidlet bringer man det faste stoffet under metanol til krystallisering, oppløser det faste stoffet i eddikksyreetylester og renser gjennom søylekromatografi på kiselgel (løpemiddel eddiksyreetylester). Etter fordamping av elueringsmidlet krystalliserer man under diisopropyleter.
Fargeløs krystallinsk forbindelse, smp. 128-135°C (spalting).
Det anvendte 3-metylsulfonyl-4-N-pyrrolidinobenzoylklorid oppnår man ved ytterligere trinn ved å utgå fra
a) 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 18 a) ved 5 timers oppvarming til
100° C i pyrrolidin og analog isolering av den oppstående 3-metylsulfonyl-4-pyrrolidinylbenzosyre: fargeløse krystaller fra etanol, smp. 228-230°C. b) Den under a) fremstilte benzosyren blir på analog måte som eksempel 18 b) omdannet til det ønskede 3-metylsulfonyl-4-N-pyrrolidinobenzoylklorid (smp. 137-139°C).
Eksempel 20
4- N- morfolino- 3- sulfamovlbenzovlguanidin
oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 fra 4-N-morfolino-3-sulfamoylbenzosyremetylester og guanidin ved 4 timers koking i metanol, isolering av tittelforbindelsen etter ekstraksjon med eddiksyreetylester og søylekromatografisk rensing på kiselgel med eddikester som elueringsmiddel (uten etterfølgende overføring med HC1 i hydrokloridet).
Hvitt krystallpulver, smp. 239-241°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 4-N-morfolino-3-sulfamoyl-benzosyremetylester oppnår man ved oppvarming med 2 g 4-fluor-3-sulfamoylbenzosyremetylester med 1,5 g morfol in i 8 ml dimetylacetamid i 5 timer ved 100°C, etterfølgende utfelling av substansen ved tilsats av vann og krystallisering av det amorfe esterbunnfallet under vann.
Smp. 61-64°C.
Eksempel 21
3- metylsulfonyl- 4-( 1- metyl- 4- piperazino)- benzoylguanidin
oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 ved omsetning av 1 g 3-metylsulfonyl-4-(l-metyl-4-piperazino)-benzosyremetylester og 1 g guanidin i 25 ml metanol som reaksjonsmedium i 6 timer ved 60°C. Forbindelsen utfeller ved henstand og blir filtrert av.
Blågult krystallinsk faststoff, smp. 248-250°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 3-metylsulfonyl-4-(1-metyl-4- piperazino)-benzosyremetylester får man ved videre reaksjonstrinn ved å utgå fra
a) 4,7 g 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre og dens omsetning med 5,2 g N-metylpiperazin i 15 ml dimetylacetamid ved 120°C
i 5 timer, avdestillering av oppløsningsmidlet, opptaking av resten i vann, surgjøring med 2N saltsyre og avfiltrering av bunnfall.
Krystallinsk faststoff, smp. >300°C.
b) Tilbakekjøling av den under a) fremstilte benzosyrederivat i tionylklorid, destillasjon og omsetning av resten med
metanol og trietylamin. Etter fornyet avdestillering av oppløsningsmidlet og behandling av resten med vann forekommer utskilling av den ønskede metylester, som blir brakt under diisopropyleter til krystallisering.
Hvitt krystallinsk faststoff, smp. 138-145°C.
Eksempel 22 4- N- benzyl - N- me tvi am i no - 3- me tyl sul f onylbenzoyl guanidinhydroklorid
oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 4 f) ved omsetning av 4,3 g 4-N-benzyl-N-metylamino-3-metylsulfonylbenzoylklorid med 5,2 g guanidin i 30 ml abs. tetrahydrofuran ved 5 til 10°C. Før overføring med metanolisk hydrogenklorid blir den frie benzoylguanidin til tittelforbindelsen renset på kiselgel med en blanding av eddiksyreetylester (10 vol) + cykloheksan (5 vol) + kloroform (5 vol) + metanol (5 vol) + NE^-aq. (1 vol) som elueringsmiddel.
Fargeløse krystaller, smp. 234-240°C.
Den beskrevne 4-N-benzyl-N-metylamino-3-metylsulfonylbenzoyl-klorid (oljeaktig amorft produkt, som blir anvendt uten ytterligere rensingstrinn) oppnår man ved videre trinn ved å utgå fra 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre, analogt til eksempel 21 a) med N-benzyl-N-metylamin til 4-N-benzyl-N-metylamino-3-metylsulfonylbenzosyre (smp. 196-202"C), og etterfølgende reaksjon med tionylklorid.
Eksempel 23
4- benzylamino- 3- metylsulfonylbenzoylguanidinacetat oppnår man analogt til den beskrevne metoden i eksempel 4 f) ved omsetning av 4-benzyl-3-metylsulfonyl-benzoylklorid med guanidin i vannfri tetrahydrofuran. Opparbeidingen foregår ved surgjøring med eddiksyre til pH 4; etter delvis avdestillering av oppløsningsmidlet, særlig TEF-andelen, utskilles 4-benzylamino-3-metylsulfonylbenzoylguanidinacetat-krystallene. Lysegult krystallinsk faststoff med 2 smeltepunkter: smp.! 163-168<0>C, smp.2 230-232°C.
Den som fortrinn anvendte 4-benzylamino-3-metylsulfonylbenzosyre (smp. 230-235°C) oppnår man analogt til den beskrevne reaksjonsgjennomføringen i eksempel 21 fra 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre og benzylamin i analogi over med tionylklorid det ønskede 4-benzyl-3-metylsulfonylbenzoyl-klorid (smp. 100-104°C).
Analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 4 f) oppnår man fra de tilsvarende benzoylkloridene med formel II og guanidin i vannfri tetrahydrofuran de etterfølgende forbindelsene med formel I, hhv. deres salter:
Eksempel 24
3-( 3- metyl- 1- butyl sul f onyl ) - 4N- piper idinobenzoylguanidin-hydroklorid ( smp. 155°C/ spalting)
med 2-klor-5-karboksybenzolsulfinsyredinatriumsalt som utgangstrinn over 4-klor-3-(3-metyl-l-butylsulfonylbenzosyre-3-metyl-l-butylester (amorf forbindelse), 4-klor-3-(3-metyl-1-butylsulfonyl)-benzosyre (smp. 140-144°C), 3-(3-metyl-l-butylsulf onyl)-4-N-piperidinobenzosyre (smp. 161-165°C) og 3-(3-metyl-l-butylsulfonyl )-4-N-piperidinobenzoylklorid (olje ).
Eksempel 25
3- ( 1- butylsul fonyl)- 4- N- piperidinobenzoylguanidindihydro-klorid ( smp. 184°C/ spalting)
med 2-klor-5-karboksybenzolsulfinsyredinatriumsalt som utgangstrinn over 3-(1-butylsulfonyl)-4-klorbenzosyre-l-butylester (olje), 3-(1-butylsulfonyl)-4-klorbenzosyre (smp. 142-146°C), 3-(1-butylsulfonyl)-4-N-piperidinobenzosyre (smp. 156°C), og 3-(1-butylsulfonyl)-4-N-piperidinobenzoylklorid (olje).
Eksempel 26
4- N-( 1- heksylamino)- 3- metylsulfonylbenzoylguanidin
Til en oppløsning med 2,99 g 4-N-(1-heksylamino)-3-metylsulfonylbenzosyre i 40 ml vannfri tetrahydrofuran tilsetter man 1,78 g karbonyldiimidazol, omrører 2 timer ved romtemperatur og 1 time ved 45°C og tilsetter blandingen deretter ved 20°C 4,13 g guanidin. Man omrører i 12 timer ved romtemperatur, destillerer oppløsningsmidlet av, innstiller med 2N HC1 til pB 6-7, omrører 1 time på isbad, filtrer det faste stoffet av og løser dette etter vasking med vann fra etanol.
Fargeløst faststoff, smp. 135-145°C.
Forstadium fra eksempel 26 ved å utgå fra 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre over 4-N-(1-heksylamino)-3-metylsulfonylbenzosyre (fargeløse krystaller, smp. 169°C).
Eksempel 27
3- N- etyl - N- i sopropylsulfamovl- 4-( 1- piperidino)- benzoylguanidin
oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksemplet ved omsetning av 3-N-etyl-N-isopropylsulfamoyl-4-(1-piperidino)-benzosyre, karbonyldiimidazol og guanidin. Fargeløse krystaller, smp. 212°C.
Forstadium til eksempel 27 ved å utgå fra 3-klorsulfonyl-4-fluorbenzosyre over 3-N-etyl-N-isopropylsulfamoyl-4-fluorbenzosyre (smp. 108-115°C), 3-N-etyl-N-isopropylsulfamoyl-benzosyre (smp. 138-140°C).
Eksempel 28
4- amino- 3- metylsulfonylbenzoylguanidinhydroklorid oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 ved omsetning av 4-amino-3-metylsulfonylbenzosyremetylester og guanidin i metanol.
Hvitt krystallpulver, smp. 245-248°C.
Forstadium til eksempel 28 ved å utgå fra 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre over 4-N-hydrazino-3-metylsulfonylbenzosyre (smp. 243-245°C) og dens hydrolytiske N-N-spalting med Raney-nikkel-katalysator i metanol/NH3-aq. under normaltrykk ved romtemperatur til 4-amino-3-metylsulfonylbenzosyre (smp. 258-262°C) og etterfølgende omsetning med tionylklorid og metanol til 4-amino-3-metylsulfonylbenzosyremetylester (smp. 146°C).
Eksempel 29
1 . l- dimetyl- 3-( 3- metylsulfonyl - 4- N- piper idinobenzoyl ) - guanidin
3,6 g 3,5-dimetylpyrazol-l-karboksylsyre-N-(3-metylsulfonyl-4-(1-piperidino)-benzoyl)-karboksylsyreamidin blir oppvarmet i 30 ml 40$ vandig dimetylaminoppløsning i autoklav i 4 timer ved 80°C, det krystallinske bunnfallet blir filtrert av og omkrystallisert fra etanol.
Fargeløse krystaller, smp. 207°C.
Forstadium til eksempel 29 ved å utgå fra en oppløsning av 2,92 g 3-metylsulfonyl-4-N-piperidinobenzoylklorid i 10 ml eddiksyre og dråpevis tilsetning til en oppløsning med 3,5-dimetylpyrazol-l-karboksylsyreamidin-nitrat (97$, Aldrich) i 12,8 ml 10$ NaOE ved 10-15° C, 2 timers omrøring, i romtemperatur, avdestillering av oppløsningsmidlet og om-krystallisering av resten fra eddiksyreetylester (fargeløst krystallinsk faststoff, smp. 201-202°C).
Eksempel 30
1- metyl- 3-( 3- metylsulfonyl- 4- N- piperidinobenzoyl)- guanidin oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 29 ved omsetning med 40$ vandig metylaminoppløsning i autoklav.
Fargeløst krystallinsk faststoff, smp. 202-203°C (fra etanol).
Eksempel 31
4- klor- 3-( 3- fenyl- l- propylsulf onyl)- benzoylguanidinhydroklorid
oppnår man analogt til den beskrevne spesifikasjonen i eksempel 23 ved omsetning av 4-klor-3-(3-fenyl-l-propylsul-fonyl)-benzosyre med guanidin og karbonyldiimidazol. Fargeløse krystaller, smp. 178-182°C (spalting).
Forstadium til eksempel 31 ved å utgå fra 2-klor-5-karboksy-benzolsulfinsyre over 4-klor-3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)-benzosyre-(3-fenyl-l-propyl)-ester (viskøs olje) og 4-klor-3-(3-fenyl-1-propylsulfonyl)-benzosyre (fargeløse krystaller, smp. 126-130°C).
Eksempel 32
4-( 2 . 3- dihvdro- l- indolvl )- 3- metylsulfonylbenzoylguanidin får man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 26 fra 4-(2,3-dihydro-l-indolyl)-3-metylsulfonylbenzosyre, karbonyldiimidazol og guanidin (smp. 136°C/spalting).
Forstadium til eksempel 32 ved å utgå fra 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre over 4-(2,3-dihydro-l-indolyl)-3-metylsulfonylbenzosyre (smp. 158°C).
Eksempel 33
3- ( 3- f enyl - 1 - propyl sul f onyl)- 4-( 1- piperidino )- benzoyl guan i-dindihydroklorid
oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 26 ved omsetning av 3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)-4-(1-piperidino)-benzosyre, karbonyldiimidazol og guanidin. Fargeløst faststoff, smp. 160°C (spalting).
Forstadium: Ved å utgå fra 4-klor-3-(3-fenyl-l-propylsul-fonyl )-benzosyre (se eks. 31) over 3-( 3-fenyl-l-propylsul-fonyl )-4-( 1-piperidino )-benzosyre (smp. 170°C).
Eksempel 34
4- (N-2 . 4- diklorbenzyl- N- metylamino )- 3- metylsulfonylbenzoylguanidinhydroklorid
oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 1 ved omsetning av 4-(N-2,4-diklorbenzyl-N-metylamino)-3-metylsulfonylbenzosyremetylester og guanidin i metanol som oppløsningsmiddel. (Smp. 180°C)
Eksempel 35
4-( 1- piperidino )- 3- sulfamoylbenzoylguanidinhydrokiorId oppnår man analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 26 fra 4-(1-piperidino)-3-sulfamoylbenzosyre, karbonyldiimidazol og guanidin.
Fargeløst krystallinsk faststoff, smp. 236°C (spalting).
Forstadium ved å utgå fra 4-fluor-3-sulfamoylbenzosyre over 4-(1-piperidino)-3-sulfamoylbenzosyre (smp. 246-24VC).
Analogt til den angitte spesifikasjonen i eksempel 26 oppnår man ved omsetning av et benzosyre-derivat med formel II der X=OH, aktivering med karbonyldiimidazol og etterfølgende omsetning med guanidin de etterfølgende forbindelsene med formel I: Eksempel 36 4 - ( 3- metoksy- l- propylamino )- 3- metvlsulfonvlbenzoylguanidin-hvdroklorid.
fargeløse krystaller, smp. 167-169°C.
(Forstadium ved å utgå fra 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre over 4-(3-metoksy-l-propylamino)-3-metylsulfonylbenzosyre (smp. 190°C/fra etanol). )
Eksempel 37
4-( 3- fenyl- l- propylamino)- 3- metylsulfonylbenzoylguanidin Hvitt krystallpulver, smp. 177-178°C.
(Forstadium ved å utgå fra 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre over 4-(3-fenyl-l-propylamino)-3-metylsulfonylbenzosyre (smp.
172°C). )
Eksempel 38
4- isobutylamino- 3- metylsulfonylbenzoylguanidinhydroklorid Hvitt krystallpulver, smp. 163-166°C.
(Forstadium ved å utgå fra 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre over 4-isopropylamino-3-metylsulfonylbenzosyre, smp. 180°C.)
Eksempel 39
3-( 3- metoksy- l- propylsul f amoyl)- 4-( l- piperidino) - benzoylguanidinhydroklorid
Hvitt krystallpulver, smp. 209-211"C.
(Forstadium ved å utgå fra 4-klor-3-klorsulfonylbenzosyre over 4-klor-3(3-metoksy-l-propylsulfamoyl)-benzosyre (smp. 149-150°C) og 3-(3-metoksy-l-propylsulfamoyl)-4-(1-piperidino )-benzosyre (smp. 138-140°C).)
Eksempel 4 0
3- isopropylsulfamoyl- 4-( l- piperidino )- benzoylguanidinhydroklorid
Hvitt krystallpulver, smp. 209-211°C
Forstadium ved å utgå fra 4-klor-3-isopropylsulfamoyl-benzosyre over 3-isopropylsulfamoyl-4-(1-piperidino)-benzosyre (smp. 186-188°C).
Eksempel 41
3-( 1- propylsulfamoyl )- 4-( l- piperidino)- benzoylguanidinhydroklorid
Hvitt krystallpulver, smp. 176°C (spalting).
Forstadium ved å utgå fra 4-klor-3-(1-propylsulfamoyl)-benzosyre over 3-(1-propylsulfamoyl)-4-(1-piperidino )-benzosyre (smp. 138-139°C.
Eksempel 42
3- ( 3 . 5- dimetyl- l- piper idinosulf onyl )- 4-( 1- piperidino )-benzoylguanidin
Hvitt krystallpulver, smp. 202-204°C.
Forstadium: Ved å utgå fra 3-klorsulfonyl-4-fluorbenzosyre over 3-(3,5-dimetyl-l-piperidinosulfonyl)-4-fluorbenzosyre (smp. 207°C), 3-(3,5-dimetyl-l-piperidinosulfonyl )-4-(l-piperidino )-benzosyre (smp. 198°C).
Eksempel 43
3- metvi sul f onyl- 4-( N. N- di- l- propylamino) - benzoylguanidinhydroklorid
Hvitt krystallpulver, smp. 157-159°C.
Forstadium: Ved å utgå fra 3-metylsulfonyl-4-klorbenzosyre over 3-metylsulfonyl-4-(N,N-di-l-propylamino)-benzosyre (smp. 122-124°C).
Eksempel 44
4- cyklopentylamino- 3- metylsulfonylbenzoylguanidin Hvitt krystallpulver, smp. 238-240°C.
Forstadium: Ved å utgå fra 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyre over 4-cyklopentylamino-3-metylsulfonylbenzosyre (smp. 219-222°C).
Eksempel 45
4- etylsulfonyl- 3- N- pyrrolidinobenzoylguanidinhydroklorid
Analogt til eksempel 2 fra 4-etylsulfonyl-3-N-pyrrolidino-benzosyremetylester og guanidin.
Smp. 180-182°C.
Eksempel 46
4- fenylsulfonyl- 3- N- pyrrolidinobenzoylguanidinhydroklorid Analog til eksempel 2 fra 4-fenylsulfonyl-3N-pyrrolidino-benzosyremetylester og guanidin.
Smp. 226-228°C.
Eksempel 47
4- cvkloheksvlsulfonyl- 3N- pyrrolldinobenzoylguanidin Analog til eksempel 2 fra 6-cykloheksylsulfonyl-3-N-pyrro-1idinobenzosyremetylester og guanidin. Det først dannede hydrokloridet med tittelf orbindelsen blir løst i H2O og utfelt ved tilsats av 2N natronlut som fri base og suget av.
Smp. 234-236°C.
Eksempel 48
4- metylsulfonyl- 3- N- pyrrolidinobenzoylguanidin Analog til eksempel 2 fra 4-metylsulfonyl-3-N-pyrrolidino-benzosyremetylester og guanidin.
Smp. 165-168°C.
Fremstilling av forproduktene til eksemplene 45-48:
Til fremstilling av tilsvarende benzosyremetylester for eksemplene 45-48 anvender man 4-klor-3-nitrobenzosyremetyl-ester som utgangsmateriale. Omsetning med etylmerkaptan (45), tiofenol (46), cykloheksylsulfid (47) eller metylmerkaptan (48) fører under standardbetingelser som K2CO3 i DMF til tilsvarende 4-tio-3-nitrobenzosyremetylestere, som kan bli oksidert med E2O2 i iseddik til tilsvarende 4-sulfonyl-3-nitrobenzosyreestere. Etter reduksjon av 3-nitrogruppen med Bernstein-syreanhydrid og reduksjon med NaBB^/BFs*Et20 fører til pyrrolidinresten: 10 g 3-amino-4-metylsulfonylbenzosyremetylester blir omrørt med 8,7 g Bernstein-syreanhydrid i 5 timer i smeiten ved 160°C. Den faste resten blir oppløst i metanol og innrørt i vann. Det utfellende bunnfallet blir suget av.
Smp. 218-220°C.
12,2 g av den fremstilte 4-metylsulfonyl-3-N-(2,5-diokso-pyrrolidinobenzosyremetylester løser man i 100 ml diglym og avkjøler etter tilsats av 14,5 ml BF3~eterat til 2°C. Deretter adderer man 4,4 g NaBH4 og omrører blandingen i 5 timer ved denne temperaturen. Deretter blir blandingen tømt i
is/vann og den utfelte 4-metylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzo-syremetylester (smp. 96-98°C) suget av. Analogt til dette får man tilsvarende benzosyreester for eksemplene 45, 46 og 47.
Eksempel 49
4- cykloheksyltio- 3- metylsulfonylbenzoylguanidin
Analogt til eksempel 1, imidlertid med 4-cykloheksyltio-3-metylsulfonylbenzosyremetylester som utgangsmateriale.
Smp. 201-204°C.
Farmakologiske data
K- strophantidin- indusert ventrikulær takykardi hos hund
Metode:
Intravenøs infusjon av 3 pg/kg'min ouabain fører i pento-barbiton-narkotiserte beagler til en vedvarende ventrikulær takykardi (VT) i løpet av 40-60 minutter. Så snart VT setter inn, blir ouabaininfusjonen avbrutt, VT forblir imidlertid i de nærmeste 2 timer og blir uavbrutt fulgt opp med EKG-kontroll. Den utprøvende substansen blir i.v. applisert i 10 minutter etter avslutning av ouabain-infusjonen.
Resultat:
I 4 av 5 hunder førte 10 mg/kg av forbindelsen fra eksempel 34 til en normalisering av EKG i 6-11 minutter.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt benzoylguanidin med formel (I): hvor en av R(l) og R(2) betyr R(6)-S(0)n- eller og den andre av substituentene R(l) og R(2) betyr hydrogen, fluor, klor, brom, jod, C^-C^alkoksy, fenoksy, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl eller metoksy, R(6)-S(0)n eller og der R6 står for C1-C6-alkyl, C5-C7-cykloalkyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl eller fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl eller metoksy, og der R(7) og R(8) er like eller forskjellige og har betydningen H, C1-C6-alkyl eller R(7) står for fenyl-(CH2)m-med m står for 1-4 eller fenyl, og er usubstituert eller bærer en eller to substituenter fra gruppen fluor, klor, metyl eller metoksy, og der R(7) og R(8) også sammen kan være en rettkjedet eller forgrenet C^Cy-kjede, eller betyr (C4-C7) metylenimino, piperazino som eventuelt kan være substituert med en ( C^- C^ )-alkylgruppe, morfolino eller tiomorfolino, og R(9) står for H eller metyl, og der R(7) og R(8) sammen med nitrogenatomet som det er bundet til, kan bety et dihydroindol, tetrahydrokinolin eller tetrahydroisokinolin-system, og R(3), R(4) og R(5) betyr hydrogen eller C1-C2-alkyl, og n står for null, 1 eller 2, så vel som et farmasøytiske godtagbart salt, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel (II): med et guanidinderivat med formel (III): der R(l) til R(5) har betydningene som angitt over og X står for en lett nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der man anvender forbindelsene (II) og (III) og substituentene betyr: R(1)R(7)R(8)N- eller R(6)-S(0)n-, der R(6) er alkyl med 1-3 C-atomer eller fenyl, n står for null, og R(7) og R(8) er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller R(7) og R(8) sammen danner en (C4-C7)-metylenkjede, og R(2) står for CH3-S02- eller E2N-S02-, og R(3), R(4) og R(5) for hydrogen, i fri form eller i saltform, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsene 3-metylsulfonyl-4-(1-piperidinyl)-benzoylguanidin, 4-fenyltio-3-sulfamoylbenzoylguanidin eller 3-metylsulfonyl-4-fenyltiobenzoylguanidin eller deres farmakologiske godtagbare salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
NO903872A 1989-09-06 1990-09-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv benzoylguanidin NO179371C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3929582A DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1989-09-06 Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO903872D0 NO903872D0 (no) 1990-09-05
NO903872L NO903872L (no) 1991-03-07
NO179371B true NO179371B (no) 1996-06-17
NO179371C NO179371C (no) 1996-09-25

Family

ID=6388731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903872A NO179371C (no) 1989-09-06 1990-09-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv benzoylguanidin

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5091394A (no)
EP (1) EP0416499B1 (no)
JP (1) JPH07592B2 (no)
KR (1) KR0159095B1 (no)
CN (1) CN1049888C (no)
AT (1) ATE121738T1 (no)
AU (1) AU631007B2 (no)
CA (1) CA2024700C (no)
CY (1) CY2030A (no)
CZ (1) CZ278318B6 (no)
DE (2) DE3929582A1 (no)
DK (1) DK0416499T3 (no)
ES (1) ES2073487T3 (no)
FI (1) FI105182B (no)
HK (1) HK1008843A1 (no)
HR (1) HRP940702B1 (no)
HU (1) HU210770B (no)
IE (1) IE67451B1 (no)
IL (1) IL95581A (no)
LT (1) LT3771B (no)
LV (1) LV10427B (no)
MA (1) MA21944A1 (no)
MX (1) MX22240A (no)
NO (1) NO179371C (no)
NZ (1) NZ235168A (no)
PH (1) PH30477A (no)
PL (1) PL164167B1 (no)
PT (1) PT95206B (no)
RU (1) RU1836338C (no)
SK (1) SK278583B6 (no)
YU (1) YU48468B (no)
ZA (1) ZA907062B (no)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274162A (en) * 1991-12-13 1993-12-28 Arnold Glazier Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DK0577024T3 (no) * 1992-07-01 1997-02-24 Hoechst Ag
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5665739A (en) * 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
TW250477B (no) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250479B (no) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432101A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
EP0837055A1 (en) * 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
DE19708173A1 (de) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Zellvolumenregulierte humane Kinase h-sgk
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
PT1902017E (pt) 2005-06-24 2014-07-11 Biotron Ltd Compostos e métodos antivirais
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB882090A (en) * 1958-03-04 1961-11-08 Geigy Ag J R New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof
US3432551A (en) * 1966-05-23 1969-03-11 Istituto Chemioterapico 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US4057642A (en) * 1975-09-30 1977-11-08 Merck & Co., Inc. Acyl cyanoguanidines
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4380027A (en) * 1980-12-08 1983-04-12 William Leventer Data encoding for television
US4761417A (en) * 1982-05-14 1988-08-02 Maroko Peter R Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
ATE31920T1 (de) * 1982-12-20 1988-01-15 American Cyanamid Co Verwendung substituierter nitro- und cyanoguanidine zur erhoehung der ernteertraege.
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP1459A (en) 1995-05-25
NZ235168A (en) 1992-09-25
NO903872L (no) 1991-03-07
NO903872D0 (no) 1990-09-05
DK0416499T3 (da) 1995-09-04
LT3771B (en) 1996-03-25
DE3929582A1 (de) 1991-03-07
IE67451B1 (en) 1996-04-03
PH30477A (en) 1997-05-28
PL164167B1 (pl) 1994-06-30
KR0159095B1 (ko) 1999-01-15
DE59008959D1 (de) 1995-06-01
AU6217890A (en) 1991-03-14
CZ278318B6 (en) 1993-11-17
LV10427A (lv) 1995-02-20
ES2073487T3 (es) 1995-08-16
KR910006225A (ko) 1991-04-27
RU1836338C (ru) 1993-08-23
NO179371C (no) 1996-09-25
MX22240A (es) 1993-04-01
ZA907062B (en) 1991-06-26
HUT55750A (en) 1991-06-28
CN1050018A (zh) 1991-03-20
EP0416499A2 (de) 1991-03-13
MA21944A1 (fr) 1991-04-01
IL95581A0 (en) 1991-06-30
ATE121738T1 (de) 1995-05-15
YU48468B (sh) 1998-08-14
CN1049888C (zh) 2000-03-01
JPH07592B2 (ja) 1995-01-11
FI904362A0 (fi) 1990-09-04
US5091394A (en) 1992-02-25
CY2030A (en) 1998-02-20
EP0416499A3 (en) 1991-07-17
CZ431890A3 (en) 1993-05-12
AU631007B2 (en) 1992-11-12
PT95206A (pt) 1991-05-22
JPH03106858A (ja) 1991-05-07
FI105182B (fi) 2000-06-30
CA2024700C (en) 1999-04-06
HK1008843A1 (en) 1999-05-21
LV10427B (en) 1996-02-20
YU169190A (sh) 1993-05-28
PL286747A1 (en) 1991-09-23
HU905773D0 (en) 1991-03-28
HU210770B (en) 1995-07-28
PT95206B (pt) 1997-06-30
SK431890A3 (en) 1997-10-08
CA2024700A1 (en) 1991-03-07
HRP940702B1 (en) 1999-10-31
IE903229A1 (en) 1991-03-13
SK278583B6 (en) 1997-10-08
EP0416499B1 (de) 1995-04-26
IL95581A (en) 1999-03-12
HRP940702A2 (en) 1997-02-28
US5292755A (en) 1994-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179371B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv benzoylguanidin
JP3558224B2 (ja) ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
US5591754A (en) Benzoylguanidines, pharmaceutical composition containing them and treatment of arrthythmias therewith
AU658261B2 (en) Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them
JP3806431B2 (ja) 置換されたベンゾイルグアニジンおよびそれらの製法
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
JPH06116230A (ja) ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用ならびにそれらを含有する医薬
NO300264B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse som medikament samt medikament inneholdende disse
JPH08188568A (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
CA2168192C (en) 4-aminobenzoylguanidine derivatives
DD297646A5 (de) Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
HU211262A9 (hu) Benzoil-guanidinek
JPH0899950A (ja) フルオロアルキル／アルケニル置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それらを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired