FI105182B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI105182B
FI105182B FI904362A FI904362A FI105182B FI 105182 B FI105182 B FI 105182B FI 904362 A FI904362 A FI 904362A FI 904362 A FI904362 A FI 904362A FI 105182 B FI105182 B FI 105182B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
methylsulfonyl
alkyl
benzoylguanidine
guanidine
Prior art date
Application number
FI904362A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI904362A0 (fi
Inventor
Bernward Schoelkens
Heinrich Christian Englert
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Wolfgang Linz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI904362A0 publication Critical patent/FI904362A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105182B publication Critical patent/FI105182B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/65—N-sulfonylisocyanates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

105182
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyli-guanidiinin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I
H
R (1 ) A li R<5) U /N-C( io R<2)' ' Y r<3»
H O
jossa R(1) tai R(2) merkitsee ryhmää R(6)-S(0)n- tai R (7) 15 yN ~ °2S “ R(B)'' ja kulloinkin toinen substituentti R(l) tai R{2) merkitsee ryhmää H, F, Cl, Br, I, C^-alkyyli, C^-alkoksi, fenoksi, joka on substituoimaton tai jossa on yhdestä kolmeen subs-20 tituenttia ryhmistä fluori, kloori, metyyli tai metoksi, ryhmää R(6)-S(0)n tai
Rl7>
Y
·. : RCB) ' 25 ja jossa R(6) edustaa C^g-alkyyliä, C5_7-sykloalkyyliä, syk- • · · • V lopentyylimetyyliä, sykloheksyylimetyyliä tai fenyyliä, #>·!* joka on substituoimaton tai jossa on yhdestä kolmeen subs- tituenttia ryhmistä fluori, kloori, metyyli tai metoksi, ··« ja jossa R{7) ja R(8) ovat samoja tai erilaisia ja merkit-30 sevät ryhmää H tai C1.6-alkyyli tai R(7) on fenyyli-(CH2)m, , f...f jossa m = 1 - 4, tai fenyyli, joka on substituoimaton tai • · jossa on yhdestä kahteen substituenttia ryhmistä fluori, « « ’*;· kloori, metyyli tai metoksi, a • « · • · a « 4 1« i i · « « · 9 < i
I I I I < I
« « I i > < • · « 2 105182 ja jossa R(7) ja R(8) voivat myös yhdessä olla suoraket-juinen tai haarautunut C4_7-ketju, jolloin ketjun voi lisäksi katkaista O, S tai NR(9) ja R(9) on H tai metyyli, ja jossa R(7) ja R(8) yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne 5 ovat sitoutuneet, voivat merkitä dihydroindoli-, tetrahyd-rokinoliini- tai tetrahydroisokinoliinirakennetta ja R(3), R(4) ja R(5) merkitsevät vetyä tai C^-alkyyliä, jolloin R(3) ja R(4) voivat muodostaa yhdessä C2-4-alkyleeniket jun ja R(4) ja R(5) voivat yhdessä muodostaa C4_7-alkyleeniket-10 jun ja n on 0, 1 tai 2, sekä sen farmaseuttisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi.
Jos substituentit R(l) - R(5) sisältävät yhden tai useampia asymmetriakeskuksia, niin sekä S- että R-konfigu-15 raation omaavat yhdisteet kuuluvat keksintöön. Yhdisteet voivat esiintyä optisina isomeereinä, diastereoisomeerei-na, rasemaatteina tai niiden seoksina. Ilmoitetut alkyyli-ryhmät voivat esiintyä sekä suoraketjuisina että haarautuneina.
20 Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R (1) merkitsee klooria, ryhmää NR(7)R(8), ryhmää R(6)-S(0)„- tai fenoksia, R(2) edustaa ryhmää R(6)-S(0)n- tai ryhmää ^ 1 1 : R (7) R (8) NS02- !,·,· 25 ja joissa n on 0 tai 2 ja R(3), R(4) ja R(5) merkitsevät vetyä ··· ja joissa ryhmillä R(6) , R(7) ja R(8) on yllä annettu mer- • ·· · .·2. kitys, ja niiden farmakologisesti sopivat suolat.
• f ·
Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdis- • · · 30 teet, joissa R(l) merkitsee ryhmää R(7)R(8)N- tai ... R (6) S (O) n-, jossa R (6) on 1 - 3 C-atomia sisältävä alkyyli • · *·”’ tai fenyyli, n = 0 ja R(7) ja R(8) merkitsevät vetyä, ai- • ♦ *·;' kyyliä, jossa on 1 - 4 C-atomia, tai R{7) ja R<8) muodos- ··· tavat yhdessä C4.7-metyleeniketjun, ja R(2) edustaa ryhmää • · · * 1 « · · t · • · · « · · • · « · « · « · f · 2 • « « 3 105182 CH3-S02- tai H2N-S02, R(3), R(4) ja R(5) ovat vetyjä, ja niiden farmakologisesti sopivat suolat.
Aivan erityisen edullisia ovat 3-metyylisulfonyyli- 4-(l-piperidinyyli)bentsoyyliguanidiini, 4-fenyylitio-3-5 sulfamoyylibentsoyyliguanidiini ja 3-metyylisulfonyyli-4-fenyylitiobentsoyyliguanidiini ja niiden farmakologisesti sopivat suolat.
Yhdisteet I ovat substituoituja asyyliguanidiineja. Asyyliguanidiinien tunnetuin edustaja on pyratsiinijohdanto nainen amiloridi, jota käytetään hoidossa kaliumia säästävänä diureettina. Lukuisia muita amiloridin tyyppisiä yhdisteitä on kuvattu kirjallisuudessa, kuten esimerkiksi dimetyyliamiloridi tai etyyli-isopropyyliamiloridi.
15 ? NH
· \.,/C^U"nh2 R' '
20 amiloridi: R', R" = H
dimetyyliamiloridi: R', R" = CH3 etyyli-isopropyyliamiloridi: R' = C2H5,R" = CH(CH3)2
Sen lisäksi tunnetaan tutkimuksia, jotka viittaavat i i amiloridin sydämen rytmihäiriöitä estäviin ominaisuuksiin 25 (Circulation 79 (1989) 1257 - 1263) . Laajaa käyttöä sydä-men rytmihäiriöitä estävänä aineena estää kuitenkin se, « ··· että tämä vaikutus on vain heikosti ilmenevä ja sitä myö- ·«·* .**·. täilee verenpainetta alentava ja suolan virtsaan eritty- • · · mistä lisäävä vaikutus ja nämä sivuvaikutukset ovat sydä- • * 30 men rytmihäiriöiden hoidossa epäsuotavia.
... Osoituksia amiloridin sydämen rytmihäiriöitä estä- ' I · ’···* vistä ominaisuuksista on myös saatu eristetyillä eläimen- * · sydämillä tehdyissä kokeissa (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1) ·’ (1988) 167 (book of abstracts) ) . Siten todettiin esimer- • t « · 35 kiksi rotansydänten tapauksessa, että keinotekoisesti syn- * i * • · « f « • ·
« « k I
Ml I * « « «Il 4 105182 nytetty kammiovärinä voitiin täydellisesti estää amilori-dilla. Vielä tehokkaampi kuin amiloridi oli tässä mallissa yllä mainittu amiloridi johdannainen etyyli-isopropyyliami-loridi.
5 US-patentissa 3 780 027 esitetään patenttivaatimuk sissa asyyliguanidiineja, jotka ovat rakenteeltaan kaavan I mukaisten yhdisteiden kaltaisia. Ratkaiseva ero yhdisteisiin I nähden on, että on kysymys trisubstituoiduista bentsoyyliguanidiineista, jotka on substituutlomailin suh-10 teen johdettu kaupallisesti saatavissa olevista diuree-teista kuten bumetanidista ja furosemidista ja joissa on tavoiteltua salidiureettista vaikutusta varten tärkeä ami-noryhmä asemassa 2 tai 3 karbonyyliguanidiiniryhmässä. Sen mukaisesti näillä yhdisteillä selostetaan olevan voimakas 15 salidiureettinen vaikutus.
Oli sen vuoksi hyvin yllättävää, että kaavan I mukaiset yhdisteet eivät osoita epäsuotavia salidiureetti- sia, mutta kuitenkin osoittavat erittäin hyviä sydämen rytmihäiriöitä estäviä ominaisuuksia. Yhdisteet soveltuvat 20 farmakologisten ominaisuuksiensa johdosta erinomaisesti sydämen rytmihäiriöitä estävinä lääkkeinä, joissa on sy- . , däntä suojaava komponetti, infarktin ennaltaehkäisyyn ja • '· 1' infarktin hoitoon sekä angina pectoriksen hoitoon, jolloin »Il *.!·' niitä voidaan myös käyttää ehkäisevästi.
i i · • V 25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais- t>1·1 ten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tun-
:1 : nusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
• · · • · · • · · « · ·
Iji
R ( 1 ) f» LI
0 - O; : : R<2>' ' xco - x
... H
Ml « · · ·
saatetaan reagoimaan guanidiinijohdannaisen kanssa, jolla ; 35 on kaava III
lii
1 f I
I · f ( · • · 5 105182 NR < 4 ) R < 5 ) H N - C / (III) XNHR (3 ) 5 jolloin ryhmillä R(1) - R(5) on yllä annettu merkitys ja X merkitsee helposti nukleofiilisesti korvattavaa poistuvaa ryhmää.
Kaavan II mukaiset aktivoidut happojohdannaiset, 10 joissa X merkitsee alkoksi-, edullisesti metoksiryhmää, fenoksiryhmää, fenyylitio-, metyylitio-, 2-pyridyylitio-ryhmää, typpi-heterosyklistä ryhmää, edullisesti 1-imidat-solyyliä, saadaan edullisesti sinänsä tunnetulla tavalla pohjana olevista karboksyylihappoklorideista (kaav II, X = 15 Cl), jotka puolestaan voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla pohjana olevista karboksyylihapoista (kaava II, X = OH) esimerkiksi tionyylikloridin avulla. Kaavan II mukaisten karboksyylihappokloridien (X = Cl) lisäksi voidaan myös muita kaavan II mukaisia aktivoituja happojoh-20 dannaisia valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla suoraan pohjana olevista bentsoehappojohdannaisista (kaava II, X = . . OH) , kuten esimerkiksi kaavan II mukainen metyyliesteri, * jossa X = 0CH3, käsittelemällä kaasumuodossa olevalla HClrlla metanolissa, kaavan II mukainen imidatsolidi kä- * « « « « * : 25 sittelemällä karbonyylidi-imidatsolilla (X = 1-imidat- ..il’ solyyli, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. l (1962) 351 -
Ml 367) , seka-anhydridit II yhdisteen Cl-COOC2H5 tai tosyyli-kloridin avulla trietyyliamiinin läsnä ollessa inertissä liuottimessa, kuten myös bentsoehappojen aktivoinnit di-30 sykloheksyylikarbodi-imidillä (DCC) . Sarja sopivia mene-
• M
.,···. telmiä kaavan II mukaisten aktivoitujen karboksyylihappo- • · ** johdannaisten valmistamiseksi on annettu ilmoittaa lähde- kirjallisuus teoksessa J. March, Advanced Organic Che- ( < i mistry, kolmas painos (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.
: 35 vielä eräs menetelmä erityisesti sellaisten kaavan I mu- r i * f i i « < i · I < r « « · « 105182 Ο kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R(4) ja/tai R(5) eivät ole H, käsittää kaavan II mukaisen happoklori-din tai muun sopivan aktivoidun bentsoehappojohdannaisen reaktion 3,5-dimetyylipyratsoli-l-karboksyylihappoamidii-5 ninitraatin (saatavissa toiminimeltä Aldrich) kanssa nat-ronlipeän läsnä ollessa ja sen jälkeen N-bentsoyyli-3,5-dimetyylipyratsoli-l-karboksyylihappoamidiinijohdannaisen käsittelyn ammoniakilla tai amiinilla HNR(4)R(5) (Methods Enzymol. 25b (1972) 558).
10 Kaavan II mukaisen aktivoidun karboksyylihappojoh dannaisen reaktio kaavan III mukaisen guanidiinijohdannaisen kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla proottises-sa tai aproottisessa polaarisessa mutta inertissä orgaanisessa liuottimessa. Tällöin ovat bentsoehapon metyylieste-15 rin (II, X = OMe) reaktiossa guanidiinin kanssa metanoli tai THF lämpötilassa, joka on 20 °C:een ja näiden liuotin-ten kiehumislämpötilan väliltä, osoittautuneet hyväksi. Useimmissa yhdisteiden II reaktioissa suolattomien guani-diinien III kanssa käytettiin edullisesti aproottisia 20 inerttejä liuottimia kuten THF:a, dimetoksietaania, diok-saania. Mutta myös vettä voidaan käyttää liuottimena II:n , . ja III:n reaktiossa.
• I
’· Kun X = Cl, lisätään edullisesti hapon sieppaajaa • < · esim. ylimääräisen guanidiinin muodossa halogeenivetyhapon : 25 sitomiseksi.
..!·* Osa pohjana olevista kaavan II mukaisista bentsoe- happo johdannaisista ja käytetyt kaavan III mukaiset guani- :*·*: diinit ovat tunnettuja ja kirjallisuudessa kuvattuja. Tun- • temattomat kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa .·«·. 30 kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien avulla, esimer- kiksi muuttamalla 4-kloori- tai 4-fluori-3-kloorisulfonyy- • · ”* libentsoehappo ammoniakin tai amiinin avulla 3-aminosulfo- nyyli-4-kloori- tai -fluoribentsoehapoksi (IVa) tai heikon pelkistimen kuten natriumbisulfiitin avulla ja sen jälkeen i « lii < 7 105182 alkyloimalla 3-alkyylisulfonyyli-4-kloori- tai -4-fluori-bentsoehapoksi (IV b, n = 2)
Hal J m 5 'ΓΊΓ ^C^-Cs^ IVa) : R = R (6) R-OnS ^ COOH IVb) : R = NR(7)R(8) ja muuttamalla saadut bentsoehapot jonkun yllä kuvatun 10 menetelmämuunnelman mukaan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi I.
Kaavojen IVa) ja b) mukaisia yhdisteitä voidaan kuitenkin myös käyttää muiden karboksyylihappojen lähtöaineina, jolloin R(1)-asemassa oleva halogeeni voidaan hyvin 15 helposti vaihtaa lukuisiin nukleofiilisiin reagensseihin, kuten merkaptaaneihin R(6)-SH tai primaarisiin amiineihin R(7)R(8)NH, jolloin muodostuu lisää bentsoehappojohdannaisia II, joissa X = OH. Samalla tavoin voidaan lähtien 3-nitro-4-klooribentsoehaposta ja tuomalla nukleofiilises-20 ti keksinnön mukainen jäännös R(l) asemaan 4 (vaihto Cl:iin) ja muuttamalla lisäksi nitroryhmä, kuten pelkistä- . mällä NH2:ksi ja sen jälkeen alkyloimalla tai syrjäyttämäl- • »· ‘ lä, esimerkiksi suorittamalla diatsotointi ja sxandmeier- » · · ’y·’ reaktio, valmistaa lisää bentsoehappojohdannaisia (II, X = : 25 OH) .
Bentsoyyliguanidiinit I ovat yleensä heikkoja emäk- ·· · siä ja voivat sitoa happoja muodostaen suoloja. Happoaddi- tiosuoloina tulevat kysymykseen kaikkien farmakologisesti sopivien happojen suolat, esimerkiksi halogenidit, erityi- .*·*. 30 sesti hydrokloridit, laktaatit, sulfaatit, sitraatit, ··« ,···. tartraatit, asetaatit, fosfaatit, metyylisulfonaatit, « · *t* p-tolueenisulfonaatit.
Lääkkeitä, jotka sisältävät yhdistettä I, voidaan • · · käyttää suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, : .·. 35 laskimoon, peräsuoleen tai hengittämällä, jolloin edulli- « · I · « « « · . 105182 sin käyttötapa riippuu kulloisestakin sairauden ilmenemis-kuvasta. Yhdisteitä I voidaan tällöin käyttää yksi tai yhdessä galeenisten apuaineiden kanssa ja sekä eläin- että ihmislääketieteessä. Alan ammattimies on ammattitietojensa 5 perusteella täysin perillä siitä, mitkä apuaineet ovat sopivia haluttua lääkevalmistetta varten. Liuottimien, geelinmuodostusaineiden, lääkepuikonperustojen, tabletin-apuaineiden ja muiden vaikuttavan aineen kantaja-aineiden lisäksi voidaan käyttää esimerkiksi antioksidantteja, dis-10 pergoivia aineita, emulgaattoreita, vaahdonestoaineita, maun parannusaineita, säilytysaineita, liuottavia aineita tai väriaineita.
Suun kautta käytettävää muotoa varten aktiiviset yhdisteet sekoitetaan tätä varten sopivien lisäaineiden 15 kuten kantaja-aineiden, stabiloimisaineiden tai inerttien laimennusaineiden kanssa ja saatetaan tavanomaisten menetelmien avulla sopiviksi antomuodoiksi kuten tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, vesi-, alkoholi- tai öljyliuok-siksi. Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esim. 20 arabikumia, magnesiumoksidia, magnesiumkarbonaattia, ka liumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, . , erityisesti maissitärkkelystä. Tällöin voi valmistaminen '·tapahtua yhtä hyvin kuiva- kuin märkärakeina. Öljyisinä i i < '·!' kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kysymykseen esi- * * * : V 25 merkiksi kasvi- tai eläinöljyt kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
Ihon alle tai laskimoon käyttöä varten aktiiviset yhdisteet saatetaan, haluttaessa tätä varten tavanomaisten aineiden kuten liuottavien aineiden, emulgaattoreiden tai ,···. 30 muiden apuaineiden kanssa, liuokseksi, suspensioksi tai „···, emulsioksi. Liuottimina tulevat kysymykseen esim. vesi,
O
*** fysiologinen suolaliuos tai alkoholit, esim. etanoli, pro- panoli, glyseroli, sen ohella myös sokeriliuokset kuten « · · glukoosi- tai manniittiliuokset tai myös erilaisten mai-: 35 nittujen liuotinten seos.
4 I § «II · II· I · I · I · · 9 105182
Farmaseuttisiksi valmisteiksi annettavaksi aerosolien tai suihkeiden muodossa sopivat esim. kaavan I mukaisen vaikuttavan aineen liuokset, suspensiot tai emulsiot farmaseuttisesti vaarattomassa liuottimessa kuten etenkin 5 etanolissa tai vedessä tai sellaisten liuotinten seoksessa. Valmiste voi tarpeen mukaan sisältää myös muita farmaseuttisia apuaineita kuten tensidejä, emulgaattoreita ja stabiloimisaineita sekä ponnekaasua. Sellainen valmiste sisältää vaikuttavaa ainetta tavallisesti pitoisuutena 10 noin 0,1 - 10, erityisesti noin 0,3-3 paino-%.
Annettavan kaavan I mukaisen vaikuttavan aineen annostus ja antamisten taajuus riippuvat käytettyjen yhdisteiden vaikutuksen voimakkuudesta ja vaikutuksen kestosta; sitä paitsi myös hoidettavan sairauden laadusta ja 15 voimakkuudesta sekä hoidettavan nisäkkään sukupuolesta, iästä, painosta ja yksilöllisestä vastaanottoherkkyydestä.
Keskimäärin käsittää kaavan I mukaisen yhdisteen päivittäinen annos noin 75 kg painavalla potilaalla vähintään 0,001 mg, edullisesti 0,01 mgrsta korkeintaan 10 20 mg:aan, edullisesti korkeintaan 1 mg. Sairauden äkillisissä puhkeamisissa, mahdollisesti välittömästi sydänin-. . farktin kärsimisen jälkeen, voivat myös vielä korkeammat ’· ]· ja ennen kaikkea taajemmat annostukset olla välttämättä- # · · '·!«' miä, esim. neljään yksittäisannokseen päivää kohden saak- i * « ί 25 ka. Erityisesti laskimoon käytettäessä, mahdollisesti te- ,.)·* ho-osastolla olevalla infarktipotilaalla, voivat määrät 100 mg:aan päivää kohden saakka tulla välttämättömiksi.
Suoritusesimerkeissä annettujen ohjeiden mukaisesti voidaan valmistaa seuraavassa esitetyt keksinnön mukaiset ,···. 30 kaavan I omaavat yhdisteet tai niiden fysiologisesti sopi- vat suolat: 4-metoksi- 3-metyylisulfonyylibentsoyyliguanidiini, « 4 -isobutyloksi-3-metyylisulf onyylibentsoyyliguanidiini, : 4-bentsyloksi-3-metyylisulfonyylibentsoyyliguanidiini, ; 35 4-(1-butyylitio)-3-metyylisulfonyylibentsoyyliguanidiini, i < « III « 1 I « r · i · II* 10 105182 4-(1-butyylisulfinyyli)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini, 4-(1-butyylisulfonyyli)-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, 4- (1-butyylisulfonyyli)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-5 guanidiini, 4-(2-kloorifenyylitio)-3-metyylisulfonyylilbentsoyyli-guanidiini, 4 - fenoksi-3-metyylisulfonyylibentsoyyliguanidiini, 4 - sykioheksyyli t io-3-metyy1isulfonyylibent soyy1iguanidii-10 ni, 4-sykioheksyylisulfinyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini 4-sykloheksyylisulfonyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyliguanidi ini, 15 4-(1-piperidino)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, 4-metoksi-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, 4 -isobutyloksi-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, 4-bentsyloksi- 3 -sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, 4-(1-butyylitio)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, 20 4-(1-butyylisulfinyyli)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, 4-(2-kloorifenyylitio)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, 4-sykloheksyylitio-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, « « '· 4-sykloheksyylisulfonyyli-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidii- ni, • V 25 3-isopropyylisulfamoyyli-4-(1-piperidino)-bentsoyyliguani- *!1 diini, • ··· ' 3- (1-butyylisulfamoyyli) -4- (1-piperidino) -bentsoyyliguani-:T: diini, 9 3-(N,N-di-1-butyylisulfamoyyli)-4-(1-piperidino)-bentsoyy-,···. 3 0 liguanidiini, < 9 3- (3-metoksipropyylisulfamoyyli)-4-(1-piperidino)-bentso-”1 yyliguanidiini, 3-(3,5-dimetyylipiperidino-N-sulfonyyli) -4- (1-piperidino) -: bentsoyyliguanidiini, 4 « 4 I I I < V « · 1 « « 4 « C · · « 11 105182 3- syklopentyylisulfamoyyli-4-(1-piperidino)-bentsoyyligua-nidiini, 4- (3-metoksi-l-propyyliamino)-3-metyylisulfonyylibentsoyy-liguanidiini, 5 4-(3-metoksi-l-propyyliamino)-3-sulfamoyylibentsoyyligua- nidiini, 4-(N,N-di-l-butyyliamino)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini, 4-(Ν,Ν-di-l-butyyliamino)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidii-10 ni, 4-N-pentametyleeniamino-3-metyylisulfonyylibentsoyyligua-nidiini, 4-N-pentametyleeniamino-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, 4 -sykiopentyyliamino-3-metyylisulfonyylibentsoyyliguani-15 diini, 4 -syklopentyyliamino-3 -sulfamoyylibentsoyyliguanidi ini, 4- (2-kloorifenyyliamino)-3-metyylisulfonyylibentsoyyligua-nidiini, 4-(2-kloorifenyyliamino)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidii-20 ni, 4-(4-metoksifenyyliamino)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-, . guanidiini,
• I
’· 4-(4-metoksifenyyliamino)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidii- ni, : 25 4-(N-metyyli-N-fenyyliamino)-3-metyylisulfonyylibentsoyy- liguanidiini, 4-(N-metyyli-N-fenyyliamino)-3-sulfamoyylibentsoyyliguani-diini, 4-(2,4-dimetyyliamino)-3-metyylisulfonyylibentsoyyliguani-,···, 30 diini, ( i 4-(2,4-dimetyyliamino)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, • · 4-(3-metyylifenyyliamino)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli--,.li* guanidiini, : I 4-(3-metyylifenyyliamino)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidii- ; .·, 35 ni, « I · «II · 1 I « « « · • · · , 105182 12 4-(4-metyylifenyylitio)-3-sulfamoyylilbentsoyyliguanidii-ni, 4-(4-kloorifenyylitio)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, 4-(4-raetoksifenyylitio)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini, 5 4-metyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyliguanidiini, 4-metyyli-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini.
Kokeellinen osa Esimerkki 1 4-kloori-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiinihydroklo- 10 ridi
Natriummetylaatin metanoliliuokseen, joka on valmistettu 1,9 g:sta natriumia 90 ml:ssa metanolia, lisätään 8,5 g guanidiinihydrokloridia ja sen jälkeen 5 g 4-kloori-3-sulfamoyylibentsoehapon metyyliesteriä. Sen jälkeen kun 15 tätä seosta on lämmitetty 30 tunnin ajan inertin kaasun (typpi tai argon) alla 50 - 60 °C:seen, tislataan liuotin pois, säädetään jäännöksen talteenoton jälkeen 2 N etikka-hapolla pH arvoon 6 ja uutetaan etikkaesterillä. Sen jälkeen kun kuivattu uute (kuivaaminen magnesiumsulfaatin 20 avulla) on tehty happamaksi eetteri-suolahapolla, suodatetaan otsakkeen yhdiste pois. Värittömiä kiteitä, sp. 305 -. . 308 °C.
• i « · < ‘ .* Esimerkki 2 • · · ·;' 3-N,N-dietyylisulfamoyyli-4 - klooribentsoyyliguani- « · • .* 25 diinihydrokloridi «
Esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan muuttamalla ··· ·*,,.* 0,112 moolia guanidiinia, joka on valmistettu 10,7 g.-sta :T: guanidiinihydrokloridia ja ekvimolekyylisestä määrästä natriummetylaattia 70 ml:ssa metanolia.
.*·*. 30 Värittömiä kiteitä, sp. 202 - 205 °C.
« · * ··» ,···. Esimerkki 3 « · ~' *** 4 - kloori - 3 -metyylisulf onyylibentsoyyliguanidiini- • « · hydrokloridi
Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan muutta-j 35 maila 42,2 millimoolia guanidiinia, joka on valmistettu III · IM « · • · « « · 13 105182 4,03 g:sta guanidiinihydrokloridia ja 7,7 g:sta natrium-(bistrimetyylisilyyliamidia), kuumentamalla metanolissa 6 tunnin ajan 50 °C:seen ja käsittelemällä sen jälkeen yhdenmukaisella tavalla. Värittömiä kiteitä, sp. 220 °C (ha-5 joavat).
Esimerkki 4 3-metyylisulfonyyli-4-(1-piperidino)-bentsoyyligua- nidiini a) 5-karboksi-2-klooribentseenisulfiinihapon di- 10 natriumsuola
Saadaan 186 g:sta 5-karboksi-2-klooribentseeni-sulfonihappoa, joka on valmistettu pelkistämällä 261 g 5-karboksi-2-klooribentseenisulfonihappokloridia 157 g:n avulla natriumsulfiittia 700 ml:ssa vettä 70 °C:ssa 15 pH-arvossa 9 - 10 ja tekemällä sen jälkeen happamaksi HCl:lla, neutraloimalla 67,6 g:11a natriumhydroksidia 2 l:ssa vettä, haihduttamalla tislaten ja kiteyttämällä jäännös asetonista. Valkea kidejauhe, sp. > 340 °C.
b) 4-kloori-3-metyylisulfonyylibentsoehapon metyy- 20 liesteri 52,9 g kohdassa 4a) valmistettua dinatriumsuolaa . . sekoitetaan 400 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia ’ 99,3 g-.n kanssa metyylijodia 5 tunnin ajan 50 - 60 °C:ssa, • « « liuotin tislataan pois ja sen jälkeen kun jäännöstä on • · « 25 hämmennetty ja useita kertoja pesty vedellä, aine suodate-taan pois. Valkea kidejauhe, sp. 150 - 153 °C.
• · · c) 4-kloori-3-metyylisulfonyylibentsoehappo 14,3 g kohdassa 4b) valmistettua bentsoehapon me- tyyliesterijohdannaista, joka on 120 mlrssa metanolia ja ,···. 3 0 50 mlrssa 2 N natronlipeää, sekoitetaan 6 tunnin ajan huo- « · ,···, neenlämpötilassa, liuotin tislataan pois, jäännöksen ve- • ♦
V teen liuottamisen jälkeen säädetään 2 N suolahapolla pH
arvoon 0 - 1 ja aine suodatetaan pois. Valkea kidejauhe, sp. 220 - 224 °C.
« · « · · • « < ·
<M « V
c · « « · 105182 14 d) 3-metyylisulfonyyli-4-(1-piperidino)-bentsoe- happo 92 g 4-kloori-3-metyylisulfonyylibentsoehappoa keitetään 460 ml:ssa piperidiiniä 11 tunnin ajan palautus-5 jäähdyttäen, laimennetaan sen jälkeen 800 ml :11a vettä ja säädetään väkevän suolahapon avulla pH arvoon 2. Jäähau-teessa kiteyttämisen jälkeen suodatetaan kiinteä aine pois. Värittömiä kiteitä etanolista, sp. 234 - 238 °C.
e) 3-metyylisulfonyyli-4-(1-piperidino)-bentsoyy- 10 likloridi
Saadaan keittämällä palautusjäähdyttäen 50 g 3 me-tyylisulfonyyli-4-(1-piperidino)bentsoehappoa 4 tunnin ajan 400 ml:ssa tionyylikloridia, tislaamalla liuotin huolellisesti pois alennetussa paineessa ja kiteyttämällä 15 jäännös dimetyylieetteristä.
f) 3-metyylisulfonyyli-4 -(1-piperidino)-bentsoyy-liguanidi 21,8 g 3-metyylisulfonyyli-4-(1-piperidino)-bentso-yylikloridia sekoitetaan 31,4 g:n kanssa guanidiinia 20 200 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania inertin kaasun alla 2 tun nin ajan 5-10 °C:ssa, lisätään jäähdyttäen noin 200 ml . . vettä ja säädetään 2 N HCl:lla pH arvoon 6-7. Sen jäl- '· / keen kun on tislattu pois puolet liuoksen tilavuudesta, • · · kiteet suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen metano- • * · i *.· 25 lista. Värittömiä kiteitä, sp. 210 - 213 °C (hajoavat) .
Esimerkki 5 3-metyylisulfonyyli-4- (1-piperidino) -bentsoyyligua-nidiinidihydrokloridi
Saadaan 3-metyylisulfonyyli-4-(1-piperidino)-bent- ,···. 30 soyyliguanidiinistä 10-kertaisessa painomäärässä metanolia • · lisäämällä ylimäärin eetteri-HCl:a ja sekoittamalla suola- « · saostumaa jäähdyttäen jäähauteessa. Valkea kidejauhe, sp. 210 - 214 °C (hajoaa) .
• « « < » « • » · i a « · 11« < « · 3-metyylisulfonyyli-4-(1-piperidino)-bentsoyyligua- nidiinihydrokloridi 15 105182
Esimerkki 6
Saadaan käsittelemällä 200 g dihydrokloridia (esi-5 merkki 5) ekvivalenttisella määrällä yhdenarvoista emästä (NaOH, NaHC03, N(C2HS)3 jne). 1,3 - 1,4 l:ssa vettä tai yksinkertaisesti uudelleenkiteyttämällä ilmoitettu ainemäärä 1,3 - 1,4 l:sta vettä. Värittömiä kiteitä, sp. 235 - 237 °C.
10 Esimerkki 7 4 -kloor i-3 -N,N-dimetyy1i sulf amoyy1ibent soyyliguani-diinihydrokloridi
Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan antamalla 2,77 g:n (0,01 moolia) 4-kloori-3-dimetyylisulfamo-15 yylibentsoehapon metyyliesteriä (sp. 95 - 96 °C) reagoida 0,04 moolin guanidiinia kanssa metanolissa ja käsittelemällä sen jälkeen yhdenmukaisella tavalla. Valkea kide-jauhe, sp. 224 - 226 °C (hajoaa).
Esimerkki 8 20 4-kloori-3-(1-piperidyylisulfonyyli)-bentsoyyligua- nidi inihydrokloridi . , Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan 4-kloo- i « '· " ri-3-(1-piperidyylisulfonyyli) -bentsoehapon metyylieste- M.' ristä (sp. 110 - 112 °C) ja guanidiinista liuottimena ole- • t « • 1 2.· 25 vassa metanolissa. Valkea kidejauhe, sp. 232 - 234 °C.
,.ΙΓ Esimerkki 9 :3: 3-N-bentsyylisulfamoyyli-4-klooribentsoyyliguani- ♦ ·· diinihydrokloridi
Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan 3-N- ,···, 30 bentsyylisulfamoyyli-4-klooribentsoehapon metyyliesteristä • · VV. (sp. 93 - 95 °C) ja guanidiinista käyttäen metanolia reak- « » V tion väliaineena. Valkea kidejauhe, sp. 224 - 225 °C.
« « « • ; « « · • Il • · • · t • « • · · • I I I I I · I ·
• I
2
« I
3 • · ·
Esimerkki 10 4 -sulfamoyylibent soyy1iguanidi ini 105182
Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan 4-sul-famoyylibentsoehapon pentafluorifenoliesteristä, joka on 5 valmistettu 4-sulfamoyylibentsoyylikloridista ja penta-fluorifenolista 1 moolin pyridiiniä läsnä ollessa, guani-diinin avulla käyttäen metanolia reaktion väliaineena. Valkea kidejauhe, sp. 200 °C (hajoaa).
Esimerkki 11 10 4-sulfamoyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi
Saadaan käsittelemällä esimerkissä 10 valmistettua yhdistettä eetteri-HCl:11a etikkahapon etyyliesterissä. Väritön kidejauhe, sp. 282 °C.
Esimerkki 12 15 4-N,N-dietyylisulfamoyylibentsoyyliguanidiinihydro- kloridi
Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan 4-N,N-dietyylisulfamoyylibentsoehapon pentafluorifenoliesteristä, joka on valmistettu 4-N,N-dietyylisulfamoyylibentsoe- 20 haposta, pentafluorifenolista, tionyylikloridista ja pyri- diinistä (sp. 113 - 114 °C) , ja guanidiinista käyttäen - , . metanolia liuottimena ja suorittamlla vastaava jälkikäsit- J < « ’· tely. Valkea kidejauhe, sp. 216 - 218 °C.
'.! ·' Esimerkki 13 * 1 1 • 2.· 25 4- (l-piperidyylisulfonyyli) -bentsoyyliguanidiini- fi||1 hydrokloridi :3: Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan 4- (1- • · · ·1·1; piperidyylisulfonyyli) -bentsoehapon metyyliesteristä ja guanidiinista käyttäen metanolia reaktion väliaineena. ,···, 30 Valkeita kiteitä, sp. 281 °C.
i «
Esimerkki 14 *;1 4 -me tyyl i t iobent soyyl iguanidi inihydrokloridi
Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan 4-me-tyyl it iobent soehapon metyyliesteristä ja guanidiinista t · i ( « « f « 4 « I · « 1 I % 2 I « 3 k · « 105182 17 käyttäen metanolia liuottimena. Valkea kidejauhe, sp. 255 - 259 °C.
Esimerkki 15 4-fenyylitio-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiinihyd-5 rokloridi a) Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan 4-fenyylitio-3-sulfamoyylibentsoehapon metyyliesteristä ja guanidiinista käyttäen metanolia liuottimena. Valkea kide-jauhe, sp. 275 - 283 °C.
10 b) Käytetty 4-fenyylitio-3-sulfamoyylibentsoehapon metyyliesteri saadaan antamalla 4,4 g:n 4-fluori-3-sulfa-moyylibentsoehapon metyyliesteriä (sp. 127 - 129 °C) , joka on valmistettu 4-fluori-3-sulfamoyylibentsoehaposta, ja tionyylikloridista ja suorittamalla sen jälkeen metanoli-15 käsittely, reagoida 2,2 g:n kanssa tiofenolia ja 1,38 g:n kanssa vedetöntä ja jauhettua K2C03 20 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia 2 tunnin ajan 80 °C:ssa ja saostamalla sen jälkeen lisäämällä noin 100 ml vettä. Valkeita kiteitä metanolista, sp. 154 - 157 °C.
20 Esimerkki 16 3-metyylisulfonyyli-4 - fenyyli t iobent soyyliguanidii-, , nihydrokloridi
« I
a) Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan • « r '«?>' 3-metyylisulfonyyli-4-fenyylitiobentsoehapon metyylieste- « 1 i : 25 ristä ja guanidiinista käyttäen metanolia reaktion väliai- neena ja suorittamalla vastaava jälkikäsittely. Värittömiä kiteitä, sp. 279 - 281 °C.
• M
b) käytetty 3-metyylisulfonyyli-4-fenyylitiobent- * soehapon metyyliesteri valmistetaan 4-kloori-3-metyylisul-,···, 30 fonyylibentsoehapon metyyliesteristä ohjeessa 15b) annetun I i menettelytavan mukaan. Valkeita kiteitä, sp. 155 - 156 °C.
c · I»· • * « » « 'III « I · I ·
I I
III
I < I I · I I 1 III « 11« I « I · I · · 4 -fenoks i-3 -sulfamoyylibent soyyliguanidi ini 18 105182
Esimerkki 17 a) Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan (ilman HCl-käsittelyä) 4-fenoksi-3-sulfamoyylibentsoehapon 5 metyyliesteristä ja guanidiinista metanolissa.
Valkea kidejauhe, sp. 178 - 181 °C.
b) Käytetty 4-fenoksi-3-sulfamoyylibentsoehapon metyyliesteri saadaan kohdassa 15b) annetun ohjeen mukaan antamalla 4-fluori-3-sulfamoyylibentsoehapon reagoida fe- 10 nolin kanssa DMF:ssa ja K2C03:n läsnä ollessa sekoittaen 6 tunnin ajan 80 °C:ssa. Valkea kiteinen kiinteä aine, sp. 148 - 151 °C.
Esimerkki 18 3-metyylisulfonyyli-4-N-morfoiinobentsoyyliguani- 15 diini
Saadaan esimerkissä 4f) annetun ohjeen mukaan antamalla 3-metyylisulfonyyli-4-N-morfolinobentsoyylikloridin reagoida guanidiinin kanssa vedettömässä tetrahydrofuraanissa. Valkea kidejauhe, sp. 260 °C (hajoaa).
20 3-metyylisulfonyyli-4-N-morfoiinobentsoyylikloridi saadaan muutamien vaiheiden kautta a) lähtien 4-kloori-3-metyylisulfonyylibentsoeha-posta, jota sekoitetaan 110 °C:ssa 5 tunnin ajan kaksin- * « kertaisessa painomäärässä morfoliinia, ja ottamalla reak- i 25 tioseos veteen, josta saadaan HCl:n avulla happamaksi te-kemisen jälkeen 3-metyylisulfonyyli-4-N-morfolinobentsoe- • · ··· happo (sp. 252 - 255 °C metanolista) .
MM
.··*. b) 5 g kohdassa a) mainittua 4-kloori-3-metyyli- sulfonyylibentsoehappoa keitetään 50 ml:ssa tionyyliklori- • i « 30 dia 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja nestemäisten ai- ... neosien poistislaamisen jälkeen haluttu bentsoyyli- • « *··;* kloridi johdannainen kiteytetään di-isopropyylieetteri/pet- '··' rolieetteriseoksesta, sp. 98 - 102 °C.
« a · « · a « • · a • · • * • · · • · « taa · • · * • M·
Esimerkki 19 19 105182 3-metyylisulfonyyli-4-N-pyrrolidinobentsoyyliguani- diini
Saadaan esimerkissä 4f) annetun ohjeen mukaan anta-5 maila 5 g:n 3-metyylisulfonyyli-4-N-pyrrolidinobentsoyyli-kloridia reagoida 3,4 g:n guanidiinia kanssa vedettömässä tetrahydrofuraanissa huoneenlämpötilassa, kaatamalla 200 ml:aan vettä ja uuttamalla etikkahapon etyyliesterillä. Uuttoaineen poistislaamisen jälkeen kiinteä aine kiteyte-10 tään metanolista, kiinteä aine liuotetaan etikkahapon etyyliesteriin ja puhdistetaan pylväskromatografiän avulla käyttäen silikageeliä (eluentti etikkahapon etyyliesteri). Eluentin haihduttamisen jälkeen kiteytetään di-isopropyy-lieetteristä. Väritön kiteinen yhdiset, sp. 128 - 135 °C 15 (hajoaa).
Käytetty 3-metyy1isulfonyyli-4-N-pyrrolidinobentso-yylikloridi saadaan muutamien vaiheiden kautta lähtien a) 4-kloori-3-metyylisulfonyylilbentsoehaposta esimerkissä 18a) annetun ohjeen mukaan kuumentaen 5 tuntia 20 100 °C:seen pyrrolidiinissä ja eristämällä vastaavasti muodostunut 3-metyylisulfonyyli-4-pyrrolidinyylibentsoe-happo: värittömiä kiteitä etanolista, sp. 228 - 230 °C.
b) kohdassa a) valmistettu bentsoehappo muutetaan ,'·· esimerkin 18b) mukaisesti halutuksi 3-metyylisulfonyyli-4- !f|t! 25 N-pyrrol idinobent soyylikloridiksi (sp. 137 - 139 °C) .
·*·’: Esimerkki 20 » · ··· 4-N-morfolino-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini • ·· · .···. Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan 4-N- • · · morfolino-3-sulfamoyylibentsoehapon metyyliesteristä ja « · · 30 guanidiinista keittämällä 4 tunnin ajan metanolissa ja eristämällä otsakkeen yhdiste sen jälkeen kun on uutettu 9 · etikkahapon etyyliesterillä ja puhdistettu pylväskromato- c * grafian avulla käyttäen silikageeliä ja eluenttina etikka-·;· esteriä (muuttamatta sen jälkeen HCl:n avulla hydroklori- • t · 35 diksi). Valkea kidejauhe, sp. 239 - 241 °C.
* < · 1 I · f « · • · · · 105182 20 Lähtöaineena käytetty 4-N-morfolino-3-sulfamoyy-libentsoehapon metyyliesteri saadaan kuumentamalla 2 g 4-fluori-3-sulfamoyylibentsoehapon metyyliesteriä 1,5 g:n kanssa morfoliinia 8 mlrssa dimetyyliasetamidia 5 tunnin 5 ajan 100 °C:seen, saostamalla sen jälkeen aine lisäämällä vettä ja kiteyttämällä amorfinen esterisaostuma vedestä. Sp. 61 - 64 °C.
Esimerkki 21 3-metyylisulfonyyli-4-(l-metyyli-4-piperatsino)-10 bentsoyyliguanidiini
Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan antamalla 1 g:n 3-metyylisulfonyyli-4-(l-metyyli-4-piperatsi-no)-bentsoehapon metyyliesteriä ja 1 g:n guanidiinia reagoida 25 ml:ssa reaktion väliaineena olevaa metanolia 6 15 tunnin ajan 60 °C:ssa. Yhdiste saostuu seisotettaessa yön ajan ja suodatetaan pois. Vaaleankeltainen kiteinen kiinteä aine, sp. 248 - 250 °C.
Lähtöaineena käytetty 3-metyylisulfonyyli-4-(1-me-tyyli-4-piperatsino)-bentsoehapon metyyliesteri saadaan 20 muutamien reaktiovaiheiden kautta lähtien a) 4,7 g:sta 4-kloori-3-metyylisulfonyylibentsoe-happoa ja antamalla sen reagoida 5,2 g:n kanssa N-metyyli-piperatsiinia 15 ml:ssa dimetyyliasetamidia 120 °C:ssa 5 ·/·; tunnin ajan, tislaamalla liuotin pois, ottamalla jään- : 25 nös veteen, tekemällä happamaksi 2 N suolahapolla ja suo- « t · ·*·*: dattamalla saostuma erilleen. Kiteinen kiinteä aine, • · sp. > 300 °c.
• · · · ,···, b) Kohdassa a) valmistetun bentsoehappojohdannai- • · 1'.!^ sen kuumentaminen palautus jäähdyttäen tionyylikloridissa, • « · * 30 sen tislaaminen ja jäännöksen reaktio metanolin ja tri- etyyliamiinin kanssa. Sen jälkeen kun on uudelleen tislat- • · *···’ tu liuotin pois ja käsitelty jäänöstä vedellä, saadaan • · · erotettua haluttu metyyliesteri, joka kiteytetään di-iso-propyylieeteristä. Valkea kiteinen kiinteä aine, sp. 138 -35 145 °C.
« « · « « · · • · « · · 21 105182
Esimerkki 22 4-N-bentsyyli-N-metyyliamino-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyliguanidiinihydrokloridi
Saadaan esimerkissä 4f) annetun ohjeen mukaan an-5 tamalla 4,3 g:n 4-N-bentsyyli-N-metyyliamino-3-metyyli-sulfonyylibentsoyylikloridia reagoida 5,2 g:n guanidii-nia kanssa 30 mlrssa absoluuttista tetrahydrofurania 5 -10 °C:ssa. Ennen muuttamista kloorivedyn metanoliliuoksen avulla otsakkeen yhdisteen vapaa bentsoyyliguanidiini puh-10 distetaan pylväskromatografiän avulla käyttäen silikagee-liä ja eluenttina seosta, jossa on etikkahapon etyylieste-riä (10 tilavuutta) + sykloheksaania (5 tilavuutta) + kloroformia (5 tilavuutta) + metanolia (5 tilavuutta) + NH3:n vesiliuosta (1 tilavuus). Väritön kidejauhe, sp. 234 - 15 240 °C.
Kuvattu 4-N-bentsyyli-N-metyyliamino-3-metyylisul-fonyylibentsoyylikloridi (öljyinen amorfinen tuote, joka käytetään ilman lisäpuhdistusvaiheita) saadaan muutamien vaiheiden avulla lähtien 4-kloori-3-metyylisulfonyylibent-20 soehaposta, joka vastaavasti kuin esimerkissä 21a) reagoi N-bentsyyli-N-metyyliamiinin kanssa, jolloin muodostuu 4-N-bentsyyli-N-metyyliamino-3-metyylisulfonyylilbentsoe-happo (sp. 196 - 202 °C) , ja suorittamalla sen jälkeen reaktio tionyylikloridin kanssa.
: 25 Esimerkki 23 "·*: 4-bentsyyliamino-3-metyylisulfonyylibentsoyyligua- • · .:· nidiiniasetaatti ····
Saadaan esimerkissä 4f) kuvatun menetelmän mukaan • · t·;·, antamalla 4-bentsyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyliklori- • · · 30 din reagoida guanidiinin kanssa vedettömässä tetrahydrofu- raanissa. Jälkikäsittely tapahtuu tekemällä etikkahapon • · ’···' avulla happamaksi pH-arvoon 4; liuottimen osittaisen, eri- . tyisesti THF-osan, poistislaamisen jälkeen erottuu 4-bent- ··· syyliamino-3-metyylisulfonyylibentsoyyliguanidiiniasetaat- I « ( · 35 ti kiteisenä. Vaaleankeltainen kiteinen kiinteä aine, joi- I I « • · • < * « f · « I < · 1 I · I » < f « 4 · 22 1 05 1 82 la on 2 sulamispistettä: sp.i 163 - 168 °C, sp.2 230 - 232 °C.
Esiasteena käytetty 4-bentsyyliamino-3-metyylisul-fonyylibentsoehappo (sp. 230 - 235 °C) saadaan esimerkis-5 sä 21 kuvatun reaktionsuorituksen mukaan 4-kloori-3-metyy-lisulfonyylibentsoehaposta ja bentsyyliamiinista ja vastaavasti kuin yllä saadaan tionyylikloridin avulla haluttu 4-bentsyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyylikloridi (sp. 100 - 104 °C).
10 Esimerkissä 4f) annetun ohjeen mukaisesti saadaan vastaavista kaavan II mukaisista bentsoyyliklorideista ja guanidiineista vedettömässä tetrahydrofuraanissa seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden suolat.
Esimerkki 24 15 3-(3-metyyli-l-butyylisulfonyyli)-4-N-piperidino- bentsoyyliguanidiinihydrokloridi (sp. 155 °C/hajoaa) Käyttäen 2-kloori-5-karboksibentseenisulfiinihapon dinatriumsuolaa lähtöaineena 4-kloori-3-(3-metyyli-l-bu-tyylisulfonyyli)bentsoehapon 3-metyyli-l-butyyliesterin 20 (amorfinen yhdiste), 4-kloori-3-(3-metyyli-l-butyylisulfonyyli)-bentsoehapon (sp. 140 - 144 °C), 3-(3-metyyli-l-butyylisulfonyyli)-4-N-piperidino-.t'<· bentsoehapon (sp. 161 - 165 °C) , ja : 25 3- (3-metyyli- 1-butyylisulfonyyli) -4-N-piperidino- * * ‘ bentsoyylikloridin (öljy) kautta.
• ·
Esimerkki 25 3-(1-butyylisulfoyyli)-4-N-piperidinobentsoyyligua-nidiinidihydrokloridi (sp. 184 °C/hajoaa) * * · 30 Käyttäen 2-kloori-5-karboksibentseenisulfiinihapon dinatriumsuolaa lähtöaineena 3-(1-butyylisulfonyyli)-4- • · · :...* klooribentsoehapon 1-butyyliesterin (öljy) , • · · :...· 3-(1-butyylisulfonyyli) -4-klooribentsoehapon (sp.
142 - 146 °C) , • « · i«» • » · * • « · « · · * I I · 4 · I · « 23 105182 3-(1-butyylisulfonyyli)-4-N-piperidinobentsoehapon (sp. 156 °C), ja 3- (1-butyylisulfonyyli)-4-N-piperidinobentsoyyli-kloridin (öljy) kautta.
5 Esimerkki 26 4- N-(1-heksyyliamino)-3-metyylisulfonyylibentsoyy-liguanidiini
Liuokseen, jossa on 2,99 g 4-N-(l-heksyyliamino)-3-metyylisulfonyylibentsoehappoa 40 ml:ssa vedetöntä tetra-10 hydrofuraania, lisätään 1,78 g karbonyylidi-imidatsolia, sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja 1 tunnin ajan 45 °C-.ssa ja lisätään seokseen sen jälkeen 20 °C:ssa 4,13 g guanidiinia. Sekoitetaan 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, tislataan liuotin pois, säädetään 2 N HCl:lla 15 pH-arvoon 6-7, sekoitetaan yhden tunnin ajan jäähautees-sa, suodatetaan kiinteä aine pois ja kiteytetään se vedellä pesemisen jälkeen uudelleen etanolista. Väritön kiinteä aine, sp. 135 - 145 °C.
Esimerkin 26 esivaiheet lähtien 4-kloori-3-metyyli-20 sulfonyylibentsoehaposta 4-N-(1-heksyyliamino)-3-metyyli- sulfonyylibentsoehapon (värittömiä kiteitä, sp. 169 °C) kautta.
Esimerkki 27 • * ./· 3-N-etyyli-N-isopropyylisulfamoyyli-4-(1-piperidi- : 25 no) -bentsoyyliguanidiini ♦ ♦ ·
Saadaan esimerkissä annetun ohjeen mukaan antamalla • · 3- N-etyyli-N-isopropyylisulfamoyyli-4-(1-piperidino)-bent-soehapon, karbonyylidi-imidatsolin ja guanidiinin reagoi- 9 · \Y, da. Värittömiä kiteitä, sp. 212 °C.
• · 30 Esimerkin 27 esivaiheet lähtien 3-kloorisulfonyyli- 4- fluoribentsoehaposta 3-N-etyyli-N-isopropyylisulfamoyy- ’.··* li-4-fluoribentsoehapon (sp. 108 - 115 °C) , 3-N-etyyli-N- • · · isopropyylisulfamoyylibentsoehapon (sp. 138 - 140 °C) .:. kautta.
« · • « « • * • · « · • · « · • t · • « · 24 1 05 1 82
Esimerkki 28 4-amino-3-metyylisulfonyylibent soyyliguanidi inihyd-rokloridi
Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan anta-5 maila 4-amino-3-metyylisulfonyylibentsoehapon metyylieste-rin ja guanidiinin reagoida metanolissa. Valkea kidejauhe, sp. 245 - 248 °C.
Esimerkin 28 esivaiheet lähtien 4-kloori-3-metyyli-sulfonyylibentsoehaposta 4-N-hydratsino-3-metyylisulfonyy-10 libentsoehapon (sp. 243 - 245 °C) kautta ja suorittamalla tälle hydrogenolyyttinen N-N-katkaiseminen käyttäen Raney-nikkelikatalyyttiä metanoli/NH3:n vesiliuoksessa normaali-paineessa huoneenlämpötilassa saaden 4-amino-3-metyylisul-f onyyl ibent soehappo (sp. 258 - 262 °C) ja suorittamalla 15 sen jälkeen reaktio tionyylikloridin ja metanolin kanssa saaden 4-amino-3-metyylisulfonyylibentsoehapon metyylies-teri (sp. 146 °C).
Esimerkki 29 1,l-dimetyyli-3-(3-metyylisulfonyyli-4-N-piperidi-20 nobentsoyyli)-guanidiini 3,6 g 3,5-dimetyylipyratsoli-l-karboksyylihappo-N-(3-metyylisulfonyyli-4 -(1-piperidino)-bentsoyyli)karbok-syylihappoamidiinia kuumennetaan 30 ml:ssa 40 % dimetyy-liamiinin vesiliuosta autoklaavissa 4 tunnin ajan : 25 80 °C:seen, kiteinen saostuma suodatetaan pois ja uudel- leenkiteytetään etanolista. Värittömiä kiteitä, sp.
' 207 °c.
*···. Esimerkin 29 esivaiheet lähtien liuoksesta, jossa • · on 2,92 g 3-metyylisulfonyyli-4-N-piperidinobentsoyyliklo- * 30 ridia 10 ml:ssa etikkaesteriä, ja lisäämällä se tipoittain liuokseen, jossa on 3,5-dimetyylipyratsoli-l-karboksyyli- *··.* happoamidiininitraattia (97 %, Aldrich) 12,8 mlrssa 10 % • · «
NaoH 10 - 15 °C:ssa, sekoittamalla 2 tunnin ajan huoneen-lämpötilassa, tislaamalla liuotin pois ja uudelleenkiteyt- « · · · « · • « 4 « · • · • * · 4 · · « · · « 4 4 t • · • · 4 4 4 105182 25 täraällä jäännös etikkahapon etyyliesteristä (väritön kiteinen kiinteä aine, sp. 201 - 202 °C).
Esimerkki 30 1-metyyli-3- (3-metyylisulfonyyli-4-N-piperidino-5 bentsoyyli)-guanidiini
Saadaan esimerkissä 29 annetun ohjeen mukaan suorittamalla reaktio 40 % metyyliamiinin vesiliuoksen kanssa autoklaavissa. Väritön kiteinen kiinteä aine, sp. 202 -203 °C (etanolista).
10 Esimerkki 31 4-kloori-3-(3-fenyyli-l-propyylisulfonyyli)-bentso-yyliguanidiinihydrokloridi
Saadaan esimerkissä 26 kuvatun ohjeen mukaan antamalla 4-kloori-3-(3-fenyyli-l-propyylisulfonyyli)-bentsoe-15 hapon reagoida guanidiinin ja karbonyylidi-imidatsolin kanssa. Värittömiä kiteitä, sp. 178 - 182 °C (hajoaa).
Esimerkin 31 esivaiheet lähtien 2-kloori-5-karbok-sibentseenisulfiinihaposta 4-kloori-3-(3-fenyyli-l-propyylisulfonyyli) -bentsoehapon (3-fenyyli-l-propyyli)-esterin 20 (viskoosi öljy) ja 4-kloori-3-(3-fenyyli-l-propyylisulfo nyyli) -bentsoehapon (värittömiä kiteitä, sp. 126 - 130 °C) kautta.
Esimerkki 32 I r 4- (2,3-dihydro-l-indolyyli) -3-metyylisulfonyyli- : : 25 bentsoyyliguanidiini
Saadaan esimerkissä 26 annetun ohjeen mukaan • · .:. 4-(2,3-dihydro-l-indolyyli) -3-metyylisulfonyylibentsoeha- • · · · .···. posta, karbonyylidi-imidatsolista ja guanidiinista (sp.
• · 136 °C/hajoaa) .
• · « 30 Esimerkin 32 esivaiheet lähtien 4-kloori-3-metyyli- . ... sulfonyylibentsoehaposta 4-(2,3-dihydro-l-indolyyli) -3- • · *···* metyylisulfonyylibentsoehapon (sp. 158 °C) kautta.
. Esimerkki 33 ··· 3- (3-fenyyli-l-propyylisulfonyyli) -4- (1-piperidi- ,·*·. 35 no) -bentsoyyliguanidiinihydrokloridi • · « • · 9 9 · 9 9 9 41« • » # • · • · • · · 105182 26
Saadaan esimerkissä 26 annetun ohjeen mukaan antamalla 3-(3-fenyyli-l-propyylisulfonyyli)-4-(1-piperidino)-bentsoehapon, karbonyylidi-imidatsolin ja guanidiinin reagoida. Väritön kiinteä aine, sp. 160 °C (hajoaa).
5 Esivaiheet: Lähtien 4-kloori-3-(3-fenyyli-l-propyy- lisulfonyyli)-bentsoehaposta (katso esim. 31) 3-(3-fenyy-li-l-propyylisulfonyyli)-4-(1-piperidino)-bentsoehapon (sp. 170 °C) kautta.
Esimerkki 34 10 4-(N-2,4-diklooribentsyyli-N-metyyliamino)-3-metyy- lisulfonyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi
Saadaan esimerkissä 1 annetun ohjeen mukaan antamalla 4-(N-2,4-diklooribentsyyli-N-metyyliamino)-3-metyy-lisulfonyylibentsoehapon metyyliesterin ja guanidiinin 15 reagoida liuottimena olevassa metanolissa. (Sp. 180 °C).
Esimerkki 35 4-(1-piperidino)-3-sulfamoyylibentsoyyliguanidiini-hydrokloridi
Saadaan esimerkissä 26 annetun ohjeen mukaan 4-(1-20 piperidino)-3-sulfamoyylibentsoehaposta, karbonyylidi-imi- datsolista ja guanidiinista. Väritön kiteinen kiinteä aine, sp. 236 °C (hajoaa).
Esivaiheet lähtien 4-fluori-3-sulfamoyylibentsoe- • · , haposta 4-(1-piperidino)-3-sulfamoyylibentsoehapon (sp.
: 25 246 - 247 °C) kautta.
• ·
Esimerkissä 26 annetun ohjeen mukaan saadaan muut- • · tamalla kaavan II mukainen bentsoehappojohdannainen, jossa X = OH, aktivoimalla se karbonyylidi-imidatsolin avulla ja • · ::: suorittamalla sen jälkeen reaktio guanidiinin kanssa, seu- • 1 1 30 raavassa esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet:
Esimerkki 36 • · a 4- (3-metoksi-l-propyyliamino) -3-metyylisulfonyyli- ··· ·...’ bentsoyyliguanidiinihydrokloridi « Värittömiä kiteitä, sp. 167 - 169 °C.
i ♦ · t • i · • · • « < a « * · » • « « · • · » « · • » • a · 27 1 05 1 82 (Esivaiheet lähtien 4-kloori-3-metyylisulfonyyli- bentsoehaposta 4- (3-metoksi-l-propyyliamino)-3-metyylisul-fonyylibentsoehapon (sp. 190 °C/etanolista) kautta. Esimerkki 37 5 4-(3-fenyyli-l-propyyliamino)-3-metyylisulfonyyli- bent soyy1iguanidi ini
Valkea kidejauhe, sp. 177 - 178 °C.
(Esivaiheet lähtien 4-kloori-3-metyylisulfonyyli- bentsoehaposta 4- (3-fenyyli-l-propyyliamino)-3-metyylisul-10 fonyylibentsoehapon (sp. 172 °C) kautta.
Esimerkki 38 4 -isobutyyliamino-3-metyyli sulfonyylibent soyyligua-nidiinihydrokloridi
Valkea kidejauhe, sp. 163 - 166 °C.
15 (Esivaiheet lähtien 4-kloori-3-metyylisulfonyyli- bentsoehaposta 4 -isopropyyliamino-3-metyylisulfonyylibent-soehapon, sp. 180 °C, kautta).
Esimerkki 39 3-(3-metoksi-l-propyylisulfamoyyli)-4-(1-piperidi-20 no)-bentsoyyliguanidiinihydrokloridi
Valkea kidejauhe, sp. 209 - 211 °C.
(Esivaiheet lähtien 4-kloori-3-kloorisulfonyyli- bentsoehaposta 4-kloori-3-(3-metoksi-l-propyylisulfamoyy-li)-bentsoehapon (sp. 149 - 150 °C) ja 3-(3-metoksi-l-pro- • • 25 pyylisulfamoyyli) -4-(1-piperidino) -bentsoehapon (sp. 138 - 140 °C) kautta.
• ·
Esimerkki 40 3-isopropyylisulfamoyyli-4- (1-piperidino) -bentsoyy- • · 1iguanidiinihydrokloridi • · *·1 30 Valkea kidejauhe, sp. 209 - 211 °C.
Esivaiheet lähtien 4-kloori-3-isopropyylisul- • · · famoyylibentsoehaposta 3-isoproyylisulfamoyyli-4- (1-pipe- • · · , ridino)-bentsoehapon (sp. 186 - 188 °C) kautta.
« I 1 • 1 · · • « « « · t • I · I · · • 4 · • · · · 28 105182
Esimerkki 41 3-(1-propyylisulfamoyyli)-4-(l-piperidino)-bentso-yyliguanidiinihydrokloridi
Valkea kidejauhe, sp. 176 °C (hajoaa).
5 Esivaiheet lähtien 4-kloori-3-(1-propyylisulfamoyy li)-bentsoehaposta 3-(1-propyylisulfamoyyli)-4-(l-piperidino) -bent soehapon (sp. 138 - 139 °C) kautta.
Esimerkki 42 3-(3,5-dimetyyli-l-piperidinosulfonyyli)-4-(1-pipe-10 ridino)-bentsoyyliguanidiini
Valkea kidejauhe, sp. 202 - 204 °C.
Esivaiheet lähtien 3-kloorisulfonyyli-4-fluoribent-soehaposta 3-(3,5-dimetyyli-l-piperidinosulfonyyli)-4-fluoribentsoehapon (sp. 207 °C), 3-(3,5-dimetyyli-l-pipe-15 ridinosulfonyyli)-4-(l-piperidino)-bentsoehapon (sp.
198 °C) kautta.
Esimerkki 43 3-metyylisulfonyyli-4-(N,N-di-l-propyyliamino)-bentsoyyliguanidiinihydrokloridi 20 Valkea kidejauhe, sp. 157 - 159 °C.
Esivaiheet lähtien 3-metyylisulfonyyli-4-kloori-bentsoehaposta 3-metyylisulfonyyli-4-(N,N-di-l-propyyliamino) -bentsoehapon (sp. 122 - 124 °C) kautta.
Esimerkki 44 « · 1 — 1 • 25 4-syklopentyyliamino-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- guanidiini
Valkea kidejauhe, sp. 238 - 240 °C.
**··, Esivaiheet lähtien 4-kloori-3-metyylisulfonyyli- • · \Y. bentsoehaposta 4-syklopentyyliamino-3-metyylisulfonyyli- • · · 30 bentsoehapon (sp. 219 - 222 °C) kautta.
Esimerkki 45 ··· *...· 4 - etyyl isul f onyyl i - 3 -N-pyrrol idinobent soyyl iguani -
«M
diinihydrokloridi « « · · • « 4 « · • a « • e * « • · • · · i · · IM « 1 « • · • · • · · 105182 29
Esimerkin 2 mukaan 4-etyylisulfonyyli-3-N-pyrroli-dinobentsoehapon metyyliesteristä ja guanidiinista. Sp. 180 - 182 °C.
Esimerkki 46 5 4-fenyylisulfonyyli-3-N-pyrrolidinobentsoyyliguani- diinihydrokloridi
Esimerkin 2 mukaan 4-fenyylisulfonyyli-3-N-pyrroli-dinobentsoehapon metyyliesteristä ja guanidiinista. Sp. 226 - 228 °C.
10 Esimerkki 47 4-sykloheksyylisulfonyyli-3-N-pyrrolidinobentsoyy-liguanidiini
Esimerkin 2 mukaan 6-sykloheksyylisulfonyyli-3-N-pyrrolidinobentsoehapon metyyliesteristä ja guanidiinista. 15 Ensiksi saatu otsakkeen yhdisteen hydrokloridi liuotetaan veteen ja lisäämällä 2 N natronlipeää saostetaan vapaana emäksenä ja erotetaan imun avulla. Sp. 234 - 236 °C. Esimerkki 48 4 -metyyl isulfonyyli-3-N-pyrrolidinobentsoyyliguani- 20 diini
Esimerkin 2 mukaan 4-metyylisulfonyyli-3-N-pyrroli-dinobentsoehapon metyyliesteristä ja guanidiinista. Sp. 165 - 168 °C.
i ./· Esituotteiden valmistaminen esimerkkejä 45 - 48 • 25 varten: • a ·
Vastaavien bentsoehapon metyyliestereiden valmista- • · miseksi esimerkkejä 45 - 48 varten käytetään lähtöaineena !*··. 4-kloori-3-nitrobentsoehapon metyyliesteriä. Reaktio etyy- • « 1« limerkaptäänin (45), tiofenolin (46), sykloheksyylisulfi- S · · * 30 din (47) tai metyylimerkaptaamn (48) kanssa johtaa stan- dardiolosuhteissa kuten käyttäen K2C03 DMF:ssa vastaaviin • · 4-tio-3-nitrobentsoehapon metyyliestereihin, jotka hapete-
• M
taan käyttäen H202 jääetikassa vastaaviksi 4-sulfonyyli-3- nitrobentsoehapon estereiksi. 3-nitroryhmän pelkistämisen • i · « « « « « a a · a a a « • · · a l a a a IM « a a · • i · 105182 30 jälkeen lisätään käyttäen meripihkahappoanhydridiä ja pelkistämällä NaBH4/BF3-Et20:n avulla pyrrolidiini j äännös .
10 g 3-amino-4-metyylisulfonyylibentsoehapon metyy-liesteriä sekoitetaan 8,7 g:n kanssa meripihkahappoanhyd-5 ridiä 5 tunnin ajan sulatteena 160 °C:ssa. Kiinteä jäännös liuotetaan metanoliin ja sekoitetaan veteen. Saostunut sakka erotetaan imun avulla. Sp. 218 - 220 °C.
12,2 g täten valmistettua 4-metyylisulfonyyli-3-N-(2,5-dioksopyrrolidinobentsoehapon metyyliesteriä liuote-10 taan 100 ml:aan diglyymiä ja sen jälkeen kun on lisätty 14,5 ml BF3-eetteraattia, jäähdytetään 2 °C:seen. Sen jälkeen lisätään 4,4 g NaBH4 ja sekoitetaan seosta 5 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen seos kaadetaan jää/veteen ja saostunut 4-metyylisulfonyyli-3-N-pyrrolidi-15 nobentsoehapon metyyliesteri (sp. 96 - 98 °C) erotetaan imun avulla. Vastaavasti saadaan asiaankuuluvat bentsoeha-pon esterit esimerkkejä 45, 46 ja 47 varten.
Esimerkki 49 4-sykloheksyylitio-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-20 guanidiini
Esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyttäen 4-syklohek-syylitio-3-metyylisulfonyylibentsoehapon metyyliesteriä lähtöaineena. Sp. 201 - 204 °C.
Farmakologisia tietoja j « :.i.: 25 K-strofantidiinin aiheuttama kammioperäinen tiheä- »· · : \· lyöntisyys koiralla ·:· Menetelmä • ·· .***: Infuusiona laskimoon annettu 3 ^g/kg min ouabaiinia • · · .·;·. johtaa pentobarbitonin avulla nukutetuilla jäniskoirilla 30 jatkuvaan kammioperäiseen tiheälyöntisyyteen (VT) 40 - 60 ... minuutin kuluessa. Heti kun VT alkaa, ouabaiini-infuusio • · \\\ lopetetaan, mutta VT jatkuu vielä lähes 2 tunnin ajan, ja • · *··/' sitä seurataan jatkuvasti EKG-kontrollin avulla. Tutkitta- va aine annetaan 10 minuuttia ouabaiini-infuusion lopetta- < i · · 35 misen jälkeen laskimoon.
4 « « I « I ·
« « I
f « « 1 ·
« « I
3i 105182
Tulokset
Neljällä viidestä koirasta johti 10 mg/kg esimerkin 34 yhdistettä EKG:n normalisoitumiseen 6-11 minuutin ajaksi.
a · • 1 * 4 · • I · ai· • · · m · « · • · · • IM1 IM • · • · • · » • · · • 1 · • 1 · * • · · ” · • • · · »M • · « 4 « ' « I I · i f « · I « · lit « · ·

Claims (4)

32 105182
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 F R ( 1 ) X μ R(5> VV ,< L{ n-c' *<<> tl J R(2>' Ύ '''f-/ NnH Rl2> ' f R«3> 10. o jossa R(l) tai R(2) merkitsee ryhmää R(6)-S(0)n- tai
15 J^:N-02S- R (8 ja kulloinkin toinen substituentti R(l) tai R(2) merkitsee ryhmää H, F, Cl, Br, I, C^-alkyyli, C-^-alkoksi, fenoksi, 20 joka on substituoimaton tai jossa on yhdestä kolmeen subs-tituenttia ryhmistä fluori, kloori, metyyli ja metoksi, ryhmää R(6)-S(0)n tai R(7)^^ «.:.: 25 "^N- :*·’·. r (8 • · · t •»· · ja jossa R(6) merkitsee C^-alkyyliä, C5.7-sykloalkyyliä, • · syklopentyylimetyyliä, sykloheksyylimetyyliä tai fenyyliä, 30 joka on substituoimaton tai jossa on yhdestä kolmeen subs-tituenttia ryhmistä fluori, kloori, metyyli ja metoksi, "* ja jossa R(7) ja R(8) ovat samoja tai erilaisia ja merkit- a a sevät ryhmää H tai C^-alkyyli tai R(7) merkitsee ryhmää fenyyli-(CH2)m-, jossa m = 1 - 4, tai fenyyli, joka on 35 substituoimaton tai jossa on yhdestä kahteen substituent- ( « · 33 105182 tia ryhmistä fluori, kloori, metyyli ja metoksi, ja jossa R(7) ja R(8) voivat myös olla yhdessä suoraketjuinen tai haarautunut C4_7-ketju, jolloin ketjun voi lisäksi katkaista O, S tai NR(9) ja R(9) merkitsee ryhmää H tai metyyli, ja 5 jossa R(7) ja R(8) voivat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, merkitä dihydroindoli-, tetrahyd-rokinoliini- tai tetrahydroisokinoliinirakennetta, ja R(3) , R (4) ja R(5) merkitsevät vetyä tai C^-alkyyliä, jolloin R(3) ja R(4) voivat yhdessä muodostaa C2_4-alkyleeni-10 ketjun ja R(4) ja R(5) voivat yhdessä muodostaa C4_7-alky-leeniketjun, ja n on 0, 1 tai 2, sekä sen farmaseuttisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on 15 kaava II r'”tV (II) r<2> ' jr Nco-x 20 saatetaan reagoimaan guanidiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava III ^TR(4)R(5) \i.: 25 HN=C^ (III) j*V ^NHR(3) m • · · m ♦ *·· jolloin ryhmillä R(l) - R(5) on yllä annettu merkitys ja X ««I merkitsee helposti nukleofiilisesti korvattavaa poistuvaa 3 0 ryhmää.
... 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · \\\ n e t t u siitä, että käytetään kaavojen II ja III mukai- • · . siä yhdisteitä, joissa substituenteilla on seuraava merki- tys: I f « * , · « « · „ 105182 34 R(l) on kloori, NR(7)R(8), R(6)-S(0)n- tai fenoksi, R{2) on R(6)-S(0)n~ tai R(7)R(8)N-S02-, jolloin n on 0 tai 2, R(3), R(4) ja R(5) ovat vetyjä, ja 5 R(6), R(7) ja R(8) ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn mukaisia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavojen II ja III mukaisia yhdisteitä, joissa:
10 R (1) on R (7) R (8) N- tai R(6)-S(0)n-, jolloin R(6) merkitsee 1-3 C-atomia sisältävää alkyyliä tai fenyyliä ja n on 0, ja R(7) ja R(8) merkitsevät vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 - 4 C atomia, tai R(7) ja R(8) muodostavat yhdessä 15 C4_7-metyleeniket jun ja R(2) on CH3-S02- tai H2N-S02- ja R (3) , R(4) ja R(5) ovat vetyjä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metyylisulfonyyli-4-(1-piperidinyyli)bentsoyyliguanidiini, 4-fenyylitio-3- 20 sulfamoyylibentsoyyliguanidiini tai 3-metyylisulfonyyli-4-fenyylitiobentsoyyliguanidiini tai niiden farmakologisesti siedettävä suola. • • · « • · « « · « · • · ·· · • · · • · • · ··« ···· • · · • · • · • · · ♦ ·· • · · • · · • ♦ * • • · ··* ··· • · « I « · < « 4 4 < I I · « « I
4. I 35 105182
FI904362A 1989-09-06 1990-09-04 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi FI105182B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3929582 1989-09-06
DE3929582A DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1989-09-06 Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI904362A0 FI904362A0 (fi) 1990-09-04
FI105182B true FI105182B (fi) 2000-06-30

Family

ID=6388731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904362A FI105182B (fi) 1989-09-06 1990-09-04 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5091394A (fi)
EP (1) EP0416499B1 (fi)
JP (1) JPH07592B2 (fi)
KR (1) KR0159095B1 (fi)
CN (1) CN1049888C (fi)
AT (1) ATE121738T1 (fi)
AU (1) AU631007B2 (fi)
CA (1) CA2024700C (fi)
CY (1) CY2030A (fi)
CZ (1) CZ278318B6 (fi)
DE (2) DE3929582A1 (fi)
DK (1) DK0416499T3 (fi)
ES (1) ES2073487T3 (fi)
FI (1) FI105182B (fi)
HK (1) HK1008843A1 (fi)
HR (1) HRP940702B1 (fi)
HU (1) HU210770B (fi)
IE (1) IE67451B1 (fi)
IL (1) IL95581A (fi)
LT (1) LT3771B (fi)
LV (1) LV10427B (fi)
MA (1) MA21944A1 (fi)
MX (1) MX22240A (fi)
NO (1) NO179371C (fi)
NZ (1) NZ235168A (fi)
PH (1) PH30477A (fi)
PL (1) PL164167B1 (fi)
PT (1) PT95206B (fi)
RU (1) RU1836338C (fi)
SK (1) SK431890A3 (fi)
YU (1) YU48468B (fi)
ZA (1) ZA907062B (fi)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274162A (en) * 1991-12-13 1993-12-28 Arnold Glazier Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DK0589336T3 (da) * 1992-09-22 1997-06-16 Hoechst Ag Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250479B (fi) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
US5665739A (en) * 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
TW250477B (fi) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
EP0612723B1 (de) * 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
EP0837055A1 (en) * 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
DE19708173A1 (de) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Zellvolumenregulierte humane Kinase h-sgk
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
NZ596107A (en) 2005-06-24 2013-09-27 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB882090A (en) * 1958-03-04 1961-11-08 Geigy Ag J R New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof
US3432551A (en) * 1966-05-23 1969-03-11 Istituto Chemioterapico 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US4057642A (en) * 1975-09-30 1977-11-08 Merck & Co., Inc. Acyl cyanoguanidines
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4380027A (en) * 1980-12-08 1983-04-12 William Leventer Data encoding for television
US4761417A (en) * 1982-05-14 1988-08-02 Maroko Peter R Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
EP0113070B1 (en) * 1982-12-20 1988-01-13 American Cyanamid Company The use of substituted nitro and cyanoguanidines for increasing crop yield
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
HRP940702B1 (en) 1999-10-31
SK278583B6 (en) 1997-10-08
CA2024700A1 (en) 1991-03-07
HU210770B (en) 1995-07-28
RU1836338C (ru) 1993-08-23
NO903872L (no) 1991-03-07
DK0416499T3 (da) 1995-09-04
KR910006225A (ko) 1991-04-27
DE3929582A1 (de) 1991-03-07
IL95581A0 (en) 1991-06-30
FI904362A0 (fi) 1990-09-04
PL164167B1 (pl) 1994-06-30
CN1050018A (zh) 1991-03-20
MX22240A (es) 1993-04-01
NO179371B (no) 1996-06-17
YU48468B (sh) 1998-08-14
ES2073487T3 (es) 1995-08-16
PH30477A (en) 1997-05-28
AU6217890A (en) 1991-03-14
PT95206B (pt) 1997-06-30
HU905773D0 (en) 1991-03-28
EP0416499A2 (de) 1991-03-13
EP0416499A3 (en) 1991-07-17
CA2024700C (en) 1999-04-06
HUT55750A (en) 1991-06-28
IE903229A1 (en) 1991-03-13
HK1008843A1 (en) 1999-05-21
CZ431890A3 (en) 1993-05-12
PL286747A1 (en) 1991-09-23
LV10427A (lv) 1995-02-20
NO179371C (no) 1996-09-25
IE67451B1 (en) 1996-04-03
PT95206A (pt) 1991-05-22
LV10427B (en) 1996-02-20
ZA907062B (en) 1991-06-26
LT3771B (en) 1996-03-25
CN1049888C (zh) 2000-03-01
US5091394A (en) 1992-02-25
MA21944A1 (fr) 1991-04-01
SK431890A3 (en) 1997-10-08
EP0416499B1 (de) 1995-04-26
DE59008959D1 (de) 1995-06-01
JPH03106858A (ja) 1991-05-07
YU169190A (sh) 1993-05-28
IL95581A (en) 1999-03-12
CZ278318B6 (en) 1993-11-17
CY2030A (en) 1998-02-20
ATE121738T1 (de) 1995-05-15
LTIP1459A (en) 1995-05-25
NO903872D0 (no) 1990-09-05
JPH07592B2 (ja) 1995-01-11
KR0159095B1 (ko) 1999-01-15
NZ235168A (en) 1992-09-25
US5292755A (en) 1994-03-08
HRP940702A2 (en) 1997-02-28
AU631007B2 (en) 1992-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105182B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi
EP0556674B1 (de) 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
FI112076B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
EP0589336A1 (de) Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrythmika
SK281721B6 (sk) N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5- metylsulfonylbenzamidové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP0556672A1 (de) Aminosubstituierte Benzoylguanidine mit antiarrythmischen Eigenschaften
JP3732873B2 (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
SK59096A3 (en) Benzoylguanidine derivative containing fluor, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing them
WO1999040064A1 (de) Biphenylsulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament
CZ289922B6 (cs) Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6087399A (en) Sulfonamide-substituted compounds, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and a medicament comprising them
HU211262A9 (hu) Benzoil-guanidinek
DD297646A5 (de) Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
SK78995A3 (en) Heterocyclyloxybenzoylguanidine their use, method of their production, pharmaceutical preparations on their base and method of their production
DE2558150A1 (de) Neue benzylpyrimidine

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH