SK281721B6 - N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5- metylsulfonylbenzamidové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5- metylsulfonylbenzamidové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické prostriedky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK281721B6
SK281721B6 SK157-95A SK15795A SK281721B6 SK 281721 B6 SK281721 B6 SK 281721B6 SK 15795 A SK15795 A SK 15795A SK 281721 B6 SK281721 B6 SK 281721B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
aminopiperidino
diaminomethylene
boc
methyl
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
SK157-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15795A3 (en
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Dieter Dorsch
Norbert Beier
Klaus-Otto Minck
Ingeborg Lues
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK15795A3 publication Critical patent/SK15795A3/sk
Publication of SK281721B6 publication Critical patent/SK281721B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Abstract

N-Diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5- metylsulfonylbenzamidové deriváty, ktorými sú N-diaminometylén- 4-(4-aminopiperidino)-2-mety1-5-metylsulfonylbenzamid, N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-2-metoxy-5- metylsulfonylbenzamid alebo N-diaminometylén-4-(4- aminopiperidino)-2-chlór-5-metylsulfonylbenzamid, alebo ich fyziologicky vhodné soli; farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje aspoň jednu uvedenú zlúčeninu; použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiv, najmä liečiv na liečbu a prevenciu arytmií, anginy pectoris a infarktov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidových derivátov, ich použitia na výrobu liečiv a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Zlúčeniny podľa vynálezu majú predovšetkým antiarytmickú účinnosť.
Doterajší stav techniky
Najznámejšou účinnou látkou zo skupiny acylguanidínov, kam zlúčeniny podľa vynálezu všeobecne patria, je amylorid. Táto látka má predovšetkým účinnosť pri znižovaní krvného tlaku a saluretickú účinnosť, čo je nežiaduce najmä pri liečbe porúch srdcového rytmu. Antiarytmické vlastnosti tejto látky nie sú príliš výrazné.
Zlúčeniny, ktoré sa svojou štruktúrou podobajú zlúčeninám podľa vynálezu, sú ďalej tiež známe napríklad z EP 04 16 499.
Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, ktoré by bolo možné použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú N-diammometylén-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidové deriváty, ktorými sú
a) N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-2-metyl-5-
-metylsulfonylbenzamid,
b) N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-2-metoxy-5-
-metylsulfonylbenzamid alebo
c) N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-2-chlór-5-
-metylsulfonylbenzamid alebo ich fyziologicky vhodné soli.
Ďalej je predmetom vynálezu tiež farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje aspoň jeden N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidový derivát a/alebo niektorú z jeho fyziologicky vhodných solí uvedených skôr.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež použitie uvedených N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidových derivátov alebo ich fyziologicky vhodných solí na výrobu liečiv, najmä liečiv na liečbu arytmií, angíny pectoris, infarktov, ako tiež na preventívne ošetrenia s uvedenými indikáciami.
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu a ich fyziologicky vhodné soli majú pri dobrej znášanlivosti cenné farmakologické vlastnosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítormi bunkových Na+/H+-antiporterov, tzn. ide o účinné látky blokujúce výmenný mechanizmus Na+/H+ (Dilsing et al., Med. Klin. 87, 378 až 384 (1982)), teda o dobré antiarytmiká, ktoré sa hodia najmä na liečbu arytmií vznikajúcich ako dôsledok nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú dobrú kardioprotektívnu účinnosť a hodia sa preto najmä na liečbu a profylaxiu infarktu a na liečbu angíny pectoris. Okrem toho pôsobia tieto látky proti všetkým patologickým hypoxickým a ischemickým poškodeniam, takže sa dajú použiť na liečbu primárnych alebo sekundárnych chorôb. Tieto účinné látky sa tiež dobre hodia na preventívne použitie.
Protektívne pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu pri patologických hypoxických alebo ischemických situáciách otvára možnosť ďalších aplikácií pri chirurgických zása hoch s cieľom ochrany dočasne zle zásobovaných orgánov, pri transplantáciách orgánov, s cieľom ochrany odňatých orgánov, pri angioplastických zásahoch ciev alebo srdca, pri ischémiách nervového systému, pri liečbe šokových stavov a pri preventívnom potlačovaní esenciálnej hypertónie. Ďalej sa dajú tieto zlúčeniny používať ako terapeutické činidlá pri liečbe chorôb podmienených proliferáciou buniek, ako je artérioskleróza, neskoré diabetické komplikácie, nádorové choroby, fibrotické choroby, najmä pľúc, pečene a obličiek a pri hypertrofiách a hyperpláziách orgánov.
Okrem toho sa tieto zlúčeniny hodia na diagnostickú aplikáciu na rozpoznávanie chorôb sprevádzaných vystupňovanou aktivitou Na+/H+- antiporterov, napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch.
Pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu je možné preukázať pomocou známych metód, napríklad metódou opísanou v N. Escobales a J. Figueroa, J. Membráne Biol. 120, 41 až 49 (1991) alebo L. Counillon, W. Schlolz, H. L. Land a J. Pouysségur, Mol. Pharmacol. 44,1041 až 1045 (1993).
Ako pokusné zvieratá sa napríklad hodia myši, potkany, morčatá, psi, mačky, opice alebo ošípané. Zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú preto používať ako účinné látky v liečivách pre humánne a veterinárne lekárstvo. Ďalej sa dajú používať ako medziprodukty pri výrobe ďalších účinných zložiek liečiv.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa všeobecne môžu vyrábať známymi metódami, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-ThiemeVerlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; ako tiež v citovanom patente, a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Konkrétne príklady vhodných preparatívnych postupov sú uvedené v príkladoch uskutočnenia.
Východiskové látky je prípadne možné vyrábať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale priamo sa nechajú ďalej reagovať za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Bázy zlúčenín podľa vynálezu je možné meniť reakciou s kyselinami na príslušné adičné soli s kyselinami. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré tvoria fyziologicky vhodné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, ako napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina ortofosforečná a amidosulfónové kyseliny. Ďalej sa môžu používať organické kyseliny, najmä alifatické; alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jedno- alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírovej. Takými kyselinami sú napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- alebo 3-fenylpropiónová, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmono- a disulfónová a kyselina laurylsírová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktorá najmä prebieha nechemickou cestou. Pritom sa tieto zlúčeniny môžu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom, alebo
SK 281721 Β6 pomocnou látkou a prípadne v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými látkami premieňať na vhodnú dávkovaciu formu.
Predmetom vynálezu sú ďalej prostriedky, najmä farmaceutické prípravky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo niektorú z ich fyziologicky vhodných solí.
Takto získané prípravky sa dajú používať ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálnu (napríklad orálnu) alebo parenterálnu aplikáciu alebo topickú aplikáciu a s novými zlúčeninami podľa vynálezu nereagujú. Ako príklady takých látok je možné uviesť vodu, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyetylénglykol, glyceroltriacetát, želatínu, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec, lanolín a vazelínu. Na orálne podávanie slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky. Na rektálne podávanie slúžia čapíky, na parenterálnu aplikáciu roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty. Na topickú aplikáciu sa môžu používať masti, krémy, pasty, lotiony, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad roztoky v alkoholoch, ako je etanol alebo izopropylalkohol, acetonitrile, dimetylformamide, dimetylacetamide, 1,2-propándiole alebo ich vzájomných zmesiach, a/alebo zmesiach s vodou) alebo púdre. Nové zlúčeniny podľa vynálezu je možné lyofilizovať a takto získané lyofilizáty použiť napríklad na výrobu injekčných prípravkov. Najmä na topickú aplikáciu prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prípravky. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako solubilizátory, konzervačné činidlá, stabilizátory a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na úpravu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá a/alebo aromatizačné látky. Keď je to žiaduce, môžu tiež obsahovať jednu alebo viaceré ďalšie účinné látky, napríklad jeden alebo viaceré vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, najmä cicavcom, ako sú opice, psi, mačky, potkany alebo myši, a môžu sa použiť na liečebné ošetrenie ľudských alebo zvieracích tiel a na potlačovanie chorôb, najmä na liečbu a/alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému. Hodia sa preto na liečbu arytmií, najmä pokiaľ ide o arytmie vyvolané nedostatkom kyslíka, angíny pectoris, infarktov, ischémií nervového systému, ako napríklad mozgovej mŕtvice alebo edémov mozgu a šokových stavov. Tiež sa hodia na preventívne ošetrenie.
Tieto zlúčeniny je tiež možné používať ako terapeutické činidlá v prípade ochorení, pri ktorých má svoju úlohu proliferácia buniek, ako je artérioskleróza, neskoré diabetické komplikácie, nádorové ochorenia, fibrózy a hypertrofie alebo hyperplázie orgánov.
Pritom sa zlúčeniny podľa vynálezu spravidla podávajú podobne ako iné známe antiarytmiká, napríklad aprindín. Prednostné dávkovanie leží v rozmedzí od asi 0,01 do 5 mg, najmä v rozmedzí od 0,02 do 0,5 mg, počítané na dávkovaciu jednotku. Denná dávka leží prednostne v rozmedzí od asi 0,0001 do 0,1, najmä od 0,0003 do 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Konkrétna dávka pre každého pacienta však závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti špecificky použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, stravy, času a cesty podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a závažnosti ochorenia, na ktoré je liečba zameraná. Orálna aplikácia má prednosť.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vykonávania. Tieto príklady majú výhradne ilustra tívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Pod pojmom „obvyklé spracovanie“ sa v nasledujúcich príkladoch rozumie tento postup:
Pokiaľ je to potrebné, pridá sa k reakčnej zmesi voda, zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetáť organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným, prefíltruje, odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou a/alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 550 mg metylesteru 3-metylsulfonyl-4(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny (s teplotou topenia 149 až 150 °C) [ktorý sa dá získať tak, že sa nechá reagovať 3-metylsulfonyl-4-chlórbenzoová kyselina so 4-BOC-aminopiperidínom v tavenine, potom sa získaný produkt esterifikuje pôsobením zmesi metyljodidu a uhličitanu draselného v dimetylformamide (DMF)] a 383 mg guanidinu v 6 ml absolútneho metanolu sa mieša 45 minút pri 60 °C. Potom sa odstráni rozpúšťadlo a obvyklým spracovaním sa získa N-diaminomefylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid s teplotou topenia 224 až 226 °C.
Podobným spôsobom sa reakciou guanidinu s metylesterom 3-aminosulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
3-aminosulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoylquanidín;
s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-N,N-dimetylaminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-N,N-dimetylaminopiperidinojbenzamid s teplotou topenia 249 až 252 °C;
s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-chlórbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-chlórbenzamid;
s metylesterom 2-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzoovcj kyseliny získa
N-diammometylén-2-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-4-N-metylaminopiperidinojbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-4-N-metylaminopiperidinojbenzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-mefylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-(2-chlórfenoxy)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-(2-chlórfenoxyjbenzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-chlórbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-chlórbenzamid;
s metylesterom 2-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 2-(4-BOC-aminopiperidino)-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-(4-BOC-aminopiperidino)-3-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-pyrolidinopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-pyrolidinopiperidino)benzamid s teplotou topenia nad 255 °C;
s metylesterom 2-(4-BOC-aminopiperidino)-6-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-(4-BOC-aminopiperidino)-6-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-aminosulfonyl-4-metyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
3-aminosulfonyl-4-metyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoylguanidín;
s metylesterom 2-metylsulfonyl-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 2-metylsulfbnyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 2-(2-chlórfenoxy)-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 2-(2-chlórfenoxy)-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-5-(2-chlórfenoxy)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-5(2-chlórfenoxy)benzamid; a s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-piperidinopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-piperidinopiperidino)benzamid s teplotou topenia 255 °C.
Príklad 2
Podobne ako v príklade 1 sa pri použití metylesteru 3-metylsulfonyl-4-[4-(3-N-metyl-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on-l-yl)piperidino]benzoovej kyseliny [ktorý sa dá získať tak, že sa nechá reagovať 3-metylsulfonyl-4-chlórbenzoová kyselina so 4-(3-N-metyl-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on-l-yl)piperidínom v tavenine, potom sa vzniknutý produkt esterifikuje pôsobením zmesi metyljodidu a uhličitanu draselného v dimetylformamide (DMF)] reakciou s guanidinom získa l-[l-(4-diaminometylénkarbamoyl-2-metylsulfonylfenyl)piperid-4-yl]2,3-dihydro-3-metylbenzimidazol-2-όη, z ktorého sa pôsobením zriedeného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej získa zodpovedajúci hydrochlorid s teplotou topenia 217 až 220 °C.
Podobným spôsobom sa reakciou guanidínu s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-[4-(2-oxopyrolidino)piperidinojbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-[4-(2-oxopyrolidino)piperidino]benzamid.
Príklad 3
3,4 g N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu (s teplotou topenia 224 až 226 °C) sa rozpustí v 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej na dioxánovej báze a roztok sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa odsaje kryštalický zvyšok a po premytí dioxánom sa získa trihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4(4-aminopiperidino)benzamidu s teplotou topenia 232 až 240 “C.
Podobným spôsobom sa odštiepením chrániacich skupín BOC z N-diaminometylén-3-aminosulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získa
N-diaminometylén-3-aminosulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamid s teplotou topenia 240 °C (pri rozklade); z N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-chlórbenzamidu získa dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)-5-chlórbenzamidu s teplotou topenia 230 °C;
z N-diaminometylén-2-(4-BOC-aminopiperino)-5-metylsulfonylbenzamidu získa dihydrochlorid N-diaminometylén-2-(4-ammopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 305 až310°C;
z N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperino)-5-metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-3-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperino)-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-3-(4-aminopiperidino)-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperino)-4-metylsulfonylbenzamidu získa dihydrochlorid N-diaminometylén-3-(4-aminopiperidino)-4-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 225 °C;
z N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperino)-4-(2-chlórfenoxy)benzamidu získa
N-diaminometylén-3-(4-aminopiperidino)-4-(2-chlórfenoxy)benzamid;
z N-diaminometylén-3-(4-BOC-ammopiperino)-4-chlórbenzamidu získa
N-diaminometylén-3-(4-aminopiperidino)-4-chlórbenzamid;
z N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-4-N-metylaminopiperino)benzamidu získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-N-metylaminopiperidino)benzamid s teplotou topenia 245 až 248 °C;
z N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperino)benzamidu získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamid;
z N-diaminometylén-2-(4-BOC-aminopiperino)-3-metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-2-(4-aminopiperidino)-3-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminomctylén-2-(4-BOC-aminopiperino)-6-metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-2-(4-aminopiperidino)-6-metylsulfonylbenzamid;
z N-diammometylén-3-aminosulfonyl-4-mety 1 -5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získa
N-diaminometylén-3-aminosulfonyl-4-metyl-5-(4-aminopiperidino)benzamid;
SK 281721 Β6 z N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-3-(4-BOC-aminopiperidinojbenzamidu získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-3-(4-aminopiperidinojbenzamid;
z N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-5-(4-BOC-aminopiperidinojbenzamidu získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-5-(4-aminopiperidino)benzamid;
z N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-3-(4-BOC-aminopiperidinojbenzamidu získa
N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-3-(4-aminopiperidinojbenzamid;
z N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získa
N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-5-(4-aminopiperidinojbenzamid, a z N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-5-(2-chlórfenoxy)benzamidu získa
N-diaminometylén-3-(4-aminopiperidino)-5-(2-chlórfenoxy)benzamid.
Príklad 4
3,9 g trihydrochloridu N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamidu (s teplotou topenia 232 až 240 °C) sa rozpustí v 50 ml vody. Pridaním IN roztoku hydroxidu sodného sa pH roztoku nastaví na 12 a roztok sa mieša. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje 5 ml vody a vysuší pri 50 °C. Získa sa N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamid s teplotou topenia 239 až 241 °C.
Príklad 5
2,5 g N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamidu (s teplotou topenia 239 až 241 °C) sa suspenduje v 75 ml vody a za miešania zmieša s 14,7 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Zo zmesi sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa lyofilizuje. Získa sa dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamidu s teplotou topenia nad 260 °C.
Podobným spôsobom sa zo zodpovedajúcich báz získajú:
dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-N,N-dimetylaminopiperidino)benzamidu s teplotou topenia 198 až 206 °C;
dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-piperidinopiperidmo)benzamidu s teplotou topenia nad 250 °C;
dihydrochlorid 3-aminosulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzoylguanidinu s teplotou topenia 240 °C;
dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-N-metylaminopiperidino)benzamidu s teplotou topenia nad 250 °C; a dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-pyrolidinopiperidmo)benzamidu s teplotou topenia nad 255 °C.
Príklad 6
2,1 g N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-fluórbenzamidu [ktorý sa dá získať reakciou metylesteru 3-metylsulfonyl-4-fluórbenzoovej kyseliny s guanidínom] sa topí so 7,0 g 4-BOC-aminopiperidínu pri 150 °C. Po 1,3 hodiny topenia sa zmes ochladí a koláč taveniny sa rozpustí v 10 ml zmesi dichlórmetánu a metanolu. Potom sa zmes podrobí obvyklému spracovaniu a chromatografiije sa na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a metanolu ako elučného činidla. Získa sa N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4
-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid s teplotou topenia 225 až226°C.
Príklad 7
1,0 g 3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny [ktorý sa dá získať tak, že sa nechá reagovať metylester 3-metylsulfonyl-4-fluórbenzoovej kyseliny so 4-BOC-aminopiperidínom a takto vzniknutý produkt sa zmydelní na voľnú kyselinu] sa rozpustí v 15 ml 1-metylpyrolidónu.
Roztok sa zmieša s 0,67 g l-metyl-2-chlôrpyridiniumchloridu a zmes sa mieša 15 minút. K zmesi sa potom pridá 0,9 g guanidíniumchloridu a 2,6 ml diizopropyletylamínu a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní a flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetát/10 % metanol, ako elučného činidla, sa získa N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid.
Príklad 8
Podobne ako v príklade 7 sa reakciou 3-metylsulfonyl-4-(4-acetamidopiperidino)benzoovej kyseliny s guanidíniumchloridom získa hydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-acetamidopiperidino)benzamidu s teplotou topenia 199 až 203 °C.
Podobným spôsobom reakciou guanidíniumchloridu s 3-metylsulfonyl-4-(4-benzamidopiperidino)benzoovou kyselinou sa získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-benzamidopiperidinojbezamid s teplotou topenia 106 až 110 °C;
s 3-metylsulfonyl-4-[4-(4-pyridylkarboxamido)piperidino]benzoovou kyselinou sa získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-[4-(4-pyridylkarboxamido)piperidino]benzamid;
s 3-metylsulfonyl-4-(4-formamidopiperidino)benzoovou kyselinou sa získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-formamidopiperidinojbezamid;
s 3-metylsulfonyl-4-[3-(4-pyridylkarboxamido)piperidino]benzoovou kyselinou sa získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-[3-(4-pyridylkarboxamido)piperidino]benzamid;
s 3-metylsulfonyl-4-(4-p-chlórbenzamidopiperidino)benzoovou kyselinou sa získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-p-chlórbenzamidopiperidinojbezamid;
s 3-metylsulfonyl-4-[4-(2,4-dimetoxybenzamido)piperidinojbenzoovou kyselinou sa získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-[4-(2,4-dimetoxybenzamido)piperidino]benzamid;
s 3-metylsulfonyl-4-[4-(2,4-dichlórbenzamido)piperidino]benzoovou kyselinou sa získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-[4-(2,4-dichlórbenzamido)piperidino]benzamid; a s 3-metylsulfonyl-4-[4-(2-metoxy-4-chlórbenzamido)piperidinojbenzoovou kyselinou sa získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-[4-(2-metoxy-4-chlórbenzamido)piperidino]benzamid.
Príklad 9
Podobne ako v príklade 1 sa reakciou metylesteru 2-metyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s guanidínom získa N-diaminometylén-2-mety 1 -4(4-BOC-aminopiperidino)-5 -metylsulfonylbenzamid.
Podobným spôsobom sa reakciou guanidínu s metylesterom 2-etyl-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 2-trifluórmetyl-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny sa získa
N-diaminometylén-2-triíluórmetyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5 -metylsul fonylbenzamid;
s metylesterom 2-chlór-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny sa získa
N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 2-BOC-amino-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny sa získa
N-diaminometylén-2-BOC-amino-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 2-kyán-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny sa získa
N-diaminometylén-2-kyán-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 2-hydroxy-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny sa získa
N-diaminometylén-2-hydroxy-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-trifluórmetyl-4-(4-BOC-aminopiperidinobenzoovej kyseliny sa získa trihydrochlorid N-diaminometylén-3-trifluórmetyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 2-metoxy-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny sa získa
N-diaminometylén-2-metoxy-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid; a s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-nitrobenzoovej kyseliny sa získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-nitrobenzamid.
Príklad 10
Podobne ako v príklade 3 sa odštiepením chrániacich skupín BOC z N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu sa získa
N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-aminopiperidino)5-mctylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu sa získa
N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu získa dihydrochlorid N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 302 až 305 °C;
z N-diaminometylén-2-BOC-amino-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu sa získa
N-diaminometylén-2-amino-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-3-trifluórmetyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu sa získa trihydrochlorid N-diaminometylén-3-trifluórmetyl-4-(4-aminopiperidino)benzamidu s teplotou topenia 235 °C;
z N-diaminometylén-2-mety 1 -4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu sa získa dihydrochlorid N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 305 až 310 °C;
z N-diaminometylén-2-kyán-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu sa získa
N-diaminometylén-2-kyán-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-2-hydroxy-4-(4-BOC-aminopiperidino)5-metylsulfonylbenzamidu sa získa
N-diaminometylén-2-hydroxy-4-(4-aminopipcridino)-5-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-2-metoxy-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu sa získa dihydrochlorid N-diaminometylén-2-metoxy-4(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 270 °C; a z N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-nitrobenzamidu sa získa dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)-5-nitrobenzamidu s teplotou topenia 264 °C.
Príklad A
Injekcie
Pripraví sa roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g hydrogenfosforečnanu dvoj sodného v 3 litroch nedestilovanej vody. Pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej sa jeho pH nastaví na 6,5, roztok sa sterilizuje filtráciou, plní do injekčných nádob, za sterilných podmienok lyofilizuje. Nádoby sa sterilné uzavrú. Každá obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I), 100 g sójového lecitínu a 1 400 g kakaového masla sa roztopí, naleje do foriem a nechá schladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklade
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (NaH2PO4.2 H2O), 28,48 g dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu dvojsodného (Na2HPO4. 12 H2O) a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml nedestilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa nastaví na 6,8. Objem roztoku sa doplní do jedného litra a roztok sa sterilizuje ožiarením. Tento roztok je možné používať napríklad vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
V aseptických podmienkach sa zmieša 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) s 99,5 g vazelíny.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg kukuričného škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa obvyklým spôsobom lisuje na tablety tak, že každá obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Podobne ako v príklade E sa lisujú tablety, ktoré sa potom poťahujú povlakom na báze sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa obvyklým spôsobom plnia tvrdé želatínové kapsuly tak, že každá obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch nedestilovanej vody sa sterilizuje filtráciou a naplní do ampúl, kde sa v sterilných podmienkach lyofilizuje. Potom sa ampuly sterilné uzavrú. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

1. N-Diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidové deriváty, ktorými sú N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-2-metyl-5-metylsulfonylbenzamid, N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-2-metoxy-5-metylsulfonylbenzamid alebo N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-2-chlór-5-metylsulfonylbenzamid alebo ich fyziologicky vhodné soli.
2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidový derivát a/alebo niektorú z jeho fyziologicky vhodných solí podľa nároku 1.
3. Použitie N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidových derivátov alebo ich fyziologicky vhodných solí podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
4. Použitie N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidových derivátov alebo ich fyziologicky vhodných solí podľa nároku 1 na výrobu liečiv na liečbu a prevenciu arytmií, angíny pectoris a infarktov.
SK157-95A 1994-02-10 1995-02-07 N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5- metylsulfonylbenzamidové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické prostriedky na ich báze SK281721B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4404183A DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1994-02-10 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15795A3 SK15795A3 (en) 1995-09-13
SK281721B6 true SK281721B6 (sk) 2001-07-10

Family

ID=6509922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK157-95A SK281721B6 (sk) 1994-02-10 1995-02-07 N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5- metylsulfonylbenzamidové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické prostriedky na ich báze

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5461066A (sk)
EP (1) EP0667341B1 (sk)
JP (1) JPH07267926A (sk)
KR (1) KR950321212A (sk)
CN (1) CN1082948C (sk)
AT (1) ATE204864T1 (sk)
AU (1) AU693496B2 (sk)
CA (1) CA2142070A1 (sk)
CZ (1) CZ286681B6 (sk)
DE (2) DE4404183A1 (sk)
DK (1) DK0667341T3 (sk)
ES (1) ES2161789T3 (sk)
GR (1) GR3036839T3 (sk)
HU (1) HU215601B (sk)
NO (1) NO303685B1 (sk)
PL (1) PL179255B1 (sk)
PT (1) PT667341E (sk)
RU (1) RU2140412C1 (sk)
SK (1) SK281721B6 (sk)
TW (1) TW291476B (sk)
UA (1) UA43834C2 (sk)
ZA (1) ZA951059B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7620611B1 (en) * 1999-07-20 2009-11-17 Trilithic, Inc. Neural networks for ingress monitoring
ATE348808T1 (de) 2000-03-06 2007-01-15 Acadia Pharm Inc Azacyclische verbindungen zur verwendung in der behandlung von mit serotonin verwandten krankheiten
EP1461339B1 (en) * 2001-12-28 2010-04-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US7538222B2 (en) * 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
CA2490397A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1693061A1 (en) * 2002-10-04 2006-08-23 Ucb, S.A. Use of 4-aminoderivatives for the preparation of a medicament for treating neurological diseases
CN1816524B (zh) 2003-01-16 2012-06-27 阿卡蒂亚药品公司 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) * 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
BRPI0515015A (pt) * 2004-08-11 2008-07-01 Kyorin Seiyaku Kk derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
EP2289879B1 (en) * 2004-09-27 2014-11-12 Acadia Pharmaceuticals Inc. Synthesis of a crystalline form of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide tartrate salt
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2681506C (en) 2007-03-19 2016-05-24 Perry Peters Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
HUE037639T2 (hu) * 2007-09-21 2018-09-28 Acadia Pharm Inc Pimavanszerin együttes beadása más szerekkel
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
EP3615028A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE4117904A1 (de) * 1991-05-31 1992-12-03 Basf Ag Substituierte n-phenylpiperidine
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
EP0600371B1 (de) * 1992-12-02 1999-02-03 Hoechst Aktiengesellschaft Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CZ286681B6 (en) 2000-06-14
CA2142070A1 (en) 1995-08-11
TW291476B (sk) 1996-11-21
ES2161789T3 (es) 2001-12-16
DE4404183A1 (de) 1995-08-17
ATE204864T1 (de) 2001-09-15
HU9500396D0 (en) 1995-03-28
US5461066A (en) 1995-10-24
CZ32795A3 (en) 1995-10-18
HUT72306A (en) 1996-04-29
PL307190A1 (en) 1995-08-21
NO950485L (no) 1995-08-11
JPH07267926A (ja) 1995-10-17
DE59509543D1 (de) 2001-10-04
EP0667341A1 (de) 1995-08-16
NO950485D0 (no) 1995-02-09
DK0667341T3 (da) 2001-10-22
AU693496B2 (en) 1998-07-02
CN1082948C (zh) 2002-04-17
PT667341E (pt) 2001-12-28
ZA951059B (en) 1995-10-13
PL179255B1 (pl) 2000-08-31
CN1112550A (zh) 1995-11-29
NO303685B1 (no) 1998-08-17
EP0667341B1 (de) 2001-08-29
HU215601B (hu) 1999-01-28
SK15795A3 (en) 1995-09-13
GR3036839T3 (en) 2002-01-31
RU2140412C1 (ru) 1999-10-27
AU1157195A (en) 1995-08-17
UA43834C2 (uk) 2002-01-15
KR950321212A (ko) 1995-12-20
RU95101843A (ru) 1997-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281721B6 (sk) N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5- metylsulfonylbenzamidové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické prostriedky na ich báze
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
JP3901766B2 (ja) ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
KR100406687B1 (ko) 알킬벤조일구아니딘유도체
EP0699660B1 (de) Arylbenzoylguanidine
RU2160728C2 (ru) 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера
RU2158255C2 (ru) Производные бензоилгуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения
SK283040B6 (sk) Heterocyklyloxybenzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
AU706843B2 (en) 4-mercaptobenzoylguanidine derivatives