SK283040B6 - Heterocyklyloxybenzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

Heterocyklyloxybenzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK283040B6
SK283040B6 SK789-95A SK78995A SK283040B6 SK 283040 B6 SK283040 B6 SK 283040B6 SK 78995 A SK78995 A SK 78995A SK 283040 B6 SK283040 B6 SK 283040B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxo
dihydro
pyridazinyloxy
methylsulfonyl
acid
Prior art date
Application number
SK789-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK78995A3 (en
Inventor
Rolf Gericke
Dieter Dorsch
Manfred Baumgarth
Klaus-Otto Minck
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK78995A3 publication Critical patent/SK78995A3/sk
Publication of SK283040B6 publication Critical patent/SK283040B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

N-Diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3- pyridazinyloxy)benzamidové deriváty; spôsob ich výroby reakciou príslušnej 3-metylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3- pyridazinyloxy)benzoovej kyseliny alebo zodpovedajúceho benzoylchloridového alebo metylbenzoátového derivátu s guanidínom; ich použitie na výrobu liečiv, najmä na liečenie arytmií, anginy pectoris, infarktov, ako aj na preventívne ošetrenie s uvedenými indikáciami; farmaceutické prostriedky na báze týchto zlúčenín.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých heterocyklyloxyguanidínov, ich použitia, spôsobu ich výroby a farmaceutických prípravkov na ich báze. Zlúčeniny podľa vynálezu majú predovšetkým antiarytmickú účinnosť.
Doterajší stav techniky
Najznámejšou účinnou látkou zo skupiny acylguanidínov je amylorid. Táto látka má však predovšetkým účinnosť pri znižovaní krvného tlaku a saluretickú účinnosť, čo je nežiaduce najmä pri liečení porúch srdcového rytmu. Antiarytmické vlastnosti tejto látky nie sú veľmi výrazné.
Zlúčeniny, ktoré sa svojou štruktúrou podobajú zlúčeninám podľa vynálezu, sú ďalej tiež známe napríklad z EP04 16 499.
Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, ktoré by sa dali použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú heterocyklyloxybenzoylguanidíny zvolené zo súboru pozostávajúceho z
a) N-diaminometylén-3 -metylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu,
b) N-diaminometyIén-3-metylsuIfonyl-4-( 1 -metyl-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu,
c) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-metylbenzamidu,
d) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-chlórbenzamidu,
e) N-diaminometylén-3-melylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-izopropylbenzamidu,
f) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-trifluórmetylbenzamidu,
g) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-izopropyl-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu,
h) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-propyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu,
i) N-diaminometylén-3-mctylsulfonyl-4-(l-etyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu a ako aj ich fyziologicky vhodné soli.
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu a ich fyziologicky vhodné soli majú pri dobrej znášanlivosti cenné farmakologické vlastnosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítory bunkových Na+/H+-antiporterov, t. j. ide o účinné látky blokujúce výmenný mechanizmus Na+/H+ (Diising et al., Med. Klin. 87, 378 až 384 (1992)), teda o dobré antiarytmiká, ktorc sú vhodné najmä na liečenie arytmii vznikajúcich ako dôsledok nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú dobrú kardioprotektívnu účinnosť a preto sú vhodné predovšetkým na liečenie a profylaxiu infarktu a na liečenie angíny pectoris. Tieto látky ďalej pôsobia proti všetkým patologickým hypoxickým a ischemickým poškodeniam, takže ich môžeme použiť na liečenie primárnych alebo sekundárnych chorôb. Tieto účinné látky sa tiež dobre hodia na preventívne použitie.
Protektívne pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu pri patologických hypoxických alebo ischemických situáciách otvára možnosť ďalších aplikácií pri chirurgických zásahoch s cieľom ochrany dočasne špatné zásobovaných orgánov, pri transplantáciách orgánov, s cieľom ochrany odo hraných orgánov, pri angioplastických zásahoch ciev alebo srdca, pri ischémiách nervového systému, pri liečení šokových stavov a pri preventívnom potláčaní esenciálnej hypertónie.
Tieto zlúčeniny môžeme ďalej používať ako terapeutické činidlá pri liečení chorôb podmienených proliferáciou buniek, ako je artérioskleróza, komplikácie neskorej diabetes, nádorové choroby, fibrotické choroby, predovšetkým pľúc, pečene a ľadvín a pri hypertrofiách a hyperplasiách orgánov. Okrem toho sú tieto zlúčeniny vhodné na diagnostickú aplikáciu na určovanie chorôb sprevádzaných vystupňovanou aktivitou Na+/H+-antiportérov, napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch.
Pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu môžeme preukázať pomocou osebe známych metód, napríklad metódou opísanou v N. Escobales a J. Figueroa, J. Membráne Biol. 120, 41 až 49 (1991) alebo L. Counillon, W. Schlolz, H. J. Lang a J. Pouysségur, Mol. Pharmacol. 44, 1041 až 1045 (1993).
Ako pokusné zvieratá sú napríklad vhodné myši, krysy, morčiatka, psi, mačky, opice alebo bravy.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžeme preto používať ako účinné látky v liečivách na humánne lekárnictvo a zverolekárstvo. Ďalej ich môžeme používať ako meziprodukty pri výrobe ďalších účinných zložiek liečiv.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby heterocyklyloxybenzoylguanidinov a ich definovaných solí podľa vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina zvolená zo súboru pozostávajúceho z
a) 3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzoovej kyseliny,
b) 3-metylsulfonyl-4-( 1 -metyl-1,6-dihydro-6-oxo-3 -pyridazinyloxyjbenzoovej kyseliny,
c) 3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-metylbenzoovej kyseliny,
d) 3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-chlórbenzoovej kyseliny,
e) 3-metylsulfonyl-4-(l ,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-izopropylbenzoovej kyseliny,
f) 3-metylsulfonyl-4-(l ,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-trifluormetylbenzoovej kyseliny,
g) 3-metylsulfonyl-4-(l-izopropyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzoovej kyseliny,
h) 3-metylsulfonyl-4-(l-propyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzoovej kyseliny a
i) 3 -metylsulfonyl-4-( 1 -etyl-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzoovej kyseliny alebo zodpovedajúci benzoylchloridový, alebo metylbenzoátový derivát nechá reagovať s guanidínom a/alebo sa získaná báza pripravenej zlúčeniny prevedie pôsobením kyseliny na niektorú zo svojich solí.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa všeobecne môžu vyrábať osebe známymi metódami, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, fnc., New York; ako aj v citovanej patentovej prihláške), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu použiť tiež známe tu bližšie neuvedené varianty.
Východiskové látky môžeme prípadne vyrábať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa priamo nechajú ďalej reagovať za vzniku zlúčenín podľa vynálezu.
Prednostne sa vyrábajú zlúčeniny podľa vynálezu reakciou aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny, v ktorom je karboxyskupina prednostne aktivovaná chlórom alebo metoxyskupinou, s guanidínom. Zvlášť vhodné sú tie varianty reakcie, pri ktorých sa voľná karboxylová kyselina osebe známym spôsobom prevádza na aktivovaný derivát, ktorý sa potom priamo bez medziizolácie nechá reagovať s guanidínom. Ako metódy, pri ktorých nie je nutné izolovať meziprodukt, môžeme napríklad uviesť aktiváciu pomocou karbonyldiimidazolu, dicyklohexylkarbodiimidu alebo Mukayamovho variantu (Angew. Chemie, 91, 788 až 812 (1979)).
Východiskové karboxylové kyseliny sa vyrábajú nuklcofilnou aromatickou substitúciou z východiskových vhodných derivátov kyseliny benzoovej s použitím reakcie so zodpovedajúcimi heterocyklickými zlúčeninami.
Ako tieto prednostné heterocyklické zlúčeniny môžeme napríklad uviesť 2-, 3- alebo 4-hydroxypyridín, ktorý je prípadne navyše substituovaný, ďalej však tiež 2-hydroxypyrazín, 2-, 4- alebo 5-hydroxypyrimidín alebo 3- alebo 4-hydroxypyridazín. Zvlášť vhodné reakčné zložky sú predovšetkým trimetylsilyloxyderiváty uvedených heterocyklických zlúčenín.
Reakcia reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom, prednostne v protickom alebo aprotickom, polárnom alebo nepolárnom, inertnom organickom rozpúšťadle.
Vhodné rozpúšťadlá sú uvedené ďalej v súvislosti s nukleofilnými aromatickými substituentmi. Zvláštna prednosť sa však dáva metanolu, tetrahydrofuránu, dimetoxyetánu, dioxánu alebo ich zmesiam a tiež vode. Vhodná reakčná teplota napríklad leží v rozmedzí od 20 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla. Reakčný čas leží v rozmedzí od 5 minút do 12 hodín. Pri reakcii sa účelne pridáva látka viažuca kyseliny. Na to sú vhodné všetky druhy báz, ktoré samé osebe nenarušujú reakciu. Obzvlášť vhodné je však použitie anorganických báz, ako je uhličitan draselný alebo organických báz, ako je trietylamin alebo pyridín. Tiež sa môže použiť nadbytok guanidínu.
Bázy zlúčenín podľa vynálezu je možné prevádzať reakciou s kyselinami na príslušné adičné soli s kyselinami. Na túto reakciu pricházajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré tvoria fyziologicky vhodné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, ako napríklad kyseliny sírové, kyseliny dusičné, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina brómovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina ortofosforečná a amidosulfónové kyseliny. Ďalej sa môžu používať organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jedno- alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírovej. Takými kyselinami sú napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malonová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina bcnzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- alebo 3-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmono- a disulfónová a kyselina laurylsírová.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich fyziologicky vhodné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktorá prebieha predovšetkým nechemickou cestou. Pritom sa tieto zlúčeniny môžu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými látkami prevádzať na vhodnú dávkovaciu formu.
Predmetom vynálezu sú ďalej prostriedky, predovšetkým farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu a/alebo niektorú z jej fyziologicky vhodných solí.
Takto získané prostriedky môžeme používať ako liečivá v humánnej alebo zverolekárskej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálnu (napríklad orálnu) alebo parenterálnu aplikáciu, alebo topickú aplikáciu a s novými zlúčeninami podľa vynálezu nereagujú. Ako príklady takýchto látok môžeme uviesť vodu, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyetylénglykol, glyceroltriacetát, želatínu, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec, lanolín a vazelínu. Na orálne podávanie slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky. Na rektálne podávanie slúžia čapíky, na parenterálnu aplikáciu roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty. Na topickú aplikáciu sa môžu používať maste, krémy, pasty, lotióny, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad roztoky v alkoholoch, ako je etanol alebo izopropylalkohol, acetonitril, dimetylformamid dimetylacetamid, 1,2-propándiol alebo ich vzájomné zmesi, a/alebo zmesi s vodou) alebo púdre. Nové zlúčeniny podľa vynálezu môžeme lyofilizovať a takto získané lyofilizáty použiť napríklad na výrobu injekčných prípravkov.
Predovšetkým na topickú aplikáciu prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prípravky. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako lubrikanty, konzervačné činidlá, stabilizátory a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na úpravu ozmotického tlaku, pufre, farbivá a/alebo aromatizačné látky. Ak je to žiaduce, môžu tiež obsahovať jednu alebo viac ďalších účinných látok, napríklad jeden alebo viac vitamínov.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich fyziologicky vhodné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, najmä savcom, ako sú opice, psi, mačky, krysy alebo myši, a môžu sa použiť na liečebné ošetrenie ľudských alebo zvieracích tiel a na potláčanie chorôb, najmä na liečenie a/alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému. Sú vhodné preto na liečenie arytmií, najmä pokiaľ ide o arytmie vyvolané nedostatkom kyslíka, angíny pectoris, infarktov, ischémií nervového systému, ako napríklad mozgovej mŕtvice alebo edémov mozgu a šokových stavov. Tiež sú vhodné na preventívne ošetrenie.
Tieto zlúčeniny môžeme tiež použiť ako terapeutické činidlá v prípade ochorení, pri ktorých má svoju úlohu proliferácia buniek, ako je artérioskleróza, komplikácie neskorej diabetes, nádorové ochorenia, fibrózy hypertrofie alebo hyperplazie orgánov.
Pritom sa zlúčeniny podľa vynálezu spravidla podávajú podobne ako iné známe antiarytmiká, napríklad aprindín. Prednostné dávkovanie leží v rozmedzí od asi 0,01 do 5 mg, najmä v rozmedzí od 0,02 do 0,5 mg, počítané na dávkovaciu jednotku. Denná dávka leží prednostne v rozmedzí od asi 0,0001 do 0,1, najmä od 0,0003 do 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Konkrétna dávka každého pacienta však závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti špecificky použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, stravy, času a cesty podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a závažnosti ochorenia, na ktoré je liečenie zamarené. Prednosť sa dáva orálnej aplikácii.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Pod pojmom „obvyklé spracovanie“ sa v nasledujúcich príkladoch rozumie tento postup:
Pokiaľ je potrebné, pridá sa k reakčnej zmesi voda, zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetát, organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným, prefiltruje, odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou a/alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 540 mg 3-metylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzoovej kyseliny (ktorú môžeme získať tak, že sa nechá reagovať 3-metylsulfonyl-4-chlórbenzoová kyselina s 3-trimetylsilyloxy-6-oxo-l,6-dihydropyridazínom) a 300 mg karbonyldiimidazolu v 15 ml tetrahydrofuránu sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, načo sa do roztoku pridá 383 mg guanidínu. V miešaní sa pokračuje ešte 2 hodiny. Po obvyklom spracovaní sa získa N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxyjbenzamid s teplotou tavenia 268 až 270 °C.
Podobným spôsobom sa reakciou guanidínu s 3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-metylbenzoovou kyselinou získa N-diaminometylén-3-mctylsul fonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3 -pyridazinyloxy)-6-metylbenzamid;
s 3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-chlórbenzoovou kyselinou získa N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-chlórbenzamid;
s 3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-izopropylbenzoovou kyselinou získa N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-izopropylbenzamid a s 3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-trifluórmetylbenzoovou kyselinou získa N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-trifluórmetylbenzamid.
Príklad 2
Do roztoku 928 mg guanidínu v 15 ml metanolu sa pridá 1,1 g metylesteru 3-metylsulfonyl-4-(2-pyridyloxy)benzoovej kyseliny (ktorý je možné získať tak, že sa 3-metylsulfonyl-4-chlórbenzoová kyselina nechá reagovať s 2-hydroxypyridínom a vzniknutý produkt sa následne esterifikuje pôsobením zmesi metyljodidu a uhličitanu draselného v dimetylformamide (DMF)). Zmes sa mieša 45 minút pri 50 °C, načo sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí obvyklému spracovaniu. Získa sa N-diaminometylén-3-metyl-sulfonyl-4-(2-pyridyloxy)benzamid, ktorý sa nechá reagovať so zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Získaný produkt sa lyofilizuje, čím sa získa zodpovedajúci hydrochlorid s teplotou rozpúšťania 247 až 250 °C.
Podobným spôsobom sa reakciou guanidínu s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(l-metyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzoovej kyseliny získa hydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-metyl-6-οχο-1,6-dihydro-3 -pyridazinyloxyjbenzamidu s teplotou rozpúšťania nad 270 °C; báza má teplotu rozpúšťania 235 až 237 °C;
s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(l-izopropyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzoovej kyseliny získa hydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-izopropyl-6-oxo-1,6-dihydro-3 -pyridazinyloxyjbenzamidu;
s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)benzoovej kyseliny získa hydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(3-pyridyloxyjbenzamidu s teplotou rozpúšťania nad 250 °C; báza má teplotu rozpúšťania 222 až 224 °C, s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(l-etyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzoovej kyseliny získa hydrochlorid N-diaminometylén-3 -metylsulfonyl-4-( 1 -ety1-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzamidu.
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov.
Príklad A
Injekcie
Pripraví sa roztok 100 g účinnej látky podľa vynálezu a 5 g hydrogenfosforečnanu dvoj sodného v 3 litroch redestilovanej vody. Pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej sa jeho pH nastaví na 6,5, roztok sa sterilizuje filtráciou, plní do injekčných nádob, za sterilných podmienok lyofilizuje. Nádoby sa sterilné uzatvoria. Každá obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Capíky
Zmes 20 g účinnej látky podľa vynálezu, 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla sa roztaví, naleje do foriem a nechá schladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky podľa vynálezu, 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (NaH2PO4.2 H2O), 28,48 g dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu dvojsodného (Na2HPO4. 12 H2O) a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml redestilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa nastaví na 6,8. Objem roztoku sa doplní do jedného litra a roztok sa sterilizuje ožiarením. Tento roztok môžeme používať napríklad vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
Za aseptických podmienok sa zmiesi 500 mg účinnej látky podľa vynálezu s 99,5 g vazelíny.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky podľa vynálezu, 4 kg laktózy, 1,2 kg kukuričného škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa obvyklým spôsobom lisuje na tablety tak, že každá obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Podobne ako v príklade E sa lisujú tablety, ktoré sa potom poťahujú povlakom na báze sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky podľa vynálezu sa obvyklým spôsobom plnia tvrdé želatínové kapsuly tak, že každá obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky podľa vynálezu v 60 litroch redestilovanej vody sa sterilizuje filtráciou a naplní do ampúl, kde sa za sterilných podmienok lyofilizuje. Potom sa ampuly sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heterocyklyloxybenzoylguanidíny zvolené zo súboru pozostávajúceho z
    a) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l ,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu,
    b) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-metyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu,
    c) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-metylbenzamidu,
    d) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-chlórbenzamidu,
    e) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-izopropylbenzamidu,
    f) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-trifluórmetylbenzamidu,
    g) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-izopropyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu,
    h) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-propyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu,
    i) N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-etyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu a ich fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Spôsob výroby heterocyklyloxybenzoylguanidínov a ich solí podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina zvolená zo súboru pozostávajúceho z
    a) 3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzoovej kyseliny,
    b) 3-metylsulfonyl-4-(l-metyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxyjbenzoovej kyseliny,
    c) 3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-metylbenzoovej kyseliny,
    d) 3-metylsulfonyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-chlórbenzoovej kyseliny,
    e) 3-metylsulfonyl-4-(l ,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-izopropylbenzoovej kyseliny,
    f) 3-metylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-trifluórmetylbenzoovej kyseliny,
    g) 3-metylsulfonyl-4-(l-izopropyl-l,6-dihydro-6-oxo-3 -pyridazinyloxyjbcnzoovej kyseliny,
    h) 3-metylsulfonyl-4-(l-propyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxyjbenzoovej kyseliny a
    i) 3-metylsulfonyl-4-(l-etyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxyjbenzoovej kyseliny alebo zodpovedajúci benzoylchloridový alebo metylbenzoátový derivát nechá reagovať s guanidínom a/alebo sa získaná báza pripravenej zlúčeniny prevedie pôsobením kyseliny na niektorú zo svojich solí.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden heterocyklyloxybenzoylguanidín podľa nároku 1 a/aiebo niektorú z jeho fyziologicky vhodných solí.
  4. 4. Použitie heterocyklyloxybenzoylguanidínov podľa nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodných solí na výrobu liečiv.
  5. 5. Použitie heterocyklyloxybenzoylguanidínov podľa nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodných solí na výrobu liečiv na liečenie arytmií, angíny pectoris, infarktov, ako aj na preventívne ošetrenie s uvedenými indikáciami.
SK789-95A 1994-06-20 1995-06-14 Heterocyklyloxybenzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze SK283040B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4421495A DE4421495A1 (de) 1994-06-20 1994-06-20 Heterocyclyloxy-benzoylguanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK78995A3 SK78995A3 (en) 1996-01-10
SK283040B6 true SK283040B6 (sk) 2003-02-04

Family

ID=6521013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK789-95A SK283040B6 (sk) 1994-06-20 1995-06-14 Heterocyklyloxybenzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6022883A (sk)
EP (1) EP0694537B1 (sk)
JP (1) JPH0827113A (sk)
KR (1) KR960000867A (sk)
CN (1) CN1126202A (sk)
AT (1) ATE205834T1 (sk)
AU (1) AU684355B2 (sk)
CA (1) CA2152030A1 (sk)
CZ (1) CZ285854B6 (sk)
DE (2) DE4421495A1 (sk)
DK (1) DK0694537T3 (sk)
ES (1) ES2162879T3 (sk)
GR (1) GR3036837T3 (sk)
HU (1) HUT74872A (sk)
NO (1) NO305597B1 (sk)
PL (1) PL182184B1 (sk)
PT (1) PT694537E (sk)
RU (1) RU2160732C2 (sk)
SK (1) SK283040B6 (sk)
TW (1) TW406074B (sk)
UA (1) UA45949C2 (sk)
ZA (1) ZA955049B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CN103623390A (zh) * 2003-09-12 2014-03-12 科罗拉多州大学评议会 用于治疗损伤的谷氨酰胺

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
ATE176476T1 (de) * 1992-12-02 1999-02-15 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
TW250479B (sk) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
PL309163A1 (en) 1995-12-27
RU95109874A (ru) 1997-05-10
EP0694537A1 (de) 1996-01-31
HU9501792D0 (en) 1995-08-28
TW406074B (en) 2000-09-21
ES2162879T3 (es) 2002-01-16
NO952443D0 (no) 1995-06-19
CN1126202A (zh) 1996-07-10
UA45949C2 (uk) 2002-05-15
JPH0827113A (ja) 1996-01-30
AU2170795A (en) 1996-01-04
NO305597B1 (no) 1999-06-28
DE59509607D1 (de) 2001-10-25
PL182184B1 (pl) 2001-11-30
CZ285854B6 (cs) 1999-11-17
CZ160395A3 (en) 1996-02-14
GR3036837T3 (en) 2002-01-31
CA2152030A1 (en) 1995-12-21
RU2160732C2 (ru) 2000-12-20
DK0694537T3 (da) 2001-12-03
SK78995A3 (en) 1996-01-10
DE4421495A1 (de) 1995-12-21
KR960000867A (ko) 1996-01-25
EP0694537B1 (de) 2001-09-19
HUT74872A (en) 1997-02-28
ZA955049B (en) 1996-02-08
ATE205834T1 (de) 2001-10-15
AU684355B2 (en) 1997-12-11
US6022883A (en) 2000-02-08
PT694537E (pt) 2002-03-28
NO952443L (no) 1995-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281721B6 (sk) N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5- metylsulfonylbenzamidové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP0699666B1 (de) Heterocyclyl-benzoylguanidine
CZ289492B6 (cs) Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP0723956B1 (de) Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
EP0699660B1 (de) Arylbenzoylguanidine
EP0743301B1 (de) Fluorhaltige Benzoylguanidine
HU222401B1 (hu) (Alkil-benzoil)-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó készítmények, eljárás ezek előállítására és alkalmazásuk
SK283040B6 (sk) Heterocyklyloxybenzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
RU2158255C2 (ru) Производные бензоилгуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения
EP0760365B1 (de) Alkenyl-Benzoylguanidine
EP0725062B1 (de) 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
RU2172733C2 (ru) Производные алкенил-бензоилгуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция