PT694537E - Derivados de 1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazimiloxi-benzoilguanidina sua preparacao e sua utilizacao como inibidores do antiportador celular na+/h+ - Google Patents

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Minck Dr Klaus-Otto
Dieter Dorsch
Baumgarth Dr Manfred
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Description

DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE l,6-DI-HIDRO-6-OXO-3-PIRIDAZIMILOXI-BENZOILGUANIDINA, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DO ANTIPORTADOR CELULAR Na+/H+” A invenção refere-se a heterocicliloxi-benzoilguanidinas escolhidas do grupo a) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-benzamida, b) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l-metil-l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-benzamida, c) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1 ,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi) -6-metil-benzamida, d) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi) -6-cloro-benzamida, e) N-diaminometileno-3-xnetilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-isopropil-benzamida, í) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi) -6~trifluormetil-benzamida, g) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1 -isopropil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi) -benzamida, h) N-diaminometileno-3-metiIsulfonil-4-(l-propil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-benzamida, i) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1-etil-1 ,õ-dihidro-6-oxo~3-piridaziniloxi) -benzamida, assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. 2 A invenção resulta do problema de se descobrirem novos compostos com propriedades importantes, em especial os que possam ser utilizados para a preparação de medicamentos.
Descobriu-se que os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, a par de uma boa inocuidade, possuem importantes propriedades farmacológicas.
Quanto aos novos compostos, trata-se de inibidores do antiportãdor celular de Na+/H+, isto é, de substâncias activas que inibem o mecanismo de trocas Na+/H+ das células (Dusing et al., Med. Klin. 87, 378-384 (1992)) e que, por conseguinte, representam bons agentes antiarrítmicos, que se prestam em especial para o tratamento dc arritmias que surgem como consequência de carência de oxigénio. A substância activa do grupo das acilguanidinas mais conhecida é a atnilorida. Esta substância exibe, no entanto, em primeiro lugar, uma acção hipotensora sanguínea e acção salurética, o que é indesejável em especial no tratamento de perturbações do ritmo cardíaco, ao passo que as suas propriedades antiarrítmicas são apenas muito fracamente pronunciadas.
Além disso, são conhecidos compostos estruturalmente semelhantes, por exemplo, da Patente EP 04 16 499.
As substâncias de acordo com a invenção, do presente pedido de patente, exibem uma boa acção cardioprotectiva e prestam-se, por conseguinte, em especial, para o tratamento de enfartes, para a profilaxia de enfartes e para o tratamento de angina de peito. Além disso as substâncias actuam contra todas as lesões patológicas hipóxicas e isquémicas, de modo que podem ser tratadas as doenças causadas primária ou secundariamente por esta via.
As substâncias aetivas são igualmente bastante apropriadas® para aplicações preventivas.
Devido às acções protectivas destas substâncias no caso de situações patológicas hipóxicas ou isquémicas, resultam daqui outras possibilidades de utilização em intervenções cirúrgicas, para a protecção de órgãos temporariamente assistidos deficitariamente, em transplantações de órgãos para a protecção dos órgãos removidos, em operações cirúrgicas angioplástícas do coração ou dos vasos sanguíneos, em isquémias do sistema nervoso, na terapia de estados de choque e para a diminuição preventiva de hipertonias essenciais.
Além disso, os compostos podem também ser utilizados como agentes terapêuticos em doenças causadas por proliferação de células, como arteriosclerose, complicações diabéticas posteriores, doenças de tumores, doenças fibróticas, em especial dos pulmões, fígado e rins, assim como em hipertrofias e hiperplasias dos órgãos. Para além disso, as substâncias prestam-se para a aplicação em diagnóstico, para o reconhecimento de doenças que são acompanhadas por uma maior actividade do antiportador de Na+/H+, por exemplo, em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos.
As acções dos compostos podem ser determinadas com o auxílio de métodos conhecidos por si, tal como são indicados, por exemplo, por N. Escobales e J. Figueroa em J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) ou por L. Counillon, W. Scholz, H.J. Lang e J. Pouysségur em Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).
Prestam-se como animais de ensaio, por exemplo, ratos, ratazanas, cobaias, cães, gatos, macacos ou porcos.
Os compostos podem ser utilizados, por conseguinte, como substâncias activas medicamentosas na medicina humana e veterinária. Além disso, podem ter utilização como produtos intermédios para a preparação de outras substâncias activas medicamentosas. É ainda objecto da presente invenção um processo para a preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, assim como dos seus sais, o qual é caracterizado pelo facto de se fazerem reagir com guanidina compostos escolhidos do grupo a) ácido 3-metilsulfonil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-benzóico, b) ácido 3-metilsulfonil-4-(l-metil-l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-benzóico, c) ácido 3-metilsulfonil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-metil-benzóico, d) ácido 3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-cloro-benzóico, e) ácido 3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-isopropil-benzóico, f) ácido 3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-trifluor-metil-benzóico, g) ácido 3-metilsulfonil-4-(l-isopropil-l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-benzóico, h) ácido 3-metilsulfonil-4-(l-propil- l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-benzóico, i) ácido 3-metilsulfonil-4-( 1 -etil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)- benzóico, ou os correspondentes derivados de cloreto de benzoilo ou derivados de benzoato de metilo, e/ou por se transformar num seu sal uma base de um composto de acordo com a invenção, por tratamento com um ácido.
Os compostos são preparados, no restante, de acordo com métodos conhecidos por si, tal como estão descritos na literatura (por exemplo, nas obras convencionais, como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Estugarda; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; assim como nos pedidos de patente acima indicados), e, nomeadamente, em condições de reacção que são conhecidas e apropriadas para as referidas reacções. Nestas condições pode-se também recorrer a variantes conhecidas por si, que não são aqui referidas com mais pormenor.
As substâncias de partida podem, se desejado, ser também formadas in situ, de modo que não sejam isoladas da mistura reactiva, mas sejam antes levadas a reagir imediatamente aos compostos de acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com a invenção são preparados, de preferência, fazendo-se reagir com guanidina um derivado activado de ácido carboxílico no qual o grupo OH do ácido carboxílico está substituído, especialmente de preferência, por Cl ou -O-CH3. São também especialmente apropriadas variantes de reacção nas quais o ácido carboxílico livre é levado a reagir, de forma conhecida por si, ao respectivo derivado activado e este é então submetido directamente a reacção com a guanidina, sem isolamento intermédio. Os métodos nos quais é dispensável um isolamento intermédio são, por exemplo, uma activação com carbonildiimidazol, diciclohexil-carbodiimida, ou a variante de Mukayama (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)). 6 6
Os ácidos carboxílicos são preparados por substituição nucleófila aromática, a partir de derivados apropriados de ácido benzóico, por rcacção com os correspondentes compostos heterocíclicos.
Os compostos especialmente apropriados são, por exemplo, 2-, 3- ou 4-hidroxipiridinas, que podem eventualmente possuir substituintes adicionais, mas também ainda 2-hidroxipirazina, 2-, 4- ou 5- hidroxipirimidina, ou 3- ou 4-hidroxipiridazina. São apropriados, em particular, os derivados de trimetilsililoxi dos referidos heterociclos. Á reacção de um derivado reactivo de ácido carboxílico com guanidina é realizada de forma conhecida por si, de preferência num dissolvente orgânico inerte, prótico ou aprótico, polar ou não polar. São mencionados a seguir os dissolventes apropriados para a substituição nucleófila aromática. Os dissolventes especíalmente preferidos são, no entanto, metanol, THP, dimetoxietano, dioxano ou misturas que podem ser preparadas a partir dos mesmos, assim como a água. Como temperatura da reacção são apropriadas, por exemplo, temperaturas entre 20°C e o ponto de ebulição do dissolvente. Os tempos de reacção estão compreendidos entre 5 minutos e 12 horas. Ê conveniente utilizar, na reacção, um agente de fixação de ácidos. Prestam-se para este efeito quaisquer tipos de bases que não sejam prejudiciais para a reacção propriamente dita. É, no entanto, especíalmente apropriada a utilização de bases inorgânicas, como carbonato de potássio, ou de bases orgânicas, como trietilamina ou piridina, ou então um excesso de guanidina.
Uma base de um composto de acordo com a invenção pode ser transformada, com um ácido, no respectivo sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam em especial ácidos que fornecem sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem ser utilizados ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido azótico, hidrácidos de halogéneos, como o ácido clorídrico ou o ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, tais como o ácido ortofosfórico, ácido sulfamico e ainda ácidos orgânicos, em especial ácidos carboxílicos monobásicos ou polibásicos, tanto alifáticos como alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, ácidos sulfónicos ou sulfúricos, por exemplo, ácido fõrmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácidos 2- ou 3-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftalino-mono- e dissulfónicos, ácido laurilsulfurico.
Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais aceitáveis físiologicamente podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas, em especial por via não química. Para este efeito podem ser postos numa forma de dosagem apropriada conjuntamente com pelo menos uma substância de suporte ou substância auxiliar sólida, líquida e/ou pastosa, e eventualmente em combinação com uma ou mais de outras substâncias activas. São ainda objecto da invenção meios, em especial composições farmacêuticas, que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos em medicina humana e veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias tanto orgânicas como inorgânicas, que se prestem para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e que não reajam com os novos δ compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcool benzílico, polietilenoglicois, triacetato de glicerina, gelatina, hidratoa de carbono como lactose ou amidos, estearato de magnésio, talco, lanolina ou vaselina. Para a utilização oral servem em especial comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sucos ou gotas, para a utilização rectal servem supositórios, para a utilização parentérica servem soluções, de preferência soluções oleosas ou aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantes, para a utilização tópica servem pomadas, cremes, pastas, loções, geles, "sprays", espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, soluções em álcoois, como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetil-acetamida, 1,2-propanodiol, ou as suas misturas entre si e/ou com água), ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação de composições injectáveis.
Em particular para a utilização tópica interessam também composições na forma de liposomas. As composições referidas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou humectantes, emulsionantes, sais para a modificação da pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, apalatantes e/ou aromatizantes. Podem ainda, se desejado, conter também uma ou mais de outras substâncias activas, por exemplo, uma ou mais vitaminas.
Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais aceitáveis fisiologicamente podem ser administrados ao homem e a animais, em particular a mamíferos, tais como macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos, e podem ser utilizados no tratamento terapêutico do corpo humano ou de animais, assim como no combate de doenças, em especial na terapia e/ou profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular. Prestam-se, por conseguinte, para o tratamento de arritmias, em especial se estas forem causadas por carência de oxigénio, de angina de peito, enfartes, isquémias do sistema nervoso, como por exemplo, ataques de apoplexia· ou edemas cerebrais, de estados dc choque c para tratamentos preventivos.
As substâncias podem ainda ser utilizadas como agentes terapêuticos em doenças nas quais a proliferação de células desempenham um papel, como a arteriosclerose, complicações tardias diabéticas, doenças tumurais, fibroses, assim como em hipertrofias e hiperplasias dos órgãos.
Neste caso as substâncias de acordo com a invenção regra geral são administradas por analogia com antiarrítmicos conhecidos, por exemplo, aprindina, de preferência em doses compreendidas entre cerca de 0,01 e 5 mg, em especial entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dose diária situa-se de preferência entre cerca de 0,0001 e 0,1 mg/kg de peso corporal, em especial entre 0,0003 e 0,01 mg/kg. A dose especial para cada paciente particular depende no entanto dos mais diversos factores, por exemplo, da eficácia do composto particular usado, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo, da dieta alimentar, do instante e da via de administração, da velocidade de segregação, da combinação de substâncias activas e da gravidade de cada doença para a qual a terapia é válida. Ê preferida a aplicação oral.
Nos exemplos que se seguem a expressão "tratamento pós-reactivo corrente" significa: se necessário adiciona-se água, extrai-se com um dissolvente orgânico, como acetato de etilo, separa-se, seca-se a fase orgânica por meio de sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia e/ou por cristalização.
Exemplo 1
Agita-se uma solução de 540 mg de ácido 3-metilsulfonil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-benzóico [que se obtém por reacção de ácido 3-metilsulfonil-4-cloro-benzóico com 3-trimetilsililoxi-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina] e 300 mg de carbonildiimidazol em 15 ml de THF, durante duas horas à temperatura ambiente, e em seguida adiciona-se esta a 383 mg de guanidina. Agita-se durante duas horas. Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtém-se a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridazmiloxi)-benzamida, p.f.: 268-270°C.
Analogamente obtêm-se, por reacção de guanidina com ácido 3-metilsulfonil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-metil- benzóico, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l ,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-metil-benzamida; com ácido 3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-cloro- benzóico, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil- oxi)-6-cloro-benzamida;
Com ácido 3-metilsulfonil-4-(l ,6-dihidro-6-oxo-3-pÍridaziniloxi)-6-isso-propil-benzóico, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-isopropil-benzamida; com ácido 3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-trifluor-metil-benzóico, a 11
'S, ϊ N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil- oxi)-6-trifluormetil-benzamida.
Exemplo 2 A uma solução de 928 mg de guanidina em 15 ml de metanol são adicionados 1,1 g de 3-metilsulfonil-4-(2-piridiloxi)-benzoato de metilo [que se obtém por reacção de ácido 3-metilsulfonil-4-cloro-benzóico com 2-hidro-piridina e em seguida esterificação do produto com iodeto de metilo/K2CO3 em dimetilformamida (DMF)]. Agita-se 45 minutos a 5Q°G e, depois da eliminação do dissolvente e do tratamento pós-reactivo corrente, obtém-se a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(2-piridiloxi)-benzamida, a partir da qual, por tratamento com solução aquosa diluída de HC1 e liofilização, é obtido o respectivo cloridrato, p.f.: 247-250°C.
Analogamente obtêm-se, por reacção de guanidina com
com 3-metilsulfonil-4-( 1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-3-piridaziniloxi)-benzoato de metilo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4- (1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-3-piridaziniloxi)-benzamida, cloridrato, p.f. > 270°C; p.f. (base) 235-237°C; 3-metilsulfonil-4-( 1 -isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridaziniloxi)-benzoato de metilo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1 -isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridaziniloxi)-benzamida, cloridrato; com 3-metilsulfonil-4-( 1 -propil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridaziniloxi)-benzoato de metilo, a 12 N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l-propil-6-oxo-l,6-dihidro-3-piridaziniloxi) -bcnzamida, cloridrato; com 3-metilsulfonil-4-(l-etil-6-oxo-l,6-dihidro-3-piridaziniloxi)-benzoato de metilo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l-etil-6-oxo-l,6-dihidro-3-piridaziniloxi)-benzamida, cloridrato.
Os exemplos que se seguem referem-se a composições farmacêuticas.
Exemplo A: frascos de injecção
Uma solução de 100 g de uma substância activa de acordo com a invenção e 5 g de hidrogenofosfato díssódico em 3 litros de água bidestilada é ajustada a pH 6,5 com ácido clorídrico 2 N, é filtrada em condições estéreis, é embalada em frascos de injecção, ê liofilizada em condições estéreis e fechada igualmente em condições estéreis. Cada frasco de injecção contém 5 mg da substância activa.
Exemplo B: supositórios
Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância activa de acordo com a invenção com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, verte-se em moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg da substância activa.
Exemplo C: solução
Prepara-se uma solução a partir de 1 g de uma substância activa de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PC>4-2 H2O, 28,48 g de Na2HP04-12 H2O e 13
0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água bidestilada. Ajusta-se a pH 6,8, completa-sc a 1 litro c esteriliza-se por radiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de gotas oftálmicas.
Exemplo D: pomada
Misturam-se 500 mg de uma substância activa de acordo com a invenção com 99,5 g de vaselina, em condições assépticas.
Exemplo E: comprimidos
Uma mistura de 1 kg de uma substância activa de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de fécula de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada em comprimidos, de maneira habitual, de modo que cada comprimido contenha 10 mg da substância activa.
Exemplos F: drageias São moldados comprimidos por prensagem, analogamente ao exemplo E, os quais são cobertos em seguida, de forma corrente, com um revestimento de sacarose, fécula de batata, talco, tragacanto e corante.
Exemplo G: cápsulas 2 kg de uma substância activa de acordo com a invenção são embalados de forma habitual em cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenha 20 mg da substância activa. 14
Exemplo H: ampolas !
Uma solução de 1 kg de uma substância activa de acordo com a invenção em 60 litros de água bidestilada é filtrada em condições estéreis, é embalada em ampolas, é liofilizada em condições estéreis e as ampolas são fechadas em condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg da substância activa.
Lisboa.
Maria Silvina Ferreira ADVOGADA
Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho. 50 - 5? - 1250 - 071 LISBOA Tel. 21 381 50 50 - Fax. 21 383 11 50

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES Compostos escolhidos do grupo a) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-benzamida, b) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1 -metil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-benzamida, c) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-metil-benzamida, d) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-cloro-benzamida, e) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-isopropil-benzamida, f) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-trifluormetil-benzamida, g) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1 -isopropil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-benzamida, h) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1 -propil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi) -benzamida, i) N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1 -etil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi) -benzamida, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. Processo para a preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, assim como dos seus sais, caracterizado por se fazerem reagir com guanidina compostos escolhidos do grupo ·ί a) ácido 3-metilsulfonil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)- benzóico, b) ácido 3-metilsulfonil-4-(l-metil-l,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil- oxi)-benzóico, c) ácido 3-metilsulfonil-4-(l ,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-metil-benzóico, d) ácido 3-metilsulfonil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-cloro-benzóico, e) ácido 3-metilsulfonil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6- isopropil-benzóico, f) ácido 3-metilsulfonil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6- trifluormetil-benzóico, g) ácido 3-metilsulfonil-4-( 1 -isopropil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazi- niloxi)-benzóico, h) ácido 3-metilsulfonil-4-( 1 -propil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil- oxi)-benzóico, i) ácido 3-metilsulfonil-4-(l-etil-l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)- benzóico, ou os correspondentes derivados de cloreto de benzoilo ou derivados de benzoato de metilo, e/ou por se transformar num seu sal uma base de um composto de acordo com a invenção, por tratamento com um ácido. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se pôr numa forma de dosagem apropriada um composto escolhido dos compostos de acordo com a reivindicação 1, e/ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, em conjunto com pelo
    menos uma substância veicular ou substância auxiliar sólida, líquida ou pastosa.
  2. 4. Composição farmacêutica, caracterizada por conter pelo menos um composto escolhido dos compostos de acordo com a reivindicação 1 e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  3. 5. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1, e/ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento.
  4. 6. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1, e/ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de arritmias, de angina de peito, de enfartes, assim como para o tratamento preventivo das indicações mencionadas.
    Maria Silvina Ferreira ADVOGADA Agente Oficiai de Propriedade Industrial R. Castilho. 50 ~ 5? - 1250 - 071 LISBOA Tel. 21 381 50 50 - Fax. 21 383 11 50
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