PT760365E

PT760365E - Alcenil-benzoilguanidinas

Info

Publication number: PT760365E
Application number: PT96113175T
Authority: PT
Inventors: Beier Dr Norbert; Minck Dr Klaus-Otto; Baumgarth Dr Manfred; Gericke Dr Rolf
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-08-16
Publication date: 2001-05-31
Also published as: CZ288609B6; ATE198470T1; BR9603508A; GR3035481T3; PL315800A1; SK108196A3; JPH09124583A; EP0760365A2; DE19531138A1; HUP9602331A3; US5731351A; SK281919B6; CN1063438C; AU718430B2; AU6214896A; NO963525L; DE59606269D1; MX9603568A; CZ243696A3; NO306991B1

Description

DESCRIÇÃO (

ALCENIL-BENZOILGUANIDINAS A invenção refere-se a derivados de alcenil-benzoilguanidina, de R Ri

fórmula I Qz na qual R1 e R2 representam cada um, independentemente uns dos outros, H, Hal, A, CN, N02, CF3j CH2F, CHF2, C2Fs, CH2CF3 ou SOn-R4, R3 representa -CR5=CR6R7, -C(R6R5)-CR7=CR9R8, -C(R6R5)- C(R7R8)-CR9=CR10R11, ou cicloalcenilo com 3 a 7 átomos de carbono, ou cicloalcenilalquilo com 4 a 8 átomos de carbono, R4 representa A ou Ph, R5, R6, R7, R8, R9, R10 eR11

representam cada um, independentemente uns dos outros, H ou A A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono,

Hal representa F, Cl, Br ou I,

Ph representa fenilo insubstituído, ou substituído uma, duas ou três vezes por A, OA, NR4R5, F, Cl, Br, I ou CF3, e n tem os valores 1 ou 2, assim como aos seus sais íisiologicamente aceitáveis.

Na origem da presente invenção está o problema ; de se descobrirem novos compostos com propriedades importantes, em especial os que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos.

Descobriu-se que os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, a par de uma boa inocuidade, possuem importantes propriedades farmacêuticas.

Quanto aos novos compostos, trata-se de inibidores do antiportador celular de Na+/H+, isto é, de substâncias activas que inibem o mecanismo de trocas Na+/H+ das células (Díising et al., Med. Klin. 87, 378-384 (1992)) e que, por conseguinte, representam bons agentes antiarrítmicos, que se prestam em especial para o tratamento de arritmias que surgem como consequência de carência de oxigénio. A substância activa do grupo das acilguanidinas mais conhecida é a amilorida. Esta substância exibe, no entanto, em primeiro lugar, uma acção hipotensora sanguínea e acção salurética, o que é indesejável em especial no tratamento de perturbações do ritmo cardíaco, ao passo que as suas propriedades antiarrítmicas são apenas muito fracamente pronunciadas.

Além disso, são conhecidos compostos estruturalmente semelhantes, por exemplo, da Patente EP 04 16 499. O objecto da presente invenção são os compostos de fórmula I, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

As substâncias de acordo com a invenção, do presente pedido de patente, exibem uma boa acção cardioprotectiva e prestam-se, por conseguinte, em especial, para o tratamento de enfartes, para a profilaxia de enfartes e para o tratamento de angina de peito. Além disso as substâncias actuam contra todas as lesões patológicas hipóxicas e isquémicas, de modo que podem ser tratadas as doenças causadas primária ou secundariamente por esta via. As substâncias activas são igualmente bastante apropriadas para aplicações preventivas.

Devido às acções protectivas destas substâncias no caso de situações patológicas hipóxicas ou isquémicas, resultam daqui outras possibilidades de utilização em intervenções cirúrgicas, para a protecção de órgãos temporariamente assistidos deficitariamente, em transplantações de órgãos para a protecção dos órgãos removidos, em operações cirúrgicas angioplãsticas do coração ou dos vasos sanguíneos, em isquémias do sistema nervoso, na terapia de estados de choque e para a diminuição preventiva de hipertonias essenciais.

Além disso, os compostos podem também ser utilizados como agentes terapêuticos em doenças causadas por proliferação de células, como arteriosclerose, complicações diabéticas posteriores, doenças de tumores, doenças fibróticas, em especial dos pulmões, fígado e rins, assim como em hipertrofias e hiperplasias dos órgãos. Para além disso, as substâncias prestam-se para a aplicação em diagnóstico, para o reconhecimento de doenças que são acompanhadas por uma maior actividade do antiportador de Na+/H+, por exemplo, em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos.

As acções dos compostos podem ser determinadas com o auxílio de métodos conhecidos por si, tal como são indicados, por exemplo, pox N. Escobales e J. Figueroa em J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) ou por L. Counillon, W. Scholz, H.J. Lang e J. Pouysségur em Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).

Prestam-se como animais de ensaio, por exemplo, ratos, ratazanas, cobaias, cães, gatos, macacos ou porcos.

Os compostos podem ser utilizados, por conseguinte, como substâncias activas medicamentosas na medicina humana e veterinária. Além disso, podem ter utilização como produtos intermédios para a preparação de outras substâncias activas medicamentosas.

Nas fórmulas indicadas A representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos e em especial com 1, 2 ou 3 átomos de carbono, em particular e de preferência, metilo e, ainda de preferência, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, e ainda de preferência s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), hexilo ou isohexilo (4-metilpentilo). R1 representa de preferência Η, A ou Hal, em especial Br ou Cl. R1 representa, especialmente de preferência, metilo ou etilo. Além disso, mas também de preferência, representa CH2F, CHF2, CF3 ou C2F5. R1 está de preferência situado em posição orto em relação ao grupo guanidina. R2 representa de preferência A-SO2, CF3, Cl, Br ou NO2. R2 representa especialmente de preferência H3C-SO2-- O radical R2 está de preferência em posição 3 ou 5 em relação ao grupo benzoilguanidina. R3 representa de preferência -CRS=CR7R6 ou -C(R6R5)-CR7=CR9R8. R3 representa ainda, também de preferência, ciclopropenilo, ciclobutenilo, 3-ciclopentenilo, 4-ciclopentenilo, 3- ou 4-ciclohexenilo, 3-, 4- ou 5-cicloheptenilo, ou um correspondente derivado de cicloalcenilmetilo. R4 representa de preferência metilo, etilo ou fenilo.

Ph representa de preferência fenilo insubstituído, ou substituído uma vez por Cl, Br, A, OA, NH2, NHA, NA2 ou CF3. R5 até R11 representam de preferência, cada um, independentemente uns dos outros, H e/ou A, em especial hidrogénio e/ou metilo.

Hal representa de preferência F, Cl ou Br. É válido, na generalidade, que todos os radicais, como por exemplo, R5 até R11, que aparecem várias vezes, podem ser iguais ou diferentes, isto é, são independentes uns dos outros.

Os compostos podem ocorrer como isómeros cis/trans. A presente invenção inclui tanto as misturas como também as formas ds e trans 6 puras dos compostos. Os compostos podem ainda ocorrer também como racematos, que podem scr separados nos enantiómeros.

Nesta conformidade, constituem um objecto da invenção em especial os compostos de fórmula I nos quais pelo menos um dos radicais citados tem um dos significados preferidos antenormente indicados. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser representados pelas fórmulas Ia até Ih adiante, que correspondem à fórmula I e nas quais os radicais não especificados mais pormenorizadamente têm os significados indicados para a fórmula I, mas nos quais em Ia R1 representa A e R2 representa -SO2-A, NO2 ou CF3; em Ib R1 representa H ou Hal e R2 representa -SO2-A, NO2 ou CF3; em Ic R1 representa A ou H, R2 representa -SO2A e R3 representa -CR5=CR6R7, em que R5 até R7 representam, cada um, independentemente uns dos outros, H ou metilo; em Id R1 representa A ou H, R2 representa -SO2-A e R3 representa -C(R5R6)-CR7=CR8R9, em que R5 até R9 representam, cada um, independentemente uns dos outros, H ou metilo; em Ie R1 representa A ou H, R2 representa -SO2A e R3 representa -C(R5R6)-CR7R8-CR9=CR10R11, em que R5 até R11 representam, cada um, independentemente uns dos outros, H ou metilo; em If R1 representa H ou A e está em posição orto em relação ao grupo bcnzoilguanidino, e R2 representa -SO2-A e está em posição meta em relação ao grupo benzoilguanidino; em Ig R3 representa cicloalcenilo com 3 a 7 átomos de carbono e está em posição para em relação ao grupo amido, e R2 está em posição meta em relação ao grupo amido e representa -SO2-A;

em Ih R1 representa A ou H, R2 representa -SO2A, R3 representa cicloalcenilo com 3 a 7 átomos de carbono e R3 está colocado em posição para em relação ao grupo benzoilguanidino.

Constitui ainda um objecto da invenção um processo para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir com guanidina um composto de fórmula II

Q M, na qual R1, R2 e R3 têm os significados anteriormente indicados e Q representa Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH ou um outro grupo OH esterificado reactivo, ou um grupo dissociável facilmente substituível por substituição nucleófila,

ou por se fazer reagir uma benzoilguanidina de fórmula III ,2 R1

m. na qual R1 e R2 possuem os significados anteriormente indicados, e L representa F, Cl, Br ou I,

com um composto de hidrocarboneto insaturado, de fórmula IV

IV

R3 - H na qual R3 possui o significado indicado, na presença de um catalisador de um metal de transição e eventualmente de um activador, ou por se tratar com um redutor um composto que, no restante, corresponde à fórmula I, o qual, no entanto, em vez de um ou de vários átomos de hidrogénio, contém um ou vários grupos redutíveis, como por exemplo, um grupo alcinilo e/ou uma ou várias ligações C-C e/ou C-N adicionais, ou por se tratar com um agente de solvólise um composto que, no restante, corresponde à fórmula I, o qual, no entanto, em vez de um ou de vários átomos de hidrogénio, contém um ou vários grupos susceptíveis de sofrerem solvólise, ou por se transformar um radical R3 num outro radical' R3 por isomerização, promovendo-se um rearranjo de uma dupla ligação mediante a acção de um catalisador de um metal de transição e/ou de um carbonilo metálico; e/ou por se transformar num seu sal uma base de fórmula I obtida, por tratamento com um ácido.

Os compostos de fórmula I são preparados, no restante, de acordo com métodos conhecidos por si, tal como estão descritos na literatura (por exemplo, nas obras convencionais, como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Estugarda; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; assim como nos pedidos de patente acima indicados), e, nomeadamente, em condições de reacção que são conhecidas e apropriadas para as referidas reacções. Nestas condições pode-se também recorrer a variantes conhecidas por si, que não são aqui referidas com mais pormenor.

As substâncias de partida podem, se desejado, ser também formadas in situ, de modo que não sejam isoladas da mistura reactiva, mas sejam antes levadas a reagir imediatamente aos compostos de fórmula I.

Os compostos de fórmula I são preparados, de preferência, fazendo-se reagir com guanidina um derivado activado de ácido carboxílico de fórmula II, na qual Q representa, especialmente de preferência, Cl ou -O-CH3. São também especialmente apropriadas variantes de reacção nas quais 0 ácido carboxílico II livre (Q = OH) é levado a reagir, de forma conhecida por si, ao respectivo derivado activado e este é então submetido directamente a reacção com a guanidina, sem isolamento intermédio. Os métodos nos quais é dispensável um isolamento intermédio são, por exemplo, uma activação com carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, ou a variante de Mukayama (Angew. Chem. 91., 788-812 (1979)). O3 ácidoo carboxílicos e os derivados de ácido carboxílico de fórmula II são, em regra, conhecidos. São preparados, em especial, pela reacção de Heck, J. Org. Chem. 46, 1067 (1981) ou por acoplamentos cruzados catalisados por Pd. Os catalisadores preferidos são, por exemplo, Pd(PPh3)4, (Ph3P)2PdCl2, Pd(CH3COO)2 ou [Ι,Γ-bis--(difenilfosfino)-ferroceno]-cloreto de Pd-(II), de preferência na presença de Cul.

Os ácidos carboxílicos de fórmula II, ou os seus derivados, são ainda preparados fazendo-se reagir, com compostos de metais, derivados apropriados de ácido benzóico, de fórmula V

H

V na qual R1, R2 e L possuem os significados indicados e R representa H ou A, e fazendo-se reagir em seguida com um correspondente halogeneto de alcenilo. Uma base apropriada para a reacção de formação do sal metálico é, por exemplo, a diisopropilamida de lítio.

Nos acoplamentos cruzados citados acima faz-se reagir um derivado de ácido carboxílico ou um éster do mesmo de fórmula V, na qual L representa de preferência Cl, Br ou I, com um composto organometálico de alcenilo, que é preparado in situ por reacção com um composto de metal, na presença de um catalisador metálico apropriado, em especial um dos anteriormente citados. A reacção é realizada por analogia com a reacção dos compostos III e IV. É descrita adiante.

No entanto, um composto de fórmula II é preparado, especialmente de preferência, de acordo com a reacção de Heck, descrita, por exemplo, em J. Org. Chem. 46, 1067 (1981), fazendo-se reagir, por exemplo, um composto de fórmula V, na qual L representa Br ou I, com o composto de alcenilo, cíclico ou de cadeia linear, na presença de um sal de Pd-II, por exemplo, do acetato, e de uma fosfina, por exemplo, tri-o-tolilfosfma. A reacção de um derivado reactivo de ácido carboxílico, de fórmula II, com guanidina é realizada de forma conhecida por si, de preferência num dissolvente orgânico inerte, prótico ou aprótico, polar ou não polar. São mencionados a seguir os dissolventes apropriados para a reacção dos compostos III e IV. Os dissolventes especialmente preferidos são, no entanto, metanol, THF, dimetoxietano, dioxano ou misturas que podem ser preparadas a partir dos mesmos, assim como a água. Como temperatura da reacção são apropriadas, por exemplo, temperaturas entre 20°C e o ponto de ebulição do dissolvente. Os tempos de reacção estão compreendidos entre 5 minutos e 12 horas. É conveniente utilizar, na reacção, um agente de fixação de ácidos. Prestam-se para este efeito quaisquer tipos de bases que não sejam prejudiciais para a reacção propriamente dita. É, no entanto, especialmente apropriada a utilização de bases inorgânicas, como carbonato de potássio, ou de bases orgânicas, como trietilamina ou piridina, ou então um excesso de guanidina.

Os compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 podem ainda ser preparados fazendo-se reagir uma benzoilguanidina de fórmula III com um composto de fórmula IV. As substâncias de partida de fórmula III podem ser facilmente preparadas por reacção, com guanidina, de ácidos benzóicos convenientemente substituídos, ou de derivados reactivos de ácido derivados daqueles, como por exemplo, halogenetos de acilo, ésteres ou anidridos, em condições de reacção que são conhecidas em si mesmas e, geralmente, correntes para a preparação de amidas. São de novo especialmente apropriadas as variantes da reacção que foram indicadas anteriormente para a reacção do composto II com guanidina.

Os compostos de fórmula IV, do mesmo modo que os processos para a sua preparação, são conhecidos por si. Sempre que não sejam conhecidos, podem ser preparados de acordo com os processos conhecidos. A preparação do composto II, bem como a reacção de um composto III com um composto de fórmula IV, são realizadas de forma conhecida por si, de preferência num dissolvente orgânico inerte, polar, prótico ou aprótico.

Na preparação do composto II, ou na reacção dos compostos III e IV, é igualmente conveniente trabalhar-se na presença de uma base ou com um excesso dos componentes básicos. Prestam-se como bases, de preferência, por exemplo, hidróxidos, carbonatos, alcoolatos, tanto de metais alcalinos como de metais alcalinoterrosos, ou bases orgânicas, como trietilamina ou piridina, que também são utilizadas em excesso e podem, então, servir simultaneamente como dissolvente.

Prestam-se como dissolventes inertes em especial álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou t-butanol; éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos, como os éteres etilenoglicol-monometílico e etilenoglicol-monoetílico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicol-dimetílico (" diglyme")·, cetonas, como acetona ou butanona; nitrilos, como acetonitrilo; compostos de nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etilo; amídas como hexametil-triamida de ácido fosfórico; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetilo (DMSO); hidrocarbonetos clorados, como diclorometano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos como benzeno, tolueno ou xileno. Além disso, prestam-se também misturas destes dissolventes entre si. A reacção de Heck exige geralmente temperaturas elevadas (100-150°C).

Uma via de trabalho especialmente preferida na reacção do composto III com o composto IV consiste no facto de se dissolverem em DMF a correspondente benzoilguanidina e o composto de hidrocarboneto insaturado, conjuntamente com um catalisador de Pd-(II) e um derivado de trifenilfosfina, e depois aquecer. Se o alceno for gasoso, faz-se passar o gás durante todo o tempo de reacção. Neste caso pode também, de preferência, realizar-se a reacção em autoclave.

Além disso, os compostos de fórmula I podem ser obtidos pondo-os em forma livre a partir dos seus derivados funcionais, por solvólise, em especial hidrólise, ou por hidrogenólise.

As substâncias de partida preferidas para a solvólise ou a hidrogenólise são aquelas que, no restante, correspondem à fórmula I, mas que, em vez de um ou vários grupos amino e/ou hidroxi livres, contêm os correspondentes grupos amino e/ou hidroxi bloqueados, de preferência aqueles que, em vez de um átomo de hidrogénio que está ligado a um átomo de azoto, transportam um grupo de bloqueio de amino, em especial aqueles que, em vez de um grupo NH, transportam um grupo R'-N, em que R' representa um grupo de bloqueio de amino, e/ou aqueles que, em vez do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxi, transportam um grupo de bloqueio de hidroxi, por exemplo, aqueles que correspondem à fórmula I, mas que, no entanto, em vez de um grupo OH, transportam um grupo OR", em que R" representa um grupo de bloqueio de hidroxi.

Podem também estar presentes na molécula da substância de partida um ou vários grupos amino e/ou hidroxi bloqueados - iguais ou diferentes. No caso dos grupos de bloqueio existentes serem diferentes uns dos outros, em muitos casos podem ser dissociados selectivamente. A expressão "grupo de bloqueio de amino" é genericamente conhecida e refere-se aos grupos que são apropriados para proteger (bloquear) um grupo amino perante reacções químicas, mas que, no entanto, são facilmente elimináveis depois de ter sido realizada a reacção química pretendida numa outra posição da molécula. São típicos destes grupos em especial os grupos, substituídos ou insubstituídos, acilo, arilo (por exemplo, 2,4-dinitro-fenilo (DNP)), aralcoximetilo (por exemplo, benziloximetilo (BOM)) ou aralquilo (por exemplo, benzilo, 4-nitrobenzilo, ou trifenilrnelilo). Como os grupos de bloqueio de amino são eliminados depois da reacção pretendida (ou sequência de reacções), a sua natureza e tamanho no restante não são críticos; são no entanto preferidos os que possuem 1 a 20 átomos de carbono, em especial 1 a 8 átomos. A expressão "grupo acilo", em ligação com o presente processo, é tomada com o mais amplo sentido. Compreende grupos acilo derivados de ácidos alifãticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, tanto carboxílicos como sulfónicos, assim como, e em especial, os grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e, sobretudo, aralcoxicarbonilo. Os exemplos destes grupos acilo são alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo; aroílo como benzoilo ou toluilo; ariloxialcanoilo, como fenoxiacetilo; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo (BOC), 2-iodoetoxi-carbonilo; aralquiloxi-carbonilo, como benziloxicarbonilo (CBZ), 4-metoxi-benziloxicarbonilo ou 9-fluorenil-metoxicarbonilo (FMOC). Os grupos de bloqueio de amino preferidos são BOC, DNP e BOM, e ainda CBZ, benzilo e acetilo. A expressão "grupo de bloqueio de hidroxi" é igualmente conhecida na generalidade e refere-se a grupos que são apropriados para proteger um grupo hidroxi de reacções químicas, mas que, no entanto, são facilmente elimináveis depois de ter sido realizada a reacção química pretendida numa outra posição da molécula. São típicos destes grupos os grupos arilo, aralquilo ou acilo, substituídos ou insubstituídos, acima citados, e ainda também grupos alquilo. A natureza e tamanho dos grupos de bloqueio de hidroxi não são críticos, visto que estes, depois da reacção química pretendida, ou sequência de reacções, são de novo eliminados; são preferidos grupos com 1 a 20 átomos de carbono, em especial 1 a 10 átomos. Os exemplos de grupos de bloqueio de hidroxi são, entre outros, t-butilo, benzilo, p-nitro-benzoilo, p-toluenossulfonilo e acetilo, sendo especialmente preferidos benzilo e acetilo.

Os derivados funcionais dos compostos de fórmula I, utilizáveis como substâncias de partida, podem ser preparados de acordo com métodos correntes, que estão descritos, por exemplo, nos tratados básicos citados e em pedidos de patentes, por exemplo, por reacção de compostos que correspondem às fórmulas II e III, mas em que, no entanto, pelo menos um destes compostos contém um grupo de bloqueio em vez de um átomo de hidrogénio. A passagem dos compostos de fórmula I a uma forma livre, a partir dos seus derivados funcionais - consoante os grupos de bloqueio utilizados - é realizada, por exemplo, com ácidos fortes, convenientemente com ácido trifluoracético ou ácido perclórico, mas também com outros ácidos inorgânicos fortes, como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, como o ácido tricloroacético, ou ácidos sulfónicos, como o ácido benzenossulfónico ou o ácido p-toluenossulfónico. É possível, mas nem sempre necessária, a presença de um dissolvente inerte adicional.

Prestam-se como dissolventes inertes de preferência dissolventes orgânicos, por exemplo, ácidos carboxílicos, como ácido acético, éteres, como tetrahidrofurano (THF) ou dioxano, amidas como dimetilformamida (DMF), hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, e ainda, também, álcoois como metanol, etanol ou isopropanol, assim como a água. Interessam ainda misturas dos dissolventes mencionados acima. O ácido trifluoracético é de preferência utilizado em excesso sem a adição de um outro dissolvente, e o ácido pcrclórico é utilizado na forma dc uma mistura de ácido acético e ácido perclórico a 70%, na relação 9:1. As temperaturas de reacçáo para a dissociação situam-se convenientemente entre cerca de 0o e cerca de 50°C; trabalha-se de preferência entre 15 e 30°C (temperatura ambiente). O grupo BOC pode ser dissociado, por exemplo, de preferência com ácido tnfluoracético a 40% em diclorometano, ou com HC1 cerca de 3 a 5 N em dioxano a 15-60°C, e o grupo FMOC com uma solução a cerca dc 5 a 20% de dimetilamina, dietilamina ou piperidina em DMF, a 15-50°C. É também realizada uma dissociação do grupo DNP, por exemplo, com uma solução a cerca de 3-10% de 2-mercaptoetanol em DMF/água, a 15-30°C.

Os grupos de bloqueio susceptíveis de eliminação por via hidrogenolítica (por exemplo, BOM, CBZ ou benzilo) podem ser dissociados, por exemplo, por tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador (por exemplo, de um catalisador de metal nobre, como paládio, preferivelmente sobre um suporte, como carvão). Prestam-se como dissolventes neste caso os que foram referidos acima, em particular, por exemplo, álcoois como metanol ou etanol, ou amidas como DMF. A hidrogenólise é realizada, regra geral, a temperaturas entre cerca de 0o e 100°C e a pressões entre cerca de 1 e 200 bar, de preferência a 20-30°C e a 1-10 bar. Realiza-se bem uma hidrogenólise do grupo CBZ, por exemplo, com paládio sobre carvão a 5-10%, em metanol a 20-30°C.

Além disso, os compostos de fórmula I podem ser preparados transformando-se um correspondente precursor de um composto de fórmula I, por redução, no composto pretendido. Assim, por exemplo, é possível, num composto que, em 31 mesmo, corresponde a um composto de fórmula I, mas que, em vez de R3, dispõe de um substituinte alcinilo, transformar este, por hidrogenação catalítica, num composto de fórmula I. As reduções deste tipo são de preferência realizadas por hidrogenação com hidrogénio gasoso na presença de um catalisador, como por exemplo, Pd, Pt, catalisador de Lindlar, etc.

Além disso, um composto de fórmula I pode ser transformado num outro composto de fórmula I promovendo-se a isomerização de uma dupla ligação num substituinte R3. A isomerização é realizada convenientemente por aquecimento na presença de um catalisador. Os catalisadores apropriados são, por exemplo, sais de Pt ou Pd, catalisadores de outros metais de transição, ou carbonilos metálicos. É especialmente preferido, por exemplo, o cloreto de bis-(benzonitrilo)-paládio(II). O método é descrito por Durvasula et al., em Tetrahedron Lett. 22, 2337 (1981).

Uma base de fórmula I pode ser ainda transformada com um ácido no respectivo sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam em especial ácidos que fornecem sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem ser utilizados ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido azótico, hidrácidos de halogéneos, como o ácido clorídrico ou o ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, tais como o ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico e ainda ácidos orgânicos, em especial ácidos carboxílicos monobásicos ou polibásicos, tanto alifáticos como alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, ácidos sulfónicos ou sulfúricos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínic.n, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleiro, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácidos 2-ou 3-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftalino-mono- e dissulfónicos, ácido laurilsulfúrico.

Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas, em especial por via não química. Para este efeito podem ser postos numa forma de dosagem apropriada conjuntamente com pelo menos uma substância de suporte ou substância auxiliar sólida, líquida e/ou pastosa, e eventualmente em combinação com uma ou mais de outras substâncias activas. São ainda objecto da invenção meios, em especial composições farmacêuticas, que contêm pelo menos um composto de fórmula I e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos em medicina humana e veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias tanto orgânicas como inorgânicas, que se prestem para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcool benzílico, polietilenoglicois, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amidos, estearato de magnésio, talco, lanolina ou vaselina. Para a utilização oral servem em especial comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sucos ou gotas, para a utilização rectal servem supositórios, para a utilização parentérica servem soluções, de preferência soluções oleosas ou aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantes, para a utilização tópica servem pomadas, cremes, pastas, loções, geles, "sprays", espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, soluções em álcoois, como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetil-acetamida, 1,2-propanodiol, ou as suas misturas entre si e/ou com água), ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação de composições injectáveis.

Em particular para a utilização tópica interessam também composições na forma de liposomas. As composições referidas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou humectantes, emulsionantes, sais para a modificação da pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, apalatantes e/ou aromatizantes. Podem ainda, se desejado, conter também uma ou mais de outras substâncias activas, por exemplo, uma ou mais vitaminas.

Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser administrados ao homem e a animais, em particular a mamíferos, tais como macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos, e podem ser utilizados no tratamento terapêutico do corpo humano ou de animais, assim como no combate de doenças, em especial na terapia e/ou profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular. Prestam-se, por conseguinte, para o tratamento de arritmias, em especial se estas forem causadas por carência de oxigénio, de angina de peito, enfartes, isquémias do sistema nervoso, como por exemplo, ataques de apoplexia ou edemas cerebrais, de estados de choque e para tratamentos preventivos.

As substâncias podem ainda ser utilizadas como agentes terapêuticos em doenças nas quais a proliferação dc cclulas desempenham um papel, como a arteriosclerose, complicações tardias diabéticas, doenças tumurais, fibroses, assim como em hipertrofias e hiperplasias dos órgãos, em especial em doenças da próstata.

Neste caso as substâncias de acordo com a invenção regra geral são administradas por analogia com antiarrítmicos conhecidos, por exemplo, aprindina, de preferência em doses compreendidas entre cerca de 0,01 e 5 mg, em especial entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dose diária situa-se de preferência entre cerca de 0,0001 e 0,1 mg/kg de peso corporal, em especial entre 0,0003 e 0,01 mg/kg. A dose especial para cada paciente particular depende no entanto dos mais diversos factores, por exemplo, da eficácia do composto particular usado, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo, da dieta alimentar, do instante e da via de administração, da velocidade de segregação, da combinação de substâncias activas e da gravidade de cada doença para a qual a terapia é válida. É preferida a aplicação oral.

Nos exemplos que se seguem a expressão "tratamento pós--reactivo corrente" significa: se necessário adiciona-se água, extrai-se com um dissolvente orgânico, como acetato de etilo, separa-se, seca-se a fase orgânica por meio de sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia e/ou por cristalização.

Exemplo 1

Adiciona-se a uma solução de 1,2 g de cloreto de 2-metil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzoílo [que se obtém por reacção de 2-metil-4-bromo-5-metil-sulfonil-benzoato de metilo com ciclopenteno na presença de acetato de Pd-(II) e tri-o-tolilfosfina, separação dos dois isómcros por meio dc um cartucho dc Frcbar®-aço inoxidável 250-50, cheio com LiChroprep RP-18; eluente tampão NaPfePCU 0,1 M/acetonitrilo 9:1 com gradiente crescente até 1:1, e em seguida saponificação e transformação no cloreto de acilo com SOCI2] em 20 ml de éter etilenoglicol-dimetílico, mediante arrefecimento com gelo, uma solução recente de guanidina, preparada a partir de 5,6 g de cloreto de guanidínio e 1,6 g de sódio, em 40 ml de éter etilenoglicol-dimetílico, e agita-se duas horas à temperatura ambiente. Em seguida verte-se a mistura reactiva em água gelada, acidifica-se, lava-se com acetato de etilo e ajusta-se o pH da solução ao valor 10. Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtém-se a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzilamida, que pode ser recristalizada em acetonitrilo/éter dietilico, p.f. 212-214°C.

Analogamente obtém-se, por reacção de guanidina com cloreto de 2-metil-4-(l-propeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -propeno-1 -il)-5-metilsulfonil- benzilamida, p.f. 202-204°C; com cloreto de 2-metil-4-etenil-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-etenil-5-metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-propeno-2-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2 -metil-4- (1 -propeno-2 -il) -5-metilsulfonil- benzilamida, p.f. 168°C; com cloreto de 2-metil-4-(l-propeno-3-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-propeno-3-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-4-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-buteno-4-il)-5-metilsulfonil- benzilarriida, com cloreto de 2-metil-4-(2-metil-l-propeno-l-il)-5-metilsulfonil- benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-metil-l-propeno-l-il)-5-metilsul-fonil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-buteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-buteno- l-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-buteno-2-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-buteno-2-il)-5-metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(3-metil-2-buteno-2-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-metil-2-buteno-2-il)-5- metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-3-il)-5-metilsulfoniI-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-buteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzilamida, p.f. 186-188°C; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-buteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-2-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-buteno-2-il)-5-metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzoxlo, a N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -buteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-penteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2 -metil-4- (1 -penteno-1 -il) -5-metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-penteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diammometileno-2 -metil-4- (2-penteno-1 -il) - 5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(3-penteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-penteno-l-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-ciclopenteno-4-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2 -metil-4-( 1 -ciclopenteno-4-il) -5- metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-hexeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N -diaminometileno-2-metil-4-( 1 -hexeno-1 -il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-hexeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-hexeno- l-il)-5-metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(3-hexeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-hexeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzilamida.

Exemplo 2

Analogamente ao exemplo 1, por reacção de 1,8 g de cloreto de 2-etil-4-( 1 -ciclopenteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzoílo com guanidina, obtém-se, depois do tratamento pós-reactivo corrente, a N-diaminometileno-2-etil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzilamida, que pode ser recristalizada em acetonitrilo/éter dietílico. Analogamente obtém-se, por reacção de guanidina com cloreto de 2-etil-4-(l-propeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-( 1 -propeno- l-il)-5-metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-etenil-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminornetileno-2-etil-4-eteml-5-metilsulfonil~benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(l-propeno-2-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(l-propeno-2-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(l-propeno-3-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(l-propeno-3-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(l-buteno-4-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(l-buteno-4-il)-5-rnetilsulfonil- benzílamida; com cloreto de 2-etil-4-(2-etil-l-propeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-etil- 1-propeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(2-buteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-buteno- l-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(2-buteno-2-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-buteno-2-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(3-metil-2-buteno-2-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(3-metil-2-buteno-2-il)-5- metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(l-buteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-( 1 -buteno-3-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(l-buteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-( 1 -buteno-1 -il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(l-buteno-2-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(l-buteno-2-il)-5-metilsulfonil-benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(l-buteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2 -etil-4- (1 -buteno-3-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(l-penteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(l-penteno-l-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(2-penteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-penteno-1 -il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(3-penteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(3-penteno-1 -il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(l-hexeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(l-hexeno- l-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(2-hexeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-hexeno-1 -il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(3-hexeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(3-hexeno- l-il)-5-metilsulfonil- benzilamida.

Exemplo 3 A uma suspensão de 32 g de N-diaminometileno-2~metil-4-bromo- 5-metilsulfonil-benzilamida [que se pode obter por reacção de cloreto de 2-metil-4-bromo-5-metilsulfonil-benzoílo com guanidina], 40 ml de trietil-amina, 0,4 g de acetato de Pd-II, 0,8 g de tri-o-tolilfosfina e 80 ml de dimetilformamida (DMF), adicionam-se 80 ml de ciclopenteno e aquece-se a mistura reactiva a 100-110°C durante 8 horas. Em seguida elimina-se u dissolvente, mistura-se com 300 ml dc água, acidifica-se, lava-se várias vezes com acetato de etilo e ajusta-se o valor do pH da solução a 10.

Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtém-se uma mistura de isómeros de N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5-metil-sulfonil-benzilamida (88%) e N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-4-il)-5-metilsulfonil-benzilamida (15%). Para a separação dos isómeros a mistura é aplicada sobre um cartucho de Prebar®-aço inoxidável 250-50, cheio com LiChroprep RP-18, e é eluída com tampão NaH2P04 0,1 M/aceto-nitrilo na relação 9:1, com gradiente crescente até à relação 1:1. isómero 1: N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5- metil-sulfonil-benzilamida, p.f. 212-214°C; isómero 2: N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-4-il)-5- metil-sulfonil-benzilamida.

Exemplo 4 700 mg de N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5-metil-sulfonil-benzilamida [que pode ser preparada de acordo com o exemplo 1; p.f. 212-214°C] são dissolvidos em 20 ml de acetona e são misturados, mediante agitação, com 6,1 ml de ácido metanossulfónico. Depois da filtração e liofilização obtém-se o metanossulfonato de N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzilamida, p.f. 202-204°C.

Analogamente obtêm-se os seguintes metanossulfonatos, a partir das bases livres: metanossulfonato de N-diaminometileno-4 - (1 -ciclopenteno- 3-il) - 5-metil-sulfonil-benzilamida, p.f. 22òuC; metanossulfonato de N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -ciclopenteno-4-il)-5-metilsulfonil-benzilamida, p.f. 186°C; metanossulfonato de N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzilamida, p.f. 218-220°C; metanossulfonato de N-diaminometileno-2-metil-4-(l-buteno-3-il)-5-metil-sulfonil-benzilamida, p.f. 122°C; metanossulfonato de N-diaminometileno-2-metil-4-(l-propeno- l-il)-5-metil-sulfonil-benzilamida, p.f. 207-209°C; metanossulfonato de N-diaminometileno-4-(l-propeno-l-il)-5-metilsulfonil-benzilamida, p.f. 250-252°C; metanossulfonato de N-diaminometileno-2-metil-4-(l-propeno-2-il)-5-metil-sulfonil-benzilamida, p.f. 172°C.

Exemplo 5

Analogamente ao exemplo 1, por reacção de 2,2 g de cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-benzoílo com guanidina, obtém-se, após o tratamento põs-reactivo corrente, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-benzilamida, que pode ser recristalizada em aceto-nitrilo/éter dietílico, p.f. 188-190°C.

Analogamente obtém-se, por reacção de guanidina com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-propeno-l-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1-propeno-1 -il)- benzilamida, p.f. 223-225°C; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-etenil-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-etenil-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-propeno-2-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l-propeno-2-il)- benzilamida, com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-propeno-3-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l-propeno-3-il)- benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-buteno-4-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l-buteno-4-il)-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(3-metilsulfonil-l-propeno-l-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(3-metilsulfonil-1 -propeno-1 -il)-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(2-buteno-l-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(2-buteno- l-il)-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfoml-4-(2-buteno2-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(2-buteno-2-il)-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(3-metil-2-buteno-2-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsuIfonil-4-(3-metil-2-buteno-2-il)-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-buteno-3-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(l-buteno-3-il)-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-buteno-l-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1 -buteno-1 -il)-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-buteno-2-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( l-buteno-2-il)-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-buteno-3-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( l-buteno-3-il)-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-penteno-l-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1 -penteno-1 -il)- benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(2-penteno-l-il)-benzoílo, a N-diarninometileno-3-metilsulfonil-4-(2-penteno-l-il) benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(3-penteno-l-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(3-penteno- 1-il)- benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-hexeno-l-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-( 1 -hexeno-1 -il)-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(2-hexeno-l-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(2-hexeno-1 -il)-benzilamida; com cloreto de 3-metilsulfonil-4-(3-hexeno-l-il)-benzoílo, a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(3-hexeno-1 -il)-benzilamida.

Exemplo 6 6,0 g de N-diaminometileno-2-metil-4-etinil-5-metilsulfonil-benzilamida, p.f. 223-226°C [que se pode obter por reacção de 2-metil-4-bromo-5-metilsulfonil-benzoato de metilo com acetileto de Li, obtendo-se o 2-metil-4-etinil-5-metilsulfonil-benzoato de metilo, e, em seguida, a reacção com guanidina] são dissolvidos em 300 ml de DMF e são hidrogenados numa corrente de hidrogénio (p = 1 bar) na presença de 450 mg de Pd-CaCC>3 (catalisador de Lindlar), durante 15 minutos. Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtém-se a N-diaminometileno-2-metil-4-etenil-5-metil-sulfonil-benzilamida.

Analogamente obtém-se, por hidrogenação com hidrogénio gasoso na presença do catalisador de Lindlar com N-diaminometileno-2 -metil-4- (1 -propino-1 -il) -5-metilsulfonil- benzilamida, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-propeno-l-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -propino-3-il)-5-metilsulfonil- benzilamida, a N-diaminometileno^-metil-^l-propeno-S-i^-S-metilsulfonil-benzilamida; com N-diaminometileno-2-etil-4-etinil-5-metilsulfonil-benzilamida, a N-diaminometileno-2-etil-4-eterdl-5-metilsulfonil-benzilamida; com N-diaminometileno-2-etil-4-(l-propino-3-il)-5-metilsulfonil- benzilamida, a N-diaminometileno-2-etil-4-(l-propeno-3-il)-5-metilsulfonil- benzilamida; com N-diaminometileno-2-etil-4-(l-propino-1 -il)-5-metilsulfonil- benzilamida, a N-diaminometileno-2-etil-4-( 1 -propeno- l-il)-5-metilsulfonil- benzilamida.

Exemplo 7 A uma solução de 1 g de N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclo-penteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzilamida [que se pode obter de acordo com o exemplo 1] em 20 ml de tolueno adicionam-se 80 mg de cloreto de bis-(benzonitrilo)-Pd-(II) e ferve-se ao refluxo durante 2 horas. Em seguida, depois da filtração, da eliminação do dissolvente e do tratamento pós-reactivo corrente, obtém-se uma mistura de isómeros constituída por três isómeros. Depois de uma purificação prévia da mistura de isómeros por cromatografia (sílica-gel/acetato de etilo -metanol 9:1) aquela é aplicada, para a separação da mistura, num cartucho de Prebar®-aço inoxidável 250-50, cheio com LiChroprep RP-18, e é eluída com tampão NaH2P04 0,1 M/aceto-nitrilo na relação 9:1, com gradiente crescente até à relação 1:1. Obtêm-se: isómero 1: N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5- metil-sulfonil-benzilamida, p.f. 184-186°C (14%); isómero 2: N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-l-il)-5- metil-sulfonil-benzilamida, p.f. 138-140°C (42%); isómero 3: N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-4-il)-5- metil-sulfonil-benzilamida (44%).

Exemplo 8

Analogamente ao exemplo 7, por isomerização de 3,1 g de N-diaminometileno-2 -etil-4- (1 -ciclopenteno-3-il) -5-metilsulfonil-benzilamida [que se pode obter de acordo com o exemplo 2], na presença de cloreto de bis-(benzonitrilo)-Pd-(II), obtêm-se: isómero 1: N-diaminometileno-2-etil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5-metilsulfonil-benzilamida; isómero 2: N-diaminometileno-2-etil-4-(l-ciclopenteno-l-il)-5-metilsulfonil-benzilamida; isómero 3: N-diaminometileno-2-etil-4-(l-ciclopenteno-4-il)-5-metilsulfonil-benzilamida.

Exemplo 9

Analogamente ao exemplo 1, por reacção de 1,8 g de cloreto de 2-metil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5-nitro-benzoílo com guanidina e depois do tratamento pós-reactivo corrente, obtém-se a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5-nitro-benzilamida, que pode ser recristalizada em acetonitrilo/éter dietílico.

Analogamente obtém-se, por reacção de guanidina com cloreto de 2-metil-4-(l-propeno-l-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-propeno-l-il)-5-nitro- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-etenil-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-etenil-5-nitro-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-propeno-2-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminornetileno-2-metil-4-(l-propeno-2-il)-5-nitro- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-propeno-3-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2 -metil-4- (1 -propeno-3 -il) -5-nitro- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-4-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-buteno-4-il)-5-nitro-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-metil-l-propeno-l-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-metil-l-propeno-l-il)-5-mtro- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-buteno-l-il)-5-nitrol-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-buteno- l-il)-5-nitro-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-buteno-2-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-buteno-2-il)-5-nitro-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(3-metil-2-buteno-2-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-metil-2-buteno-2-il)-5-nitro- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-3-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-buteno-3-il)-5-nitro-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-l-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -buteno-1 -il)-5-nitro-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-2-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -buteno-2-il)-5-nitro-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-3-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-buteno-3-il)-5-nitro-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-penteno-l-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-penteno-l-il)-5-nitro- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-penteno-l-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-penteno-1 -il)-5-nitro- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(3-penteno-l-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-penteno-1 -il)-5-nitro- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-hexeno-l-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-hexeno-l-il)-5-nitro-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-hexeno-l-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-hexeno-1 -il)-5-nitro-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(3-hexeno-l-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-hexeno-1 -il)-5-nitro-benzilamida.

Exemplo 10

Analogamente ao exemplo 1, por reacção de 1,8 g de cloreto de 2-metil-4-( 1 -ciclopenteno-3-il)-5-triíluormetil-benzoílo com guanidina, obtém-se, depois do tratamento pós-reactivo corrente, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5-trifluormetil-benzilamida, que pode ser recristalizada em acetonitrilo/éter dietílico. Analogamente obtém-se, por reacção de guanidina com cloreto de 2-metil-4-(l-propeno-l-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -propeno-1 -il)-5-trifluormetil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-etenil-5-triíluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-etenil-5-trifluormetil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-propeno-2-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l -propeno-2-il)-5-trifluormetil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-propeno-3-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-propeno-3-il)-5-trifTuormetil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-4-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -buteno-4-il)-5-trifluormetil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-metil-l-propeno-l-il)-5-trifluormetil- benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-metil- 1-propeno-1-11)-5- trifluormetil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-buteno-l-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-buteno-1 -il)-5-trifluormetil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-buteno-2-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-buteno-2-il)-5-trifluormetil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(3-metil-2-buteno-2-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(3'metil-2-buteno-2-il)-5- trifluormetil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-3-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -buteno-3-il)-5-trifluormetil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(1 -buteno-1 -il) - 5-triíluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-( 1-buteno- l-il)-5-trifluormetil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-2-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-buteno-2-il)-5-trifluormetil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-buteno-3-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-buteno-3-il)-5-trifluormetil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-penteno-l-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-penteno-l-il)-5-trifluormetil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-penteno-l-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-penteno-1 -il)-5-trifluormetil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(3-penteno-l-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-penteno-1 -il)-5-trifluormetil-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(l-hexeno-l-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -hexeno- l-il)-5-trifluorrnetil- benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(2-hexeno-l-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2 -metil-4- (2 -hexeno-1 -il) -5-trifluorme til-benzilamida; com cloreto de 2-metil-4-(3-hexeno-l-il)-5-trifluormetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-hexeno- l-il)-5-trifluormetil-benzilamida.

Exemplo 11

Analogamente ao exemplo 1, por reacção de 1,8 g de cloreto de 2-metil-4-(l-ciclohexeno-3-il)-5-metilsulfonil-benzoílo com guanidina, obtém-se, depois do tratamento pós-reactivo corrente, a N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -ciclohexeno-3-il)-5-metilsulfonil-benzilamida, que pode ser recristalizada em acetonitrilo/éter dietílico.

Analogamente obtém-se, por reacção de guanidina 17 17

com cloreto de 2-metil-4-(l-ciclohexeno-3-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2 metil 4 (1 ciclohexeno-3-il)-5-nitro- benzilamida; com cloreto de 2-metil~4-(l-ciclohexeno-3-il)-5-trifluonnetil-benzoílo, a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclohexeno-3-il)-5-trifluormetil-benzilamida; com cloreto de 2-etil-4-(l-ciclohexeno-3-il)-5-nitro-benzoílo, a N-diaminometileno-2-etil-4-(l-ciclohexeno-3-il)-5-nitro- benzilamida.

Exemplo 12

Analogamente ao exemplo 7, por isomerização de 2,3 g de N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclohexeno-3-il)-5-metilsulfonil-benzilamida [que se pode obter de acordo com o exemplo 11], na presença de cloreto de bis-(benzonitrilo)-Pd-(II), obtêm-se: isómero 1: N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclohexeno-3-il)-5- metil-sulfonil-benzilamida; isómero 2: N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclohexeno-l-il)-5- metil- sulfonil-benzilamida; isómero 3: N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclohexeno-4-il)-5- metil-sulfonil-benzilamida.

Os exemplos que se seguem referem-se a composições farmacêuticas.

Exemplo A: frascos de inieccão

Uma solução de 100 g de uma substância activa de fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 litros de água bidestilada é ajustada a pH 6,5 com ácido clorídrico 2 N, é filtrada em condições estéreis, é embalada em frascos de injecção, é liofilizada em condições estéreis e fechada igualmeiiLe em condições estéreis. Cada frasco de injecção contém 5 mg da substância activa.

Exemplo B: supositórios

Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância activa de fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, verte-sc em moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg da substância activa.

Exemplo C: solução

Prepara-se uma solução a partir de 1 g de uma substância activa de fórmula I, 9,38 g de NaH2PC>4'2 H2O, 28,48 g de Na2HP04-12 H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água bidestilada. Ajusta-se a pH 6,8, completa-se a 1 litro e esteriliza-se por radiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de gotas oftálmicas.

Exemplo D: pomada

Misturam-se 500 mg de uma substância activa de fórmula I com 99,5 g de vaselina, em condições assépticas.

Exemplo E: comprimidos

Uma mistura de 1 kg de uma substância activa de fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de fécula de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada em comprimidos, de maneira habitual, de modo que cada comprimido contenha 10 mg da substância activa. 39

Exemplos F: drageias São moldados comprimidos por prensagem, analogamente ao exemplo E, os quais são cobertos em seguida, de forma corrente, com um revestimento de sacarose, fécula de batata, talco, tragacanto e corante.

Exemplo G: cápsulas 2 kg de uma substância activa de fórmula I são embalados de forma habitual em cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenha 20 mg da substância activa.

Exemplo H: ampolas

Uma solução de 1 kg de uma substância activa de fórmula I em 60 litros de água bidestilada é filtrada em condições estéreis, é embalada em ampolas, é liofilizada em condições estéreis e as ampolas são fechadas em condições estéreis. Cada ampola, contém 10 mg da substância activa.

Lisboa, a » m p '/’«·> 5 ^ Λ

Γ..Ο ANA SILVA CARVALHO Αο’ί’.ιητο

Dra. Maria Silvina oí:,: 1'-:v ; / ' '

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Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de alcenil-benzoilguanidina, de fórmula I

NH,

na qual R1 e R2 representam cada um, independentemente uns dos outros, H, Hal, A, CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3 ou SOn-R4, R3 representa -CR5=CR6R7, -C(R6R5)-CR7=CR9R8, -C(R6R5)- -C(R7R8)-CR9=CR10R11, ou cicloalcenilo com 3 a 7 átomos de carbono, ou cicloalcenilalquilo com 4 a 8 átomos de carbono, R4 representa A ou Ph, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 representam cada um, independentemente uns dos outros, H ou A A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, Hal representa F, Cl, Br ou I, Ph representa fenilo insubstituído, ou substituído uma, duas ou três vezes por A, OA, NR4R5, F, Cl, Br, I ou CF3, e n tem os valores 1 ou 2, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. (a) N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno-3-il)-5-metil-sulfonil-benzilamida; (b) N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -propeno-1 -il)-5-metilsulfonil-benzilamida; (c) N-diaminometileno-2-metil-4-etenil-5-metilsulfonil-benzilamida; (d) N-diaminometileno-2-metil-4-(l-ciclopenteno- l-il)-5-metil-sulfonil-benzilamida; (e) N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -propeno-3-il)-5-metilsulfonil-benzilamida; (f) N-diaminometileno-2-metil-4-( 1 -ciclohexeno-3-il)-5-metil-sulfonil-benzilamida; de acordo com a reivindicação 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. Processo para a preparação de derivados de alquilbenzoilguanidina de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, assim como dos seus sais, caracterizado por se fazer reagir com guanidina um composto de fórmula II

na qual R1, R2 e R3 têm os significados anteriormente indicados, e Q representa Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH ou um outro grupo OH esterificado reactivo, ou um grupo dissociável facilmente substituível por substituição nucleófila, ou por se fazer reagir uma benzoilguanidina de fórmula III

na qual R1 e R2 possuem os significados anteriormente indicados, e L representa F, Cl, Br ou I, com um composto de hidrocarboneto insaturado, de fórmula IV IV, R3 - H na qual R3 possui o significado indicado, na presença de um catalisador de um metal de transição e eventualmente de um activador, ou por se tratar com um redutor um composto que, no restante, corresponde à fórmula I, o qual, no entanto, em vez de um ou de vários átomos de hidrogénio, contém um ou vários grupos redutíveis, como por exemplo, um grupo alcinílo e/ou uma ou várias ligações C-C e/ou C-N adicionais, ou por se tratar com um agente de solvólise um composto que, no restante, corresponde à fórmula I, o qual, no entanto, em vez de um ou de vários átomos de hidrogénio, contém um ou vários grupos susceptíveis de sofrerem solvólise, ou por se transformar um radical R3 num outro radical R3 por isomerização, promovendn-se um rearranjo de uma dupla ligação

mediante a acção de um catalisador de um metal de transição e/ou de um carbonilo metálico; e/ou por se transformar num seu sal uma base de fórmula I obtida, por tratamento com um ácido.

4. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se pôr numa forma de dosagem apropriada um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável, em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou substância auxiliar sólida, líquida ou pastosa.

5. Composição farmacêutica, caracterizada por conter pelo menos um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

6. Utilização de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento.

7. Utilização de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de medicamentos para o tratamento de arritmias, de angina de peito, de enfartes, assim como para o tratamento preventivo das indicações mencionadas. Lisboa, o - Ml Μ 'ν' \ fi '' fS (} ])ra. Maria Silvina Fbrreira K ANA SilVA CA3VALH0