SK281919B6

SK281919B6 - Derivát alkenylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Info

Publication number: SK281919B6
Application number: SK1081-96A
Authority: SK
Inventors: Rolf Gericke; Manfred Baumgarth; Klaus-Otto Minck; Norbert Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-08-21
Publication date: 2001-09-11
Also published as: CN1150947A; PL315800A1; GR3035481T3; NO306991B1; NO963525D0; EP0760365A2; DK0760365T3; KR970010739A; MX9603568A; CN1063438C; DE19531138A1; AU6214896A; HUP9602331A2; ATE198470T1; PT760365E; AR004680A1; HUP9602331A3; BR9603508A; CZ288609B6; NO963525L

Abstract

Opisuje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 A, R2 SO2A, R3 -CR5=CR6R7, -C(R6R5)-CR7=CR9R8, -C(R6R5)-C(R7R8)-CR9=CR10R11 alebo C3-7cykloalkenyl alebo C4-8cykloalkenylalkyl, R4 A alebo Ph, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 od seba nezávisle H alebo A, A C1-6alkyl, Ph fenyl prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi zo súboru A, OA, NR4R5, F, Cl, Br, J a CF3 a jej fyziologicky vhodné soli, ktoré majú antiarytmické vlastnosti a pôsobia ako inhibítor celulárneho Na+/H+ antiporteru.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátu alkenylbenzoylguanidínu, ktorý sa dobre znáša a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov alebo ako medziprodukt na výrobu iných farmaceutický účinných látok. Vynález sa tiež týka spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.

Doterajší stav techniky

Najznámejšou účinnou látkou skupiny acylguanidínov je amilorid. Táto látka vykazuje však predovšetkým krvný tlak znižujúce a saluretické pôsobenie, čo je pri ošetrovaní narušenia srdcového rytmu nežiaduce, zatiaľ čo antiarytmické charakteristiky sú len slabo zvýraznené.

Štrukturálne podobné sú zlúčeniny známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo 04 16 499.

V európskom patentovom spise číslo EP-A-05577024 sa opisujú podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu, ktoré však v orto polohe ku karbonylovej skupine nemajú substituenty ako zlúčeniny podľa vynálezu.

Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktoré je možné použiť na výrobu liečiv alebo ako medziprodukty na výrobu liečiv a ktoré sú pri nízkych koncentráciách výrazne účinnejšie ako zlúčeniny opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP-A-05577024.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je nový derivát alkenylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I)

XX-'Y“.

O NH, kde znamená

R¹ skupinu A,

R² SO₂A,

R³ skupinu -CR’KIÚR⁷, -QR^HľR’CR’R⁸, -CXR'RyýR’R⁸)-CR⁹=CR¹⁰Rⁿ alebo cykloalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo cykloalkenylalkylovú skupinu s 4 až S atómami uhlíka,

R⁴ A alebo Ph,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Ph fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahrnujúceho skupinu symbolu A, OA, NR⁴R⁵, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a trifluórmetylovou skupinou, a jeho farmaceutický vhodné soli.

Zistilo sa totiž, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné soli pri dobrej znášanlivosti majú hodnotné farmakologické vlastnosti.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú inhibítormi celulámych Na⁺/H⁺ antiporterov, to znamená účinnými látkami, ktoré brzdia mechanizmus výmeny Na⁺/H⁺ v bunkách (Dusing a kol., Med. Klin. 87, str. 378 až 384, 1992), a tým predstavujú antiarytmiká, ktoré sú osobitne vhodné na ošetrovanie arytmií, ku ktorým dochádza v dôsledku nedostatku kyslíka.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) majú dobré kardioprotektívne pôsobenie a hodia sa preto osobitne na ošetrovanie infarktu, na profylaxiu infarktu a na ošetrovanie angíny pectoris. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné na ošetrovanie všetkých patologických hypoxických a ischemických poškodení, takže sa môžu používať na ošetrovanie primárnych a sekundárne spôsobených ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú vhodné rovnako na preventívne ošetrovanie.

Na základe chrániaceho pôsobenia zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu pri patologických, hypoxických alebo ischemických situáciách sú založené ďalšie možnosti použitia pri chirurgických zákrokoch na ochranu dočasne menej zásobovaných orgánov, pri transplantáciách orgánov na ochranu odoberaných orgánov, pri angioplastických cievnych alebo srdcových zásahoch, pri ischémiách nervového systému, pri terapii šokových stavov a pri preventívnom bránení podstatnej hypertónie.

Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu používať ako terapeutické činidlá pri ochoreniach podmienených bunkovou proliferáciou, ako sú artérioskleróza, diabetické neskoré komplikácie, nádorové ochorenia, fibrotické ochorenia najmä pľúc, pečene a obličiek, ako tiež hypertrofie a hyperplázie orgánov. Navyše sú tieto zlúčeniny vhodné na diagnostické použitie pri zisťovaní ochorení, ktoré sú sprevádzané zvýšenou aktivitou Na⁺/H⁺ antiporterov, napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch.

Pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu sa môže zisťovať známymi spôsobmi, ktoré opísali napríklad N. Escobales a J. Ffgueroa (J. Membráne Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) alebo L. Counillon, X. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045,1993).

Ako pokusné zvieratá sú vhodné napríklad myši, potkany, morčence, psi, mačky, opice alebo ošípané.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa preto môžu používať ako účinné zložky liečiv v ľudskej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivových účinných látok.

Vo všeobecnom vzorci (I) znamená symbol A alkylovú skupinu s rozvetveným alebo s nerozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a predovšetkým skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, ako sú výhodne skupina metylová ďalej výhodne skupina etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, ďalej výhodne sek.-butylová, terc.butylová, pentylová, fzopentylová (3-metylbutylová), hexylová alebo izohexylová (4-metylpentylová) skupina.

Symbol R¹ znamená výhodne metylovú alebo etylovú skupinu.

Symbol R² znamená výhodne skupinu H₃C-SO₂-. Skupina symbolu R² je výhodne v polohe 3 alebo 5 ku guanidínovej skupine.

Symbol R³ znamená výhodne skupinu -CR⁵=CR⁶R⁷alebo -C(R⁶R⁵)-CR⁷=CR⁹R⁸. Symbol R³ znamená ďalej výhodne skupinu chlórpropenylovú, cyklobutenylovú, 3-cyklopentenylovú, 4-cyklopentenylovú, 3- alebo 4-cyklohexenylovú, 3-, 4- alebo 5-cykloheptenylovú prípadne ich zodpovedajúci cykloalkenylmetylový derivát.

Symbol R⁴ znamená výhodne skupinu metylovú, etylovú, alebo fenylovú.

Symbol Ph znamená výhodne nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu s jedným substituentom zo súboru zahrnujúceho atóm chlóru a brómu, skupinu symbolu A, OA, aminoskupinu, skupinu vzorca NHA, NA₂a trifluórmefylovú skupinu.

SK 281919 Β6

Symboly R⁵ až R¹¹ znamenajú výhodne, vždy od seba nezávisle, atóm vodíka a/alebo skupinu symbolu A, najmä atóm vodíka a/alebo metylovú skupinu.

Všeobecne platí, že všetky zvyšky napríklad R⁵ až R¹¹, ktoré sa niekoľkokrát v zlúčenine vyskytujú, môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť ako cis/trans izoméry. Vynález zahŕňa ako zmesi tak tiež čisté cis a trans formy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny môžu byť rovnako vo forme racemátov, ktoré sa môžu deliť na jednotlivé enantioméry.

Vynález sa osobitne týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jedna z uvedených skupín má aspoň jeden uvedený výhodný význam. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byť vyjadrené nasledujúcimi všeobecnými vzorcami (la) až (Ig), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), pričom bližšie nešpecifikované skupiny majú význam, uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však znamená vo všeobecnom vzorci la R¹ skupinu symbolu A a R² skupinu -SO2-A, Ib R¹ skupinu symbolu A, R² skupinu -SO2-A a R³ skupinu -CR⁵=CR⁶R⁷, pričom R^s až R⁷ vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Ic R¹ skupinu symbolu A, R² skupinu -SO₂-A a R³ skupinu -C(R⁵R⁶)-CR⁷=CR⁸R⁹, pričom R⁵ až R⁹ vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Id R¹ skupinu symbolu A, R² skupinu -SO₂-A a R³ skupinu -C(R³R⁶)-CR⁷R⁸-CR⁹=CR^1OR¹¹, pričom R³ až R vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Ie R¹ skupinu symbolu A v orto polohe k benzoylguanidínovej skupine a R² skupinu -SO₂-A v polohe metá k benzoylguanidínovej skupine,

If R³ cykloalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v polohe para k amidovej skupine a R² skupinu -SO₂-A v polohe metá k amidovej skupine,

Ig R¹ skupinu symbolu A, R² skupinu -SO₂-A a R³ cykloalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v polohe para k benzoylguanidínovej skupine.

Spôsob prípravy derivátu alkenylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) a jeho solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať s guanidínom zlúčenina všeobecného vzorca (II)

kde R¹, R² a R³ majú uvedený význam a kde znamená

Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu hydroxylovú esterifikovanú skupinu prípadne ľahko nukleofilne nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca (III)

kde R'a R² majú uvedený význam a kde znamená

L atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, necháva reagovať s nenasýtenou uhľovodíkovou zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

R³-H (IV), kde R³ má uvedený význam, v prítomnosti prechodového kovu ako katalyzátoru a prípadne v prítomnosti aktivátoru, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín napríklad alkinylových skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-Ca/alebo C-N, spracováva redukčným činidlom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, spracováva solvolyzačným činidlom alebo sa jedna skupina symbolu R³ premieňa na inú skupinu symbolu R³ izomerizáciou, pričom sa dvojná väzba za pôsobenia prechodového kovu ako katalyzátoru a/alebo kovového karbonylu premiestni a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou premieňa na svoju soľ.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York; hore uvedená prihláška vynálezu), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale ihneď sa nechávajú ďalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) .

Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravujú tak, že sa aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II), kde osobitne výhodne znamená Q atóm chlóru alebo skupinu -O-CH₃, necháva reagovať s guanidínom. Osobitne sú vhodné varianty reakcie, pri ktoiých sa voľná karboxylová kyselina všeobecného vzorca (II) (Q znamená hydroxylovú skupinu) necháva reagovať známym spôsobom na príslušný aktivovaný derivát, ktorý sa potom priamo bez izolácie necháva reagovať s guanidínom. Spôsoby, pri ktorých je medziizolácia postrádateľná, sú napríklad aktivácia karbonylimidazolom, dicyklohexylkarbodiimidom alebo variant Mukayamy (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812,1979).

Karboxylové kyseliny a deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) sú spravidla známe. Pripravujú sa napríklad Hečkovou reakciou (J. Org. Chem. 46, str. 1067, 1981) alebo krížovou kopuláciou katalyzovanou paládiom. Ako výhodné katalyzátory sa uvádzajú zlúčeniny paládia napríklad Pd(PPH₃)₄, (PH₃P)₂PdCl₂, Pd(CH₃COO)₂ alebo [l,ľ-bis-difenylfosfm)ferocén]chlorid paladnatý, výhodne v prítomnosti jodidu meďného.

Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (II) pripadne ich deriváty sa môžu pripravovať tiež tak, že sa metalizuje vhodný derivát kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (V)

H kde R¹, R² a L majú uvedený význam a kde znamená R atóm vodíka alebo skupinu symbolu A, a produkt sa necháva reagovať so zodpovedajúcim alkenylhalogenidom. Ako vhodná zásada pre metalizáciu sa napríklad uvádza lítiumdiizopropylamid.

Pri uvedenej krížovej kopulácii sa necháva reagovať karboxylová kyselina alebo esterový derivát všeobecného

SK 281919 Β6 vzorca (V), kde znamená L výhodne atóm chlóru, brómu alebo jódu s organokovovou alkenylovou zlúčeninou, ktorá sa pripravuje in situ metalizáciou, v prítomnosti vhodného kovového katalyzátora, najmä v prítomnosti katalyzátora uvedeného.

Reakcia sa vykonáva obdobne ako reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (IV). Následne bude táto reakcia opísaná.

Osobitne výhodne sa pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca (II) však napríklad Hečkovou reakciou (J. Org. Chem. 46, str. 1067, 1981), pričom sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca V, kde znamená L atóm brómu alebo jódu, necháva reagovať s cyklickou alebo s lineárnou alkenylovou zlúčeninou v prítomnosti paladnatej soli, napríklad acetátu, a fosílnu, napríklad tri-o-tolylfosflnu.

Reakcia reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s guanidinom sa uskutočňuje známym spôsobom, výhodne v protickom alebo aprotickom polárnom alebo nepolámom inertnom organickom rozpúšťadle.

Vhodné rozpúšťadlá pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV) budú uvedené. Osobitne výhodnými rozpúšťadlami sú však metanol, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxán alebo ich zmesi ako tiež voda. Reakčná teplota je napríklad 20 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla. Reakcia sa uskutočňuje počas 5 minút až 12 hodín. Je účelné používať pri reakcii činidlá, ktoré viažu kyselinu. Vhodné sú všetky zásady, ktoré vlastnú reakciu nerušia. Osobitne vhodné je však použitie anorganických zásad, ako je uhličitan draselný alebo organických zásad, ako je trietylamín alebo pyridín alebo je možné použiť guanidín v nadbytku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu pripravovať tak, že sa necháva reagovať benzoylguanidín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam. Východiskové látky všeobecného vzorca (III) sa môžu jednoduchým spôsobom pripravovať reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovanej kyseliny benzoovej alebo z nej odvodených reaktívnych derivátov kyseliny, napríklad z halogenidov, esterov alebo anhydridov kyseliny, s guanidínom za reakčných podmienok, ktoré sú známe a bežné pre prípravu amidu. Osobitne vhodné sú opäť také varianty reakcie, ktoré boli uvedené pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidinom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú rovnako známe ako ich spôsoby prípravy. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (II), rovnako ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) sa vykonáva známym spôsobom, výhodne v protickom alebo v aprotickom polárnom inertnom organickom rozpúšťadle.

Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (II) alebo pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) je rovnako účelné pracovať v prítomnosti zásady alebo nadbytku zásaditých zložiek. Ako zásady sú výhodné napríklad hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zásady, ako sú trietylamín alebo pyridín, ktoré sa tiež môžu používať v nadbytku a potom zároveň pôsobia tiež ako rozpúšťadlo.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné najmä alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery, ako je etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny, ako je acetón alebo butanón; nitrily, ako je aceto nitril; nitrozlúčeniny, ako je nitrometán alebo nitrobenzén; estery, ako je etylacetát; amidy ako hexametyltriamid kyseliny fosforečnej; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Okrem toho môžu prichádzať do úvahy tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.

Hečkova reakcia vyžaduje spravidla zvýšené teploty (100 až 150 °C).

Osobitne výhodný postup pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) je založený na tom, že sa zodpovedajúci benzoylguanidín a nenasýtená uhľovodíková zlúčenina spolu s paladnatým katalyzátorom a trifenyfosfmovým derivátom v dimetylformamide rozpustí a potom zahreje. Pokiaľ je alkén plynotvomý, odvádza sa plyn v priebehu celej reakcie. V takom prípade sa výhodne reakcia uskutočňuje v autokláve.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu získať tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.

Výhodnými východiskovými látkami pre solvolýzu, pripadne pre hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), majú však miesto jednej alebo niekoľkých voľných amino skupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny, výhodne zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä potom zlúčeniny, ktoré miesto NH-skupiny majú skupinu R'-N, kde znamená R' skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré majú miesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorci (I), majú však miesto skupiny -OH, skupinu -OR, kde znamená R skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.

V molekule východiskovej látky môže byť i niekoľko rovnakých alebo rôznych chránených aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín. V prípade, keď sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštepované.

Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové (napríklad skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymetylové (napríklad benzyloxymetylová (BOM)) alebo aralkylové (napríklad benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmetylová). Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka.

Výraz „acylová skupina“ sa tu vždy rozumie v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.butoxykarbonylová (BOC), 24

SK 281919 Β6

-jódetoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzylová a acetylová skupina.

Výraz „skupina chrániaca hydroxyskupinu“ je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina tere.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, pričom sú osobitne výhodné skupina benzylová a acetylová.

Ako východiskové látky používané ftinkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, ktoré sú známe zo štandardnej literatúry a z uvedenej prihlášky vynálezu, napríklad reakciou zlúčenín, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (II) a (III), pričom však aspoň jedna z týchto zlúčenin obsahuje chrániacu skupinu miesto atómu vodíka.

Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z ich funkčných derivátov sa dari - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sirovou, silnými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfúnovou alebo toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla j e možná, avšak nie vždy nutná.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofúrán (THF) alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C (teplota miestnosti).

BOC-skupina sa môže napríklad výhodne odštepovať 40 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50 °C. Odštepovanie DNP-skupiny sa darí napríklad tiež približne 3 až 10 % roztokom 2-merkaptoetanolu v systému dimetylforamid/voda pri teplote 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupiny BOM, CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako paládium, účelne na nosiči ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhlí v metanole pri teplote 20 až 30 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu pripravovať tak, že sa zodpovedajúci predstupeň zlúčeniny všeobecného vzorca (I) premieňa redukciou na zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Tak je napríklad možné, zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca (I), má však miesto R³ alkinylový substituent, premieňať parciálnou katalytickou hydrogenáciou na zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Taká redukcia sa výhodne vykonáva hydrogenáciou plynovým vodíkom v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia, platiny a Lindlarovho katalyzátora.

Okrem toho sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže premieňať na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, že sa dvojná väzba v substituente R³ izomeruje. Izomerácia sa účelne vykonáva v prítomnosti katalyzátoru za horúca. Ako vhodné katalyzátory sa uvádzajú príkladne soli platiny alebo paládia, ďalšie prechodové kovy ako katalyzátory alebo metalokarbonyly. Osobitne výhodným je napríklad bis(benzonitril)chlorid paladnatý. Tento spôsob opísal Durvasula a kol. (Tetrahedron Lett. 22, str. 2337,1981).

Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre tuto reakciu prichádzajú od úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jedno sýtne alebo niekoľkosýtné karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, ftimarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotinová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsirová kyselina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. S týmto cieľom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.

Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.

Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty,

SK 281919 Β6 na topické použitie masti, krémy, pasty, vodičky, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad roztoky v alkoholoch, ako v etanole alebo v izopropanole, v acetonitrile, v dimetylformamide, v dimetylacetamide, v 1,2-propándiole alebo v ich vzájomných zmesiach a/alebo s vodou) alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.

Osobitne na topické použitie prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prostriedky. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú lubrikačné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Pripadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, najmä cicavcom, ako sú opice, psi, mačky, potkany alebo myši a môžu sa používať na terapeutické ošetrovanie ľudských alebo zvieracích tiel a na liečbu chorôb, najmä na terapiu a/alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému. Hodia sa preto na ošetrovanie arytmií, najmä pokiaľ sú vyvolávané nedostatkom kyslíka, angíny pectoris, infarktov, ischémií nervového systému, naprílďad mŕtvice alebo edému mozgu, šokových stavov a na preventívne ošetrovanie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu používať ako terapeutiká v prípadoch, keď má význam proliferácia buniek, ako pri artérioskleróze, diabetických neskorých komplikáciách, nádorových ochoreniach, fibrózach ako tiež pri orgánových hypertrofiách a hyperpláziách, najmä pri ošetrovaní prostaty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako známe antiarytmiká, napríklad aprindin, výhodne v dávke približne 0,01 až 5 mg, najmä 0,02 až 0,5 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,0001 až 0,1 a najmä 0,0003 až 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená: Prípadne sa pridáva voda, reakčná zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako etylacetátom, uskutoční sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou a/alebo kryštalizáciou.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do roztoku 1,2 g chloridu 2-metyl-4-(l-cyklopentén-3-y)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny (získateľného reakciou metylesteru 2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s cyklopenténom v prítomnosti acetátu paladnatého a tri-o-tolylfosfinu, oddelením obidvoch izomérov prostredníctvom Prebaľ” patróny z ušľachtilej oceli 250-50, vyplnenej LiChroprepem RP-18, elučné činidlo systém 0,1 m nátriumdihydrogenfosfátový tlmivý roztok/acetonitril 9 : 1 so stúpajúcim gradientom na 1 : 1 a následným zmydelnením a premenením na chlorid reakciou s tionylchloridom) v 20 ml etylénglykoldimetyléteru sa pridá za chladenia ľadom čerstvý guanidínový roztok, pripravený z 5,6 g guanidíniumchloridu a 1,6 g sodíka, v 40 ml etylénglykoldimetyléteru a mieša sa počas dvoch hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje na ľadovú vodu, okyslí sa, premyje sa etylacetátom a hodnota pH roztoku sa upraví na 10. Obvyklým spracovaním sa získa N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, ktorý sa môže prekryštalizovať zo systému acetonitril/dietyléter. Teplota topenia je 212 až 214 °C.

Obdobne sa získa reakciou guanidinu s chloridom 2-metyl-4-(l-propén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-propén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 202 až 204 °C, s chloridom 2-metyl-4-etenyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-etenyl-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-propén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-propén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 168 °C, s chloridom 2-metyl-4-(l-propén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-propén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-butén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-metyl-l-propén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-metyl-1 -propén-1 -yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-butén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-butén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-metyl-2-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-metyl-2-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-butén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, teplota topenia 186 až 188 °C, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-butén-1 -yl)-5-mety lsulfony lbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-mctyl-4-(l-butén-3 -y l)-5 -metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-pentén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(lpentén-1 -y l)-5 -metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-pentén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pentén-1 -yl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-pentén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-mety 1-4-(3-pentén-1 -yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-cyklopentén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4(1 -cyklopentén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzamid,

SK 281919 Β6 s chloridom 2-metyl-4-(l-hexén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-hexén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-hexén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-hexén-1 -y l)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-hexén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-hexén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamid.

Príklad 2

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 1,8 g chloridu 2-etyl-4-(l-cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s guanidínom po obvyklom spracovaní N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, ktorý sa môže prekryštalizovať zo systému acetonitril/dietyléter.

Obdobne sa získa reakciou guanidínu:

s chloridom 2-etyl-4-(l-propén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-propén-1 -yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-etenyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-etenyl-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(l-propén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-propén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(l-propén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-propén3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(l-butén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-butén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-etyl-l-propén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-etyl-l-propén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-butén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-butén-1 -y1)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(3-metyl-2-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-metyl-2-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(l-butén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-butén-3 -yl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(l-butén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-butén-l-yl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(l-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-butén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(l-butén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-butén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(l-pentén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-pentén-1 -yl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-pentén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-pentén-1 -y l)-5 -metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(3-pentén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-pentén-1 -yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(l-hexén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-hexén-1 -yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-hexén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-hexén-1 -yl)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(3-hexén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-hexén-1 -yl)-5-metylsulfonylbenzamid.

Príklad 3

Do suspenzie 32 g N-diammometylén-2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzamidu (získateľného reakciou 2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoylchloridu s guanidínom), 40 ml trietylamínu, 0,4 g acetátu paladnatého, 0,8 g tri-o-tolylfosfínu a 80 ml dimetylformamidu sa pridá 80 ml cyklopentánu a reakčná zmes sa zahrievaním udržuje na teplote 100 až 110 °C počas ôsmych hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni, zvyšok sa zmieša s 300 ml vody, okyslí sa, premyje sa niekoľkokrát etylacetátom a hodnota pH sa nastaví na 10. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa izoméma zmes N-diamino metylén-2-metyl-4-(l-cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu (88 %) a N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklopentén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu (15 %). Na rozdelenie izomérov sa zmes umiestni na Prebar* patrónu z ušľachtilej oceli 250-50, plnenú LiChroprepom RP-18, a ako elučné činidlo sa použije systém 0,1 m nátriumdihydrogenfosfátový tlmivý roztok/acetonitril v pomeru 9:1 so stúpajúcim gradientom až na pomer 1:1. Izomér 1: N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, teplota topenia 212 až 214 °C, Izomér 2: N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklopentén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzamid.

Príklad 4

V 20 ml acetónu sa rozpustí 700 mg N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu (pripraviteľného spôsobom podľa príkladu 1, teplota topenia 212 až 214 °C) a za miešania sa zmieša s 6,1 ml metánsulfónovej kyseliny. Filtráciou a lyofilizáciou sa získa metánsulfonát N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 202 až 204 °C.

Obdobne sa získajú nasledujúce metánsulfonáty: metánsulfonát N-diaminometylén-4-( 1 -cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu, teplota topenia 225 °C, metánsulfonát N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -cyklopentén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu, teplota topenia 186 °C, metánsulfonát N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -cyklopentén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu, teplota topenia 218 až 220 °C, metánsulfonát N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-butén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu, teplota topenia 122 “C, metánsulfonát N-diaminometylén-2-mety 1-4-( 1 -propén-1 -yl)-5-metylsulfonylbenzamidu, teplota topenia 207 až 209 °C, metánsulfonát N-diaminometylén-4-(l-propén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu, teplota topenia 250 až 252 °C, metánsulfonát N-diaminometylén-2-mety 1-4-( 1 -propén-2-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu, teplota topenia 172 °C.

Príklad 5

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 2,2 g chloridu 3-metylsulfonyl-4-(l-cyklopentén-3-yl)benzoovej kyseliny s guanidínom po obvyklom spracovaní N-diami

SK 281919 Β6 nometylén-3 -metylsulfonyl-4-( 1 -cyklopentén-3-y l)benzamid, ktorý sa môže prekry štalizovať zo systému acetonitril/dietyléter. Teplota topenia je 188 až 190 °C.

Podobne sa získa reakciou guanidínu s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(l-propén-l-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-propén-l-yl)benzamid s teplotou topenia 223 až 225 °C, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-etenylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-etenylbenzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(l-propén-2-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-propén-2-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(l-propén-3-yl)-benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3 -metylsulfonyl-4-( 1 -propén-3-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(l-butén-4-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-butén-4-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(3-metylsulfonyl-l-propén-l-yl)-benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(3-metylsulfonyl-1 -propén-1 -yljbenzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(2-butén-l-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(2-butén-l-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(2-butén-2-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(2-butén-2-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(3-metyl-2-butén-2-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(3-metyl-2-butén-2-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(l-butén-3-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-( 1 -butén-3-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(l-butén-l-yl)benzoovej kyselinyN-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-( 1 -butén-1 -yljbenzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(l-butén-2-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-( 1 -butén-2-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(l-butén-3-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-( 1 -butén-3-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(l-pentén-l-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(l-pentén-l-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(2-pentén-l-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(2-pentén-l-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(3-pentén-l-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(3-pentén-l-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(l-hexén-l-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-( 1 -hexén-1 -vljbcnzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(2-hexén-l-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(2-hexén-l-yl)benzamid, s chloridom 3-metylsulfonyl-4-(3-hexén-l-yl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(3-hexén-l-yl)benzamid.

Príklad 6

Rozpustí sa 6,0 g N-diaminometylén-2-metyl-4-etinyl-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 223 až 226 °C (pripraviteľného reakciou metylesteru 2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s acetylidom lítnym za získania metylesteru 2-metyl-4-etinyl-5-metylsulfo nylbenzoovej kyseliny a jeho následnou reakciou s guanidínom) v 300 ml dimetylformamidu a v prítomnosti 450 mg systému paládium/uhličitan vápenatý (Lindlarov katalyzátor) sa hydrogenuje počas 15 minút v prúde vodíka (za tlaku 0,1 MPa). Po obvyklom spracovaní sa získa N-diaminometylén-2-mety-4-etenyl-5-metylsulfonylbenzamid.

Obdobne sa získa hydrogenáciou vodíkom v prítomnosti Lindlarovho katalyzátora z N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-propín-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -propén-1 -yl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-propín-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-propén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-etinyl-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-etyl-4-etenyl-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-propín-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamiduN-diaminometylén-2-etyl-4-(l-propén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-propín-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-propén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamid

Príklad 7

Do roztoku 1 g N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu (pripraviteľného spôsobom podľa príkladu 1) v 20 ml toluénu sa pridá 80 mg bis-(benzonitrilchloridu paladnatého a reakčná zmes sa varí počas dvoch hodín pod spätným chladičom. Filtráciou, odstránením rozpúšťadla a obvyklým spracovaním sa získa izoméma zmes troch izomérov. Po predbežnom vyčistení izomémej zmesi chromatografiou (silikagél/systém etyl acetát-metanol 9 : 1) sa použije na delenie zmesi Prebar^R patrón z ušľachtilej oceli 250-50, plnená LiChroprepom RP-18, a ako elučné činidlo systém 0,1 m nátriumdihydrogenfosfátový tlmivý roztok/acetonitril v pomeru 9 : 1 so stúpajúcim gradientom až na pomer 1:1. Získa sa izomér 1: N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, teplota topenia 184 až 186 °C, (14 %) izomér 2: N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -cyklopentén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, teplota topenia 138 až 140 °C, (42 %) izomér 3: N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -cyklopentén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, (44 %).

Príklad 8

Podobne ako podľa príkladu 7 sa získa izomerizáciou 3,1 g N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu (pripraviteľného spôsobom podľa príkladu 2) v prítomnosti bis-(benzonitrilchloridu paladnatého izomér 1: N-diaminometylén-2-etyl-4-( 1 -cyklopentén-3-yl)-5 -metylsulfonylbenzamid izomér 2: N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-cyklopentén-l-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, izomér 3: N-diaminometylén-2-etyl-4-( 1 -cyklopentén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzamid.

Príklad 9

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 1,8 g chloridu 2-metyl-4-(l-cyklopentén-3-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny s guanidínom po obvyklom spracovaní N-diaminometylén-2-metyl-4( 1 -cyklopentén-3 -y I)-5-nitrobenzamid, ktorý sa môže prekryštalizovať zo systému acetonitril/dietyléter.

Obdobne sa získa reakciou guanidínu s chloridom 2-metyl-4-(l-propén-l-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -propén-1 -yl)-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-etenyl-5-nitrobenzoovej kyseliny Ndiaminometylén-2-metyl-4-etenyl-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-propén-2-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-propén-2-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-propén-3-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -propén-3-yl)-5-nitrobenzainid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-4-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -butén-4-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-metyl-l-propén-l-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-metyl-1 -propén-l-yl)5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-butén-l-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-butén-1 -yl)-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-butén-2-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-butén-2-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-metyl-2-butén-2-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-mety 1 -2-butén-2-yl)5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-3-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-butén-3-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-l-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -butén-1 -y l)-5 -nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-2-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -butén-2-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-3-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-butén-3-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-pentén-l-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-pentén-l-yl)-5 -nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-pentén-l-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pentén-l-yl)-5 -nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-pentén-l-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-pentén-l-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-hexén-l-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminomety lén-2-metyl-4-( 1 -hexén-1 -y 1 )-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-hexén-l-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-hexén-1 -y 1)-5-nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-hexén-l-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diammometylén-2-metyl-4-(3-hexén-l-yl)-5-nitrobenzamid.

Príklad 10

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 1,8 g chloridu 2-metyl-4-( 1 -cyklopentén-3-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny s guanidínom po obvyklom spracovaní N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -cyklopentén-3-yl)-5-trifluórmetylbcnzamid, ktorý sa môže prekryštalizovať zo systému acetonitril/dietyléter.

Obdobne sa získa reakciou guanidínu s chloridom 2-metyl-4-(l-propén-l-yl)-5-triíluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l -propén- 1 -yl)-5-trifluórmetylbenzaniid, s chloridom 2-metyl-4-etenyl-5-trifluórmetylbcnzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-etenyl-5-triíluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-propén-2-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-propén-2-yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-propén-3-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-propén-3-yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-4-yl)-5-trifluónnetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-butén-4-yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-metyl-l -propén- 1-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-metyl-l-propén-l-yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-butén-l-yl)-5-trifluónnetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-butén-1 -y l)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-butén-2-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-butén-2-yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-metyl-2-butén-2-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-metyl-2-butén-2-yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-3-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-butén-3-yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-l-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l -butén- 1 -y l)-5 -trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-butén-2-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-butén-2-yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(1-butén-3-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-butén-3-yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-pentén-l-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-pentén-1 -yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-pentén-l-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pentén-1 -y l)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-pentén-l-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-pentén-1 -yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-hexén-l-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-hexén-1 -y l)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-hexén-l-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-hexén-1 -yl)-5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-hexén-l-yl)-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-hexén-1 -yl)-5-trifluórmetylbenzamid.

Príklad 11

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 1,8 g chloridu 2-metyl-4-(l-cyklohexén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s guanidínom po obvyklom spracovaní N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -cyklohexén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, ktorý sa môže prekryštalizovať zo systému acetonitril/dietyléter.

Obdobne sa získa reakciou guanidínu s chloridom 2-metyl-4-(l-cyklohexén-3-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklohexén-3 -y l)-5 -nitrobenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-cyklohexén-3-yl)-5-trifluórmetylbenzoové kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklohexén-3-yl)5-trifluórmetylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(l-cyklohexén-3-yl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminomety lén-2-ety 1-4-( 1 -cyklohexén-3 -yl)-5-nitrobenzamid.

Príklad 12

Podobne ako podľa príkladu 7 sa získa izomerizáciou 2,3 g N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklohexén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamidu (pripraviteľného spôsobom podľa príkladu 11) v prítomnosti bis-(benzonitril)chloridu paladnatého izomér 1: N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklohexén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, izomér 2: N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklohexén-1 -yl)-5-metylsulfonylbenzamid, izomér 3: N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklohexén-4-yl)-5-metylsulfonylbenzamid.

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu:

Príklad A

Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfôtu sa v 3 litroch dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) solOO g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad vo forme očných kvapiek.

Príklad D

Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E

Tablety

Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).

Príklad F

Dražé

Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly

Plnia sa 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (1) do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzatvorí, Každá ampula obsahuje ID mg účinnej látky.

Výsledky farmakologického testu

Spôsobom, ktorý opísal Dusing a kol. (Med. Clin. 87, str. 378 až 384,1992) sa skúša absorpcia sodíkového katiónu králičími erytrocytmi. Na testy sa používa derivát alkenylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I), kde znamená R¹ metylovú skupinu a R² metylsulfonylovú skupinu.

Pr. č.	Teplota	R³	ICjo ± STD	N*
topenia °C	[nM]l
1	212-214	l-cyklopenten-3-yl	11,0 ±3,0	3
4	218-220	1-cyklopenten-l-yl, metánsulfonát	10,4 ±5,0	5
1	186-188	l-buten-3-yl	4,4 ± 5,0	5
1	168	l-propen-2-yl	11,3 ±2,4	4

¹ 50 % inhibícia Na⁺/H⁺ antiporteru (absorpcia sodíkového katiónu králičími erytrocytmi

N* počet stanovení

Priemyselná využiteľnosť

Derivát alkenylbenzoylguanidínu a jeho farmaceutický vhodné soli majú antiarytmické vlastnosti a sú vhodné na prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré pôsobia ako inhibítor celulámeho Na⁺ZH⁺ antiporteru.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

Derivát alkenylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) kde znamená

R¹ skupinu A,

R²SO₂A,

R³ skupinu -CR⁵=CR⁶R⁷, -C(R⁶R⁵)-CR⁷=CR⁹R⁸, -C(R⁶R⁵)-C(R⁷R⁸)-CR⁹=CR^,0R” alebo cykloalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo cykloalkenylalkylovú skupinu s 4 až 8 atómami uhlíka,

R⁴ A alebo Ph,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Ph fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi zo súboru zahrnujúceho sku

SK 281919 Β6 pinu symbolu A, OA, NR⁴R⁵, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a trifluórmetylovú skupinu, n 1 alebo 2 a jeho farmaceutický vhodné soli.
2. Derivát alkenylbenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) ktorým je

a) N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -cyklopentén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid,

b) N-diaminometylén-2-mety 1-4-(1 -propén-l-yl)-5-metyl- sulfonylbenzamid,

c) N-diaminometylén-2-metyl-4-etenyl-5-metylsulfonylbenzamid,

d) N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -cyklopentén- l-yl)-5-

-metylsulfonylbenzamid,

e) N-diaminometyíén-2-metyl-4-(l-propén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid,

f) N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-cyklohexén-3-yl)-5-metylsulfonylbenzamid, a ich farmaceutický vhodné soli.
3. Spôsob prípravy derivátu alkenylbenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať s guanidínom zlúčenina všeobecného vzorca (II) zoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ.

5. Použitie derivátu alkenylbenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu liečiva.

6. Použitie derivátu 4-aminobenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie arytmií, angíny pectoris, infarktu a na preventívne ošetrovanie týchto indikácií.

Koniec dokumentu

R (II) , kde R¹, R² a R³ majú uvedený význam a kde znamená

Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu hydroxylovú esterifikovanú skupinu prípadne ľahko nukleofilne nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca (III) (III), kde R¹ a R² majú uvedený význam a kde znamená

L atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, necháva reagovať s nenasýtenou uhľovodíkovou zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) (IV), kde R³ má uvedený význam, v prítomnosti prechodového kovu ako katalyzátora a prípadne v prítomnosti aktivátora, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín napríklad alkinylových skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-Ca/alebo C-N, spracováva redukčným činidlom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, spracováva solvolyzačným činidlom, alebo sa jedna skupina symbolu R³ mení na inú skupinu symbolu R³ izomerizáciou, pričom sa dvojná väzba za pôsobenia prechodového kovu ako katalyzátora a/alebo kovového karbonylu premiestni, a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou mení na svoju soľ.
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát alkenylben-