SK281661B6 - Derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK281661B6
SK281661B6 SK1033-96A SK103396A SK281661B6 SK 281661 B6 SK281661 B6 SK 281661B6 SK 103396 A SK103396 A SK 103396A SK 281661 B6 SK281661 B6 SK 281661B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
diaminomethylene
formula
methyl
ethyl
methylsulfonylbenzamide
Prior art date
Application number
SK1033-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK103396A3 (en
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Klaus-Otto Minck
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7769293&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281661(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK103396A3 publication Critical patent/SK103396A3/sk
Publication of SK281661B6 publication Critical patent/SK281661B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Leads Or Probes (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde význam substituentov je uvedený v opise. Opísaný je spôsob prípravy uvedených zlúčenín, farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje aspoň jeden derivát všeobecného vzorca (I). Deriváty sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu sa používajú na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie arytmií, srdcových ochorení ako aj na inhibíciu chorôb súvisiacich s Na+/H+ antiporterom.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátu sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu, ktorý sa dobre znáša a má hodnotné vlastnosti, pretože je inhibítorom bunkových Na+/H+ antiporterov, takže je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov. Vynález sa tiež týka spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Najznámejšou účinnou látkou skupiny acylguanidínov je amilorid. Táto látka vykazuje však predovšetkým krvný tlak znižujúce a saluretické pôsobenie, čo je pri ošetrovaní narušenia srdcového rytmu nežiaduce, zatiaľ čo antiarytmické charakteristiky sú len slabo zvýraznené.
Štrukturálne podobnými sú zlúčeniny známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo 0 416 499.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny a ich fyziologicky vhodné soli, ktoré je možné použiť na výrobu liečiv alebo ako medziprodukty na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca®
kde znamená
R1 A,
R2 -SO2-A
R3 H,
R6 A alebo Ph,
A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Ph fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahrnujúceho A, OA, NR4R5, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu a CF3, n 1 alebo 2, a jeho farmaceutický vhodné soli.
Zistilo sa totiž, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné soli pri dobrej znášanlivosti majú hodnotné farmakologické vlastnosti.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú inhibítormi celulámych Na+/H+ antiporterov, to znamená účinnými látkami, ktoré brzdia mechanizmus výmeny Na+/H+ v bunkách (Díising a kol., Med. Klin. 87, str. 378 až 384, 1992), a tým predstavujú antiarytmiká, ktoré sú osobitne vhodné na ošetrovanie arytmií, ku ktorým dochádza v dôsledku nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) majú dobré kardioprotektívne pôsobenie a hodia sa preto osobitne na ošetrovanie infarktu, na profylaxiu infarktu a na ošetrovanie angíny pectoris. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné na ošetrovanie všetkých patologických hypoxických a ischemických poškodení, takže sa môžu používať na ošetrovanie primárnych a sekundárne spôsobených ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú vhodné rovnako na preventívne ošetrovanie.
Na základe chrániaceho pôsobenia zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu pri patologických, hypoxických alebo ischemických situáciách sú založené ďalšie možnosti použitia pri chirurgických zákrokoch na ochrane dočasne menej zásobovaných orgánov, pri transplantáciách orgánov na ochranu odoberaných orgánov, pri angioplastických cievnych alebo srdcových zásahoch, pri ischémiách nervového systému, pri terapii šokových stavov a na preventívne bránenie podstatnej hypertónie.
Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu používať ako terapeutické činidlá pri ochoreniach podmienených bunkovou proliferáciou, ako sú artérioskleróza, diabetické neskoré komplikácie, nádorové ochorenia, fibrotické ochorenia najmä pľúc; pečene a obličiek ako tiež hypertrofie a hyperplázie orgánov. Navyše sú tieto zlúčeniny vhodné na diagnostické použitie pri zisťovaní ochorení, ktoré sú sprevádzané zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterov, napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch.
Pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu sa môže zisťovať známymi spôsobmi, ktoré opísal napríklad N. Escobales a J. Figueroa (J. Membráne Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) alebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993).
Ako pokusné zvieratá sú vhodné napríklad myši, potkany, morčatá, psi, mačky, opice alebo ošípané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa preto môžu používať ako účinné zložky liečiv v ľudskej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivových účinných látok.
Vo všeobecnom vzorci (I) znamená symbol A alkylovú skupinu s rozvetveným alebo s nerozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka a predovšetkým skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, ako sú výhodne skupina metylová ďalej výhodne skupina etylová, propylová, izopropylovú, butylová, izobutylová, ďalej výhodne sek.-butylová a terc.-butylová skupina.
Symbol R1 znamená výhodne skupinu symbolu A, najmä metylovú alebo etylovú skupinu.
Symbol R2 znamená výhodne skupinu vzorca CH3-SO2.
Symbol Ph znamená výhodne nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu s jedným substituentom zo súboru zahrnujúceho atóm chlóru, fluóru, skupinu symbolu A, OA, NH2, NHA, NA2 alebo trifluórmetylovú skupinu.
Symbol R6 znamená výhodne skupinu A alebo výhodne tiež nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu s jedným substituentom zo súboru zahŕňajúceho A, Hal a CF3. Výhodne R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Vynález sa osobitne týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jedna z uvedených skupín má aspoň jeden uvedený výhodný význam. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byť vyjadrené nasledujúcimi všeobecnými vzorcami (la) až (lg), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), pričom bližšie nešpecifikované skupiny majú význam, uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však znamená vo všeobecnom vzorci la R1 A a R3 skupinu -SO2-A,
Ib R1 A a Rs nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, lc R6 nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R2 skupinu -SO2-A a R1 metylovú alebo etylovú skupinu,
Id R6 skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, bufylovú alebo skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo s jedným substituentom zo súboru zahrnujúceho atóm chlóru, brómu, skupinu metylovú alebo trifluórmetylovú a R2, v meta-polohe s ohľadom na amidovú skupinu, znamená skupinu -SO2-A,
Ie R* a R2 sú navzájom v polohe para a R1 znamená skupinu A a R2 znamená skupinu -ŠO2-A,
If R6 znamená fenylovú alebo metylovú skupinu, n číslo 2, R* metylovú skupinu a R2, v polohe metá k amidoskupine, znamená skupinu -SO2-A,
Ig R1 metylovú alebo etylovú skupinu, R2 skupinu -SO2CH3 a R6 skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, fenylovú.
Okrem toho sú osobitne výhodné všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (la) až (Ih), kde súčasne znamená n číslo 2.
Spôsob prípravy derivátu sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfmylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) a jeho solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať s guanidínom zlúčenina všeobecného vzorca (Π)
kde R1, R2, R3, R6 a n majú uvedený význam a kde znamená
Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu hydroxylovú esterifikovanú skupinu, prípadne ľako nukleofllne nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca (III)
kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená R8 atóm brómu, chlóru, fluóru, jódu alebo vodíka, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
RÓ-SO„-X (IV) kde R6 a n majú uvedený význam a kde znamená X atóm vodíka, chlóru, brómu alebo jódu, v prítomnosti katalyzátora po predchádzajúcej metaiácii prípadne transmetalácii, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca (V)
(v) kde R1, R2, R3 a R6 majú uvedený význam, necháva reagovať s oxidačným činidlom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N, spracováva redukčným prostriedkom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, spracováva solvolyzačným prostriedkom a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzoTca (I) spracovaním kyselinou premieňa na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York; hore uvedená prihláška vynálezu), a to za reakčných pod mienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale ihneď sa nechávajú ďalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravujú tak, že aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II), kde Q osobitne výhodne znamená atóm chlóru alebo skupinu -O-CH3, necháva reagovať s guanidínom. Osobitne sú vhodné varianty reakcie, pri ktorých sa voľná karboxylová kyselina všeobecného vzorca (II) (Q znamená hydroxylovú skupinu) necháva reagovať známym spôsobom na príslušný aktivovaný derivát, ktorý sa potom priamo bez izolácie necháva reagovať s guanidínom. Spôsoby, pri ktorých je medziizolácia postrádateľná, sú napríklad aktivácia karbonylimidazolom, dicyklohexylkarbodiimidom alebo variant Mukayamy (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812,1979).
Karboxylové kyseliny a ich deriváty všeobecného vzorca (II) sú spravidla známe. Pripravujú sa najmä zo zodpovedajúcich halogénovaných zlúčenín nukleofilnou aromatickou substitúciou. Výmena Hal —► SR6 sa uskutočňuje na kyselinovom stĺpci. Produkt sa potom necháva reagovať s oxidačným prostriedkom, ako je peroxid vodíka, kyselina peroxyoctová, kyselina peroxybenzoová alebo nátriumperborát.
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (II), prípadne ich deriváty sa ďalej môžu pripravovať tak, že sa metaližujú vhodné deriváty kyseliny benzoovej všeobecného, vzorca (VI)
kde R1, R2, R3 a R8 majú uvedený význam a R znamená ätóm vodíka alebo skupinu symbolu A a reakčný produkt sa necháva reagovať s alkylsulfonylovým derivátom všeobecného vzorca (IV). Vhodnou metalizačnou zlúčeninou je napríklad lítiumdiizopropylamid.
Pri uvedených krížových kopuláciách sa necháva reagovať karboxylová kyselina alebo jej esterový derivát všeobecného vzorca (VI), kde znamená R8 atóm chlóru, brómu alebo jódu, s organokovovou alkylačnou zlúčeninou, ktorá sa vytvára in situ metalizáciou niektorým metalizačným činidlom zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v prítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, najmä uvedeného.
Reakcia sa uskutočňuje podobne ako reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a zlúčeniny všeobecného vzorca (IV). Táto reakcia je následne opísaná.
Reakcia reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom, výhodne v protickom alebo aprotickom polárnom, alebo nepolámom inertnom organickom rozpúšťadle.
Vhodné rozpúšťadlá na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV) sa ďalej uvádzajú. Osobitne výhodnými rozpúšťadlami sú však metanol, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxán alebo ich zmesi ako tiež voda. Reakčná teplota je napríklad 20 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla. Reakcia sa uskutočňuje počas 5 minút až 12 hodín. Je účelné používať pri reakcii činidlá viažuce kyselinu. Vhodné sú všetky zásady, ktoré vlastnú reakciu nerušia. Osobitne vhodné je však použitie anorganických zásad, ako je uhličitan draselný alebo organických zásad, ako je trietylamín alebo pyridin alebo je možné použiť guanidín v nadbytku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu pripravovať tak, že sa necháva reagovať benzoylguanidín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam. Východiskové látky všeobecného vzorca (III) sa môžu jednoduchým spôsobom pripravovať reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovanej kyseliny benzoovej alebo z nej odvodených reaktívnych derivátov kyseliny, napríklad z halogenidov, esterov alebo anhydridov kyseliny, s guanidínom za reakčných podmienok, ktoré sú známe a bežné na prípravu amidu. Osobitne vhodné sú opäť také varianty reakcie, ktoré boli uvedené na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú rovnako známe ako ich spôsoby prípravy. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (II), rovnako ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) sa uskutočňuje známym spôsobom, výhodne v protickom alebo v aprotickom polárnom inertnom organickom rozpúšťadle.
Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (II) alebo pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) je rovnako účelné pracovať v prítomnosti zásady alebo nadbytku zásaditých zložiek. Ako zásady sú výhodné napríklad hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zásady, ako sú trietylamín alebo pyridín, ktoré sa tiež môžu používať v nadbytku a potom zároveň pôsobia tiež ako rozpúšťadlo.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné najmä alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol alebo tere.-butanol; étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán: glykolétery, ako je etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny, ako je acetón alebo butanón; nitrily, ako je acetonitril; nitrozlúčeniny, ako je nitrometán alebo nitrobenzén; estery, ako je etylacetát; amidy ako hexametyltriamid kyseliny fosforečnej; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Okrem toho môžu prichádzať do úvahy tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Osobitne výhodný spôsob pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) spočíva v tom, že sa suspenduje zodpovedajúci benzoylguanidin v inertnom rozpúšťadle ako napríklad v toluéne, spracováva sa katalyzátorom na báze dvojmocného paládia a následne sa po kvapkách pridá vopred transmetalizovaná zlúčenina, napríklad alkylsulfonylzinočnatá zlúčenina k zlúčenine všeobecného vzorca (IV).
Ďalší výhodný variant spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je založený na tom, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca (V) oxidačným činidlom na sulfonylovú zlúčeninu. Ako vhodné oxidačné činidlo sa uvádza peroxid vodíka, kyselina peroxyoctová a peroxybenzoová a nátriumperborát. Zlúčenina všeobecného vzorca (V) je napríklad pripraviteľná nukleofilnou aromatickou substitúciou zo zodpovedajúcich halogénových zlúčenín, pričom výmena halogén/SR6 sa uskutočňuje výhodne na kyselinovom stupni a potom sa získaný produkt premieňa na benzoylguanidín.
Sulfmylbenzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) (n = = 1) sú v racemickej forme a môžu sa Štiepiť na cnantiomé ry. Vynález zahŕňa tieto zlúčeniny ako vo forme racemátov, tak v enantiomémej forme.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu získať tiež tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Výhodnými zlúčeninami na solvolýzu, prípadne hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorci (I), majú však miesto jednej alebo viacerých voľných aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúcej chránenej aminoskupiny a/alebo hydroxylovej skupiny, výhodne skupiny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä skupinu, ktorá má miesto NH skupiny skupinu R'-N, kde R' znamená skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo skupinu, ktorá miesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny má skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré však majú miesto hydroxylovej skupiny skupinu OR, kde R znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
V molekule východiskovej látky môže byť i niekoľko rovnakých alebo rôznych chrániacich skupín. Pokiaľ sú také skupiny od seba odlišné, môžu sa v mnohých prípadoch selektívne odštepovať.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové (napríklad skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymetylové (napríklad benzyloxymetylová (BOM)) alebo aralkylové (napríklad benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmetylová). Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ sa tu vždy rozumie v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, tere.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová: aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chrániaca hydroxyskupinu“ je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina terc.butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluénsulfonylová a acetylová, pričom osobitne výhodná je skupina benzylová a acetylová.
Funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), používané ako východiskové látky, sa môžu pripravovať známymi spôsobmi zo štandardnej literatúry a z patentovej literatúry, napríklad reakciou zlúčenín, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci (II) a (III), pričom však aspoň jedna z týchto zlúčenín obsahuje chrániacu skupinu miesto atómu vodíka.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z ich funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, avšak nie je vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C (teplota miestnosti).
BOC-skupína sa môže napríklad výhodne odštepovať 40% kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50 °C. Odštepovanie DNP-skupiny sa darí napríklad tiež približne 3 až 10 % roztokom 2-merkaptoetanolu v systéme dimetylforamid/voda pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupiny BOM, CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, účelne na nosiči ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhli v metanole pri teplote 20 až 30 °C.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naflaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. S týmto cieľom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s viacerými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (1), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy, pasty, vodičky, gély, sprejp, peny, aerosóly, roztoky (napríklad roztoky v alkoholoch, ako v etanole alebo v izopropanole, v acetonitrile, v dimetylformamide, v dimetylacetamide, v 1,2-propándiole alebé v ich vzájomných zmesiach a/alebo s vodou) alebo púrfi^s Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a zfš< kané lyofilizáty sa môže napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Osobitne na topické použitie prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prostriedky. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú lubrikačné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidla a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, najmä cicavcom, ako sú opice, psi, mačky, potkany alebo myši a môžu sa používať na terapeutické ošetrovanie ľudských alebo zvieracích tiel a na liečbu chorôb, najmä ma terapiu a/alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému. Hodia sa preto na ošetrovanie arytmií, najmä pokiaľ sú tieto vyvolávané nedostatkom kyslíka, angíny pectoris, infarktov, ischémií nervového systému, napríklad mŕtvice alebo edému mozgu, šokových stavov a na preventívne ošetrovanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu používať ako terapeutiká v prípadoch, keď má význam proliferácia buniek ako pri artérioskleróze, diabetických neskorých komplikáciách, nádorových ochoreniach, fibrózach ako tiež pri orgánových hypertrofiách a hyperpláziách, najmä pri ochorení prostaty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako známe antiarytmiká, napríklad aprindin, výhodne v dávke približne
0,01 až 5 mg, najmä 0,02 až 0,5 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,0001 až 0,1 a najmä 0,0003 až 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, reakčná zmes sa okyslí, extrahuje sa organickým rozpúšťadlom ako etylacetátom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou a/alebo kryštalizáciou.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického rozpracovanie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Rozpustí sa 900 mg sodíka v 30 ml metanolu, pridajú sa 3 g guanidíniumchloridu, mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti a reakčná zmes sa sfiltruje. Po odstránení rozpúšťadla a po premytí toluénom sa zvyšok vyberie do 30 ml etylénglykolmonometyléteru a pridá sa do roztoku 1 g chloridu 2-metyl-4,5-di-(metylsulfonyl)benzoovej kyseliny [pripraviteľného reakciou 2-metyl-4chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s metyltiolátom sodným a následnou oxidáciou nátriumperborátom a premenením na chlorid kyseliny napríklad reakciou so sulfinylchloridom] v 40 ml etylénglykolmonometyléteru. Mieša sa počas dvoch hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa 100 ml ľadovej vody a pridá sa 10 ml ln kyseliny chlorovodíkovej. Premyje dvakrát vždy 50 ml etylacetátu a hodnota pH sa upraví na
9. Obvyklým spracovaním sa získa po prekryštalizovaní z dietyléteru N-diaminometylén-2-metyl-4,5di(metylsulfonyl)benzamid. Teplota topenia je 238 až 240 °C.
Obdobne sa získa reakciou guanidínu a chloridu kyseliny 2-metyl-4-fenylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-fenylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, teplota topenia 235 až 237 °C, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-etylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-etylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-propylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-propylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-butylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-butylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-terc.-butylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-terc.-butylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-izopropylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-izopropylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-fenylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-fenylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4,5-di-(metylsulfonyl)benzoovej N-diaminometylén-2-etyl-4,5-di-(metylsulfonyl)benzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-etylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-etylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-propylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-propylsulfonyI-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-butylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-butylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-terc.-butylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-terc.-butylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-izopropylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-izopropylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid.
Príklad 2
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 1,8 g chloridu 2-metyl-4-metylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny [pripraviteľného reakciou metylesteru 2-metyl-4-bróm-5-trifluónnetylbenzoovej kyseliny s metyltiozinkchloridom v prítomnosti [l,ľ-bis-(difenylfosfín)ferocén] chloridu paládnatého a jodidu medného, následnou oxidáciou peroxidom vodíka, zmydelnením a premenením na chlorid kyseliny napríklad sulfurylchloridom) s 1,5 g guanidínu v metanole N-diaminometylén-2-metyl-4-(metylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid.
Obdobne sa získa reakciou guanidínu a chloridu kyseliny 2-metyl-4-fenylsulfonyl-5-trifIuórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-fenylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-etylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-etylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-propylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-propylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-butylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-butylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-terc.-butylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-terc.-butylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-izopropylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-díaminometylén-2-metyl-4-izopropylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-fenylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-fenylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-metylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-metylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-etylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diammometylén-2-etyl-4-etylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-propylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-propylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-butylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-butylsulfonyl-5-triíluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-terc.-butylsulfbnyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-terc.-butylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-izopropylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-izopropylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid.
Príklad 3
Suspenduje sa 700 mg N-diaminometylén-2-metyl-4,5-di(metylsulfonyl)benzamidu (pripraviteľného podľa príkladu 1) v 50 ml vody a za miešania sa pridá 1,8 ml ln kyseliny chlorovodíkovej. Po sfiltrovaní a lyofilizácii sa získa N-diaminometylén-2-metyl-4,5-di-(metylsulfonyl)benzamid, hydrochlorid, teplota topenia jc >240 °C.
Podobne sa získajú z voľných zásad nasledujúce hydrochloridy: N-diaminometylén-2-metyl-4-fenylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, hydrochlorid, teplota topenia >260 °C, N-diaminometylén-2-metyl-4-etylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, hydrochlorid, N-diaminometylén-2-metyl-4-propylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, hydrochlorid, N-diaminometylén-2-metyl-4-izopropylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid, hydrochlorid, N-diaminometylén-2-metyl-4-izopropylsulfonyl-5-nitrobenzamid, hydrochlorid, N-diaminometylén-2-metyl-4-metylsulfonyl-5-nitrobenzamid, hydrochlorid, N-diaminometylén-2-metyl-4-metylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, hydrochlorid, N-diaminometylén-2-metyl-4-izopropylsulfonyl-5-lrifluórmetylbenzamid, hydrochlorid,
N-diaminometylén-2-etyl-4,5-di-(metylsulfonyl)benzamid, hydrochlorid,
N-diaminometylén-2-etyl-4-metylsulfonyl-5-trifluórmetylbenzamid, hydrochlorid,
N-diammomctylén-2-etyl-4-butyl-5-metylsulfonylbenzamid, hydrochlorid.
Príklad 4
Suspenzia 1 g N-diaminometylén-2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzamidu (pripraviteľného reakciou 2-metyl-4-chlór-5metylsulfonylbenzoylchloridu s guanidínom v prítomnosti trietylamínu) a 7 ml tiofenolu a 6 g uhličitanu draselného sa počas 90 minút udržuje zahrievaním na teplote 180 °C. Produkt sa rozpustí vo vode, roztok sa extrahuje etylacetátom a odpar! sa. Získa sa N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-metylfenyltio)-5metylsulfonylbenzamid, z ktorého sa spracovaním 1,5 g nátriumperborátu v 30 ml kyseliny octovej počas dvoch hodín pri teplote 60 °C na vodnom kúpeli a po spracovaní obvyklým spôsobom získa N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-metylfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid.
Príklad 5
Obdobne ako podľa príkladu 5 sa získajú oxidáciou zodpovedajúcich tiozlúčenín (pripraviteľných reakciou chloridu kyseliny N-diaminometylén-2-alkyl-4-fenyltio (prípadne alkyltio)-5-metylsulfonylbenzoovej s guanidínom v prítomnosti zásady) nasledujúce fenylovou skupinou substituované N-diaminometylén2-alkyl-4-fenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamidy: z N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-metylfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-rnetylfenylsulfonyl)-5-rnctylsulfonylbenzamid, V z N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metylfenyltio)-5-metýlsulfonylbenzamidu Í!
N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metylfenylsulfonyl)-5-métylsulfonylbenzamid, zhJ-diaminometylén-2-metyl-4-(2,4-dimetylfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
Ň-diaminometylén-2-metyl-4-(2,4-dimetylfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-chlórfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-chlórfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-chlórfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-chlórfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-chlórfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-chlórfenyIsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-brómfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-brómfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-brómfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-brómfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-trifluórmetylfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)-5metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-nietyl-4-(3-trifluórmetylfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-trifluónnetylfenyltio)-5 -metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-metylfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-metylfcnylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-metylfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-metylfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-metylfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-metylfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(2,4-dimetylfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-etyl-4-(2,4-dimetylfcnylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diammometylén-2-etyl-4-(2-chlórfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-chlórfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-chlórfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-chlórfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminomctylén-2-etyl-4-(4-chlórfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-chlórfcnylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-brómfenyltio)-5-metylsulfonylbenzatnidu N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-brómfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-brómfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-brómfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-trifluórrnetylfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diammometylén-2-etyl-4-(3-trifluórmetylfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-trifluórmetylfenyltio)-5-metylsulfonylbenzamidu
N-diaminomctylén-2-ctyl-4-(4-triflu6rmetylfenylsulfonyl)-5 -metylsul fonylbenzamid.
Príklad 6
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získajú reakciou 1,3 g chloridu 2-metyl-4-metylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny (pripraviteľného reakciou 2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s metántiolátom sodným), následnou parciálnou oxidáciou peroxidom vodíka a premenením na chlorid kyseliny napríklad sulfúrylchloridom s guanidínom, po spracovaní obvyklým spôsobom a po prekryštalizovaní z dietyléteru N-diaminometylén-2-metyl-4-metylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzamid.
Obdobne sa získa reakciou guanidínu a chloridu kyseliny 2-metyl-4-fenylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzoovej N-diaminometylén-2-metyl-4-fenylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzamid, teplota topenia 235 až 237 °C, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-ctylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzoovej N-diaminometylén-2-metyl-4-etylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-propylsulfinyl-5-nietylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-propylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-mety1-4-butylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-butylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-(2-butylsulfínyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-butylsulfinyl)-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-tcrc.-butylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-terc.-butylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-metyl-4-izopropylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminomctylén-2-metyl-4-izopropylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-fenylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-fenylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4,5-di-(metylsulfinyl)benzoovej N-diaminometylén-2-etyl-4,5-di-(metylsulfinyl)benzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-etylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-etylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyI-4-propylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-propylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-butylsulfínyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-butylsuIfinyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-(2-butylsulfinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-butylsulfmyl)-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-terc.-butylsulfinyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-terc.-butylsulfmyl-5-metylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-etyl-4-izopropylsulfínyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-izopropylsulfínyl-5-metylsulfonylbenzamid.
Príklad 7
Obdobne ako podľa príkladu 5 sa získajú oxidáciou zodpovedajúcich tiozlúčenín (pripraviteľných, ako je opísané, reakciou chloridu kyseliny 2-alkyl-4-fenyltio-5-trifluórmetylbenzoovej s guanidínom v prítomnosti zásady) nasledujúce fenylovou skupinou substituované N8
-diaminometylén-2-alkyl-4-fenylsulfonyl)-5-trifluór-metylbenzamidy:
z N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-metylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-metylfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metylfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(2,4-dimetylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2,4-dimetylfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-chlórfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-chlórfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-chlórfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu,
N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-chlórfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-chlórfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-chlórfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-brómfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-brómfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-brómfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-brómfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-trifluórmetylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-triíluórmetylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-trifluórmetylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-metylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamídu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-metylfenylsulfonyl)-5-trifluórnietylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-metylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-metylfenylsulfonyl)-5-trifluónnetylbenzaniid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-metylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-metylfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamíd, zN-diaminometylén-2-etyl-4-(2,4-dimetylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(2,4-dimetylfenylsulfonyI)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-chlórfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-chlórfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-chlórfenyltio)-5-trifhiórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-chlórfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-chlórfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-chlórfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-brómfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-brómfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-brómfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-brómfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-trifluórmetylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-trifluórmetylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)-5-trifluórmetylbenzamid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-trifluórmetylfenyltio)-5-trifluórmetylbenzamidu
N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-trifluórmetylfenylsulfo~ nyl)5-trifluórmetylbenzamid.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I);>a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát deá^· lovanej vody upraví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných arňpúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a
0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad F Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Farmakologická účinnosť
Farmakologickú účinnosť zlúčenín dokladá test in vivo N-diaminometylén-2-metyl-4,5-di(metylsulfonyl)benzamidu s teplotou topenia 238 až 240 °C (EMD 87580, príklad
1) ako reprezentatívnej zlúčeniny podľa vynálezu v porovnaní so zlúčeninou známou zo stavu techniky, ktorá je opísaná v európskom patentovom spise číslo 589336, príklad 22. Touto porovnávacou zlúčeninou je N-diaminometylén-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzamid (HOE 642).
EMD 68750 alebo HOE 642 sa podávajú orálne potkanom pri vedomí. Po anestéze, vykonanej po približne 45 minútach, sa potkany pripravia na oklúziu koronárnej artérie, ktorá sa vykoná približne 60 minút po orálnom podaní.
Potkany sa anestetizujú pentobarbitalom sodným (50 mg/kg i. v. a 40 mg/kg s. c.). Uskutočni sa tracheotómia na umožnenie umelej ventilácie okolitým vzduchom pri použití ventilátora pre hlodavcov s privádzacím objemom 15 ml/kg rýchlosťou impulzov 40/min.
Torakotómia sa vykoná v piatom interkostálnom priestore a srdce sa obnaží. Segment Syntofílu USP 5/O, metr. 1 šev, sa voľne uviaže okolo ľavej koronárnej artérie blízko jej začiatku (Selye H., Bajusz E., Grassos S., Mendell P., Simple techniques for the surgical occlusion of coronaiy vessels in the rat, Angiology 11, str. 398 až 407, 1960) na uľahčenie koronárnej oklúzie v priebehu testu. Ihlové elektródy sa zavedú subkutánne v konfigurácii zvodu II na snímanie elektrokardiogramu (EKG). Kontinuálne zaznamenávanie tlaku krvi, zvodu II EK a srdcovej frekvencie sa súčasne sleduje na zaznamenávači VIIWR 3101 a na PC.
Po totálnej ligácii koronárnej artérie sa zaznamenáva celkový počet vertikulámych extrasystolov, vrátane systolov ako vertikulámej tachykardie v priebehu 15 minút. Stanovuje sa vertikuláma fibrilácia pri ľahkom dotyku srdca Q-hrotom k predchádzaniu smrti zvieraťa.
Dysrytmická aktivita sa vyjadruje ako ventrikulámy ektopický počet (VEC), čo je suma všetkých ventrikulárnych extrasystolov (Clark C., Foremann M. I., Kane K. A, McDonald F. M., Parratt H. R., Coronary artery ligation in anestetized rats as a method for the production of experimental dysrhytmias and for the determination of infarct size, J. Pharmacol. Metod. 3, str. 357 až 368, 1980). Hodnoty sa vyjadrujú ako priemery ± smerodajná odchýlka (SEM). Uskutočňuje sa štatistické porovnanie pri použití analýzy rozptylu (ANOVA) náhodným Dunnettovým testom.
Výsledky a záver
Stredný ventrikulámy ektopický počet (VEC) v 15-minútovej postligačnej perióde skupiny placebo (kontrola) je 1091,3 ± 126,8. EMD 87580 a HOE 642 znížilo VEC spôsobom závislým od dávky (obr. 1). Graficky stanovené aproximatívne hodnoty EDS0 definujúce 50% inhibíciu VEC v porovnaní s kontrolnou hodnotou sú 0,065 mg/kg pre EMD 87 580 a 0,61 mg/kg pre HOE 642.
Výsledky s HOE 642 zodpovedajú výsledkom uvedeným v literatúre (Scholz W. Albus M., Counillon L., Gôgelein H. Lang H.J., Linz W., Weichert A., Scholkens B.A., Protective effects of HOE 642, selective sodium hydrogen exchange subtype I inhibítor on cardiac ischemia and reperfúsion, Cardiovasc. Res. 1995, 29, str. 260 až 288, 1995) a dokladajú významnú inhibíciu ventrikulámych predčasných tepov v podobných pokusoch.
Avšak, pretože EMD 87580 vykázal neočakávanú potenciu takmer desaťnásobnú oproti HOE 642, je možné predpokladať prídavný mechanizmus pôsobenia zlúčeniny podľa vynálezu.
Na objasňujúcom obr. 1 je doložené od dávky závislé pôsobenie EMD 87580 a HOE 642 na dysrytmiu, merané ako ventrikulámy ektopický počet (VEC = celkový počet vertikulámych extrasystolov, vrátane systolov ako vertikulámej tachykardie) počas 15 minútovej oklúzie ľavej koronárnej artérie anestetizovaných potkanov. Zlúčeniny sa podávajú 60 minút pred oklúziou koronárnej artérie. Hodnoty sa vyjadrujú ako priemery ± smerodajná odchýlka (SEM). Celkový počet potkanov v skupine je 4 až 8. Hodnoty označené ** sú p <0,01 v porovnaní s kontrolou. Čiara označená plným štvorčekom platí pre EMD 87580, prázdnym štvorčekom pre HOE 642.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu a jeho farmaceutický vhodné soli majúce antiarytmické vlastnosti a sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré pôsobia ako inhibítory celulámeho Na+/H+ antiporteru.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 4-sulfonylbenzoylguanidínu alebo 4-sulftnylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) R‘S0\X%^R’ (i) kde znamená
    R1 A,
    R2 -SO2-A
    R3 H,
    R6 A alebo Ph,
    A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    Ph fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahrnujúceho A, OA, NR4R5, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu aCFj, n 1 alebo 2, a jeho farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým j e
    a) N-diaminometylén-2-metyl-4,5-di-(metylsulfonyl) benzamid,
    b) N-diaminometylén-2-metyl-4-fenylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid,
    c) N-diaminometylén-2-metyl-4-terc.-butylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid,
    d) N-diaminometylén-2-etyl-4,5-di-(metylsulfonyl)benzamid,
    e) N-diaminometylén-2-etyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-metylsulfonylbenzamid,
    f) N-diaminometylén-2-metyl-4-cyklohexylsulfonyl-5-
    -metylsulfonylbenzamid,
    g) N-diaminometylén-2-metyl-4-metylsulfonyl-5-p-chlórfenylsulfonylbenzamid, a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátu sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceutický vhodných solí podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že sa necháva reagovať s guanidínom zlúčenina všeobecného vzorca (II) obecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ podľa nároku 1.
    5. Použitie derivátu sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku.
    6. Použitie derivátu sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie arytmií, angíny pectoris, infarktu a na preventívne ošetrovanie týchto indikácií.
    7. Použitie derivátu sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických prostriedkov na inhibíciu chorôb súvisiacich s Na+/H+ antiporterom.
    1 výkres kde R1, R2, R3, R6 a n majú uvedený význam a kde znamená
    Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu hydroxylovú esterifikovanú skupinu, pripadne ľahko nukleofilne nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca (III) kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená R6 atóm brómu, chlóru, fluóru, jódu alebo vodíka, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
    R6-SO„-X (IV) kde R6 a n majú uvedený význam a kde znamená X atóm vodíka, chlóru, brómu alebo jódu, v prítomnosti katalyzátora po predchádzajúcej metalácii, prípadne transmetalácii, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca (V) (V) kde R1, R2, R3 a R6 majú uvedený význam, necháva reagovať s oxidačným činidlom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N, spracováva redukčným prostriedkom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, spracováva solvolyzačným prostriedkom a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou mení na svoju soľ.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu vše-
SK1033-96A 1995-08-11 1996-08-07 Derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK281661B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19529612A DE19529612A1 (de) 1995-08-11 1995-08-11 Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK103396A3 SK103396A3 (en) 1997-03-05
SK281661B6 true SK281661B6 (sk) 2001-06-11

Family

ID=7769293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1033-96A SK281661B6 (sk) 1995-08-11 1996-08-07 Derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5744641A (sk)
EP (1) EP0758644B1 (sk)
JP (1) JP3901766B2 (sk)
KR (1) KR100447111B1 (sk)
CN (1) CN1071743C (sk)
AR (1) AR004677A1 (sk)
AT (1) ATE252075T1 (sk)
AU (1) AU709800B2 (sk)
BR (1) BR9603377B1 (sk)
CA (1) CA2183050C (sk)
CZ (1) CZ292974B6 (sk)
DE (2) DE19529612A1 (sk)
DK (1) DK0758644T3 (sk)
ES (1) ES2206534T3 (sk)
HU (1) HU226134B1 (sk)
MX (1) MX9603300A (sk)
NO (1) NO306858B1 (sk)
PL (1) PL184320B1 (sk)
PT (1) PT758644E (sk)
RU (1) RU2159232C2 (sk)
SI (1) SI0758644T1 (sk)
SK (1) SK281661B6 (sk)
TW (1) TW432039B (sk)
UA (1) UA45965C2 (sk)
ZA (1) ZA966773B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19833118C2 (de) * 1998-07-23 2000-07-27 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten
DE19903275A1 (de) * 1999-01-28 2000-08-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
KR100643561B1 (ko) * 2000-12-08 2006-11-10 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정표시장치용 어레이기판과 어레이기판의 제조방법
DE10305070A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(4,5-Methansulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidin
KR20060015580A (ko) * 2003-05-06 2006-02-17 메르크 파텐트 게엠베하 구아니디늄 염의 결정화 방법
DE102004045825A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Lyophilisat enthaltend N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid
AU2009243749B2 (en) 2008-05-09 2013-11-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction
BRPI0918502A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Sanofi Aventis aminoindanos substituídos e análogos dos mesmos, e o uso farmacêutico dos mesmos
FR2948028B1 (fr) 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine
JP7050005B2 (ja) 2016-02-08 2022-04-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｎ－（４，５－ビスメタンスルホニル－２－メチルベンゾイル）グアニジン塩酸塩およびｎ－（４，５－ビスメタンスルホニル－２－メチルベンゾイル）グアニジン塩の結晶変態
EP4230196A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU709800B2 (en) 1999-09-09
EP0758644B1 (de) 2003-10-15
SI0758644T1 (en) 2004-04-30
KR970010740A (ko) 1997-03-27
AR004677A1 (es) 1999-03-10
HUP9602196A2 (en) 1997-05-28
DE59610773D1 (de) 2003-11-20
BR9603377B1 (pt) 2009-01-13
HU226134B1 (en) 2008-05-28
CZ292974B6 (cs) 2004-01-14
NO963340D0 (no) 1996-08-09
NO306858B1 (no) 2000-01-03
DE19529612A1 (de) 1997-02-13
PL315611A1 (en) 1997-02-17
ZA966773B (en) 1997-02-19
JPH0952876A (ja) 1997-02-25
HUP9602196A3 (en) 1998-07-28
NO963340L (no) 1997-02-12
ES2206534T3 (es) 2004-05-16
ATE252075T1 (de) 2003-11-15
CZ231296A3 (en) 1997-02-12
DK0758644T3 (da) 2003-12-22
PT758644E (pt) 2004-02-27
EP0758644A1 (de) 1997-02-19
CN1148590A (zh) 1997-04-30
RU2159232C2 (ru) 2000-11-20
CA2183050C (en) 2008-09-30
PL184320B1 (pl) 2002-10-31
AU6191796A (en) 1997-02-13
UA45965C2 (uk) 2002-05-15
SK103396A3 (en) 1997-03-05
CN1071743C (zh) 2001-09-26
KR100447111B1 (ko) 2004-12-08
US5744641A (en) 1998-04-28
HU9602196D0 (en) 1996-10-28
BR9603377A (pt) 1998-05-12
TW432039B (en) 2001-05-01
MX9603300A (es) 1997-03-29
CA2183050A1 (en) 1997-02-12
JP3901766B2 (ja) 2007-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT667341E (pt) 4-amino-1-peperidilbenzoilguanidinas como inibidores do antiporte na+/h+
SK281661B6 (sk) Derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK281446B6 (sk) Heterocyklylbenzoylguanidín, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK282202B6 (sk) Derivát kyseliny benzoovej substituovanej v orto polohe, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CZ288015B6 (cs) Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US5807896A (en) Arylbenzoylguanidines
SK282052B6 (sk) Derivát benzoylguanidínu obsahujúceho fluór, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK281198B6 (sk) Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US5700839A (en) Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives
US5731351A (en) Alkenyl-benzoylguanidine derivatives
AU706843B2 (en) 4-mercaptobenzoylguanidine derivatives
SK78995A3 (en) Heterocyclyloxybenzoylguanidine their use, method of their production, pharmaceutical preparations on their base and method of their production

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20160807