SK281446B6 - Heterocyklylbenzoylguanidín, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Heterocyklylbenzoylguanidín, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK281446B6
SK281446B6 SK1029-95A SK102995A SK281446B6 SK 281446 B6 SK281446 B6 SK 281446B6 SK 102995 A SK102995 A SK 102995A SK 281446 B6 SK281446 B6 SK 281446B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
diaminomethylene
formula
group
methylsulfonylbenzamide
methyl ester
Prior art date
Application number
SK1029-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK102995A3 (en
Inventor
Rolf Gericke
Dieter Dorsch
Manfred Baumgarth
Klaus-Otto Minck
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK102995A3 publication Critical patent/SK102995A3/sk
Publication of SK281446B6 publication Critical patent/SK281446B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty sú opísané v opisnej časti, a jeho fyziologicky vhodné soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) boli pripravené reakciou guanidínu a chloridmi alebo estermi príslušných substituoavaných benzoových kyselín. Vzhľadom na antiarytmické vlastnosti derivátov heterocyklybenzoylguanidínu podľa všeobecného vzorca (I) sa používajú pri výrobe farmaceutických prostriedkov, používaných pri liečbe arytmií, anginy pectoris, či infarktu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka heterocyklylbenzoylguanidínu, ktorý sa dobre znáša a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov. Vynález sa tiež týka spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý' ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Najznámejšou účinnou látkou skupiny acylguanidínov je amilorid. Táto látka má však predovšetkým krvný tlak znižujúce a saluretické pôsobenie, čo je pri ošetrovaní narušenia srdcového rytmu nežiaduce, zatiaľ čo antiarytmické charakteristiky sú len slabo zvýraznené.
Štrukturálne podobné sú zlúčeniny známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo 04 16 499.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, osobitne zlúčeniny, ktoré sa dajú použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový heterocyklylbenzoylguanidín všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 skupinu symbolu A, skupinu CF3, CH2F, CHF2, C2F5, kyanoskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, skupinu C^CH alebo skupinu -X-R4,
R2 a R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu symbolu A, skupinu -X-R4, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, -SO„-R6 alebo -SO2NR4R5, Ph alebo Het,
R4 atóm vodíka, skupinu symbolu A, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 6 až 8 atómami uhlíka, skupinu CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph alebo -CH2-Ph,
R5 atóm vodíka alebo skupinu symbolu A, avšak
R4 a R5 dohromady tiež alkylénovú skupinu s 4 až 5 atómami uhlíka, pričom jedna CH2 skupina môže byť tiež nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NH, N-A alebo N-CH2-Ph,
R6 skupinu symbolu A alebo Ph,
Het jednojadrovú alebo dvojjadrovú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanými cez atóm dusíka alebo uhlíka, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu symbolu A, -X-R4, kyanoskupinu, nitroskupinu a/alebo karbonylový kyslík, A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, X atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR5,
Ph fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu symbolu A, OA, NR4R5, Hal a trifluórmetylovú skupinu, n 1 alebo 2, a jeho farmaceutický vhodné soli.
Zistilo sa totiž, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné soli pri dobrej znášanlivosti majú hodnotné farmakologické vlastnosti.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú inhibítormi celulámych Na+/H+ antiporterov, to znamená účinnými látkami, ktoré brzdia mechanizmus výmeny Na+/H+ v bunkách (Dúsing a kol., Med. Klin. 87, str. 378 až 384, 1992), a tým predstavujú antiarytmiká, ktoré sú obzvlášť vhodné na ošetrovanie arytmií, ku ktorým dochádza v dôsledku nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) majú dobré kardioprotektívne pôsobenie, a preto sa hodia osobitne na ošetrovanie infarktu, na profylaxiu infarktu a na ošetrovanie angíny pectoris. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné na ošetrovanie všetkých patologických hypoxických a ischemických poškodení, takže sa môžu používať na ošetrovanie primárnych a sekundárne spôsobených ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú vhodné rovnako na preventívne ošetrovanie.
Na základe chrániaceho pôsobenia zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu pri patologických hypoxických alebo ischemických situáciách sú založené ďalšie možnosti použitia pri chirurgických zákrokoch na ochranu dočasne menej zásobovaných orgánov, pri transplantáciách orgánov na ochranu odoberaných orgánov, pri angioplastických cievnych alebo srdcových zásahoch, pri ischémiách nervového systému, pri terapii šokových stavov a na preventívne bránenie podstatnej hypertónie.
Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu používať ako terapeutické činidlá pri ochoreniach podmienených bunkovou proliferáciou, ako sú artérioskleróza, diabetické neskoré komplikácie, nádorové ochorenia, fibrotické ochorenia osobitne pľúc, pečene a obličiek ako tiež hypertrofia a hyperplazia orgánov. Navyše sú tieto zlúčeniny vhodné na diagnostické použitie pri zisťovaní ochorení, ktoré sú sprevádzané zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterov, napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch.
Pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu sa môže zisťovať známymi spôsobmi, ktoré opísal napríklad N. Escobales a J. Figueroa (J. Membráne Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) alebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993.
Ako pokusné zvieratá sú vhodné napríklad myši, potkany, morčati, psi, mačky, opice alebo ošípané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa preto môžu používať ako účinné zložky liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivových účinných látok.
Vo všeobecnom vzorci (I) znamená symbol A alkylovú skupinu s rozvetveným alebo s nerozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a predovšetkým skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, ako sú skupina metylová a etylová, ďalej výhodne skupina propylová, izopropylová, butylova, izobutylová, ďalej výhodne sek.-butylová, terc.-butylová, pentylová, izopentylová (3-metylbutylová), hexylová alebo izohexylová (4-metylpentylová) skupina.
Symbol R1 znamená výhodne skupinu symbolu A, pričom A má výhodne uvedený význam, skupinu OA, alebo atóm halogénu, osobitne atóm brómu alebo chlóru. Ďalej tiež výhodne znamená skupinu CH2F, CHF2, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu C2F5.
Symbol R2 a R3 znamená výhodne od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu vzorca A-SO2, A, trifluórmetylovú skupinu, atóm chlóru alebo brómu, kyanoskupinu alebo
SK 281446 Β6 skupinu OA. Obzvlášť výhodne znamená jeden z týchto dvoch symbolov skupinu vzorca CH3-SO2, pričom druhý znamená výhodne atóm vodíka. Jedna zo skupín symbolu R2 a R3 je výhodne v polohe 3 alebo 5 benzoylguanidínovej skupiny. Obzvlášť výhodná je tiež benzoylguanidínová skupina, ktorá má v polohe 3 metylsulfonylový zvyšok a v polohe 6 alkylovú skupinu, výhodne metylovú alebo etylovú skupinu.
Symbol R4 rovnako ako R5 znamenajú výhodne atóm vodíka alebo skupinu symbolu A.
Pokiaľ symboly R4 a R5 spolu dohromady znamenajú alkylénovú skupinu, je táto alkylénóvá skupina výhodne nerozvetvená a ide výhodne o skupinu -(CH2)k, kde znamená k 4 alebo 5; výhodne však tiež znamenajú skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2-,-(CH2)2-NH-(CH2)2,-(CH2)2-NA-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2 alebo -CH2-NA-(CH2)2-, prípadne -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)4- alebo -CHj-CO-CCHxh-.
Symbol Ph znamená výhodne nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu s jedným substituentom zo súboru zahŕňajúceho atóm chlóru, atóm brómu, skupinu symbolu A, OA, aminoskupinu, skupinu vzorca NHA, NA2 alebo trifluórmetylovú skupinu.
Symbol R6 znamená výhodne skupinu symbolu A, najmä metylovú skupinu alebo výhodne tiež nesubstituovanú fenylovú skupinu.
Symbol X znamená výhodne atóm kyslíka alebo iminoskupinu. Symbol Het znamená výhodne skupinu 2- alebo
3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo
6- pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo 5-ylovú, 1,2,4-triazol-l-, 3- alebo 5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, l,2,3-oxadiazol-4- alebo 5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo 5-ylovú, l,3,4-tiadiazol-2-alebo -5-ylovú, l,2,4-tiadiazol-3-alebo 5-ylovú, l,2,3-tiadiazol-4-alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-2H-tiopyranylovú, 2-,
3- alebo 4-4H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofiirylovú, 2-,
3- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo
7- indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5- benzimidazolylovú, 1-, 3-,
4- , 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú,
2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo Ί-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,l,3-oxadiazylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinylovú, 1-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7-alebo 8-izochinolinylovú, 1-, 2-, 3-, 4- alebo 9-karbazolylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- alebo 9-akridinylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylovú, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú. Heterocyklické skupiny môžu byť rovnako čiastočne alebo plne hydrogenované. Symbol Het môže tiež napríklad znamenať skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-fútylovú, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-fúrylovú, tetrahydro-2- alebo -3-fúrylovú, 1,3-dioxolán-4-ylovú, tetrahydro-2- alebo -3-tienylovú, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-
1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-
1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1,2,3,6-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú,
1,4-dioxanylovú, l,3-dioxán-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexa hydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú,
1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinolinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolinylovú skupinu.
Všeobecne platí, že všetky zvyšky, ktoré sa niekoľkokrát v zlúčenine vyskytujú, ako napríklad symbolu Het alebo Ph, môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne.
Vynález sa najmä týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jedna z uvedených skupín má aspoň jeden uvedený výhodný význam. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byť vyjadrené nasledujúcimi všeobecnými vzorcami (la) až (Ih), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), pričom bližšie nešpecifikované skupiny majú význam, uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však vo všeobecnom vzorci znamená la R1 atóm halogénu, skupinu symbolu A alebo aminoskupinu a R2 skupinu -SO2-CH3 alebo -SO2NH2, Ib R1 skupinu symbolu A alebo atóm chlóru a R2 skupinu -SO2-CH3,
Ic R1 skupinu symbolu A a R2 skupinu -SO2-CH3, pričom je skupina symbolu R2 v polohe para alebo orto so zameraním na skupinu R1
Id Het je v para-polohe k amidoskupine a znamená nesubstituovanú alebo jednou alebo dvakrát skupinou symbolu A substituovanú 1-imidazolylovú skupinu,
Ie Het má výhodný význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca Id a R2 znamená skupinu -SO2-A a je v meta-polohe k amidoskupine,
If Het nesubstituovanú alebo jednou skupinou symbolu A alebo hydroxylovou skupinou substituovanú skupinu 1-pyrolylovú, 1-pyrolidinylovú, 1-piperidinylovú alebo 1-piperazinylovú a R2 skupinu -SO2A a je v meta-polohe k amidoskupine
Ig Het skupinu 1-pyridylovú, oxodihydropyridylovú alebo benzimidazolylovú a je v polohe para ku guanidínkarbonylovej skupine, R2 skupinu -SO2A a R3 atóm vodíka,
Ih R1 znamená atóm halogénu a Het má výhodný význam, uvedený pre všeobecný vzorec Id až Ig.
Spôsob prípravy heterocyklylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) a jeho solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať s guanidínom zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde R1, R2, R3 a Het majú uvedený význam a kde znamená Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu hydroxylovú esterifikovanú skupinu, prípadne ľahko nukleofilne substituovanú uvoľňovanú skupinu, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca (III)
kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená R7 atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo vodíka,
SK 281446 Β6 necháva reagovať s heterocyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
Het-D' (IV), kde Het má uvedený význam a kde znamená
D atóm vodíka, skupinu vzorca B(OH)2> skupinu trialkylsilylovú, katión alkalického kovu alebo amóniovú skupinu alebo ľahko nahraditeľnú anorganokovovú skupinu, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N, spracováva redukčným prostriedkom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, spracováva solvolyzačným prostriedkom a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou premieňa na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York; uvedená prihláška vynálezu), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa ihneď nechávajú ďalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (DVýhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravujú tak, že aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II), kde Q najmä výhodne znamená atóm chlóru alebo skupinu -O-CH3, necháva reagovať s guanidínom. Osobitne sú vhodné varianty reakcie, pri ktorých sa voľná karboxylová kyselina všeobecného vzorca (II) (Q znamená hydroxylová skupinu) necháva reagovať známym spôsobom na príslušný aktivovaný derivát, ktorý sa potom priamo bez izolácie necháva reagovať s guanidínom. Spôsoby, pri ktorých je medziizolácia postrádateľná, sú napríklad aktivácia karbonylimidazolom, dicyklohexylkarbodiimidom alebo variant Mukayama (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812,1979).
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (II) sa pripravujú napríklad nukleofilnou aromatickou substitúciou z vhodných derivátov kyseliny benzoovej alebo reakciou so zodpovedajúcimi heterocyklylovými kyselinami bóru alebo s ich estermi všeobecného vzorca (IV). Reakcia sa uskutočňuje podobne ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV), ktorá bude ďalej opísaná.
Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) sú napríklad deriváty 2-, 3- alebo 4-hydroxypyridínu, ktoré majú prípadne ďalšie substituenty, ďalej tiež deriváty piperidínu, piperazínu, benzimidazolu, imidazolu, pyrazínu, pyrimidínu alebo pyridazínu. Osobitne sú ako reakční partneri všeobecného vzorca (IV) vhodné trimetylsilylové deriváty, soli alkalických kovov alebo deriváty kyseliny bóru, prípadne estery uvedených heterocyklov.
Reakcia reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s guanidínom sa vykonáva známym spôsobom, výhodne v protickom alebo aprotickom polárnom alebo nepolámom inertnom organickom rozpúšťadle.
Vhodné rozpúšťadlá pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV) budú uvedené. Osobitne výhodnými rozpúšťadlami sú však metanol, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxán alebo ich zmesi a tiež voda. Reakčná teplota je napríklad 20 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla. Reakcia sa vykonáva počas 15 minút až 12 hodín. Je účelné používať pri reakcii činidlá viažuce kyselinu. Vhodné sú všetky zásady, ktoré samotnú reakciu nerušia. Osobitne vhodné je však použitie anorganických zásad, ako je uhličitan draselný alebo organických zásad, ako je trietylamín alebo pyridín alebo je možné použiť guanidín v nadbytku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu pripravovať tak, že sa necháva reagovať benzoylguanidín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam. Východiskové látky všeobecného vzorca (III) sa môžu jednoduchým spôsobom pripravovať reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovanej kyseliny benzoovej alebo z nej odvodených reaktívnych derivátov kyseliny, napríklad z halogenidov, esterov alebo anhydridov kyseliny, s guanidínom za reakčných podmienok, ktoré sú známe a bežné pre prípravu amidu. Osobitne vhodné sú opäť také varianty reakcie, ktoré boli uvedené na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú rovnako známe ako ich spôsoby prípravy. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (II), rovnako ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), sa uskutočňuje známym spôsobom, výhodne v protickom alebo v aprotickom polárnom inertnom organickom rozpúšťadle.
Podľa vhodnej varianty sa však reakčné zložky nechávajú vzájomne reagovať priamo bez prítomnosti rozpúšťadla.
Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (II) alebo pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) je rovnako účelné pracovať v prítomnosti zásady alebo nadbytku zásaditých zložiek. Ako zásady sú výhodné napríklad hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zásady, ako sú trietylamín alebo pyridín, ktoré sa tiež môžu používať v nadbytku a potom zároveň pôsobia tiež ako rozpúšťadlá.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné najmä alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol alebo tere.-butanol; étery, ako je diefyléter, diizopropyléter, tetrahydroforán (TUF) alebo dioxán; glykolétery, ako je etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (mefylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimefyléter (diglyme); ketóny, ako je acetón alebo butanón; nitrily, ako je acetonitril; nitrozlúčenmy, ako je nitrometán-alebo nitrobenzén; estery, ako je etylacetát alebo hexametyltriamid kyseliny fosforečnej; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Okrem toho môžu prichádzať do úvahu tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu získať tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Výhodnými východiskovými látkami pre solvolýzu, prípadne pre hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), majú však miesto jednej alebo niekoľkých voľných aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny
SK 281446 Β6 a/alebo hydroxylové skupiny, výhodne zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä potom zlúčeniny, ktoré miesto NH-skupiny majú skupinu R -N, kde znamená R skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré majú miesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríldad zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), majú však miesto skupiny -COOH, skupinu -COOR, kde znamená R skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
V molekule východiskovej látky môže byť i niekoľko rovnakých alebo rôznych chránených aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín. V prípade, keď sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštepované.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (na blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, napríklad skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymetylové (napríklad benzyloxymetylová (BOM)) alebo aralkylové (napríklad benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmetylová). Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ je tu vždy mienený v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina: alkoxykarbonylové ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC),
2-jódetoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chrániaca hydroxyskupinu“ je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (na blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, pričom sú osobitne výhodnými skupina benzylová a acetylová.
Ako východiskové látky používané funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, ktoré sú známe zo štandardnej literatúry a z uvedenej prihlášky vynálezu, napríklad reakciou zlúčenín, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (II) a (III), pričom však aspoň jedna z týchto zlúčenín obsahuje chrániacu skupinu miesto atómu vodíka.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z jej funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, ale nie vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadla sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda.
Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota pre odštiepenie je účelne približne 0 °C až približne 50 °C, výhodne 15 °C až 30 °C (teplota miestnosti).
BOC-skupina sa môže napríklad výhodne odštepovať 40 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 °C až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50 °C. Odštiepovanie DNP-skupiny sa darí napríklad tiež približne 3 až 10 % roztokom 2-merkaptoetanolu v systému dimetylforamid/voda pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupiny BOM, CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu ako paladium, účelne na nosiči, ako na uhli). Ako rozpúšťadlá sa hodia uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne 0 °C až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 °C až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhlí v metanole pri teplote 20 °C až 30 °C.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže premieňať na príslušnú adičnú soľ reakciou s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodikové kyseliny ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fiimarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
SK 281446 Β6
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. S týmto cieľom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy, pasty, vodičky, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad roztoky v alkoholoch ako v etanole alebo v izopropanole, v acetonitrile, v dimetylformamide, v dimetylacetamide, v 1,2-propándiole alebo v ich vzájomných zmesiach a/alebo s vodou) alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môže napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Osobitne na topické použitie prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prostriedky. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú zvlhčujúce činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, najmä cicavcom, ako sú opice, psi, mačky, potkany alebo myši a môžu sa používať na terapeutické ošetrovanie ľudských alebo zvieracích tiel a na boj s chorobami, najmä na terapiu a/alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému. Hodia sa preto na ošetrovanie arytmií, najmä pokiaľ sú tieto vyvolávané nedostatkom kyslíka, angíny pectoris, infarktov, ischémií nervového systému, napríklad mŕtvici alebo edému mozgu, šokových stavov a na preventívne ošetrovanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môže používať ako terapeutiká v prípadoch, keď má význam proliferácia buniek ako pri artérioskleróze, diabetických neskorých komplikáciách, nádorových ochoreniach, fibrózach ako tiež pri orgánových hypertrofiách a hyperpláziách.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako známe antiarytmiká, napríklad aprindín, výhodne v dávke približne 0,01 až 5 mg, najmä 0,02 až 0,5 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,0001 až 0,1 a najmä 0,0003 až 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, nákladov, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Výraz „všeobecné spracovanie“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, reakčná zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako etylacetátom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou a/alebo kryštalizáciou.
Vynález objasňujú, ale v žiadnom zmysle neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Mieša sa roztok 2,54 g guanidínu a 2,41 g metylesteru
2-metyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny [získateľný reakciou 2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s imidazolom v prítomnosti hydridu sodného v metylpyrolidóne a následnou esterifikáciou] v 20 ml metanolu počas troch hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa zmieša s vodou, vzniknutý surový produkt sa odsaje a prekryštalizuje z metanolu a tak sa získa N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -imidazolyi)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 236 °C.
Analogicky sa získa reakciou guanidínu s metylesterom 2-chlór-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 220 °C, s metylesterom 2-etyl-4-(l-piperidinyi)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-(l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 224 °C, s metylesterom 2-metyl-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-ammopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 305 °C až 310 °C (dihydrochlorid), s metylesterom 2-chlór-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-ammopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 302 °C až 305 °C (dihydrochlorid), s metylesterom 2-chlór-4-(5-pyrimidinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-(5-pyrimidinyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-chlór-4-(2-pyridazinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-(2-pyridazinyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-chlór-4-(3-pyridazinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-(3-pyridazinyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-chlór-4-(4-pyridazinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-pyridazinyl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-chlór-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazmyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 3 -etyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)6
-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-etyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-amino-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-amino-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl )-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-chlór-4-(2-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-(2-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-chlór-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-chlór-4-(4-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5 -metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-chlór-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyr idy l)-5 -metylsulfonyl· benzamid, s metylesterom 2-etyl-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-amino-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-amino-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid.
Príklad 2 g N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamidu [pripraviteľného spôsobom podľa príkladu 1] sa spracováva počas jednej hodiny 1 molámym vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vysuší sa vymrazovaním. Tak sa získa N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid vo forme dihydrochloridu.
Obdobne sa získa spracovaním vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vymrazovaním a vysušením zN-diaminometylén-2-chlór-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamidu dihydrochlorid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzamidu hydrochlorid s teplotou topenia 247 °C, z N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamidu dihydrochlorid s teplotou topenia 236 °C.
Príklad 3
Mieša sa roztok 4,2 g s metylesterom 2-metyl-4-(3-hydroxy-1 -piperidmyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny [získateľný reakciou 3-hydroxypiperidínu s 2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou a následnou esterifikáciou] a 3,89 g guanidínu v 20 ml metanolu počas troch hodín pri teplote 50 °C. Po ochladení sa pridá voda, jednu hodinu sa ďalej mieša a vytvorená zrazenina sa od saje. Po prekryštalizovaní zo systému acetón/metanol sa získa N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-hydroxy-l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 194 až 196 °C.
Podobne sa získa reakciou guanidínu s metylesterom 2-chlór-4-(3-hydroxy-l-piperidmyl)-5metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-(3-hydroxy-1 -piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 170 °C, s metylesterom 2-amino-4-(3-hydroxy-l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-amino-4-(3-hydroxy-l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 232 až 233 °C, s metylesterom 2-etyl-4-(3-hydroxy-l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-hydroxy-l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 222 až 225 °C.
Príklad 4
Zahrievaním na teplote 135 °C sa udržuje počas 5 hodín v uzavretej trubici 3 g N-diaminometylén-2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzamidu [získateľného reakciou metylesteru 2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s guanidínom] s 30 ml 4-trimetylsilylixypyridínu v prítomnosti 3 g uhličitanu draselného. Po ochladení sa nadbytok silylpyridínu oddekantuje, zvyšok sa zmieša s éterom a odsaje sa. Nakoniec sa pevný zvyšok rozpustí v metanole a chromatografuje sa na silikagéli (pri použití ako elučného činidla systém etylacetát/metanol). Po prekryštalizovaní z izopropanolu a etanolu sa získa N-diaminometylén-2-etyl-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5 -metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 261 až 263 °C.
Príklad 5
Spracováva sa 2,1 g N-diaminometylén-2-ctyl-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamidu [získateľného spôsobom podľa príkladu 4] počas jednej hodiny 1 molámym vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nakoniec sa vysuší vymrazovaním. Tak sa získa N-diaminometylén-2-etyl-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridy l)-5-mety 1sulfonylbenzamidhydrochlorid s teplotou topenia vyššou ako 270 °C.
Príklad 6
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou guanidínu s metylesterom 2,3-dimetyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny [pripraviteľným reakciou 2-metyl-4-chlór-5-metylsulfbnylbenzoovej kyseliny s 1-trimetylsilyl-2-metylimidazolom a následnou esterifikáciou] N-diaminometylén-2,3-dimetyl-4-( 1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 249 °C.
Obdobne sa získa reakciou guanidínu s metylesterom 2-metyl-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2,3,4-trimetyl-5-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2,3,4-trimetyl-5-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotu topenia 205 až206°C, s metylesterom 2-metyl-4-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-metyl-l-imidazolyl)-5 -metylsulfonylbenzamid s teplotu topenia 251°C, s metylesterom 2-etyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-imidazolyl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 210 až211°C, s metylesterom 2-metyl-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-metyl-limidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2,4dimetyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-amino-4-(l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-amino-4-(l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 240 až 241 °C, hydrochlorid s teplotou topenia 303 až 310 °C, s metylesterom 2-metyl-4-(l-pirrolidinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-pinolidinyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 222 až 224 °C, s metylesterom 2-metyl-5-(l-metyl-2-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-5 -(1 -metyl-2-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 210°C, s metylesterom 2-metyl-4-(2-furanyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-furanyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 185 až 186 °C, metánsulfonát s teplotou topenia 280 až 281 °C, s metylesterom 2-amino-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-amino-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-(l-pyrazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(l-pyrazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 225 až 226 °C, s metylesterom 2-metyl-3-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 216°C, s metylesterom 2-amino-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-amino-4-(1 -benzimidazolyl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-(l-imidazolyl)-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-amino-4-( 1 -imidazolyl)-5-nitrobenzamid s teplotou topenia 244 °C, s metylesterom 2-metyl-3-(l-pyrolyl)-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-(l-pyrolyl)-4-chlór-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 250 °C, s metylesterom 2-nitro-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-nitro-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-nitro-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-nitro-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-nitro-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-nitro-4-( 1 -pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-nitro-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-mtro-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-(4metyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-(2,4-dimetyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fIuórmetyl-4-( 1 -imidazolyl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-(l-pyrolyl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl-4-(4-metyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl-4-(2,4-dimetyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl-4-( 1 -pyr olyl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl4-( 1 -benzimidazolyl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-trifluórmetyl-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-(4-metyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-trifluórmetyl-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-(2,4-dimetyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-trifluórmetyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-trifluórmetyl-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diammometylén-2-trifluórmetyl-4-( 1 -pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-trifluórmety 1-4-( 1-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-( 1 -benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-(2,4-metyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-(1 -benzimidazolyl)-5metylsulfonylbenzamid,
SK 281446 Β6 s metylesterom 2-metoxy-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(2,4-dimetyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(l-benzimidazolyl)-5-metyl-sulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-5-metyl-sulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-(4-metyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-(2,4dimetyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid.
Príklad 7
Rozpustí sa 1,0 g metylesteru 2-amino-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny [pripraviteľný reakciou metylesteru 2-amino-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s pyridín-3-boritou kyselinou] v 15 ml 1-metylpyrolidónu a mieša sa počas 15 minút. Pridá sa 0,9 g guanidíniumchloridu a 2,6 ml diizopropyletylamínu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Po bežnom spracovaní sa získa N-diaminometylén-2-amino-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid.
Obdobne sa získa reakciou guanidiniumchloridu s metylesterom 2-amino-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-amino-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl-4-(3 -pyridyl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-trifluórmetyl-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-(3 -pyridyl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-amino-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-amino-4-(l ,4-dihydro-4-oxo-l -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(4-aminQpiperidino)-5-mctylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 270 °C (dihydrochlorid), s metylesterom 2-kyán-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridy l)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etmyl-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-(l ,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-difluór-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluór-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5-metylsulfony 1benzamid, s metylesterom 2-trifluór-4-( l,4-dihydro-4-oxo-l -pyridy 1)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-trifluór-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-l -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-amino-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-amino-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-( 1 -benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-íluórmetyl-4-( 1 -benzimidazolyl)-5 -metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl-4-( 1 -benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-triíluórmetyl-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-piperidino-5-nitrobenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-piperidino-5-nitrobenzamid s teplotou topenia 174 °C.
Príklad8
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou guanidínu s metylesterom 2-fluór-4-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny [pripraviteľným reakciou
2-fluór-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s 2-metylimidazolom a následnou esterifikáciou] N-diaminometylén-2-íluór-4-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid.
Obdobne sa získa reakciou guanidínu s metylesterom 2-fluór-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(4-metyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(2,4-dimetyl-1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(l-imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(l-pyrolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(l-benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(1 -benzimidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(l-piperidinyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(2-pyridyl)-5-metyl-sulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(2-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(4-metyl-l-imidazolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metyl-l-imidazolyl)-3-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2-metyl-l-imidazolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-metyl-1 -imidazolyl)-3-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2,4-dimetyl-l -imidazolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(l-imidazolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-( 1 -imidazolyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(l-pyrolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(l -pyrolyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(l-benzimidazolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-( 1 -benzimidazolyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-inetylsulfonyl-4-(l-piperidinyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-( 1 -piperidinyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(3 -hydroxy-1-piperidinyljbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(3-hydroxy-l-piperidinyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(3-pyridyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(3-pyridyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pyridyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pyridyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(l ,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(4-metyl-l-imidazolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl4-(4-metyl-l-imidazolyl)benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-metyl-1 -imidazolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-metyl-l-imidazolyl)benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2,4-dimetyl-1 -imidazolyl)benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(l-imidazolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-( 1 -imidazolyljbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(l-pyrolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(1 -pyrolyljbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(l-benzimidazolyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-( 1 -benzimidazolyl)benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(l-piperidinyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-( 1 -piperidinyl)benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(3-hydroxy-l-piperidinyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(3-hydroxy-l-piperidmyl)benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(3-pyridyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(3-pyridyl)benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pyridyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pyridyl)benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(l,4-dihydro-l-pyridyljbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-( 1,4-dihydro-1 -pyridyl)benzamid.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, ale neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (1).
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom vybavia povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly
Plní sa 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampúl, lyofllizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
Heterocyklylbenzoylguanidíny a ich farmaceutický vhodné soli majú antiarytmické vlastnosti a sú vhodné na prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré pôsobia ako inhibítor celulámeho Na+/H+ antiporteru.
lebo uhlíka, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho Hal, trifluórmetylovú skupinu, skupinu symbolu A, -X-R4, kyanoskupinu, nitroskupinu a/alebo karbonylový kyslík,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
X atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NRS,
Ph fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu symbolu A, OA, NR4R5, Hal a trifluórmetylovú skupinu, n 1 alebo 2, a jeho farmaceutický vhodné soli.
2. Heterocyklylbenzoylguanidín podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je
a) N-diaminometylén-2-etyl-4-(l-imidazolyl)-5-metylsul-fonylbenzamid,
b) N-diaminometylén-2-metyl-4-( 1 -imidazolyl)-5-metylsulfonylbenzamid,
c) N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-hydroxypiperidíno)-5-metylsulfonylbenzamid,
d) N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid,
e) N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid,
f) N-diaminomety lén-2-ety 1-4-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl)-5-metylsulfonylbenzamid,
g) N-diammometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(3-pyridyl)benzamid, a ich farmaceutický vhodné soli.
3. Spôsob prípravy heterocyklylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) a jeho farmaceutický vhodnej soli podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať s guanidínom zlúčenina všeobecného vzorca (II),

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heterocyklylbenzoylguanidín všeobecného vzorca (I) kde znamená
    R1 skupinu symbolu A, skupinu CFj, CH2F, CHF2, C2F5, kyanoskupinu, nitroskupinu, Hal, skupinu C=CH alebo skupinu -X-R4.
    R2 a R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu symbolu A, skupinu -X-R4, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CF3> CH
  2. 2F, CHF2> C2F5, CH2CF
  3. 3, -SOn-R6 alebo -SO2NR4R5, Ph alebo OPh,
    R4 atóm vodíka, skupinu symbolu A, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 6 až 8 atómami uhlíka, skupinu CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph alebo -CH2-Ph,
    R5 atóm vodíka alebo skupinu symbolu A, ale
    R4 a R5 dohromady tiež alkylénovú skupinu s
  4. 4 až 5 atómami uhlíka, pričom jedna CH2 skupina môže byť tiež nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NH, N-A alebo N-CH2-Ph,
    R6 skupinu symbolu A alebo Ph,
    Het jednojadrovú alebo dvojjadrovú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanými cez atóm dusíka a kde R1, R2, R3 a Het majú uvedený význam a kde znamená Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu hydroxylovú esteriflkovanú skupinu, prípadne ľahko nukleofilne substituovanú uvoľňovanú skupinu, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca (III) kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená R7 atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo vodíka, necháva reagovať s heterocyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
    Het-D' (IV), kde Het má uvedený význam a kde znamená
    D atóm vodíka, skupinu vzorca B(OH)2, skupinu trialkylsilylovú, katión alkalického kovu alebo amóniovú skupinu alebo ľahko nahraditeľnú anorganokovovú skupinu, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, ale miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N, spracováva redukčným prostriedkom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, ale miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, spracováva solvolyzačným prostriedkom a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou premieňa na svoju soľ.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden heterocyklylbenzoylguanidin podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ.
  6. 6. Použitie heterocyklylbenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodné soli na výrobu farmaceutického prostriedku.
  7. 7. Použitie heterocyklylbenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodné soli na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie arytmií, angíny pectoris, infarktu a k preventívnemu ošetrovaniu týchto indikácií.
SK1029-95A 1994-08-31 1995-08-21 Heterocyklylbenzoylguanidín, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK281446B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430861A DE4430861A1 (de) 1994-08-31 1994-08-31 Heterocyclyl-benzoylguanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK102995A3 SK102995A3 (en) 1996-06-05
SK281446B6 true SK281446B6 (sk) 2001-03-12

Family

ID=6526985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1029-95A SK281446B6 (sk) 1994-08-31 1995-08-21 Heterocyklylbenzoylguanidín, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5753680A (sk)
EP (1) EP0699666B1 (sk)
JP (1) JP4023841B2 (sk)
KR (1) KR100375788B1 (sk)
CN (1) CN1058004C (sk)
AT (1) ATE175406T1 (sk)
AU (1) AU702258B2 (sk)
BR (1) BR9503881A (sk)
CA (1) CA2157146C (sk)
CZ (1) CZ286400B6 (sk)
DE (2) DE4430861A1 (sk)
DK (1) DK0699666T3 (sk)
ES (1) ES2129716T3 (sk)
GR (1) GR3029894T3 (sk)
HU (1) HUT73183A (sk)
NO (1) NO305798B1 (sk)
PL (1) PL183393B1 (sk)
RU (1) RU2152390C1 (sk)
SK (1) SK281446B6 (sk)
TW (1) TW354783B (sk)
UA (1) UA35609C2 (sk)
ZA (1) ZA957284B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ZA967800B (en) * 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
CA2195697A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19624178A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JP3652708B2 (ja) 1997-03-06 2005-05-25 トーアエイヨー株式会社 シクロアルカ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬品
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
DE19833118C2 (de) 1998-07-23 2000-07-27 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten
JP2002530325A (ja) * 1998-11-26 2002-09-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 非インスリン依存型真性糖尿病の治療へのベンゾイルグアニジンの使用
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE19903275A1 (de) * 1999-01-28 2000-08-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit
DE19919349A1 (de) * 1999-04-28 2000-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates
DE19929857A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines 4-(Pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivates
DE19950898A1 (de) 1999-10-22 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
KR101036391B1 (ko) * 2003-03-13 2011-05-23 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 신규한 질소 함유 헤테로환 유도체 및 이를 이용한 유기 전기발광 소자
JP2006525247A (ja) * 2003-05-06 2006-11-09 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング グアニジン塩を結晶化する方法
CN101137641B (zh) * 2004-12-27 2010-11-24 韩国化学研究院 苯并噻吩-2-羰基胍衍生物、其制备以及含有它的药物组合物
ES2365531T3 (es) * 2005-02-16 2011-10-06 Toa Eiyo Ltd. DERIVADO DE CICLOHEPTA(b)PIRIDIN-3-CARBONILGUANIDINA Y PRODUCTO FARMACÉUTICO QUE CONTIENE EL MISMO.
CN100371328C (zh) * 2006-01-19 2008-02-27 中国药科大学 取代苯甲酰基胍衍生物、其制备方法及其医药用途
WO2010005783A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2157146C (en) 2007-05-22
SK102995A3 (en) 1996-06-05
DE4430861A1 (de) 1996-03-07
CA2157146A1 (en) 1996-03-01
AU3025095A (en) 1996-03-14
DK0699666T3 (da) 1999-08-30
EP0699666A1 (de) 1996-03-06
NO305798B1 (no) 1999-07-26
CZ286400B6 (en) 2000-04-12
CZ220295A3 (en) 1996-08-14
ES2129716T3 (es) 1999-06-16
TW354783B (en) 1999-03-21
HUT73183A (en) 1996-06-28
HU9502548D0 (en) 1995-10-30
PL310224A1 (en) 1996-03-04
AU702258B2 (en) 1999-02-18
BR9503881A (pt) 1996-09-17
NO953404L (no) 1996-03-01
NO953404D0 (no) 1995-08-30
US5753680A (en) 1998-05-19
JP4023841B2 (ja) 2007-12-19
CN1058004C (zh) 2000-11-01
KR960007564A (ko) 1996-03-22
JPH0873427A (ja) 1996-03-19
CN1126720A (zh) 1996-07-17
UA35609C2 (uk) 2001-04-16
EP0699666B1 (de) 1999-01-07
DE59504721D1 (de) 1999-02-18
ATE175406T1 (de) 1999-01-15
GR3029894T3 (en) 1999-07-30
KR100375788B1 (ko) 2003-07-18
RU2152390C1 (ru) 2000-07-10
PL183393B1 (pl) 2002-06-28
ZA957284B (en) 1996-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281446B6 (sk) Heterocyklylbenzoylguanidín, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK15795A3 (en) 4-amino-1-piperidylbenzoylguanides their using, method of their production, pharmaceutical preparations on their base and method of their production
SK103396A3 (en) Sulfonylbenzoyl guanidine or sulfinylbenzoyl guanidine derivative, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR100406687B1 (ko) 알킬벤조일구아니딘유도체
SK59096A3 (en) Benzoylguanidine derivative containing fluor, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing them
SK281135B6 (sk) Derivát arylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
RU2160728C2 (ru) 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера
SK12896A3 (en) Derivatives of 4-mercaptobenzoylguanidine, substituted at ortho-position, preparation method and pharmaceutical compositions containing them
RU2160732C2 (ru) Гетероциклилокси-бензоилгуанидины, способы их получения, их фармацевтическая композиция и способ ее получения
SK281363B6 (sk) Derivát alkyl-5-metylsulfonylbenzoguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje