DE19919349A1 - Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines BenzoylguanidinderivatesInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Benzoylguanidinderivates N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methyl-sulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid. Diese Substanz ist ein NHE-1 selektiver Na·+·/H·+·-Antiporter Hemmstoff.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des
Benzoylguanidinderivates N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methyl
sulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat (Eniporide). Diese
Substanz ist ein NHE-1 selektiver Na+/H+-Antiporter Hemmstoff.
Heterocyclyl-benzoylguanidine sind bekannt und beispielsweise beschrie
ben in der EP 0 699 666 A1. Bei diesen Substanzen handelt es sich um
Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Antiporters, d. h. um Wirkstoffe, die den
Na+/H+-Austauschmechanismus der Zellen hemmen (Düsing et al., Med.
Klin. 87, 367-384, 1992) und die somit gute Antiarrhythmika darstellen.
Diese Substanzen zeigen eine gute kardioprotektive Wirkung und eignen
sich daher besonders zur Infarktbehandlung, Infraktprophylaxe und zur
Behandlung von Angina pectoris. Ferner wirken sie allen pathologischen
hypoxischen und ischämischen Schädigungen entgegen, so dass die
dadurch primär oder sekundär verursachten Krankheiten behandelt wer
den können. Diese Wirkstoffe sind ebenfalls für präventive Anwendungen
gut geeignet.
Ferner können diese Verbindungen auch als Therapeutika bei durch Zell
proliferation bedingten Erkrankungen wie Arteriosklerose, diabetischen
Spätkomplikationen, Tumorerkrankungen, fibrotischen Erkrankungen,
insbesondere von Lunge, Leber und Nieren sowie Organhypertrophien und
hyperplasien, eingesetzt werden. Darüber hinaus eignen sich die
Verbindungen zur diagnostischen Anwendung zur Erkennung von
Krankheiten, die von einer gesteigerten Aktivität des Na+/H+-Antiporters
z. B. in Erythrozyten, Thromobozyten oder Leukozyten begleitet werden.
Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-
und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischen
produkte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe Verwendung
finden.
Als hervorragend geeignete und hochwirksame Substanz hat sich das
N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid,
Methansulfonat (Eniporide), herauskristallisiert. Diese Substanz hat nicht
nur eine sehr gute kardioprotektive Wirkung, wenn sie vor einer experi
mentell induzierten Ischämie verabreicht wird, sondern zeigt auch heilende
Wirkung, wenn die Symptome eines akuten myokardialen Infarkts schon
eingesetzt haben. Neben dem Einsatz beim akuten Herzinfarkt ist
Eniporide zur perioperativen Kardioprotektion, also zum Schutz des
Herzens vor und während schwerer Operationen vorgesehen.
Da diese Substanz sehr vielversprechend ist, ist ihre Herstellung von
größtem Interesse. Die Darstellung dieser Substanzklasse und auch des
Eniporides ist in der bereits zitierten EP 0 699 666 A1 und auch von
Baumgarth et al., J. Med. Chem., 1997, Vol. 40, No. 13, 2017-2034,
beschrieben worden.
Die bekannten Synthesen umfassen jedoch eine Vielzahl von Einzel
schritten mit zum Teil unbefriedigenden Ausbeuten und auch mit
schwierigen Reaktionsbedingungen, wie z. B. Tieftemperaturreaktionen.
Es besteht daher ein großes Interesse, ein verbessertes Herstellungs
verfahren für das N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-
(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat (Eniporide), zu finden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine neue Synthese
variante für den Na+/H+-Antiporter Eniporide zu finden, welche kürzer und
auch effektiver im Vergleich zu herkömmlichen Methoden ist.
Im nachfolgenden wird die Gruppe "Benzyloxycarbonyl" wie üblich auch
"Z"-Gruppe genannt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Benzoyl
guanidinderivates N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-
(pyrrol-1-yl)benzamid, Methansulfonat (Eniporide) der Formel I,
worin
Me eine Methylgruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass im ersten Schritt durch Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel II
Me eine Methylgruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass im ersten Schritt durch Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel II
worin
Me eine Methylgruppe und R Fluor oder Chlor bedeutet,
in einer Friedel-Crafts-artigen Reaktion mit Methansulfonsäure und Thionylchlorid in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators die Methansulfonylgruppe in einer einstufigen Reaktion eingeführt wird, wobei der Eintritt des neuen Substituenten in die para-Position zur Methylgruppe gelenkt wird,
dann im zweiten Schritt das Brom gegen die Carboxylgruppe durch eine Palladium-katalysierte Carbonylierungsreaktion im Autoklaven bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur ausgetauscht wird,
im dritten Schritt die Einführung der Pyrrol-Gruppe durch einen nucleophilen Halogen-Pyrrol-Austausch geschieht und man die Verbindung der Formel III erhält,
Me eine Methylgruppe und R Fluor oder Chlor bedeutet,
in einer Friedel-Crafts-artigen Reaktion mit Methansulfonsäure und Thionylchlorid in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators die Methansulfonylgruppe in einer einstufigen Reaktion eingeführt wird, wobei der Eintritt des neuen Substituenten in die para-Position zur Methylgruppe gelenkt wird,
dann im zweiten Schritt das Brom gegen die Carboxylgruppe durch eine Palladium-katalysierte Carbonylierungsreaktion im Autoklaven bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur ausgetauscht wird,
im dritten Schritt die Einführung der Pyrrol-Gruppe durch einen nucleophilen Halogen-Pyrrol-Austausch geschieht und man die Verbindung der Formel III erhält,
worin Me die angegebene Bedeutung hat,
im vierten Schritt dann die Verbindung der Formel III mit N-(Benzyloxy carbonyl)-guanidin umgesetzt wird zur Verbindung der Formel IV,
im vierten Schritt dann die Verbindung der Formel III mit N-(Benzyloxy carbonyl)-guanidin umgesetzt wird zur Verbindung der Formel IV,
und schließlich im fünften Schritt die Abspaltung der Z-Schutzgruppe
durch katalytische Hydrierung erfolgt, wobei nach Absaugen des
Katalysators die intermediär freigesetzte empfindliche Base nicht
aufgearbeitet sondern direkt aus der Hydrierlösung als entsprechendes
Salz ausgefällt wird.
Bei der publizierten herkömmlichen Methode (Baumgarth et al., Med.
Chem. 1997, 40 2017-2034) zur Darstellung solcher Verbindungen, geht
man aus von der Benzoesäure, im Falle der Herstellung des Eniporides
von der 4-Chlorbenzoesäure. Zunächst wird dann die Methylierung in 2-
Position durch Umsetzung mit sec.-Butyl-lithium in Tetrahydrofuran und
Methyliodid bei -90° bis -80°C erzielt. Dann wird die Methylsulfonyl
gruppe dort in drei Stufen (Sulfochlorierung, Reduktion und Methylierung)
eingeführt.
Die Einführung der Pyrrolgruppe wird herkömmlich über eine Substitution
mit Benzylamin, katalytischer Hydrierung, Veresterung und Umsetzung mit
2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 4 Stufen zum 2-Methyl-5-methylsulfonyl-
4-pyrrolyl-benzoesäuremethylester bewältigt.
Der letzte Syntheseschritt besteht darin, die erhaltenen substituierten
Benzoesäuremethylester mit überschüssigem Guanidin in Methanol zum
Endprodukt umzusetzen.
Bei dem herkömmlichen Verfahren sind also eine Vielzahl von einzelnen
Synthesestufen zu durchlaufen, mit teilweise präparativ aufwendigen
Methoden (z. B. Tieftemperaturreaktion). Die Gesamtausbeute liegt nach
den in der Literatur angegeben Werten bei ca. 21%.
Das nun in dieser Erfindung vorliegende Verfahren verringert deutlich die
Zahl der Reaktionsschritte, die Gesamtausbeute wird erheblich gesteigert
und man hat ein präparativ einfacheres, daher auch wirtschaftlicheres
Verfahren. Ein weiterer Vorteil ist, dass bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren die empfindliche Base nicht isoliert und aufgereinigt werden
muss, sondern direkt aus der Reaktionslösung als Methansulfonat gefällt
werden kann.
Im Folgenden werden die einzelnen Schritte des erfindungsgemäßen
Verfahrens näher erläutert.
Als Ausgangsprodukt werden die Verbindungen der Formel II verwendet.
2-Brom-5-fluortoluol und auch 2-Brom-5-chlortoluol sind kommerziell
erhältlich.
Die Methansulfonylgruppe wird nun mittels einer Friedel-Crafts-artigen
Reaktion (vgl. dazu M. Ono et al., Chem. Lett. 1988, 395-398) eingeführt.
Vorzugsweise wird das Methansulfonsäureanhydrid intermediär durch
Erhitzen von Methansulfonsäure mit Thionylchlorid gebildet.
Als Friedel-Crafts-Katalysator kommt - neben den üblich dafür verwen
deten Katalysatoren - hauptsächlich Trifluormethansulfonsäure zur
Verwendung. Mit dieser Verbindung als Katalysator werden die besten
Ausbeuten bei dieser Umsetzung erhalten. Die Zugabe der Ausgangs
verbindung II und des Katalysators zum Methansulfonsäureanhydrid wird
vorteilhafterweise bei Raumtemperatur, gegebenenfalls unter Kühlung,
durchgeführt, anschließend wird zur Vervollständigung der Reaktion
erhitzt.
Der Vorteil dieses Verfahrensschrittes liegt insbesondere darin, dass die
Methansulfonylgruppe einstufig in das Molekül eingeführt werden kann -
gegenüber drei Stufen im herkömmlichen Verfahren.
Man erhält so die Verbindungen der Formel V, worin Me eine Methyl
gruppe und R Fluor oder Chlor bedeuten, die bisher in der Literatur nicht
beschrieben sind.
Die Verbindungen 1-Brom-4-fluor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzol und 1-
Brom-4-chlor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzol sind also neu und ebenfalls
Gegenstand dieser Erfindung.
Sie können als Zwischenprodukte oder Ausgangsverbindungen für die
Synthese anderer Stoffe dienen.
in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die
Carboxylgruppe durch durch eine Palladium-katalysierte Carbonylierungs
reaktion (vgl. dazu T.W. Ku et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3131-3134;
C. Valentine, Jr. Et al., J. Org. Chem. 1981, 46, 4614-4617) eingeführt. Die
Reaktion wird im Autoklaven bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur
durchgeführt. Diese Carbonylierungsreaktion ist eine dem Fachmann
bekannte Reaktion und man kann somit auch die dabei üblichen Lösungs
mittel, Katalysatoren und Reaktionsbedingungen anwenden, beispiels
weise Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon (NMP).
Vorzugsweise wird Dimethylsulfoxid (DMSO) als Lösungsmittel und
Palladium(II)-acetat als Katalysator verwendet.
Man erhält dann die bekannten Verbindungen 4-Fluor-2-methyl-5-methyl
sulfonyl-benzoesäure und 4-Chlor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzoesäure.
In der dritten Stufe erfolgt die Einführung der Pyrrolgruppe. Im Gegensatz
zum bekannten Verfahren, bei welchem die Einführung der Pyrrolgruppe
über eine Substitution mit Benzylamin, katalytische Hydrierung, Verester
ung und Umsetzung mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 4 Stufen zum 2-
Methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrolyl-benzoesäuremethylester bewältigt wird,
resultiert bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die entsprechend freie
Säure, 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrolyl-benzoesäure, die ebenfalls
neu und Gegenstand der Erfindung ist, nach nucleophilem Halogen-Pyrrol-
Austausch (vgl. dazu G. Folkers und H.J. Roth, Arch. Pharm., Weinheim,
1986, 319, 530-537; R.C. Schnur und M. Morville, J. Med. Chem. 1986,
29, 770-778). Das bedeutet nicht nur einen erheblich verminderten
Arbeits- und Materialaufwand, sondern auch eine bessere Gesamtaus
beute.
Dieser Halogen-Pyrrol-Austausch wird üblicherweise bei Raumtemperatur
in einem Lösungsmittel durchgeführt wie z. B. Dimethylsulfoxid oder N,N-
Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid.
Besonders vorteilhaft ist die Verwendung der 4-Fluor-2-methyl-5-methyl
sulfonyl-benzoesäure, da hier der Austausch bereits bei Raumtemperatur
erfolgt. Das NaH dient als Salzbildner und Säurefänger und wird in einer
Menge von etwa zwei Moläquivalenten zugefügt. Alternativ können die Na-
Salze der Reaktionskomponenten (Pyrrol und Fluorsäure) in DMSO auch
vorpräpariert werden und erst dann miteinander zur Reaktion gebracht
werden.
Die 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrolyl-benzoesäure fällt ohne weitere
Aufreinigung in guter Ausbeute (ca. 78%) und in hoher Reinheit an.
Im vierten Schritt erfolgt die Kupplung der freien Säure mit N-(Benzyloxy
carbonyl)-guanidin (zur Herstellung von Benzyloxycarbonyl (Z)-guanidin
siehe M. Goodman et al., PCT Int. Appl. WO 98 52 917, 1998; K. Nowak,
Rocz. Chem. 1969, 43, 231-232; R. Krug und K. Nowak, Rocz. Chem.
1967, 41, 1087-1091) zum N-[N1-(Benzyloxycarbonyl)-amidino]-2-methyl-
5-methylsuffonyl-4-(1-pyrrolyl)-benzamid. Diese Verbindung ist ebenfalls
neu und Gegenstand dieser Erfindung.
Die Kupplung erfolgt mit Hilfe der bekannten Mukaiyama-Methode, vgl. T.
Mukaiyama, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707-721. Es wurde
gefunden, dass das mit der Z-Schutzgruppe geschützte Guanidin wesent
lich selektiver und vollständiger kuppelt als das ungeschützte Guanidin.
Das bedeutet, dass die sonst bei der Isolierung und Lagerung von N-
(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-pyrrol-1-yl)-benzamid
auftretenden Probleme hier vermieden werden können.
Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie z. B. 1-Methyl-2-pyrrolidon,
in Gegenwart von 2-Chlor-1-methyl-pyridinium-iodid und unter Zugabe von
Hünigscher Base durchgeführt.
Als letzte Stufe erfolgt nach der katalytischen Abspaltung der Z-Schutz
gruppe die Fällung des gewünschten Endproduktes N-(Diaminomethylen)-
2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat
(Eniporide).
Die Abspaltung der Z-Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung kann
nach den dafür allgemeine bekannten Bedingungen durchgeführt werden.
Beispielweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweck
mäßig auf einem Träger). Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere z. B.
Alkohole, wie Methanol oder Ethtanol oder Amide wie DMF. Die Hydro
genolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0° und 100°C
und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar durchgeführt.
Vorzugsweise wird hier als Lösungsmittel bei der katalytischen Hydrierung
Aceton und als Katalysator Palladium (5-10%ig Pd-C) verwendet, und die
Reaktion bei Temperaturen von 20-30°C und und einem Druck von 1-10 bar
durchgeführt.
Unter den Reaktionsbedingungen ist die intermediär freigesetzte, empfind
liche Base vor oxidativem und hydrolytischem Angriff geschützt. Nach
Absaugen des Katalysators wird ohne weitere Aufarbeitung die Fällung
des Methansulfonats aus der acetonischen Hydrierlösung vorgenommen.
Eine weitere Aufreinigung ist nicht notwendig, da das Endprodukt in hoher
Reinheit anfällt.
Selbstverständlich kommen auch andere Säuren als Methansulfonsäure
zur Salzfällung in Frage, insbesondere die in EP 0 699 666 genannt sind.
Somit steht ein effektives Verfahren zur Herstellung von N-(Diamino
methylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methan
sulfonat (Eniporide) zur Verfügung, welches wesentlich verbessert ist zum
bisher bekannten Verfahren, sowohl im Bezug auf die Anzahl der Syn
theseschritte als auch bezüglich der Gesamtausbeute.
Obwohl bei der Guanidierung der 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-
benzoesäure durch das hier vorgestellte Schutzgruppenverfahren formal
eine Reaktionsstufe hinzukommt, wird dies mehr als wettgemacht durch
das präparativ einfachere Verfahren, die Stabilisierung der empfindlichen
Base und die erheblich gesteigerte Gesamtausbeute.
Die Substanz N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-
1-yl)benzamid, Methansulfonat (Eniporide) zeigt als Na+/H+-Antiporter
Hemmstoff eine gute kardioprotektive Wirkung und eignet sich daher
besonders zur Infarktbehandlung, Infraktprophylaxe und zur Behandlung
von Angina pectoris.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein
Fachmann die obige Beschreibung in weitesten Umfang nutzen kann. Die
bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschrei
bende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung
aufzufassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten
Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese
Anmeldung eingeführt.
Man versetzt 162 ml (2.495 mol) Methansulfonsäure mit 72.5 ml (0.999 mol)
Thionylchlorid und erhitzt 2 h auf 120°C. Anschließend kühlt man im
Eisbad auf 25°C ab, gibt 100 g (0.529 mol) 2-Brom-5-fluortoluol (Fa.
Aldrich) und 8.8 ml (0.100 mol) Trifluormethansulfonsäure hinzu und
erhitzt 3 h auf 125°C.
Die Aufarbeitung erfolgt durch Gießen auf 600 ml Eiswasser, zweifache
Extraktion mit je 400 ml Essigester, Waschen der organische Phase mit 1
N NaOH, Trocknen und Einengen. Das Produkt wird aus Ether umkristal
lisiert. Man erhält 1-Brom-4-fluor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzol in einer
Ausbeute von 65.3% mit einem Festpunkt Fp. von 113-114°C.
Wie in 1.1 beschrieben, setzt man 65 ml (1.001 mol) Methansulfonsäure,
29 ml (0.400 mol) Thionylchlorid, 41.0 g (0.200 mol) 2-Brom-5-chlortoluol
(Fa. Wychem) und 3.5 ml (0.040 mol) Trifluormethansulfonsäure um. Die
Aufarbeitung erfolgt ebenfalls wie in 1.1 beschrieben. Das Produkt wird aus
Ether bzw. Petrolether/Ether umkristallisiert.
Man erhält 1-Brom-4-chlor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzol in einer
Ausbeute von 48.1% mit einem Fp. von 112-113°C.
In einem Autoklaven mit Tefloneinsatz und Rührwerk werden folgende
Substanzen zusammengegeben und 89 h auf 82°C unter einem Druck
von 30 bar erhitzt:
44.8 g 1-Brom-4-fluor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzol, 1000 ml Kohlen monoxid, 40 ml VE-Wasser, 34.0 g Kaliumacetat, 200 ml Dimethylsulfoxid, 1.2 g Palladium(II)-acetat und 5.6 g 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen.
44.8 g 1-Brom-4-fluor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzol, 1000 ml Kohlen monoxid, 40 ml VE-Wasser, 34.0 g Kaliumacetat, 200 ml Dimethylsulfoxid, 1.2 g Palladium(II)-acetat und 5.6 g 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen.
Dann werden 1000 ml Essigester zugegeben, kurz mit Eis gekühlt, 2× mit
320 ml 2 N NaOH ausgeschüttelt, die alkalischen Phasen mit conc. HCl
auf pH1 angesäuert und der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet.
Man erhält so 4-Fluor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzoesäure in einer
Ausbeute von 92.4% und mit einem Fp. von 210-212°C.
Die Darstellung von 4-Chlor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzoesäure erfolgt
analog zu der in 2 beschriebenen Methode.
Bei Raumtemperatur stellt man aus 20 mMol Pyrrol und 20 mMol NaH in
20 ml Dimethylsulfoxid das Pyrrol-Salz her und rührt ca. 1 Stunde. Ebenso
stellt man das Na-Salz der obigen F-Säure (15.6 mMol Säure, 15.6 mMol
NaH, 80% in Weißöl, 20 ml DMSO) her. Die Lösungen werden vereinigt
und es wird noch 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach
wird die Reaktionslösung auf 150 ml Eiswasser gegossen und 150 ml 1 N
HCl werden zugefügt. Man erhält das Produkt nach Absaugen und
Trocknen in einer Ausbeute von 78% und mit einem Fp. von 190-191°C.
Man führt die Reaktion durch wie in 3.1 beschrieben, nur wird als
Lösungmittel Dimethylformamid verwendet.
Man führt die Reaktion wie in 3.1. beschrieben durch. Die Säurekom
ponente ist 4-Chlor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzoesäure. Nach 6-
stündigem Erhitzen auf 65° werden 68% 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-
(pyrrol-1-yl)-benzoesäure erhalten.
0.010 Mol 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoesäure werden in
28 ml
1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst und 0.011 Mol 2-Chlor-1-
methylpyridiniumiodid zugefügt. Man rührt 1.5 h bei Raumtemperatur. Man
kühlt die Lösung im Eisbad auf ca. 5°C ab und gibt 0.012 Mol CbO- (oder
Z)-Guanidin zu. Anschließend werden 0.029 Mol Hünigsche Base (Ethyl
diisopropylamin) zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch eine Tempera
tur von unter 30°C haben sollte. Danach rührt man 2 h bei Raumtempera
tur, gießt auf Eiswasser, rührt, 30 min., saugt ab und kristallisiert aus
Isopropanol um. So erhält man das N-[N1-(Benzyloxycarbonyl)-amidino]-
2-methyl-5-methylsulfonyl-4-(1-pyrrolyl)-benzamid in einer Ausbeute von
87.2%, Fp. 157-160°C.
Die Abspaltung der Z-Schutzgruppe aus 0.036 Mol N-[N1-(Benzyloxy
carbonyl)-amidino]-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-(1-pyrrolyl)-benzamid
erfolgt in 400 ml Aceton, mit 4 g Pd-C-5% und Wasserstoff nach den
üblichen Bedingungen für eine katalytische Hydrierung.
Der Katalysator wird dann abgesaugt, man filtriert und versetzt mit 4 ml
Methansulfonsäure, rührt unter Kühlung ca. 1 h und saugt ab. Der Rück
stand wird mit Aceton und Ether nachgewaschen und anschließend
getrocknet. Man erhält so das Endprodukt in einer Ausbeute von 97.9%,
Fp. 269-270°C.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung des Benzoylguanidinderivates
N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-1-
yl)benzamid (Eniporide) der Formel I,
worin
Me eine Methylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass im ersten Schritt durch Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel II
worin
Me eine Methylgruppe und
R Fluor oder Chlor bedeutet,
in einer Friedel-Crafts-artigen Reaktion mit Methansulfonsäure und Thionylchlorid in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators die Methansulfonylgruppe in einer einstufigen Reaktion eingeführt wird,
dann im zweiten Schritt das Brom gegen die Carboxylgruppe durch eine Palladium-katalysierte Carbonylierungsreaktion im Autoklaven bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur ausgetauscht wird,
im dritten Schritt die Einführung der Pyrrol-Gruppe durch einen nucleophilen Halogen-Pyrrol-Austausch geschieht und man die Verbindung der Formel III erhält,
worin Me die angegebene Bedeutung hat,
im vierten Schritt dann die Verbindung der Formel III mit N- (Benzyloxycarbonyl)-guanidin umgesetzt wird zur Verbindung der Formel IV
und schließlich im fünften Schritt die Abspaltung der Z- Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung erfolgt, wobei gegebenenfalls nach Absaugen des Katalysators die intermediär freigesetzte empfindliche Base nicht aufgearbeitet sondern direkt aus der Hydrierlösung als entsprechendes Salz ausgefällt werden kann.
worin
Me eine Methylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass im ersten Schritt durch Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel II
worin
Me eine Methylgruppe und
R Fluor oder Chlor bedeutet,
in einer Friedel-Crafts-artigen Reaktion mit Methansulfonsäure und Thionylchlorid in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators die Methansulfonylgruppe in einer einstufigen Reaktion eingeführt wird,
dann im zweiten Schritt das Brom gegen die Carboxylgruppe durch eine Palladium-katalysierte Carbonylierungsreaktion im Autoklaven bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur ausgetauscht wird,
im dritten Schritt die Einführung der Pyrrol-Gruppe durch einen nucleophilen Halogen-Pyrrol-Austausch geschieht und man die Verbindung der Formel III erhält,
worin Me die angegebene Bedeutung hat,
im vierten Schritt dann die Verbindung der Formel III mit N- (Benzyloxycarbonyl)-guanidin umgesetzt wird zur Verbindung der Formel IV
und schließlich im fünften Schritt die Abspaltung der Z- Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung erfolgt, wobei gegebenenfalls nach Absaugen des Katalysators die intermediär freigesetzte empfindliche Base nicht aufgearbeitet sondern direkt aus der Hydrierlösung als entsprechendes Salz ausgefällt werden kann.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
im ersten Schritt Trifluormethansulfonsäure als Friedel-
Crafts-Katalysator verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass der nucleophile Halogen-Pyrrol-Austausch in Gegenwart
von NaH in Dimethylsulfoxid durchgeführt wird.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, dass die Einführung des N-(Benzyl
oxycarbonyl)-guanidins in N-Methylpyrrolidon unter Zusatz
von 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und Ethyldiisopropyl
amin erfolgt.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, dass die im fünften Schritt
erhaltene Base äls Methansulfonat gefällt und isoliert wird.
6. N-[N1-(Benzyloxycarbonyl)-amidino]-2-methyl-5-
methylsulfonyl-4-(1-pyrrolyl)-benzamid.
7. Verbindungen der Formel V
worin
Me eine Methylgruppe,
R Fluor oder Chlor bedeuten.
worin
Me eine Methylgruppe,
R Fluor oder Chlor bedeuten.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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