DE1966174C3

DE1966174C3 - Arylester der 4-Aminomethyl-benzoesäure, deren pharmazeutisch anwendbare Salze, Verfahren zur herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1966174C3
Application number: DE1966174A
Authority: DE
Inventors: Setsuro Tokushima Fujii; Miyoshi Tokyo Hirata; Masato Funabashi Chiba Inaoka; Masahiro Iwamoto; Takeo Ichikawa Chiba Naito
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-12-12
Filing date: 1969-10-10
Publication date: 1981-05-14
Also published as: RO62462A; DE1966174A1; ZA697042B; DE1966174B2

Description

HO —(Aryl)'

in an sich bekannter Weise umsetzt, worin (Aryl)' die gleiche Bedeutung wie Aryl besitzt, oder im vorgenannten Phenol enthaltene Amino- und/oder Carboxylgruppen dun. Ii Benzyloxycarbonyl- und/oder Benzylgruppen gc .uzt sind, gegebenenfalls vorhandene Schut.i ruppen entfernt und gewüp.schtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überfuhrt.

12. Pharmazeutische Präparate mit Anliplasmin-Aktivität, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.

\.s ist bekann'., daß die trans-4-Aminomethyl-cyi'lohexan-1 -carbonsäure (vgl. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Band 13. 1012-1014 (1%5) und ihr n-Hexylester (vgl. Japanische Patentschrift Nr. 5 07 331) und ihr Benzylester (vgl. Japanische Patentschrift 5 26 594) eine Antiplasmin-Aktivität besitzen. Von diesen Verbindungen ist die t-AMCHA erfolgreich klinisch eingesetzt worden. Deren n-Hexyl- und Benzylester sind jedoch praktisch nicht verwendet worden, da sie keine merkliche Wirksamkeit im Vergleich zu irans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure aufweisen und unerwünschte Nebenwirkungen haben.

Die Arylester von t-AMCHA und PAMBA inhibieren stark die Wirkung von Plasmin selbst wie auch die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin. Dagegen ist es bekannt, daß t-AMCHA und PAMBA nur die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin inhibieren (S. Okamoto und U. Okamotc, Keio J. Med. (Tokyo), Band 11, 105 [1962]; A.H.C. Dubber u.a. Brit. J. Haematol., Band 11,237 [1965]; M. Maki und F. K. Beller, Thrombos. Diathes. Haemorrh., Band 16, 668 [1966]; F. Markwaldt u.a., Z. Physiol. Chem., Band 340. 174 [1965] und European J. Biochem., Band 6,502 [1968]).

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die neuen aromatischen Ester der 4-Aminomethyl-benzoesäure hinsichtlich der Antiplasmin-Aktivität gegenüber der t-AMCHA und deren n-Hexyl- und Benzylestern wesentlich stärker wirksam sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Arylester der 4-Aminomethyl-benzoesäure und deren pharmazeutisch anwendbare Salze gemäß den vorstehenden Ansprüchen 1 bis 10.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind sehr wertvoll als Arzneimittel aufgrund ihrer ausgeprägten Antiplasmin-Akiivitüi. Die ausgezeichnete Wirksamkeit dieser Ester kann vielleicht der Existenz einer direkten Esterbindung zwischen einem aromatischen Ring und einer Carboxylgruppe der PAMBA zugeschrieben werden, unabhängig von der Art und der Zahl der genannten Substituenten der erwähnten aromatischen Ringe (zur Definition der Substitiienten am aromatischen Ring vgl. Anspruch 1).

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein im vorstehenden Anspruch 11 aufgezeigtes Verfahren zur I lersicllungder Verbindungen nach Anspruch I.

Die Arylester gemäß der Erfindung können durch Reaktion eines 4-Aminomethylbenzoesäurehalogenids mit einem entsprechenden Phenol hergestellt werden. Die Aminogruppen dieser Reaktanten können gegebenenfalls durch Schutzgruppen, wie sie üblicherweise in der Polypeptid-Synthese verwendet werden, blockiert werden. Derartige Schutzgrtippen können nach der beabsichtigten Reaktion leicht entfernt werden.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für die Verbindungen gemäß der Erfindung kann also durch das folgende Formelschenia dargestellt werden:

II, N-

(¹H,-

-- H,N~-CH_r-

H₂N -CH₂-

COX + IIO-Aryl

COO-Aryl

-COO-Aryl

Dabei kann die endständipi¹ Aminogruppe durch eine Schutzgruppe wie Benzyioxycarbonyl oder tert.-Butyloyycarbonyl, oder eine im Arylrest eventuell vorhandene Amino- und/oder Caiboxylgruppe durch eine

19 6(3 174

Benzyloxycarbonyl- und/oder Benzylgruppe geschützt sein.

Die Schutzgruppen können leicht durch Behandlung der Zwischenprodukte unter reduzierenden Bedingungen oder mittels Bromwasserstoff-Essigsäure entfernt werden.

Das Säurehalogenid kann unmittelbar mit dem Phenol ohne Verwendung eines Lösungsmitteis umgesetzt werden. Man kann jedoch das Säurehalogenid auch in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Tetrachlorkohlenstoff lösen oder suspendieren und dann mit dem Phenol umsetzen. Die Reaktion kann selbst bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Rühren und Erwärmen beschleunigen die Reaktion. Die Verwendung eines säurebindenden Mittels, zum Beispiel von Triäthylamin oder Pyridin, ist manchmal zweckmäßig.

Typische Säurehalogenide, die als Ausgangsstoffe geeignet sind, sind beispielsweise

4-Aminomethytbenzoesäurechlorid,
4-N-BenzyloxycarbonylaminomethyI-benzoe-

säurechlorid,
^N-tert-Butyloxycarbonyl-benzoesaurechlorid.

Die Veresterungsreaktion kann unter Verwendung eines nicht geschützten Säurehalogtnids als Ausgangsmaterial durchgeführt werden, wenn das Phenol, das verwendet wird, flüssig ist und die Löslichkeit des erhaltenen Esters ausreicht, um das Reaktionsmedium flüssig zu halten.

Wenn jedoch das verwendete Phenol ein fester Stoff ist und eine schlechte Löslichkeit in Jem verwendeten organischen Lösungsmittel aufweist, wird bevorzugt, ein geschütztes Säurehalogenid als Ausgangsstoff für die Veresterung zu verwenden, da dieses geschützte Säurehalogenid eine beträchtliche Löslichkeit in verschiedenen organischen Lösungsmitteln besitzt, während das nicht geschützte Säurehalogenid nur eine geringe Löslichkeit hat.

Von den obengenannten Verbindungen sind diejenigen, in denen die Aminogruppe blockiert ist, neue Verbindungen. Sie können leicht nach verschiedenen, dem Fachmann an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäure nach der Schotten-Baumann-Reaktion mit Benzyloxycarbonsäurechlorid umgesetzt werden.

Wenn als Ausgangsstoff ein Säurehalogenid verwendet wird, das an seiner Aminogruppe eine Schutzgruppe trägt, trägt zunächst auch der dadurch erhaltene Ester die entsprechende Schutzgruppe.

Die Entfernung dieser Schutzgruppe kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise (a) durch Behandlung mit einer Essigsäurelösung von Bromwasserstoffsäure oder (b) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Kohlenstoff oder Platin in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Säure (zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure) oder einer anorganischen Säure (zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) in einem Wasserstoffstrom. Wenn Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Lösung verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise mit einer 5 —35% igen BromwL·.-serstoffsäurelösung bei einer Temperaiur zwischen Zimmertemperatur und 100⁰C durchgeführt. Das Verfahren (a) ist empfehlenswert, wenn nur die zum Blockieren der Aminogruppe verwendete Acylgruppe entfernt werder soll und irgendwelche reduktion« cir.n findliche Gruppen (z. B. Nitro, Formyl oder Vinyl) am Arylrest zurückbleiben sollen, die vom Ausgangsphenol stammen. Wenn jedoch die Reduktion der reduktionsempfindlichen Gruppen gleichzeitig mit der Entfernung der erwähnten Schützgruppen durchgeführt werden soll, ist die katalytische Hydrierung (b) unter Verwendung von Palladium oder Platin empfehlenswert.

Aus dieser Beschreibung ist ersichtlich, daß je nacn der Art des gewünschten Arylesters verschiedene Schritte bei der Herstellung unternommen werden können. Der wesentliche Erfindungsgedanke liegt jedoch darin, daß gewisse neue Arylester mit einer stark ausgeprägten Antiplasmin-Aktivität gefunden wurden. Ein anderer Erfindurcgsgedanke liegt darin, die erwähnten Arylester durch Reaktion eines p-Aminomethylbenzoylhalogenids mit einem entsprechenden Phenol herzustellen, wobei die Einfügung oder Entfernung von Schutzgruppen und die Reduktion oder Umwandlung irgendwelcher Arylsubstioienten einfache Modifikationen des erfindurgsgemäßen Verfahrens sind, die für den Fachmann offensichtlich sind.

Die so erhaltenen Arylester von PAMBA können nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden. Im allgemeinen is< es zweckmäßig, die Arylester in Form ihrer Säureadditionssalze zu gewinnen. Geeignete Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Methansulfonate und Citrate. Die Hydrochloride und Methansulfonate sind besonders bevorzugt wegen ihrer Brauchbarkeit in pharmazeutischen Zubereitungen.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem eine Verbindung nach Anspruch 1 enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 12.

Die Arylester und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze gemäß der Erfindung sind nützlich als Arzneimittel im Hinblick auf ihre hohe Antiplasmin-Aktivität und ihre gute Stabilität im Blut. Besonders nützlich sind die

4'-Carboxyphenyl-,

4'-Carboxymcthyiphenyl-,

4'-(2"-Carboxyäthyl)-phenyl-,

4'-(2"-Carboxyvinyl)-phenyI-,

4'-(2"-Carboxyäihoxy)-phenyl-,

4'-(5"-Carboxy-n-pentyl)-phenyl-,

4'-(l"-Hydroxy-5"-carboxy-n-pentyl)-phcnyl-,

4'-(l"-Oxo-5"-carboxy-n-pentyl)-phenyl- und

4'-(2"-Amino-2"-carboxyäthyl)-phenylester

der PAMBA. Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditicnssal/.e dieser Verbindungen werden ebenfalls bevorzugt.

Die Antiplasmin-Aktivität dieser neuen Arylester wird nach der fibrinolytischen oder caseinolytischen Methode ermittelt. Die Arylester von PAMBA besitzen eine hohe antifibrinolytische und anticaseinolytische Aktivität. Die erstgenannte Aktivität ist mehrfach höher und die letztgenannte Aktivität mehrere zehn Mal bis hundert Mal so groß wie diejenige von trans-AMCHA und PAMBA. Die Antiplasmin-Aktivität der Arylester von PAMBA, bestimmt nach der caseinolytischen und fibrinolytischen Methode, ist in Tabelle 1 angegeben. In dieser Tabelle sind die Aktivitäten als relative Werte auf molarer Basis angegeben, bezogen auf die Werte des Phenylesters von PAMBA. Der Vergleich der Aktivität dieses Phenylesters mit derjenigen des bekannten InI Störs PAMBA ist in Tabelle 2 zusammengestellt.

den in Tabelle 1 und Tabelle 2 angegebenen Daten ist ersichtlich, daß die erfindungsjremäßen

1966 5	174 r>
Arylester von PAMBA hinsichtlich ihrer Aktivitäten die mehr als zehnfache bis hundertfache Wirksamkeit besitzen. Obwohl noch nicht ganz erklärt werden kann, weshalb die Arylester gemäß der Erfindung eine derart bemerkenswerte hohe pharmakoiogische Aktivität -> aufweisen, wird doch angenommen, daß die erfindungs gemäßen Ester, in denen der aromatische Ring direk· an die Carboxylgruppe der PAMBA gebunden ist, in ihren Antiplasmin-Aktivitäten wirksamer sind, als die bekann ten Benzylester, in denen der aromatische Ring über in eine Kohlensioffkette mit der Carboxylgruppe verbun den ist.	Die Verbindungen gemäß der Erfindung, welche inhibierende Wirkungen auf die fibrinolytischen, Blutge rinsel- und Kininbildenden Systeme ausüben, können zur Behandlung von verschiedenen Blutungen (verur sacht durch Defibrinierung) eingesetzt werden, weiche bei der primären Hyperfibrinolyse und sogar bei der sekundären Hyperfibrinolyse beobachtet werden, die homöostatisch den intravaskuiären Koagulations-Zu- ständen folgen. Die anti-Trypsin· und anti-Kallikrein- Aktivitäten diese: Verbindungen unterstützen auch ihre klinische Brauchbarkeit zur Behandlung von akuter Pankreatitis.
Tabelle 1
Aryl	Il N (H- -. ■ ( ΟΠ-ΛινΙ
	Anliplasmin
	Casein librin
Phenyl	100 100
o-Tolyl	45
m-Tolyl	50.2
P-ToIyI	92.1
3,4-Dimcthylphcnyl	61
o-Mclhoxy-phcnyl	63
p-Mctlioxy-phenyl	85,6
o-Chlorphenyl	43,1
m-Chlor-phenyl	34,8
p-Chlor-phcnyl	178
o.p-Dichlor-phcnyl	159
o-Brom-phenyl	141
P-lerl.-Butyl-phenyl	163
p-l lydroxymethy l-pheny 1	85,6
m-Amino-phcnyl	94
p-Nitro-plienyl	1900
p-Benzyloxycarbonyl-phcnyl	970 1490
p-Carboxy-phenyl	90,5 77
p-Carboxymethy l-pheny I	66.7 53.8
p-(2-Carboxy-äthyl)-phenyl	70 77
m-( 2-Carboxy-äthyl )-phenyl	27,8 21,6
p-(2-Carboxy-vinyl)-phenyl	162 215
p-(2-Carboxy-2-aminoäthyl)-phcnyl	33.1 28,9
p-(2-Carboxy-äthoxy)-phenyl	58.7 61
p-(5-Carboxy-pentyl)-phenyl	171 223
ff-Naphthyl	8,8
PAMBA	0.3 8.2
t-AMCHA	0.5 15,2

Tabelle 2

Konzentration der Stoffe, welche eine 50%ige Inhibierung verursachen')

Anti-Plasmin

Cascinolysc") I ibrinolysc' I

PAM BA

Phcnylester von
ΡΑΜΒΛ

4(X)O (0,6) 12(200) 110 (0.S4)

9 (0.6)

Die Zahlen in Klammern bezeichnen die relativen Aktivitäten.

lirläuterungen zur Tabelle 2

') Die Konzentrationen sind ausgedrückt als μΜοΙ/ml.

²) Die anticaseinolytischcn Aktivitäten der Verbindungen wurden bestimmt nach der Methode von M. Shimi/u u.a. (Chcm. Pharm. Bull. |Tokyo|, Hand 16, 357 |1%8|). 0.5 ml liuglobulin-Lösung. hergestellt aus menschlichem Blut, wurden mil 1 ml einer 2% C'asein-Lösung in Phosphalpufler-physiologischer Kochsalzlösung (pH-Wert 1.4) und 0.4 ml der Phosphalpufler-Kochsalzlösung enthaltend verschiedene Mengen an zu untersuchenden Inhibitoren bei .17" 3 Minuten hehrütet. Dazu wurde eine PhosphalpulTer-Salzlösung ;nit einem pH-Wert von 7,4 folgender Zusammensetzung verwendet:

NaCl
Na₁III¹O₄

IU)

16 ρ

2.3 g
0.4 g
2 I

(NaCI-Konz. 0.9%)

ϊ).ιηη wurden O.I ml einer Streptokinase-Lüsung (2OO Lin- _π • i-.ileni zugegeben und das (iemisch wurde 20 Minuten ti'.-i i" ' bebrütet. Anschließend wurden 2 ml 17%it^-e Pcr-. h|r,t,;iiire zugegeben, das (iemisch wurde bei Zimmertemperatur etwa 1 Stunde stehengelassen und dann zentrifugiert. Die iixtinklion der klaren überstehenden iiüssigkeil wurde bei 28Om;;. gemessen im Vergleich zu einer I^:.nzym-Koninillprnbe. zu tier die SlrcpuiKinasc-Lösunp nach der Zugabe der Perchlorsäure zugefügt «orden war. Die inhibierungs-W crtc wurden berechnet durch Vergleich mil der Kontrollprohe. die keinen Inhibitor enthielt
Die aniillhrinnlyiisehe Aktivität wurde nach der Methode von S. Ukamoto und U. Okamolo ikeio J. Med. |Tokyo|, Band 11. 105 |l%2]) bestimmt. 0.1 ml einer menschlichen liuglohtilm-l iisung wurden mit 0.5 ml der PhosphalpuH'er-Kochsalzlösung. enthaltend verschiedene Mengen an zu untersuchendem Inhibitor. 0.1 ml einer I hrombin-Lüsung (5 Einheiten) und 0.1 ml Streptokinase-!.ösung tlOOl-.inheitcn) vermischt. Am SchliiLi wurden zu diesem (iemisch 0.2 ml einer 0.5"uigen Rinder-l-ibrinogen-Lösung in PhosphalpulTer-Kochsalzlösung gegeben. Die Aullösungszeit des I^:ibrin-Klumpens. der sich tehildet hatte, wurde nach der Zugabe von lihriiiogen K 25 ( gemessen. Die inhibierenden Wirkungen der Verbindungen werden ausgedrückt als die konzentration iicv Verbindungen, die zur Verdoppelung der Kluimien- \utlosungszeit des Kontrollvcrsuches erforderlich sind, in dem kein Inhibitor verwendet wurde.

Die Toxizitäten dieser neuen Ester sind im allgemeinen sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung sehr gering.

Beispiel

1.5 g (0,011 Mol) 4-Nitrophenol und U g (0,012 Mol) Triethylamin wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zum erhaltenen Gemisch wurden 3.0 g (0,01 Mol) 4-N-BenzyIoxycarbonylaminomethyIbenzoesäurechlorid, gelöst in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Rühren auf 60—80° C erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und das GCiniSCh Wtirdc m?^******** N^"⁵'** ***""* Wocccr 0pu/Qcrhpn und dann eingeengt wobei ein farbloser Sirup erhalten wurde. Nachdem der Sirup abkühlen gelassen worden war, verfestigte er sich. Er wurde dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3.1 g (76%) 4'-Nitrophenyl-4-N-benzyloxycarbonyl-aminomethylbenzoat in Form von gelben Nadeln mit dem Schmelzpunkt 143—145°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C^H ikO„N:
(Molekulargewicht 406 38):

Berechnet: C 65.02. H 4.46. N 6.89%:
gefunden: C 65.27. H 4.52. N 6.73%.

2,0 g (0.005 Mol) dieses Esters wurden in 10 mi einer 20%-igen Bromwasserstoffsäure-Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten auf etwa 40^cC erwärmt und dann abgekühlt. Durch Zugabe von 50 ml trockenem Diethylether wurden rohe Kristalle ausgefällt. Diese wurden ausreichend mit niäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisien. wobei 1.4 g (79%) 4'-Nitrophenyl-4-aminomethylbenzoat-hydrobromid in Form von Nadein mit dem Schmelzpunkt 228^CC (Zers.) erhalten wurden.

Elementaranalyse für CuHi jO^N:Br
(Molekulargewicht 353.18):

Berechnet: C 47.61. H 3.71. N 7.93%:
gefunden: C 47.47. H 4.27. N 7.89%.

B e i s ρ i e i e 2 und

E? wurden verschiedene neue Arylester hergesteiii. wobei im Prinzip das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren angewendet wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Beispiel Aryl

Sill/

Γ.

Ausbeute Klcnientaramilyse gefunden, %

CH,

Cl

CH,

Cl

HBr

231 (Zcrs.)

235 (Zers.) 83

64

57,47 5,60

4,41

Beispiel 4

3,2 g 4-Benzyloxycarbonyl-aminomethyIbenzoesäure-4'-methoxy-phenylester in Form von weißen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 125—127°C wurden durch Umsetzung von 1,4 g (0,011 Mol) 4-Methyiphenol mit 4-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid hergestellt. Ausbeute 82%.

Elementaranalyse für C₂)H₂IO₅N
(Molekulargewicht 391,41):

Berechnet: C 70,57, H 5,41, N 3,58%; gefunden: C 70,82, H 5,49, N 3,41%.

2,0 g (0,005MoI) dieses Esters wurden in 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 2 ml 25%-ige methanolische Chlorwasserstoffsäure und 0,5 g 5%-ige Palladium-Kohle gegeben. Dann wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur unter Normaldruck mit einem Wasserstoffstrom behandelt Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde

?> der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum bei niedriger Temperatur zur Trockene eingeengt Urnkristallisation der erhaltenen weißen Kristalle aus Äthanol-Diäthyläther ergaben 1,2 g (82%) 4'-Methoxyphenyl-4-aminomethylbenzoat-hydrochlo-

j(i rid in Form von weißen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 263°C(Zers.).

Elementaranalyse fürCisHibOi
(Molekulargewicht 293.74):

Berechnet: C 61,32, H 5,49, N 4,76%; gefunden: C 61,94, H 5,25, N 4,88%.

Beispiele 5bis 12

Es wurden verschiedene Arylester hergestellt, wobei im Prinzip das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren angewendet wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 zusammengestellt

COO-Aryl

Beispiel Aryl

SaI/

\|·.	Ausbeule	l^:.lcmcntaranalyse
		grfiinilrn."/!·
C	%	C Il

HCI

f V-C-CH, HCI

220 (Zers.)

HCI 244

(Zers.)

246 (Zers.) 65,85

6,08

68,76 5,29

75 67,63 6,89

4,88

4,48

5,01

19(56 174

Fortsetzung

Beispiel Aryl

Sal/ Ausheule KlcmcnUiranulysc gefunden,";.
C H

HCI

HCl

176-179 80 60,89 5,69

212-215

250-252
(Zcrs.)

228-231
(Zers.)

56,61

56,92

49.2?

4,51

4.35

3,82

CH₃

HCl

230

(Zers.!

60

65.60

5,98

Beispiel 13

1,5 g (0,011 MoI) 3-Nitrophenol wurden mit 4-N-Ben zyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid umgesetzt, wobei ein farbloser Sirup erhalten wurde, der ohne Reinigung für die Weiterverarbeitung benutzt wurde. Der Sirup wurde mit Palladium-Kohle in dergleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben behandelt. Umkristallisation des rohen Produktes aus Aceton· Wasser ergab S'-Aminophenyl^-aminomethylbenzoatdihydrochlorid in Form von kleinen Blättchen mit dem Schmelzpunkt 264° C (Zers.).

Elementaranalyse RIrC₁₄H₁₆O₂N₂CI₂ · V₂H₂O
(Molekulargewicht 32421):

Berechnet: C 51,86. H 5.29, N 8,64%:
gefunden: C 52,17. H 5,53, N 8.67%.

Beispiel 14

4,1 g (0,01 Mol) Benzyl-N-benzyloxycarbor.yi-tyrosinat und 1,2 g Triethylamin wurden in 20 ml trockenem Benzol gelöst Zu der erhaltenen Lösung wurden 3,0 g (0,01 MoI) 4-N-Benzyloxycarbonylamino-methylbenzoesäurechlorid gelöst in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur am Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das abgeschiedene Tnäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein weißer Rückstand erhalten wuixL· Umkristallisation aus Äthylacetat-Isopropyläther ergaben 6,0 g (90%) 4'-(2"-BenzyIcxycarfoopylainino-2"-benz>loxycarbonyläthyI)phe- s> nyl-4-N-benzyloxyc.arbonylaminomethylbenzoat mit dem Schmelzpunkt 150-153⁰C.

Elementaranalyse für C40H J₀OsN₂ (Molekulargewicht 672.70):

in Berechnet: C 71.41, H 5,39. N 4.16%; gefunden: C 71,83, H 5,32, N 4,14%.

3,4 g (0.005 Mol) des Esters wurden in 30 ml Eisessig gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0.5 g

•r> Pal'adium-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Normaldruck mit einem Wasserstoffstromi behandelt. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen wordi var, wurde der Katalysator abfiltrierL Zum Filtrat w· · den 5 g

.11 5%-ige Chlorwasserstoffsäure-Essigsäure gcgeoen. Das rohe Produkt wurde mit Diäthyläther und Petroläther ausgefällt, gesammelt und aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1,2 g (60%) 4'-(2"-Carboxy-2"-aminoäthyl)-phenyl-1,4-aminomethylbenzoat-

"Γ, dihydrochlorid in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 276—279° C (Zers.) erhalten wurden.

Elementaranalyse für Cn
(Molekulargewicht 387,28):

Berechnet: C 52,72, H 5,21, N 7,23, Cl 18,31%; gefunden: C 52,80, H 5,24, N 6,64, Cl 17,99%.

Beispiele 15 bis 20

Es wurden verschiedene Arylester hergestellt wobei im Prinzip das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren angewandt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 4 zusammengestellt

Tabelle 4

COO-Aryl

ieispiel AnI

Sal/

COOH

CH₁COOH

-CH,Cl! COOH

Ausheule Klcmcntaranalyse. gefunden

C Il N Cl

H(I	277-279	91
	(Zers.)
HCI	260-262	81
	(Zers.)
HCI	245-247
	/cv ·

59.22 4.50 4,77

59,68 5.04 4,40

61.00 5.39 4.22

(ΊΜΊΙ,ΓΟΟΙΙ

IK ' 234-Z.'(ι 79 60,39 5.;<, 4.52 10.52

(/ClV)

(CH,KCOOH HCI 277-279 S> 64.76 6.2<J 3.82

-OCHrCHrCOOII HCl 240-242 74.6

(Zcrs.) 58,00 5.08 4.18 l().4^l>

Beispiel 21

3.4 g 4-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurc-4'-(2"-benzyloxycarbonylvinyl)phenylester in Form von kleinen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 145—147 C wurden durch Umsetzung von 2.5 g (0,01 Mol) 4-Hydroxyzimtsäure-benzylester mit Benzyloxycarbonylaminomeihylben/oesäurechloiid hergestellt. Ausbeute 65%.

Elementaranalyse für Cs^H.vOtN
(Molekulargewicht 521.54):

Berechnet: C 73.69. H 5.22. N 2.68%:
gefunden: C 74.25. H 5.30. N 2.85%.

2.5 g (0.005 Mol) des so erhaltenen Esters wurden mit Bromwasserstoffsäure-Essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt. Das erhaltene Produkt wurde umkristallisiert aus Melhanol-Diäth\iäther. wobei 1.6 g (83%) 4-Aminomethylbenzoesäure-4'-(2"-carboxyvinyl)phenylesterhydrobromid in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 273" C (Zers.) erhalten wurden.

Elementaranalyse für Ci₇H₁₁-O₄NBr ■ 7_: H_:O
(Molekulargewicht 387.23):

Berechnet: C 52.73. H 4.43. N 3.62%:
gefunden: C 52.58, H 4.78. N 3.61%.

Beispiel 22

4-Hydroxybenzaldehyd wurde mit 4-N-Benzylo\>carbonvlaminomethvlbenzoesäurechlorid in Gecenwan von Pyridin in Benzol-Dioxan umgesetzt, wobei

4-N-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäure-4 formylphenylester mit dem Schmelzpunkt 108" C erhalten wurde.

Der Ester wurde mit Natriumborhydrid reduziert, wobei 4-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäure-4-hydroxymethylphenylester mit dem Schmelzpunkt ' 30- 132"C erhalten wurde.

Dann wurde die so erhaltene Verbindung in Gegenwart von Palladium-Kohle mit Wasserstoff behandelt, wobei 4'-Hydroxymethyiphenyi-4-aminomethylbenzoat-hydrochlorid in Form von Prismen erhalten wurde. F. 295°C.

Elementaranalyse
(Molekulargewicht 293.76):

Berechnet: C 61.33. H 5.49. N 4.76%;
gefunden: C 61.62. H 5.27. N 4.58%.

Beispiel 23

Zu 4.2 g 4-Aminomethylbenzoesäurechlorid-hydrc chlorid wurden 15 ml geschmolzenes Phenol gegeben Das Gemisch wurde eine Stunde lang auf einem Wasserbad erhitzt. Dann wurden durch Zugabe von Diäthyläther Kristalle ausgefällt, die aus dem Gemisch gesammelt wurden. Das Rohprodukt wurde ausreicherd mit Diäthyläther gewaschen, um das Phenol zu entfernen, und dann aus Methanol-Diäthyiäther umkristallisiert. wobei 4.5 g (86%) 4-Aminomeihylbe-7cv säure-phenylester-Hydrochlorid in Form eines we <en

Palvers mit dem Schmelzpunkt 248°C (Zers.) erhalten wurden.

Elementaranalyse für ^nH 14O2NC! (Molekulargewicht 263,72):

Berechnet: C 63,75. H 5.35, N 5,31%; gefunden: C 63.99, H 5,44, N 5,39%.

B e i s ρ i e I e 24 bis 28

Es wurden verschiedene A ryiester hergestellt, wobei im Prinzip das in Beispiel 23 beschriebene Verfahren angewendet wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5 zusammengestellt.

Tabelle 5
NH.CH,

COO-Aryl

Beispiel Aryl

SaI/

I . C Ausbeule l-'lcmcnlaninalysc. gefunden % C II N

CH,

HCI

240 (Zcrs.)

64,72 5,77

-Cl

CH,

— cn,

nc

HCI

IKI

255 (Zers.)

203-205

220 (/eis.)

176 ■ I

79 56,89 4,47 4,67

78 62,99 6,12 5,10

65.88 6,08 4.92

61.01

5,50

Die folgenden Beispiele A und B dienen zur Iirlauterung der Herslellung von Ausgangsprodukien, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und die neu und noch nicht beschrieben worden sind.

A. Die Herstellung von Ausgangsprodiiktcn. die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und die neu und noch nicht beschrieben worden sind, kann folgendermaßen durchgeführt werden:

Aus PAMBA wird Bcnzyloxycarbonyl-PAMBA-ehlorid mit dem Schmelzpunkt 85—88' C in einer Ausbeute von 78,5% nach einem Verfahren erhalten, das in der DE-OS 19 51 061 unter Beispiel A beschrieben ist

I). Die Herstellung von 4-Hydroxyaryldcrivatcn kann folgendermaßen durchgeführt werden: Zu einer Lösung von 3.0 g 4-Hydroxyphenylessigsäurc in 20 ml einer 4%-igen wäßrigen Natriiinihydroxydlösung und 30 ml Äthanol wurden J₁Og Ben/ylchlorid zugegeben, und das erhaltene (ie misch wurde auf einem Ölbad 1,5 Stunden untci Rückfluß auf 120°C erhitzt. Nach Beendigung dei Reaktion wurde das Äthanol entfernt, wobei cit Sirup erhalten wurde, der beim Abkühlen fes wurde. Der erhaltene Eeststoff wurde mit 20 tu Äther behandelt. Die abgetrennte wäßrige Schiih wurde entfernt, und die Älherschicht wurde mi 5%igcr wäßriger Natriumcarbonatlösung gewä sehen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene weiße Rückstand wurde aus Petroläther umkristal lisicrt. wobei 2,3 g 4-Hydroxyphcnylessigsäurc bcnzylester als weiße Prismen mit dem Schmelz punki 88 —92''C erhalten wurden. Ausbeute 46,5%.

Elemcntaranalyse für Ci^HnOi
(Molekulargewicht 242,26):

Berechnet: C 74,36, 115.83%;
gefunden: C 74,51, H 5,94%.

Auf die gleiche Weise wurden die folgenden neuer 4-llydroxyaryl-Derivatc hergestellt.

13Π JJO/25

Tabelle 6

p-1 lydroxyaryl-De rival

1-". C Kp.	Elemenlaranalysc gefunden	Il	N	Ausheule
	C	5,6		",;,
89-91	75,8	6,3		37
199/1 mm 11g	75,1	6,7		35
90-96	73,0	7,3		32
(213,5/1 mm HnI 40-41	76,4	5,7	3,5	37
116-118	70,3	6,1		30
(200-201/1 mm Hg) 74-78	70,4	6,3		25.5
(194-1%/1 mm Hg	75,2	5,1		28,5
81-83	73,2	5,3		2'i
86-87	76,1	4,6	5,6	37
142-145 (Zers.)	58,4		16

p-HO-(C„H,)-CH=CHCOOBz p-HO-(C₍,H₄)--CH,-CH_:COOBz P-HO-(C,,! 141-CO(CIIj)₄-COOBz P-HO-(C₁₁IIj)-(CiU)₅-COOBz

p-1 lO-(C„n₄)-CH2-CI 1(Nl ICbZ)COOB/ P-11O-(C„H₄)-O(CI U)₂COOBz

m-l K)-(C₁J 1₄)-CI1,-CI UCOOB/ 2,4-Diben/yloxycarbonyl phenol 3-Benzyloxycarbonyl-jtf-naphthol ö-Uenzyloxycarbonyl-S-pyridinol-IIydroehlorid

H/: Ben/yl-Rcst Cb/: Ben/yloxycarbonyl-Rest

Claims

Patentansprüche:

1. Arylester der 4-Aminomethyl-benzoesäure der allgemeinen Formel

y— COO-Aryl

worin »Aryl« eine Naphrhylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere der Substituenten Hydroxy, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Carboxyl, Formyl, Sulfamoyl, Benzyioxycarbonyl, C, -C-Alkyl, C, -Cb-Alkoxy, C, -Ο,-Alkenyl, Phenyl, Carboxy-Ci — Cb-alkoxy, Carboxy-Ci -Cr^alkenyl, Hydroxy-Ci—Cb-alkyl, Ci-Q-Alkoxycarbonyl oder/und Carboxy-Ci—Ct-alkyl, deren Alkylteil durch Amino, Hydroxy, Chlor oder/und Brom substituiert sein kann, tragen kann, und deren pharmazeutisch anwendbare Salze.

2. 4-Aminomethyl-benzoesäure-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.

3. 4-Aminomethyl-benzoesäure-(4'-chlor)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.

4. 4-Aminomethyl-benzoesäure-(2',4'-dichlor)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.

5. 4-Aininomeihyl-benzocsäure-(2'-brom)-phenylesier und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.

6. 4-Aminomethyl-benzoesäure-(4'-p-tert.butyl)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.

7. 4-Aminomethyl-benzoesäure-(4'-nilro)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Sal/c.

8. 4-A minomethy !-benzoesäure-^'benzyloxy)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.

9. 4-Aminomethyl-benzocsäurc-4'-(2"-carboxyvinyl)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.

10. 4-Aminomethyl-bcnzocsäure-4'-(5"-carr>i)xyn-pentyl)-phenylester und dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnoi. daß man ein 4-Aminomethylbenzoesäurehalogenid, worin gegebenenfalls die endständige Aininogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert ist, mit einem Phenol der Formel