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Neue Ester der 4-Lminomethylbenzoesäure Die Erfindung betrifft neue
Ester der 4-Aminomethylbenzoesäure (PAMBA) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,
welche eine ausgeprägte Antiplasmin-Aktivität besitzen. Außerdem betrifft die Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung dieser Ester und deren Salze.
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Es ist bekannt, daß die trans-4-Amiomethyl-cyclohexa-1-carborsäure
(vgl. Chemical und Pharmaceutical Bulletin, Band 13, 1012-1014 (1965) und ihr n-Hexalester
(vgl. Japanische Patentschrift Nr. 507 331) und ihr Benzylester (vgl. Japanische
Patentschrift 526 594) eine Antiplasmin-Aktivität besitzen.
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Von diesen Verbindungen ist die t-AMCHA erfolgreich klinisch eingesett
worden. Deren n-Hexyl- und Benzylester sind-jedoch praktisch nicht verwendet worden,
da sie keine merkliche titirksamkeit im Vergleich zu trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure
aufweisen und unerwünschte Nebenwirkungen haben.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die neuen aromatischen
Ester von 4-Äminomethylbenzoesäure hinsichtlich der Antiplasmin-Aktivität gegenüber
der t-AMCHA und deren n-Hexyl-und Benzylestern wesentlich starker wirksam sind.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Ester der 4-Amiomethylbenzoesäure
der allgemeinen formel
in der Aryl fi,ir eine substituierte oder unsubstituierte
Phenyl-,
Pyridyl-, N-Oxidopyridyl- oder Haphthyl-Gruppe stoht, und deren pharmazeutisch annehmbare
Salze.
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Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind sehr wertvoll
als Arzneimittel aufgrund ihrer ausgeprägten Antiplasmin-Aktivität. Die ausgezeichnete
Wirksamkeit dieser Ester kann vielleicht der Existenz einer direkten Esterbindung
zwischen einem aromatischen Ring und einer Carboxylnruppe der PAMBA zugeschrieben
werden, unabhängig von der Art und der Zahl der genannten Substituenten der erwähnten
aromatischen Ringe.
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Dementsprechend kann die aromatische Gruppe, die nit der: Symbol "Aryl"
bezeichnet wurde, ein oder mehrere (bis zu drei) Substituenten tragen, wie Hydroxygruppen,
Halogenatome, Nitrogruppen, substituierte- oder unsubstituierte amino-, G'rboxyl-,
Formyl-, Sulfamoyl-, primäre-, sekundäre- oder tertiäre Alkylgruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit
1 bis 6 Sohlenstoffatomen, Phenyl-, Carboxyalkoxy-, Carboxyalkenyl-, Alkoxycarbonyl-,
Carboxyalkylcarbonyl-, flydroxyalkyl- und Carboxyalkylgruppen, deren Alkylreste
durch Amino-, Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein können.
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Es sei nochmals darauf hingewiesen, daß der Ausdruck "Aryl", wie er
in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, auch Phenyl-,
Pyridyl-, N-Oxidopyridyl- und Naphthylgruppen umfaßt, die gegebenenfalls durch einen
oder mehrere der obengenannten Substituenten substituiert sein können.
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Die neuen Arylester gesäß der Erfindung können durch Reaktion eines
4-Aminomethylbenzoesäurehalogenids mit einem entsprechenden Phenol hergestellt werden.
Die Aminogruppen dieser Reatanten können gegebenenfalls durch Schutzgruppen, wie
sie üblicherweise in der Polypeptid-Synthese verwendet werden, blockiert werden.
Derartigen Schutzgruppen können nach der beabsichtigten Reaktion leicht entfernt
erden.
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3ie Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung von
neuen Arylestern der 4-Aminomethylbenzoesäure, wobei aryl eine Phenyl-, N-Oxidopyridyl-,
Pyridyl- oder Nachtl-Gruppen, die einen oder mehrere Substituenten tragen können,
ist, und von pharmazeugisch annehmbaren walzen dieser Verbindungen.
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Dieses Verfahren ist gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß
ein 4-aminobenzoesäurehalogenid, dessen endständige aminogruppe durch eine Schutzgruppe
blockiert sein kann, mit eines Phenol der Formel HO - (Aryl)' in der (Aryl)' die
gleiche Bedeutung wie "Aryl" hat oder darin enthaltende Amino- und/oder Carbonylgruppen
durch Benzyloxycarbonyl- und/oder Benzyl-Gruppen geschützt sind, umgesetzt wird,
gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen enternt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls
in üblicher Weise in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.
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Das typische Herstellungsverfahren für die Verbindungen gemäß der
Erfindung kann &lso durch das folgende Formelschema dargestellt werden:
Dabei kann die endständige Aminogruppe durch eine Schutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl
oder tert.-Butyloxycarbonyl, oder eine im Arylrest eventuell vorhandene Amino- und/oder
Carboxylgruppe durch eine 3enzyloxycarbonyl- und/oder Benzylgruppe geschützt sein.
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Die Schutzgruppen können leicht durch Behandlung der Zwischenprodukte
unter reduzierenden Bedingungen oder mittels Bromwasserstoff-Essigsäure entfernt
werden.
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Das Säurehalogenid kann unmittelbar mit dem Phenol ohne Verwendung
eines Lösungsmittels umgesetzt werden. Man kann jedoch das Säurehalogenid auch in
einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Benzol, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Tetrachlorkohlenstoff lösen oder suspendieren und dann mit dem Phenol
umsetzen. Die Reaktion kann selbst bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Rühren
und Erwärmen beschleunigen die Reaktion. Die Veiendung eines säurebindenden Mittels,
zum Beispiel von Triäthylamin oder Pyridin, ist manchmal zweckmäßig.
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Typische Säurehalogenide, die als Ausgangsstoffe geeignet sind, sind
beispielsweise 4-Aminomethylbenzoesäurechlorid, 4-N-Benzyloxycarbonylaminomethyl-benzoesäurechlorid,
4-N-tert.-Butyloxycarbonyl-benzoesäurechlorid.
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Die Veresterungsreaktion kann unter Verwendung eines nicht geschützten
Säurehalogenids als Ausgangsmaterial durchgeführt werden, wenn das Phenol, das verwendet
wird, flüssig ist und die Löslichkeit des erhaltenen 3sters ausreicht, um das Reaktionsmedium
flüssig zu halten.
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Wenn jedoch das verwendete Phenol ein fester Stoff ist und eine schleehte
Löslichkeit in dem verwendeten organischen Lösungsmittel aufweist, wird bevorzugt,
ein geschütztes. Säurehalogenid als Ausgangsstoff für die Veresterung zu verwenden,
da dieses geschützte Säurehalo£enid einenbeträchliche Löslichkeit in verschiedenen
organischen Lösungsmitteln besitzt, während das nicht geschützte Säurehalogenid
nur eine geringe Xöslichkeit hat.
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Von den obengenannten Verbindungen sind diejenigen, in denen die Aminogruppe
blockiert ist, neue Verbindungen. Sie können
leicht nach verschiedenen,
dem fachmann an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann
die Carbonsaure nach der Schotten-3aumann-Reaktion mit Benzyloxycarbonsäurechorid
umgesetzt werden.
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Wenn als Ausgangsstoff ein Säurehalogenid verwendet wird, das an seiner
Aminogruppe eine Schutzgruppe trägt, tragt zunächst auch der dadurch erhaltene bester
die entsprechende Schutzgruppe.
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Die Entfernung dieser Schatzgruppen kann nach an sich bekannten Verfahren
durchgeführt werden, beispielsweise (a) durch Behandlung mit einer Essigsäurelösung
von Bromwasserstoffsäure oder (b) durch katalytische Hydrierung in Ge-enwart von
Palladium-Kohlenstoff oder Platin in Gegenwart oderabwesenheit einer organischen
Säure (zum Beispiel p-?oluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure) oder
einer anorganischen Säure (zum Beispiel Chlorwasserstoffsaure, 3romwasserstoffsäure,
Schwefelsäure) in einem Wasserstoffstrom.
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Wenn die Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Lösung verwendet wird, wird
die Reaktion zweckmässigerweise mit einer 5 - 35 %-igen Bromwasserstoffsäurelösung
bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 1000 a durchgeführt. Das Verfahren
(a) ist empfehlenswert, wenn nur die zum Blockieren der Aminogruppe verwendete Acylgruppe
entfernt werden soll und irgendwelche reduktions-empfindl-iche Gruppen (z.B. Vitro,
Formyl, Vinyl, usw.) am Arylrest zurückhleiben sollen, die vom Ausgangsphenol stammen.
Seren jedoch die Reduktion der reduktionsempfindlichen Gruppen gleichzeitig mit
der Entfernung der erwähnten Schutzgruppen durchgeführt werden soll, ist die katalytische
Hydrierung (b) unter Verwendung von Palladium oder Platin empfehlenswert.
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Aus dieser Beschreibung ist ersichtlich, daß je nach der Art des gewünschten
Arylesters verschiedene Schritte bei der Herstellung unternommen werden können.
Der wesentliche Erfindungsgedanke liegt jedoch darin, daß gewisse neue
Arylester
mit einer starke ausgeprägten Antiplasmin-Aktivität gefunden wurden. Ein anderer
Erfindungsgedanke liegt darin, die erwähnten Arylester durch Reaktion eines p-Aminomethylbezoylhalogenids
mit einem entsprechenden Phenol herzustellen, wobei die Einfügung oder Entfernung
von Schutzgruppen und die Reduktion oder Umwandlung irgendwelcher Arylsubstituenten
einfache Modifikationen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind, die für den Fachmann
offensichtlich sind.
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Die so erhaltenen Arylester von PAiiBli können nach an sich bekannten
Verfahren isoliert werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, die Arylester in Form
ihrer Säureadditionssalze zu gewinnen. GeeiÒnete Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide,
Sulfate, nitrate, Phosphate, Sulfonate, Methansulfonate und Citrate. Die Hydrochloride
und Methansulfonate sind besonders bevorzugt wegen ihrer 3rauchbarkeit in pharmazeutischen
Zubereitungen.
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Die Arylester und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säuredditionssalze
gemäß der Erfindung sind nützlich als rfrzneimittel im Hinblick auf ihre hohe Antiplasmin-Aktivität
und ihre ute Stabilität im Blut. Besonders nützlich sind die 4'-Carboxyphenyl-,
4'-Carboxymethylphenyl-, 4'-(2"-Carboxyäthyl)-phenyl-, 4'-(2"-Carboxyvinyl)-phenyl-,
4'-(2"-Carboxyäthoxy)-phenyl-, 4'-(4"-Carboxy-n-pentyl)-phenyl-, 4'-(1"-Hydroxy-5"-carboxyn-pentyl)-phenyl-,
4'-(1"-Oxo-5"-carboxy-n-pentyl)-phenyl-und 4'-(2"-Amino-2"-carboxyäthyl)-phenylester
der Pni"4BÄ. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen
werden ebenfalls bevorzugt.
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Die Antiplasmin-Aktivität dieser neuen arylester wird nach der fibrinolytischen
oder caseicolytischen Methode ermittelt.
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Die Arylester von PAMBA besitzen eine hohe antifibrinolytische und
anticaseinolytische Aktivität. Die erstgenannte Aktivität ist mehrfach höher und
die letztgenannte Aktivität mehrere zehn Mal bis hundert Mal so groß wie diejenige
von trans-AMCHA und PAMBA. Die Antiplasmin-Aktivität der Arylester von PAMBA,
brrtimmt
nach der caseinolytischen und fibrinolytischen Methode, ist in Tabelle 1 angegeben.
In dieser Tabelle sind die Aktivitäten als relative Werte auf molarer Basis angegeben,
bezogen auf die Werte des Phenylesters von PAMBA. Der Vergleich der verçchiedenen
Aktivitäten dieser Arylester mit denjenigen der bekannten Inhibitoren PAMBA und
deren Benzylester ist in Tabelle 2 zusammengestellt.
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Aus den in Tabelle 1 und Tabelle 2 angegebenen Daten ist ersichtlich,
daß die neuen Arylester von PAMBA hinsichtlich ihrer Aktivitäten die mehr als zehnfache
bis hundertfache Wirksamkeit besitzen. Obwohl noch nicht ganz erklärt werden kann,
weshalb die Acrylester gemaß der Erfindung eine derart be- -merkenswerte hohe pharmakologische
Aktivität zufweisen, wird doch angenommen, daß die erfindungsgemäßen Ester, in denen
der aromatische Ring direkt an die Carboxylgruppe der PAMBA gebunden ist, in ihren
Antiplasmin-Aktivitäten wirksamer sind, als die bekannten Benzylester, in denen
der aromatische Ring tiber eine Kohlenstoffkette mit der Carboxylgruppe verbunden
ist, Die Arylester von PAMBA inhbieren stark die Wirkung von Plasmin selbst wie
auch die aktivierung von Plasminogen zu Plasmin. Dagegen ist es bekannt, daß PAMBA
nur die AktivierunO von Plasminogen zu Plasmin inhibiert (S. Okamoto und U. Okamoto,
Keio J. Med. (Tokyo), Band 11, 105-(1962); A.H.C.
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Dubber u.a., Brit. J. Haematol., Band 11, 237 (1965); M. Maki und
F.K. Beller, Thrombos. Diathes. Haemorrh., Band 16, 668 (1966); F. Markwaldt u.a.,
Z. Physiol. Chem., Band 340, 174 (1965); und Buropean J. Biochem., Band 6, 502 (1968)).
-Die Verbindungen gemäß der ErSindung, welche inhibierende Wirkungen auf die fibrinolytischen,
Blutgerinsel- und Kininbildenden Systeme ausüben, können zur Behandlung von verschiedenen
Blutungen (verursacht durch Defibrinierung) eingesetzt werden, welche bei der primären
Hyperfibrinolyse und
sogar bei der sekundären Hyperfibrinolyse beobaehtet
werden, die homöstatisch den intravaskulären Koagulations-Zuständen folgen. Die
anti-Trypsin- und anti-Kallikrein-Aktivitten dieser Verbindungen unterstützen auch
ihre klinische Brauchbarkeit zur Behandlung von akuter Pankreatitis.
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Tabelle 1
| Aryl H2N-CH2 OO-Aryl |
| Antiplasmin |
| Casein Fibrin |
| Phenyl 100 loo |
| o-2oluyl 45 -- |
| m-2oluyl 50.2 |
| p-Toluyl 92.1 |
| 3, 4-i)imethylphenyl 61 |
| o-Methoxy-phenyl 63 |
| p-Me th oxyl-ph enyl 85.6 |
| o-Qhlor-phenyl 43.1 -- |
| m-Chlor-phenyl 34.8 |
| p-Chlor-phenyl 178 |
| Q,p-Dichlor-phenyl 159 |
| o-Brom-phenyl 141 |
| p-tert . -Butyl-phenyl 163 |
| p-Eydroxymethyl-phenyl 85.6 |
| p-Amino-phenyl 94 |
| p-lDitro-phenyl 1900 |
| p-Bensyloxyearbonyl-pheny1- 970 1490 |
| p-Carb oxy-phenyl 90.5 77 |
| p-Oarb9xyethyl-phenyl 66.7 55.8 |
| p-(2-OarbQxy-äthyl)-phenyl 70- 77 |
| m-(2-Oarboxy-äthyl)-phenyl 27,8 21.6 |
| p-(2-Uarbbxy-vinyI)-phenyl 162 215 |
| p-(2-Garbpxy-2-aminoäthyl)~-phenyl 33.1 289 |
| p-( 2-Oarbpxy-äthoxy) -phenyl 58.7 61 |
| p-(5-0araoxy-pentyl)-phenyl 171 223 |
| $-Eaphthil 8.8 |
Tabelle 2 Konzentration der Stoffe, welche eine 50 %-ige Inhibierung
verursachen ¹)
| Anti -Plasmin |
| Caseinolyse ²) Fibrinolyse ³) |
| PAMBA 4000 (0.6) 110 (0.54) |
| Phenylester von PAMBA 12 (200) 9 (6.6) |
Die Zahlen in Klammern bezeichnen die relativen Aktivitäten
Erläuterungen
zur Tabelle 2 1. Die Konzentrationen sind ausedrückt als 4ol/ml.
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2. Die anticaseinolytischen Aktivitäten der Verbindungen wurden bestimmt
nach der Methode von II. Shimizu u.a. (Chem. Pharm.
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Bull. (Tokyo), Band 16, 357 (1968)). 0.5 ml Euglobulin-Lösung, hergestellt
aus menschlichem Blut, wurden mit 1 ml einer 2 % Casein-Lösung in Phosphatpuff-er-physiologischer
Kochsalzlösung (pH-Wert 1.4) und 0.4 ml der Phosphatpuffer-Kochsalzlösungen enthaltend
verschiedene Mengen an zu untersuchenden Inhibitoren bei 37° 3 Minuten bebrütet.
Dazu wurde eine Phosphatpuffer-Salzlösung mit einem pH-Wert von 7.4 folgender Zusammensetzung
verwendet: NaCl 16 g (NaCl conc. 0.9 %) Na2HPO4 2.3 g KH2P04 0.4 g H20 2 1 Dann
wurden 0.1 ml einer Streptokinase-Lösung (200 Einheiten) zugegeben und das Gemisch
wurde 20 Minuten bei 37° C bebrütet. Anschließend wurden 2 ml 17 %-ige Perchlorsäure
zugegeben, das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur etwa 1 Stunde stehengelassen und
dann zentrifugiert. Die Extinktion der klaren überstehenden Flüssigkeit wurde bei
280 mr gemessen im Vergleich zu einer Enzym-Kontrollprobe, zu-der die Streptokinase-Lösung
nach der Zugabe der Perchlorsäure zugefügt worden war. Die Inhibierungs-Werte wurden
berechnet durch Vergleich mit der Kontrollprobe, die keinen Inhibitor enthielt.
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3. Die antifibrinolytische Aktivität wurde nach der Methode von S.
Okamoto und U. Okamoto (Kein J. Med. (Tokyo), Band 11, 105 (1962)) bestimmt. 0.1
ml einer menschlichen Euglobulin-Lösung wurden mit 0.5 ml der Phosphatpuffer-Kochsalzlösung,
enthaltend verschiedene Nengen an zu unter stehendem Inhibitor, 0.1 ml einer Thrombin-Lösung
(5
Einheiten) und 0.1 ml Streptokinase-Lösung (100 Binheiten) vermischt. Am Schluß
wurden zu diesem Gemisch 0.2 ml einer 0.5 %-igen Rinder-Fibrinogen-Lösung in Phosphatpuffer-Kochsalzlösung
gegeben. Die Auflösungszeit des Bibrin-Klumpens, der ich gebildet hatte, wurde nach
der Zugabe von Fibrinogen bei 250 C gemessen. Die inhibierenden wirkungen der Verbindungen
werden ausgedrückt als die Konzentration der Verbindungen, die zur Verdoppelung
der Klumpen-Auflösung szeit des Kontrollversuches erforderlich sind, in dem kein
Inhibitor verwendet wurde.
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Die Toxizitäten dieser neuen Ester sind im allgemeinen sowohl bei
oraler als auch bei parenteraler Verabreichung sehr gering.
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Beispiel 1 1.5 g (0.011 Mol) 4-Nitrophenol und 1.2 g (0.012 Mol)
Triethylamin wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst.
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Zum erhaltenen Gemisch wurden 3.0 g (0.-01 Mol) 4-N-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid,
gelöst in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang unter
Rühren auf 60-80° a erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in
Äthylacetat gelöst, und das Gemisch wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen und
dann eingeengt, wobei ein farbloser Sirup erhalten wurde. Nachdem der Sirup abkühlen
gelassen worden war, verfestigte er sich. Er wurde dann aus Ethanol umkristallisiert,
wobei 3.1 g (76 %) 4'-Nitrophenyl-4-N-benzyloxycarbonyl-aminomethylbenzoat in Form
von gelben Nadeln mit dem Schmelzpunkt 143-145° a erhalten wurden.
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Elementaranalyse für C22H18O6N2 (Molekulargewicht 406.38): berechnet:
a = 65.02, H = 4.46, N = 6.89; gefunden: 0 = 65.27, EI = 4.52, N = 6.73 % 2.0 g
(0,005 Mol) dieses Esters wurden in 10 ml einer 20 %-igen Bromwasserstoffsäure-Essigsäure
gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten auf etwa 400 a erwärmt und dann abgekühlt. Durch
Zugabe von 50 ml trockenem Diäthyläther wurden rohe Kristalle ausgefällt. Diese
wurden ausreichend mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert,
wobei 1.4 g (79 %) 4'-Nitrophenyl-4-aminomethylbenzoat-hydrobromid in Form von Nadeln
mit dem Schmelzpunkt 228° C (Zers.) erhalten wurden.
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Elementaranalyse für C14H13O4N2Br (Molekulargewicht 355.18): berechnet:
a = 47.61, H = 3.71, N 7.93; gefunden: 0 = 47.47, E = 4.27, N = 7.89 % Beispiele
2 und 3 Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt, wobei im Prinzip das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren angewendet
wurde. Die ergebnisse
sind in der nachfplgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
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Tabelle 2
| Bei- Salz P. r;us~ Llementeranalyse |
| spiel aryl °C beu- gefunden |
| Wr. te C te |
| CH3 |
| 2 < CHq HBr 231 83 57.47 5.60 4.41 |
| 9 CH3 (Zers.) |
| Cl |
| 3 t Cl HEr 235 |
| Zers.) 64 |
Beispiel 4 3.2 g 4-Benzyloxycarbonyl-aminomethylbenzoesäure-4'-methoxy-phenyl-ester
in Form yon weißen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 125-127° C wurden durch Umsetzung
von 1.4 g (0.011 Mol) 4-Methylphenol mit 4-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid
hergestellt. Ausbeute 82 %.
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Elementaranalyse für C23H21O5N (Molekulargewicht 391.41): berechnet:
C= 70.5T, H = 5.41, N = 3.58 gefunden: G = 70.82, H = 5.49, N = 3.41 % 2.0 g (0.005
Mol) dieses Esters wurden in 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol gelöst. Zu
der erhaltenen Lösung wurden 2 ml 25 %-ige methanolische Chlorwasserstoffsäure und
0.5 g 5 %-ige Palladium-Kohle gegeben. Dann wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur
unter Normaldruck mit einem Wasserstoffstrom behandelt. Nachdem die theoretische
Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert' und
das Filtrat
wurde im Vakuum bei niedriger Temperatur zur Trockene
eingeengt. Umkristallisation der erhaltenen weißen kristalle aus thanol-Diäthyläther
ergaben 1.2 g (82 %) 4'-ethoxyphenyl-4-aminomethylbenzoat-hydrochlorid in Form von
weißen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 2630 C (Zers.).
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Elementaranalyse für C15H16O3NCl (Molekulargewicht 293.74): berechnet:
C = 61.32, H - 5.49, N = 4.76 gefunden: C = 61.94, H = 5.25, N = 4,88 % Beispiele
5 bis 12 Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt, wobei im Prinzip das
in Beispiel 4 beschriebene Verfahren angewendet wurde. Die ergebnisse sind in der
nachfolgenden Tabelle 3 zusammengestellt.
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Tabelle 3
| t3si- |
| . 3.Ji- ~ v ! B I beÙte B1ementaråna1Y8e |
| pi.el .^XrY1 SB1Z ~l % . Eiemenaranalyse |
| Nr 00. gefunden c |
| e |
| 5 9CH3 HC1 C 220 P 84 1 65.85 1 6.08 4.88 |
| Zers |
| 6 X HCX 244 1 84 68.76 ; 5.29 .4.4e |
| 6 (Zers . ) |
| CH, |
| 7 d IIC1 3 S HOi I;Z246 75 67.63 6.89 : 01 |
| CH) x I |
| OC,H3 l l |
| 1 - |
| 8 1101 176- . 80 60,89 5.69 |
| - . 179 |
| C1 . 1 |
| 9 HOI 212215 56.61 4.51 |
| cl 1 |
| 1 1 |
| 1 0 ( . HC1 -250- 56.92- 435 |
| - --252 |
| 1 Br S - ( zero.) 1 |
| 4.29 |
| 11 , LICl (Z251 ) 49.25 3.82 |
| - r CH, |
| 1-2 4 ; 230 - (Zers 60 65.60 5.98 | 5.24 |
| ffi 1 * |
Beispiel 13 1.5 g (0.011 Mol) 3-Nitrophenol wurden mit 4-N-Benzyloxycarbonylaininomethylbenzoesäurechlorid
umgesetzt, wobei ein farbloser Sirup erhalten wurde, der ohne Reinigung für die
Weiterverarbeitung benutzt wurde. Der Sirup wurde mit Palladium-Kohle in der gleichen
Weise wie in Beispiel 4 beschrieben behandelt. Umkristallisation des rohen Produktes
aus Aceton-Wasser ergab 3'-Aminophenyl-4-aminomethylbenzoatdihydrochlorid in Form
von kleinen Blättchen mit dem Schmelzpunkt 2640 C (Zers.).
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Elementaranalyse für C14H16O2N2Cl2.1/2H2O (Molekulargewicht 324.21):
berechnet C = 51.86, H = 5.29, N = 8.64 gefunden: a = 52.17, H = 5.53, N = 8.67
% Beispiel 14 4,1 g (0.01 Mol) Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-tyrosinat und 1.2 Triäthylamin
wurden in 20 ml trockenem Benzol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 3.0 g (0.01
Mol) 4-N-Benzyloxycarbonylamino-methylbenzoesäurechlorid gelöst in 20 ml trockenem
Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das abgeschiedene Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert,
und das filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, bei ein weißer
Rückstand erhalten wurde. Umkristallisation aus Äthylacetat-Isopropyläther ergaben
6.0 g (90 %) 4'-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-benzyloxycarbonyläthyl)phenyl-4-N-benzyloxycarbonylaminothylbenzoat
mit dem Schmelzpunkt 150-153° C.
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Elementaranalyse für C40H36O8N2 (Molekulargewicht 672.70): berschnet:
C = 71,41, H = 5,39, N = 4,16 gefunden: C = 71,83, H = 5,32, N = 4,14 %
3.4
g (0.005 Mol) ds Esters wurden in 30 ml Eisessig gelöst.
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Zu der erhaltenen Lösung wurden 0.5 g Palladium-Kohle gegeben.
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Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Normaldruck mit einem
Wasserstoffstrom behandelt. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen
worden war, wurde der Katalysator abfiltriert. Zum Filtrat wurden 5 g 5 %-ige Chlorwasserstoffsäure-Essigsäure
gegeben. Das rohe Produkt wurde mit Disthyläther und Petrolather ausgefällt, gesammelt
und aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1.2 g (60 ,) (4'-(2"-Carboxy-2"-aminoäthyl)-phenyl-1,4-aminomethylbenzoatdihydrochlorid
in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 276-279° C (Zers.) erhalten wurden.
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Elementaranalyse für C17H20N2Cl2 (Molekulargewicht 387.28): berechnet:
C = 52.72, X = 5.21, N = 7.23, Cl = 18.31 gefunden: C = 52.80, H = 5.24, N = 6.64,
Cl = 17.99 ffi Beispiele 15 bis 20 Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt,
wobei im Prinzip das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren angewandt wurde. Die
Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
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Tabelle 4
| Beisn. Aryl Salz F. Ausbeute Elementaranalyse, gefunden |
| Nr. °C % C H N |
| 15 -#-COOH HCl 277-279 91 59.22 4.50 4.77 |
| (Zers.) |
| 16 -#-CH2COOH HCl 260-262 81 59.68 5.04 4.40 |
| (Zers.) |
| 17 -#-CH2CH2COOH HCl 245-247 83 61.00 5.39 4.22 |
| (Zers.) |
| CH2CH2COOH HCl 234-236 79 60.39 5.16 4.52 Cl 10.52 |
| 18 -#/ (Zers.) |
| 19 -#-(CH2)5COOH HCl 277-279 85 64.74 6.29 3.82 |
| (Zers.) |
| 20 -#-OCH2CH2COOH HCl 240-242 74.6 58.00 5.08 4.18 Cl 10.48 |
| (Zers.) |
Beispiel 21 3.4 g 4-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäure-4'-(2"-benzyloxycarbonylvinyl)phenylester
in Form von kleinen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 145-147° C wurden durch Umsetzung
von 2.5 g (0.01 Mol) 4-Hydroxyzimtsäure-benzylester mit Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäurechlorid
hergestellt. Ausbeute 65 %.
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Elementaranalyse für C32H27O6N (Molekulargewicht 521.54), berechnet:
C = 73.69, H = 5.22, N = 2.68 gefunden: C = 74.25, II = 5.30, N = 2.85 %.
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2.5 g (0.005 Mol) des so erhaltenen Esters wurden mit Bromwasserstoffsäure-Essigsäure
in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt. Das erhaltene Produkt
wurde umkristallisiert aus Methanol-Diäthyläther, wobei 1.6 g (83 %) 4-Aminomethylbenzoesäure-4'-(2"-carboxyvinyl)phenylester
hydrobromid in Porm von Prismen mit dem Schmelzpunkt 2730 C (Zers.) erhalten wurden.
-
Elementaranalyse für C17H16O4NBr.1/2H2O (Molekulargewicht 387.23):
berechnet: C = 52.73, EI = 4.43, N = 3.62 gefunden: C = 52.58, H = 4..78, N = 3.61
%.
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Beispiel 22 4-Hydroxybenzaldehyd wurde mit 4-N-3enzyloxy carbonylaminomethylbenzoesäurechlorid
in Gegenwert von Pyridin in Benzol-Dioxan umgesetzt, wobei 4-N-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäure-4'-formylphenylestr
mit dem Schmelzpunkt 1080 c erhalten wurde.
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Der Ester wurde mit Natriumborhydrid reduziert, wobei 4-Benzyloxycarbonlaminomethylbenzoesäure-4
-hydroxymethylphenylester mit dem Schmelzpunkt 130-132° C erhalten wurden.
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dann wurde die so erhaltene- Verbindung in Gegenwart von
Palladium-Kohle
mit Wasserstoff behndelt, wobei 4'-Hydroxymethylphenyl-4-aminomethylbenzoat-hydrochlorid
in Form von Prismen erhalten wurde. F. 295° C.
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Elementaranalyse für C15H16O3NCl (Molekulargewicht 293.76): berechnet:
C = 61.33, H = 5.49, N = 4.76 gefunden: C = 61.62, EI = 5.27, N = 4.58 .
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Beispiel 23 Zu 4.2 g 4-Aminomethylbenzoesäurechlorid-hydrochlorid
wurden 15 ml geschmolzenes Phenol gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang auf
einem Wasserbad erhitzt. Dann wurden durch Zugabe von Diäthyläther Kristalle ausgefällt,
die aus dem Gemisch gesammelt wurden. Das Rohprodukt wurde ausreichend mit Diäthyläther
gewaschen, um das Phenol zu entfernen, und dann aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert,
wobei 4.5 g (86 %) 4-Aminomethylbenzoesäure-phenylester-hydrochlorid in Form eines
weißen Pulvers mit dem Schmelzpunkt 2480 C (Zers.) erhalten wurden.
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Elementaranalyse für C14H14O2NCl (Molekulargewicht 263.72): berechnet:
C = 63.75, H = 5.35, g = .31 gefunden: a = 63.99, H = 5.44, N = 5.39 %.
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Beispiele 24 bis 28 Es wurden verschiedene neue Arylester hergestellt,
wobei im Prinzip das in Beispiel 23 beschriebene Verfahren angewendet wurde. Die
Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5 zusammengestellt.
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abelle 5
| ua- , u .s- f .einE? staran; yse |
| ^-le ryl iLrrT7. 1Z oc beute C stunden I l; |
| 24 ; 9 CH3 a1 240 64.72 5.77 5.53 |
| I |
| 25 F \9 Cl- lICl 22553 \- 79 56.89 4.4l 4.67 |
| CII |
| ,r 0 HOi 2o2õ5 7a 62.99 6.12 5.10 |
| n20 HC1207- 2 205 |
| OH |
| CEiS HOi HCl 220 ) 65.88 6.08 4.92 |
| Zer0.) |
| OCH |
| 2P HOi 176- 61.01 5.50 |
| - ~ O 179 |
Die folgenden Beispiele A und B dienen zur Erläuterung der Herstellung
von Ausgangsprodukten, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und
die neu und noch nicht beschrieben worden sind.
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A. Die Herstellung von Ausgangsprodukten, die gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, und die neu undnoch nicht beschrieben worden sind, kann
folgendermaßen durchgeführt werden: Aus PAMBA wird Benzyloxycarbonyl-PAMBA-chlorid
mit dem Schmelzpunkt 85-88° a in einer ausbeute von 78.5 % nach einem Verfahren
erhalten, das in der deutschen Patentanmeldung r 19- 51 061.3 (os 1 951 061) unter
Beispiel A beschrieben ist.
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B. Die Herstellung von 4-Hydroxyrylderivaten kann folgender maßen
durchgeführt werden: Zu einer Lösung von 3.0 g 4-Hydroxyphenylessigsäure in 20 ml
einer 4 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 30 ml Äthanol wurden 3.0 g Benzylchlorid
zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde auf einem Ölbad 1.5 Stunden unter Rückfluß
auf 120°c erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das ethanol entfernt, wobei
ein Sirup erhalten nirde, der beim Abkühlen fest wurde. Der erhaltene Feststoff
wurde mit 20 ml er behandelt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde entfernt, und
die Ätherschicht wurde mit 5 %-iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet
und eingeengt.
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Der erhaltene weiße Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert,
wobei 2.3 g -Hydroxdyphenylessigsäure-benzylester als weiße Prismen-mit dem Schmelzpunkt
88-92° C erhalten wurden. Ausbeute 46.5 %.
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Elementaranalyse für Ci 5H1403 (Molekulargewicht 242.26): berechnet:
C = 74.36, H = 5.83; gefunden: C = 74.51, H = 5.94 %.
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Auf die gleiche eine wurden die folgenden neuen 4-Hydroxyaryl-Derivate
hergestellt.
Tabelle 6
| p-Hydroxyaryl-Derivat F. °C Elemetanalyse, gefunden Ausbeute |
| Kp C H N @ |
| p-HO-(C6H4)-CH=CHCOOBz 89-91 75.8 5.6 37 |
| p-HO-(C6H4)-CH2-CH2COOBz 199/lmmHg 75.1 6.3 35 |
| p-HO-(C6H4)-CO(CH2)4-COOBz 90-96 73.0 6.7 32 |
| p-HO-(C6H4)-(CH2)5-COOBz (213.5/lmmHg) 76.4 7.3 37 |
| 40-41 |
| p-HO-(C6H4)-CH2#CH(NHCbz)COOBz 116-118 70.3 5.7 3.5 50 |
| p-HO-(C6H4)-O(CH2)2COOBz (200-201/lmmHg) 70.4 6.1 25.5 |
| 74-78 |
| m-HO-(C6H4)-CH2-CH2COOBz (196-196/lmmHg) 75.2 6.3 28.5 |
| 2,4-Dibenzyloxycarbonyl phenol 81-83 73.2 5.1 29 |
| 3-Benzyloxycarbonyl-ß-naphtol 86-87 76.1 5.3 37 |
| 6-Benzyloxycarbonyl-3-pyridinol- 142-145 (Zers.) 58.4 4.6 5.6
16 |
| Hydrochlorid |
Bz: Benzyl-Rest Cbz: Benzyloxycarbonyl-Rest