CH638798A5

CH638798A5 - 5-sulfamoyl-orthanilsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH638798A5
Application number: CH446378A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Sturm; Roman Dr Muschaweck
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1977-04-28
Filing date: 1978-04-25
Publication date: 1983-10-14
Also published as: FI65996B; AT363463B; GB1587105A; DE2718871A1; IT7822729A0; SE7804956L; FI781305A; IL54585A; SE439012B; DK183678A; US4161533A; ZA782421B; JPS53135966A; CA1109477A; HU177454B; FR2388809A1; FR2388809B1; NL7804558A; ATA305278A; DE2718871B2

Description

Gegenstand der Erfindung sind diuretisch und saluretisch wirksame 5-Sulfamoyl-orthanilsäuren und deren physiolo-35 gisch verträglichen Salze der Formel I

(III),

h2no2s

NK-CH2-Ar so3z

(I)

worin R ein Chlor- oder Bromatom, die Methylgruppe oder 45 einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl- oder Methoxyrest substituierten Phenyloxy-oder Phenylthiorest, Ar einen Furyl- oder Thienylrest und Z ein Wasserstoffatom, ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion, vorzugs-50 weise ein Alkalimetallion, bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur . Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II

H2no2S

NH-CH2-Ar

S02-0-Ph

(IV)

anschliessend alkalisch verseift und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in die freie Säure oder andere physiologisch verträgliche Salze überführt.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II

55 H2N-ch2-Ar (II)

worin Ar die obgenannte Bedeutung hat entweder a) mit einem Benzolsulfosäurephenylester der Formel III

60

R . ^ X

(III)

65 H2N02S

S020Ph worin R die obige Bedeutung hat, X ein Halogenatom,

jedoch, falls R für Cl oder Br steht, ein Fluoratom bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest bedeutet und die Sulfonamidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest geschützt ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel IV

rr

NH-CH2Ar

H2N02S'^i^/^S02-0-Ph

(IV)

anschliessend alkalisch verseift, oder b) mit Benzolsulfosäuren der Formel V

Hai

0.,Z

CvV

worin Hai ein Halogenatom, Zl ein Wasserstoff-, Metall-, Ammonium- oder tertiäres Ammoniumion bedeuten, R die obige Bedeutung hat und die Sulfonamidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest geschützt ist, umsetzt, die gegebenenfalls vorhandene Sulfo-namid-Schutzgruppe hydrolytisch abspaltet und gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in die freien

Säuren oder andere physiologisch verträgliche Salze überführt.

25 Bei der Herstellung der Verfahrensprodukte gemäss Variante a) wird in erster Stufe ein Amin der Formel II mit einem Sulfosäureester der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt.

h2no2s

H2N-ch2-Ar

>

N'I-CH^-Ar

S02--0-Ph

III

1I„N0, S

II IV

Als phenolische Komponente der Sulfosäureestergruppie-rung in III kommen neben Phenol vorzugsweise substituierte Phenole wie beispielsweise o-, m- und p-Kresol, 4-Chlor-phenol, 4-Nitrophenol, 4-Oxyanisol, 4-Oxyphenetol, 3,5-Dimethylphenol, 3,4-Dimethylphenol und 3,5-Dichlor-phenol in Frage, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Ver-seifungsgeschwindigkeit der Sulfoestergruppe durch elektronenanziehende Substituenten (no2) im Phenolteil gesteigert, durch Elektronendonatoren (OCH3) und Orthosubstituenten im Phenolteil vermindert wird.

Ganz besonders geeignet sind beispielsweise der unsubsti-tuierte Phenylester und die in der Regel noch besser kristallisierenden Kresylester. Anstelle der vorgenannten substituierten Phenole können z.B. auch höhermolekulare aromatische OxyVerbindungen, wie beispielsweise 1- oder 2-Naphtol, 2-Oxycarbazol, 4-Oxydiphenyl oder 6-Oxychi-40 nolin verwendet werden.

Das austauschbare Halogenatom X ist vorzugsweise F oder Cl. Die Fluorverbindungen bringen bei der Umsetzung mit dem Amin der Formel II fast quantitative Ausbeuten, erfordern jedoch einen relativ hohen Syntheseaufwand. 45 Technisch vorteilhafter ist es daher im allgemeinen, die Chlorverbindungen als Ausgangsmaterial zu verwenden.

Vor der Kondensation mit der Base kann die Sulfonamidgruppe in den Verbindungen der Formel III durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest substituiert sein. In 50 erster Linie eignen sich dafür die Kondensation mit Forma-midacetalen zu Aminomethylidensulfonamiden

R'>

R-so2nh2 +

;n-ch.

R--

^O-Alkyl O-Alkyl

'R1

R-so2n = CH-n:

+ 2 Alkyl-OH

und die Umsetzung mit Carbonsäurechloriden oder Carbon- dimethylacetal in Dimethylformamid bei 40-80°C zu III a säureanhydriden zu den entsprechenden Monoacyl-sulfona- und die Umsetzung mit Acetanhydrid in Pyridin zu III b. miden. Bevorzugt ist die Umsetzung mit Dimethylformamid-

60

02-0-Ph

Y = so2n = CH-N(ch3>

Y = so2nh-CO CHs lila Illb

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4

Die obengenannten Derivate werden bei der nachfolgenden alkalischen Verseifung glatt unter Rückbildung des unsubsti-tuierten Sulfonamids gespalten.

Die Ausgangsstoffe der Formel III, worin R einen ggf. substituierten Phenoxy- oder Phenylthiorest, jedoch nicht die Methylgruppe bedeutet, können beispielsweise gemäss dem nachstehenden Schema dargestellt werden (vergleiche Beispiel 1):

1. Phenol

2. NHa h2n02s

Phenol oder ThiophenoU

h2nü2s iii s02~0"ph

(R' = (subst.) Phenoxy- oder Phenylthiorest.) Die Verbindungen der Formel III mit R = CH3 kann man vorteilhaft gemäss dem nachstehenden Schema synthetisieren (vergleiche Beispiel 5):

er

ii.

1. DMF-acetal 2. HNCb ^

cn--n (c»3) 2

1. Meerwein-Reaktion. 2. Phenol

Il-K'C-S

4.. £.

1. nì/h2.

2. NaOH '

so^-o-ph iii

Man verwendet im allgemeinen bei der Umsetzung von III mindestens 1 Moläquivalent der Base der Formel II, vorzugsweise Furfurylamin oder 2-Thenylamin und gegebenenfalls einen Säurebindner wie beispielsweise Pyridin, Triäthyl-amin, Dimethylanilin, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Vorteilhaft verwendet man entweder 2 bis 3 Moläquivalente Base der Formel II und setzt ein mit Wasser mischbares indifferentes Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Dimethylfor-mamid, Dimethylacetamid, Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan, Hexamethyhlphosphorsäuretriamid oder Tetramethylharnstoff zu, oder man verwendet mehr als 3 Moläquivalente von II und arbeitet ohne Zusatz eines Verdünnungsmittels.

Die Reaktionstemperaturen liegen bei X = F im allgemeinen zwischen 20 und 100°C, bei X = Cl im allgemeinen zwischen 60 und 120°C.

Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung in der Regel in verdünnte wässrige Säuren, vorzugsweise Essigsäure eingetragen, wobei sich in vielen Fällen das Endprodukt bereits kristallin abscheidet und durch Umkristallisieren, z.B. aus Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Gemischen dieser Alkohole mit Wasser, gereinigt werden kann. Amorphe Rohprodukte nimmt man vorteilhaft in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, vorteilhaft Essigester auf, engt die getrocknete Lösung ein und fällt das Endprodukt durch portionsweise Zugabe eines Nichtlösungsmittels, wie beispielsweise Diisopropyläther, Diäthyläther oder Petroläther kristallin aus, oder man dampft vollständig ein und kristallisiert aus einem anderen organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Xylol, Nitromethan, Cyclohexan oder Aceto-

nitril um. Produkte die nach diesen Methoden nicht zur Kristal-40 lisation zu bringen sind, werden vorteilhaft an einer Silicagel-Säule Chromatographien.

Die nachfolgende alkalische Verseifung der Zwischenprodukte der Formel IV zu den Endprodukten der Formel 1 wird im allgemeinen mit anorganischen Basen, vorteilhaft mit 4s überschüssiger, wässriger 1- bis 5n Natron- und Kalilauge, ausgeführt. Die Verseifungsgeschwindigkeit wird sowohl durch den Rest Ph als auch den Rest R beeinflusst, so dass die Reaktionszeiten in der Regel zwischen 1 und 10 Stunden schwanken können. Bei höhermolekularen Resten R und Ph so kann es vorteilhaft sein der Mischung Diäthylenglykoldimethyläther oder Dioxan zuzusetzern, um in der Wärme eine homogene Lösung zu erhalten.

Gemäss der Verfahrensvariante b) wird eine Sulfosäure der Formel V oder ein entsprechendes Salz dieser Sulfosäure vor-55 zugsweise mindestens einem Moläquivalent eines Amins der Formel II, gegebenenfalls unter Zusatz eines Säurebindners, umgesetzt, wobei direkt die Verfahrensprodukte der Formel I erhalten werden.

Auch bei der Verfahrensvariante b) ist es prinzipiell 60 möglich, die Sulfonamidgruppe wie oben bei a) beschrieben durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest zu schützen und diesen nach der Aminkondensation vorzugsweise durch Erwärmen in wässrig alkalischer Lösung wieder abzuspalten.

es Analog der Verfahrensweise a) kann die Umsetzung mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen für X = F im allgemeinen zwischen 20 und 130°C, für X = Cl und Br in der Regel zwischen 50

5

und 160°C. Die Isolierung der Endprodukte kann in üblicher Weise durch Verdünnen mit Wasser, Neutralisation und ggf. Einengen des Reaktionsgemisches erfolgen, wobei die Verbindungen der Formel I als Sulfonsäuresalze der eingesetzten

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Amine der Forme II auskristallisieren.

Die Darstellung der Ausgangsstoffe der Formel V mit R = Cl oder Br kann beispielsweise gemäss oder analog dem nachstehenden Schema erfolgen (vergleiche Beispiel 8):

v l.HNOa

2.Ni/H2 3. NaOH'*

Ausgangsstoffe der Formel V, worin R einen (subst.) Phen-oxyrest oder CH3 bedeutet, können in einfacher Weise durch alkalische Verseifung der oben beschriebenen Sulfosäure-ester der Formel III erhalten werden.

Die Verfahrensprodukte sind in Form der freien Sulfo-säuren im allgemeinen extrem leicht wasserlöslich und wegen ihrer stark sauren Reaktion auch instabil, insbesondere dann, wenn der basische Rest einen Furfurylaminorest bedeutet. Wenn sie in Sonderfällen benötigt werden, wird man vorteilhaft eine wässrige Lösung eines beliebigen Salzes über einen stark sauren Ionenaustauscher in der H+-Form schicken.

Für therapeutische Zwecke werden vorzugsweise die leicht und mit neutraler Reaktion in Wasser löslichen, sehr stabilen Alkalisalze, vorzugsweise das Natrium- oder Kaliumsalz verwendet, wobei generell die Natriumsalze leichter wasserlöslich sind als die Kaliumsalze. Für spezielle Zwecke kommen unter Umständen auch Calcium- und Magnesiumsalze in Frage. Therapeutisch wertvoll können auch Ammoniumsalze sein.

Als Salze mit besonders guter Wasserlöslichkeit seien beispielsweise das Diäthanoiammonium-, N,N,N-Tris-hydro-xymethylammonium- und Glucosammoniumsalz genannt. Viel häufiger ist es erwünscht, durch Salzbildung mit speziellen Basen die Wasserlöslichkeit zu verringern, um gegebenenfalls eine protrahierte Wirkung bei oraler Applikation zu erzielen. Geeignete Aminkomponente für solche Salze sind beispielsweise Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzyläthylen-diamin, 2-Aminothiazol, 2-Aminothiazolin, Xantinol und Tetramisol.

Grosse pharmakologische Bedeutung haben auch die Salze der Verfahrensprodukte mit basischen kaliumretinierenden Verbindungen wie beispielsweise Amilorid oder Triamteren oder auch mit basischen Antihypertensiva wie beispielsweise Clonidin, Dihydralazin oder Guanethidin.

Wie Versuche an Ratten und Hunden ergeben haben, sind die neuen Verfahrensprodukte ausgezeichnete Salidiuretika mit sehr raschem Wirkungseintritt und einer Wirkungsdauer von 4 bis 10 Stunden. Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindungen ist das günstige Natrium-Kalium Verhältnis.

Für die therapeutische Verwendung sehr vorteilhaft ist ferner die hohe Wasserlöslichkeit der Verfahrensprodukte und der neutralen pH der wässrigen Lösungen. Insbesondere für die intravenöse Applikation sind sie daher ideal geeignet. Auch nach oraler Applikation sind die Verfahrensprodukte zuverlässig wirksam, wobei die Wirkung in der Regel 1 —2 Stunden nach Applikation einsetzt.

In der Humantherapie kommen für die intravenöse Applikation vorzugsweise wässrige Injektionslösungen mit einem Gesamtgehalt von 0,1 bis 50 mg der Alkalisalze und für die 25 orale Applikation vorzugsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln mit 1 bis 200 mg Wirkstoff und den üblichen Füll-und Trägerstoffen in Frage.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert. Ausser den in den Beispielen beschriebenen 3o Endprodukte lassen sich z. B. folgende erfindungsgemässe Verbindungen herstellen:

35

r h2no2s

NH-CH2-Ar so3z

40 R

Ar z

3-Chlorphenyloxy

2-Thienyl

K

3-Tolyloxy

2-Thienyl

K

3-Bromphenoxy

2-Furyl

K

45 4-Bromphenoxy

2-Furyl

K

3-Bromphenoxy

2-Thienyl

K

3-Chlorphenylthio

2-Furyl

Na

3-Tolylthio

2-Furyl

Na

2-Tolylthio

2-Furyl

Na so 3-Methoxyphenylthio

2-Furyl

Na

Beispiel 1

N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-orthanilsäure-ss natrium a) 45,4 g 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzolsulfo-säure-p-kresylester (0,1 Mol) und 150 ml frisch destilliertes Furfurylamin werden eine Stunde bei 80°C gerührt und nach-60 folgend das überschüssige Amin i. Vak. abgezogen. Den Eindampfrückstand verteilt man zwischen 1,0110-proz. Essigsäure und 0,31 Essigester, trennt die organische Phase ab und wäscht sie noch je zweimal mit 0,3 15-proz. Essigsäure und 0,3 1 Wasser. Die getrocknete Essigesterlösung wird einge-65 dampft und aus dem Rückstand der N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-orthanilsäure-p-kresylester durch 2-maliges Umkristallisieren aus Äthanol isoliert.

10,5 g farblose Kristalle (20% d.Th.), Schmp. 175-176°C.

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b) 5,2 g des N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamòyl- trocknet bei 60°C/0,1 Torr orthanilsäure-p-kresylesters (10 mMol) werden mit 50 ml, 2 n 3,2 g farblose Kristalle (70% d. Th.), ab 236°C Zers.

NaOH 2 Stunden rückfliessend erhitzt. Nachfolgend stellt man die klare Reaktionslösung bei Raumtemperatur mit 5 n Ausgangsmaterial:

HCl auf pH 5 ein und entfernt das p-Kresol durch Ausschüt- 5 Die Mischung von 39,7 g 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzol-

teln mit 50 ml Diisopropyläther. Nach dem Einengen der sulfosäure-p-kresylester (0,1 Mol), 120 ml Dimethylfor-

wässrigen Lösung auf 30 ml und Neutralisieren mit 2 n HCl mamid, 6,9 g gepulverter Pottasche und 10,8 g p-Kresol wird kristallisiert das Endprodukt über Nacht bei Raumtempe- eine Stunde bei 115°C gerührt. Nachfolgend wird das Dimet-

ratur. Es wird bei 60°C getrocknet. 3,4 g farblose Kristalle hylformamid i. Yak. abgezogen, der Eindampfrückstand mit

(75% d. Th.), Zers.-P. 232°C. io 11 Wasser behandelt, die amorphe Fällung abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert.

Ausgangsmaterial: 19,2 g 2-Chlor-5-sulfamoyl-4-(4-tolyloxy)-benzolsulfo-

In die Lösung von 344 g l,3-Dichlorbenzol-4,6-disulfosäu- säure-p-kresylester (41% d. Th.), Schmp. 223-225°C redichlorid (1,0 Mol) und 108 g p-Kresol in 4,01 Tetrahydro-

furan werden bei 5-10°C unter Rühren 101 g Triäthylamin, 15 Beispiel 3

gelöst in 1,01 Tetrahydrofuran, innerhalb einer Stunde zuge- N-(2-Furylmethyl)-4-phenylthio-5-sulfamoyl-orthanil-

tropft. Nachfolgend leitet man in die Reaktionsmischung bei säure-natrium

5-10°C Ammoniakgas im Überschuss ein. Man gibt dann soviel Wasser zu, dass Ammoniumchlorid und Triäthylamin- a) 47,0 g 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamoylorthanilsäure-

hydrochlorid in Lösung gehen, neutralisiert mit HCl, engt im 20 p-kresylester (0,1 Mol) werden mit 120 ml Furfurylamin 2

Vak. auf ein Drittel ein und versetzt das Konzentrat mit 31 Stunden bei 85 bis 90°C gerührt und die Reaktionslösung

Wasser. Das amorph ausgefällte Rohprodukt wird dekantie- dann in 1,2110-proz. Essigsäure eingerührt. Das kristallin rend abgetrennt und unter Erwärmen in 11 Äthanol gelöst. abgeschiedene Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus

Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur saugt man den Äthanol gereinigt.

kristallin abgeschiedenen l,3-Dichlorbenzol-4,6-disulfo- 2s 41 g N-(2-Furylmethyl)-4-phenylthio-5-sulfamoylorthanil-

säure-bis~p-kresylester (ca. 75 g, Nebenprodukt!) ab, versetzt säure-p-kresylester (89% d. Th.), Schmp. 151-153°C das Filtrat portionsweise mit 0,51 Wasser und lässt einen Tag bei Raumtemperatur kristallisieren. Nach dem Absaugen b) 5,3 g des Esters aus a) (10 mMol) werden mit 50 ml 1 n wird auf dem Dampfbad getrocknet. _ NaOH 2 Stunden rückfliessend erhitzt. Nach Abkühlen auf 245 g 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresyl- so Raumtemperatur stellt man die klare Reaktionslösung mit ester (62% d. Th.), Schmp. 155-157°C 0,5 n HCl auf pH 2 ein und entfernt das p-Kresol durch Aus-39,7 g dieses Esters (0,1 Mol) werden mit 11,3 g Phenol und schütteln mit 30 ml Diisopropyläther. Aus der abgetrennten 6,9 gepulverter Pottasche in 125 ml Dimethylformamid 2 wässrigen Phase kristallisiert nach dem Neutralisieren mit 2 n Stunden bei 110°C gerührt. Nachfolgend wird das Lösungs- ' NaOH das Endprodukt beim Stehen über Nacht bei Raummittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit warmen 35 temperatur. Getrocknet wird auf dem Dampfbad.

Wasser extrahiert. Der ungelöste, kristalline Anteil wird 4,1 g farblose Kristalle (89% d. Th.), Zers. ab 236°C. abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält

19,3 g 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-o- Ausgangsmaterial:

kresylester (43% d.Th.), Schmp. 157-159°C 39,7 g 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzoIsulfosäure-p-kresyle-

Weitere 8 g der Verbindung werden erhalten, indem man 40 ster (0,1 Mol), 120 ml Dimethylformamid, 6,9 g gepulverte die Mutterlauge eindampft und den Rückstand an einer mit Pottasche und 11,2 g Thiophenyl werden eine Stunde bei

Toluol eingeschlämmten Silicagelsäule (300 g) mit Toluol/ 100°C gerührt, die Mischung dann in 1,51 Wasser eingerührt,

Essigester (0 bis 10% Essigester) chromatographiert. das ausgefallene Harz abgetrennt und aus Äthanol umkristal-

In analoger Weise können die anderen Ausgangsstoffe der lisiert. 20,5 g 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamoylorthanil-

allgemeinen Formel III erhalten werden. 45 säure-p-kresylester (44% d. Th.), Schmp. 199-201 °C.

Beispiel 2 Beispiel 4

N-(2-Furylmethyl)-4-(4-tolyloxy)-5-sulfamoyl-orthanil- N-(2-Thienylmethyl)-4-(4-tolyloxy)-5-sulfamoylorthanil-

säurenatrium säure-natrium

50

a) 46,8 g 2-Chlor-4-(4-tolygloxy)-5-sulfamoyl-benzolsul- a) 46,8 g 2-Chlor-5-sulfamoyl-4-(4-tolyloxy)-benzolsulfo-fosäure-p-kresylester (0,1 Mol) werden mit 100 ml Furfury- säure-p-kresylester (0,1 Mol) werden in 75 ml Dimethylform-lamin eine Stunde unter Rühren auf 80-85°C erwärmt und amid gelöst und nach Zugabe von 55 g Thenylamin die die Reaktionslösung dann analog Beispiel 1 a aufgearbeitet. Mischung eine Stunde bei 90°C gerührt. Nachfolgend wird

Das amorphe Rohprodukt gibt man, in 100 ml Toluol gelöst, ss die Reaktionslösung in 1110-proz. Essigsäure eingerührt, die auf eine mit Toluol eingeschlämmte Säule von 500 g Kie- kristalline Fällung abgesaugt und nutschfeucht aus Methanol selgel und eluiert zunächst mit Toluol, später unter Zusatz umkristallisiert.

von Essigester (kontinuierlich bis maximal 8% ansteigend). 23,5 g N-(2-Thienylmethyl)-4-(4-tolyloxy)-5-sulfamoyI-Die dem Hauptprodukt entsprechenden Fraktionen werden . orthanilsäure-p-kresylester (43% d. Th.), Schmp. 180-181 °C.

eingedampft, der kristalline Rückstand mit Diisopropyläther «>

verrieben und abgesaugt. Getrocknet wird bei 80°C C/0,1 b) 5,4 g des Esters aus a) (10 mMol) werden analog BeiTorr. spiel 1 b) verseift und das Natriumsalz durch Umkristalli-

33 g N-(2-Furylmethyl)-4-(4-tolyloxy)-5-sulamoyl-ortha- sieren aus Wasser gereinigt.

nilsäure-p-kresylester (62% d. Th.), Schmp. 136-138°C. 3,8 % farblose Prismen (80% d. Th.), Schmp. 230°C unter b) 5,3 g des Esters aus a) (19 mMol) werden mit 50 ml 1 n « Zers.

NaOH 30 Min. unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Beispiel 5

Man isoliert das Verseifungsprodukt analog Beispiel 1 b, kri- N-(2-Furylmethyl)-4-methyl-5-sulfamoyl-orthanilsäure-

stallisiert es aus 5-proz. wässriger NaCl-Lösung um und natrium

7

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a) 37,6 g 2-ChIor-4-methyI-5-suifamoylbenzolsulfosäure- dreimaliges Ausschütteln mit je 100 ml Essigester das Furfu-p-kresylester (0,1 Mol) werden mit 100 ml Furfurylamin 2 rylamin, stellt sie dann mit 5 n HCl neutral und dampft zur Stunden bei 90°C unter Stickstoff gerührt und die Reaktions- Trockne ein. Der bei 100°C getrocknete Eindampfrückstand lösung dann analog Beispiel 1 a) aufgearbeitet. Das amorphe wird zweimal mit je 0,21 siedendem Äthanol extrahiert. Aus Rohprodukt wird aus Toluol umkristallisiert. 5 den vereinigten, auf die Hälfte eingeengten Äthanollösungen

32 g N-(2-Furylmethyl)-4-methyl-5-sulfamoyl-orthanil- kristallisiert das Endprodukt über Nacht bei Raumtempe-säure-p-kresylester (73% d. Th.) Schmp. 143-144°C. ratur.

b) 4,4 g des Esters aus a) (10 mMol) werden analog Bei- 15,7 g (81 % d. Th.), Zers.-P. 265°C.

spiel 1 b) mit NaOH verseift und das aus der wässrigen

Lösung auskristallisierte Natriumsalz durch Umkristalli- 10 Ausgangsmaterial:

sieren aus Äthanol gereinigt. Die Lösung von 210 g 2-Chlor-4-fluorbenzolsulfonamid

2,8 g farblose Kristalle (75% d. Th.), Zers.-P. 235°C. (1,0 Mol) in 0,61 Dimethylformamid gibt man bei Raumtem peratur unter Rühren portionsweise 185 g Phosphoroxy-Ausgangsmaterial: lorid, erwärmt die Mischung dann unter Rühren 2 Stunden

30,4 g 2-Chlor-4-methyl-5-sulfamoylbenzolsulfochlorid 15 auf 90 - 95°C und rührt sie nachfolgend in 31 Wasser ein. Das (0,1 Mol) und 10,8 g p-Kresol werden in 0,41 Aceton gelöst kristallin abgeschiedene Kondensationsprodukt wird abge-und in die Mischung bei Raumtemperatur unter Rühren saugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad

10,1 g Triäthylamin, gelöst in 50 ml Aceton, eingetropft. getrocknet.

Nachfolgend wird das Aceton i. Vak. abgezogen, der Rück- 230 g 2-Chlor-4-fluor-N-dimethylaminomethyliden-ben-

stand mit Wasser behandelt, die kristalline Fällung abgesaugt 20 zolsulfonamid (87% d. Th.), Schmp. 127-129°C.

und aus Äthanol umkristallisiert. In 0,8120-proz. Oleum lässt man bei 20-30°C unter

31 g 2-ChIor-4-methyI-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kre- Rühren 84 ml rauchende Salpetersäure einlaufen und trägt sylester, Schmp. 157-159°C. nachfolgend 265 g des obigen Sulfonamidderivats portions weise ein. Die Mischung wird 2 Stunden bei 55°C gerührt und Beispiel 6 2s dann auf 5 kg Eis getropft. Die kristallin abgeschiedene

N-(2-Thienylmethyl)-4-methyl-5-sulfamoyl-orthanilsäure- Nitroverbindung saugt man ab, wäscht gut mit Wasser und natrium trocknet bei 60°C.

290 g 4-Chlor-5-dimethylaminomethylidensulfamoyl-2-a) 37,6 g 2-Chlor-4-methyl-5-sulfamoylbenzolsulfosäure- fluor nitrobenzol (94% d. Th.), Schmp. 164-165°C. p-kresylester (0,1 Mol) werden mit 75 ml Thenylamin 3 30 155 g der obigen Nitroverbindung (0,5 Mol) werden in 3,01 Stunden bei 90°C unter Stickstoff gerührt und das Reaktions- Tetrahydrofuran gelöst und in dèr Schüttelente in Gegenwart gemisch dann in 1110-proz. Essigsäure eingetragen. Das kri- von Palladiummohr hydriert. Nach Aufnahme von 341U2 stallin abgeschiedene Rohprodukt wird durch Umkristalli- kommt die Hydrierung zum Stehen. Man trennt vom Katalysieren aus Äthanol gereinigt. sator ab, dampft ein und verreibt den Rückstand bei Raum-

35 temperatur mit Äthanol, wobei die Aminoverbindung in 36 g N-(2-Thienylmethyl)-4-methyl-5-sulfamoyl-orthanil- farblosen Plättchen kristallisiert. Nach dem Absaugen wird säure-p-kresylester (80% d.Th.), Schmp. 163-165°C. aus Nitromethan umkristallisiert.

b) 4,5 g des Esters aus a) (10 mMol) werden analog Beispiel 1 b) verseift. Nach Einengen der wässrig-neutralen Lösung kristallisiert das Natriumsalz bei Raumtemperatur. 2,6 g schwach gelbliche Kristalle (69% d.Th.), Schmp. 235°C unter Zers.

Beispiel 7

N-(2-Thienylmethyl)-4-phenylthio-5-sulfamoyl-orthanil-säure-natrium a) 47,0 g 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamoylorthanilsäure-p-kresylester (0,1 Mol) werden analog Beispiel 3 a) mit

100 ml 2-Thenylamin umgesetzt und das Kondensationsprodukt durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.

32 g N-(2-Thienylmethyl)-4-phenylthio-5-sulfamoyl-ortha-nilsäure-p-kresylester (58% d. Th.), Schmp. 153°C.

b) Durch Verseifung von 5,5 g des Esters aus a) mit NaOH, analog Beispiel 3 b), erhält man

3,1 g des entsprechenden Natriumsulfonats (64% d. Th.), Zers.-P. 214°C.

Beispiel 8

N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-sulfamoyl-orthanilsäure-natrium

Die Mischung von 16,3 g4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoylben-zolsulfosäure-dihydrat (50 mMol), 50 ml Dioxan und 20 ml Furfurylamin wird eine Stunde bei 85°C gerührt und nachfolgend das Dioxan i.Vak. abgezogen. Den Eindampfrückstand löst man in 100 ml 2 n NaOH, entfernt aus der Lösung durch

125 g 4-Chlor-5-dimethyIaminomethylidensulfamoyl-2-40 fluoranilin (90% d.Th.), Schmp. 202-205°C.

56 g der Aminoverbindung (0,2 Mol) werden mit einer Mischung von 0,4 2 n NaOH und 0,21 Methanol bei 40-45°C gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist und diese über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nachfolgend wird mit 45 HCl pH 5 eingestellt, das kristalin abgeschiedene Sulfonamid abgesaugt, mit Waser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.

41 g 4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoylanilin (91% d.Th.),

Schmp. 176-179°C.

50 56 g des Aminosulfonamids (0,25 Mol) werden in einer Mischung von 0,11 konz. HCl und 0,11 Eisessig in Lösung gebracht und die Mischung mit 0,11 Wasser verdünnt. Bei -3 bis 0°C tropft man dann unter Rühren die Lösung von 20 g Natriumnitrit in 0,11 Waser ein, rührt noch 4 Min. bei 0°C 55 nach und trägt die Diazolösung dann in eine kurz zuvor bereitete Mischung von ö,61 S02-gesättigtem Eisessig und 15 g CuCl Dihydrat in 50 ml Wasser unter Rühren ein. Nach beendeter Stickstoffentwicklung verdünnt man mit dem gleichen Volumen Wasser, saugt die kristalline Fällung ab, 60 wäscht gut mit Wasser und trocknet an der Luft.

48 g 4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoylbenzolsulfochlorid (62% d.Th.), Schmp. 170-172°C.

31 gdesSulfochlorids(0,l Mol) werden mit 11 Wasser 30 «s Min. auf dem Dampfbad gerührt und die klare Reaktionslösung nachfolgend im Vakuum eingedampft. Das zunächst amorphe Produkt kristallisiert bei Raumtemperatur strahlig durch.

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30 g 4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-dihy-drat, (92% d.Th.).

Beispiel 9

N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoyl-4-(3-tolyloxy-orthanil-säure-kalium

32,6 g 4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoylbenzoIsuIfosäure-dihy-drat (0,1 Mol), 100 ml Dioxan und 45 g 2-Thienylmethylamin werden eine halbe Stunde uhter Rühren auf 85°C erwärmt und nachfolgend das Dioxan i. Vak. abgezogen. Den Eindampfrückstand nimmt man in 0,41 Wasser auf und stellt die filtrierte Lösung mit 5 n HCl auf pH 7,5 ein. Nach dem Anreiben beginnt das Endprodukt zu kristallisieren und wird nach 4-stündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt.

25 g farblose Kristalle (50% d. Th.), Schmp. 202-204°C.

Beispiel 10

N-(2-Furylmethyl)-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyl-orthanilsäure-natrium a) 48,4 g 2-ChIor-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylben-zolsulfosäure-p-kresylester (0,1 Mol) werden analog Beispiel 2 a mit 100 ml Furfurylamin umgesetzt, aufgearbeitet und gereinigt.

12 g N-(2-Furylmethyl)-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfa-moyl-benzolsulfosäure-p-kresylester (22% d.Th.), Schmp. 117-}20°C.

b) 5,4 g des Esters aus a) (10 mMol) werden mit 50 ml 1 n NaOH eine Stunde unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Man isoliert das Verseifungsprodukt analog Beispiel 1 b.

4,2 g farblose Kristalle (88% d.Th.), ab 225°C Zers.

Ausgangsmaterial:

Die Mischung von 39,7 g 2,4-Dichlor-5-suIfamoylbenzol-sulfosäure-p-kresylester(0,l Mol), 120 ml Dimethylformamid, 6,9 g gepulverter Pottasche und 12,4 g 4-Oxyanisol wird eine Stunde bei 115°C gerührt. Nachfolgend wird das Dimethylformamid i. Vak. abgezogen, der Eindampfrückstand mit 11 Wasser behandelt, abgesaugt und mit Wasser und heissem Äthanol gewaschen.

25,3 g 2-ChIor-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzol-sulfosäure-p-kresylester (52% d. Th.) Schmp. 198-200°C.

Beispiel 11

N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-orthanilsäure-kalium a) 44,0 g 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzolsulfosäu-renphenylester(0,l Mol) vom Schmp. 180-181°C(aus Methanol) werden mit 30 ml Furfurylamin und 100 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 90°C gerührt und die Reaktionslösung nachfolgend im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 0,51 Wasser aufgekocht, der ungelöste Anteil dekantierend abgetrennt und aus 0,251 Methanol umkristallisiert.

16,0 g N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylorthanil-säurephenylester (32% d.Th.), Schmp. 176-178°C.

b) 12,5g des obigen Esters (25 mMol) werden mit 125 ml in KOH 1,5 Stunden rückflussgekocht. Nach Abkühlen der klaren Reaktionslösung auf Raumtemperatur und Neutralisieren mit 2 n HCl kristallisiert das Endprodukt rasch aus. Nach einstündigem Stehen bei + 10°C wird abgesaugt mit Eiswasser und Diäthyläther gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.

9,7 g farblose Plättchen (84% d.Th.), Zers.-P. 217°C.

Beispiel 12

N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoyl-4-(3-tolyloxy)-orthanil-säurekalium a) 10,3 g2-Chlor-5-sulfamoyl-4-(3-tolyloxy)-benzolsulfo-säure-p-kresylester (22 mMol) werden mit 25 ml Furfurylamin 2 Stunden unter Rühren auf 60°c erwärmt und die Reaktionsmischung analog Beispiel 2 a aufgearbeitet. Man erhält 1,3 gN-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoyl-4-(3-tolyloxy)-orthanilsäure-p-kresylester, Schmp. 131-133°C.

b) Der gesamte Ester aus a) wird mit 40 ml 2n KOH 2 Stunden bei 95°C gerührt und die Verseifungslösung bei Raumtemperatur mit 5n HCl auf pH 6 eingestellt. Das Endprodukt kristallisiert sofort. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur saugt man ab, wäscht mit wenig Eiswasser und trocknet das farblose Produkt auf dem Dampfbad.

1.0 g (85% d. Th.), Zers.-P. 218°C.

Beispiel 13

N-(2-Furylmethyl)-4-(3-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyl-orthanilsäure-kalium a) 4,4 g 2-Chlor-4-(3-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylben-zolsulfosäure p-Kresylester (9 mMol) vom Schmp. 155°C werden mit 20 ml Furfurylamin 2 Stunden bei 80-85°C gerührt und die Reaktionsmischung analog Beispiel 2 a aufgearbeitet. Nach Eindampfen der dem Hauptprodukt entsprechenden Fraktionene der Säulenchromatographie erhält man den N-(2-Furylmethyl)-4-(3-methoxyphenoxy)-5-sulfa-moyl-orthanilsäure-p-kresylester in amorpher Form. Die Substanz ist chromatographisch einheitlich. Das NMR-Spek-trum (in DMSO) entspricht der Struktur. 3,0 g farbloses Harz

(61% d. Th.), DC (Silicagel) mit Laufmittel Chloroform/ Methanol (10:l):Rf 0,75.

b) 3,0 g des Esters auf a) werden mit 40 ml 2n KOH 2 Stunden bei 95°C gerührt, die klare Reaktionslösung dann bei Raumtemperatur mit 2 n HCl neutralisiert und im Vakuum auf 40 ml eingeengt. Nach zweitägigem Stehen bei +5°C wird das kristallin abgeschiedene Endprodukt abgesaugt, mit wenig Eiswasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.

0,8 g färb. Kristalle (29% d.Th.), Zers.-P. 200°C.

Beispiel 14

N-(2-Thienylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-orthanil-säure-kalium a) 3,2 g2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-phenylester (8 mMol) und 5,6 g 2-Thenylamin werden 2 Stunden unter Rühren auf 90°C erwärmt. Man trägt die Reaktionslösung in 0,215-proz. Essigsäure ein und trennt das amorph abgeschiedene Reaktionsprodukt dekantierend ab.

Aus 30 ml Methanol kristallisiert das Rohprodukt in farblosen Prismen.

2.1 g (51% d.Th.) N-(2-Thienylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfa-moyl-orthanilsäure-phenylester, Schmp. 181-183°C.

b) 1,9 g des obigen Esters werden mit 15 ml 2n KOH 4 Stunden bei 95°C gerührt. Die klare Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur mit 5 n HCl auf pH 6 eingestellt. Aus der zunächst noch klaren Lösung kristallisiert das Endprodukt nach Anreiben mit einem Glasstab. Nach Waschen mit Wasser wird auf dem Dampfbad getrocknet.

1,1g farblose Plättchen (62% d. Th.), Zers.-P. 248°C.

8

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

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Beispiel 15

N-(2-Furylmethyl)-4-(4-methoxyphenylthio)-5-sulfamoyl-

orthaniaäure-niarium a < i ô,0 g 2-€äiar-4-(4-methoxyphenylthio)-5-sulfamoyl-orthaiiilsäure-p-kresylester vom Schmp. 188-190°C werden mit 25 ml Furfurylamin 1,5 Stunden bei 70°C gerührt. Der beim Eintragen der Reaktionslösung in 0,3110-proz. Essigsäure kristallin abgeschiedene N-(2-Furylmethyl)-4-(4-meth-oxyphenylthio)-5-sulfamoyl-orthanilsäure-p-kresylester wird auf der Nutsche gründlich mit Wasser gewaschen, dann mit 100 ml Äthanol aufgekocht und bei Raumtemperatur abgesaugt.

6,3 g gelbliche Kristalle (56% d.Th.), Schmp. 159-161°C.

b) 5,6 g des obigen Esters (10 mMol) werden mit 50 ml In KOH eine Stunde auf dem Dampfbad gerührt und die Reak-tionsiösung dann bei Raumtemperatur mit 2 n HCl auf pH 7 eingestellt. Das Endprodukt kristallisiert sofort. Nach Waschen mit Wasser und Äthanol wird auf dem Dampfbad getrocknet.

5,0 g (98% d.Th.), Zers.-P. 205°C.

Beispiel 16

N-(2-Furylmethyl)-4-(4-tolylthio)-5-sulfamoyl-orthanil-säure-natrium.

a) 14,4 g 2-Chlor-5-sulfamoyl-4-(4-tolylthio)-orthanil-säure-p-kresylester (30 mMol) vom Schmp. 181-183°C werden analog Beispiel 15 a mit 35 ml Furfurylamin umgesetzt und der durch verdünnte Essigsäure kristallin gefällte N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoyl-4-(4-tolylthio)-orthanil-säure-p-kresylester durch Umkristallisieren aus 0,1 Äthanol gereinigt.

10,0 g gelbliche Kristalle (61 % d.Th.), Schmp. 169-171 °C.

b) 9,8 g des obigen Esters (18 mMol) werden durch einstündiges Erhitzen mit 100-ml In NaOH auf dem Dampfbad verseift. Das durch Neutralisieren mit 5 n HCl bei Raumtemperatur kristallin abgeschiedene Endprodukt wird nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser und Diisopropyläther gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.

5,6 g (65% d. Th.), Zers.-P. 233°C.

Beispiel 17

N-(2-Furylmethyl)-4-(4-chlorphenylthio)-5-sulfamoyl-or-thanilsäure-kalium a) 10,1 g2-ChIor-4-(4-chlorphenylthio)-5-sulfamoyl-ort-

hanilsäure-p-kresylester (20 mMol) vom Schmp. 189°C werden analog Beispiel 15 a mit 25 ml Furfurylamin umgesetzt und der durch verdünnte Essigsäure kristallin ausgefällte 4-(4-Chlorphenylthio)-N-(2-furylmethyl)-5-sulfamoyl-s orthanilsäure-p-kresylester auf 0,21 Äthanol umkristallisiert.

7,6 g (67% d. Th.), Schmp. 152°C.

b) 7,4 g des obigen Esters (13 mMol) werden mit einer Mischung von 65 ml In KOH und 15 ml Dioxan 1 Stunde bei io 95°C gerührt und die Reaktionslösung dann bei Raumtemperatur mit 2n HCl neutralisiert. Das Endprodukt kristallisiert sofort. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird es abgesaugt, mit Wasser und Äthanol gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.

i5 6,1 g (91% d.Th.), Zers.-P 233°C.

Beispiel 18

N-(2-Furylmethyl)-4-(3-chlorphenoxy)-5-sulfamoyl-orth-anilsäure-kalium

20

a) 8,0 g 2-Chlor-4-(3-chlorphenoxy)-sulfamoyl-orthanil-säure-p-kresylester (16,5 mMol) werden mit 4,9 g Furfurylamin und 20 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 90°C gerührt. Das beim Eintragen der Reaktionslösung in 0,3 1

25 10-proz. Essigsäure amorph abgeschiedene Rohprodukt wird an einer Säule von 100 g Kieselgel in Toluol/Essigester (maximal 5% Essigester) chromatographiert und die Hauptfraktion (Rf. 0,75 DC auf Kieselgel im Laufmittel Chloroform/Methanol 10:1; Nebenprodukte ausnahmslos niedri-30 gere Rf-Werte) aus Diisopropyläther umkristallisiert.

1,2 g ( 13% d.Th.), Schmp. 151 -153°C.

b) Der gesamte 4-(3-Chlorphenoxy)-N-(2-furylmethyl)-5-sulfamoyl-orthanilsäure-p-kresylester aus a) wird mit 20 ml

35 2n KOH 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und die Reaktionslösung dann bei Raumtemperatur mit 2n HCl neutralisiert. Das kristallin abgeschiedene Endprodukt wird nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. 40 0,9 g farblose Kristalle (83% d. Th.), ab 250°C Zers.

Beispiel 19

N-(2-Furylmethyl)-4-(4-chlorühenoxy)-5-sulfamoylorth-anilsäure-kalium 45 wird analog Beispiel 18, durch Verseifung des entsprechenden Sulfosäure-p-kresylesters (nach Umkristallisieren aus Isopropanol Schmp. 126-128°C) mit2n KOH (4 Stunden Dampfbad) erhalten.

Ausbeute 0,8 g (73% d. Th.), Zers.-P. 220°C.

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. 5-Sulfamoyl-orthanilsäuren und deren physiologisch verträglichen Salze der Formel I

h2n-ch2-AR

(II),

H2N02S

NH-CH^-Ar

(I),

worin Ar einen Furyl- oder Thienylrest bedeutet, mit Benzol-sulfosäuren der Formel V

k Hai

10 HpN02S

JUl

(V),

30^Z"

worin

R ein Chlor- oder Bromatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl- oder Methoxyrest substituierten Phenyloxy- oder Phenylthiorest;

Ar einen Furyl- oder Thienylrest; und Z ein Wasserstoffatom, ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z ein Alkalimetallion bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R ein Chloratom, den Phenoxy- oder Phenylthiorest, Ar den 2-Furyl- oder 2-Thienylrest und Z ein Natrium- oder Kaliumion bedeuten.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II

worin

Hai ein Halogenatom;

ls Z1 ein Wasserstoff-, Metall-, Ammonium- oder tertiäres Ammonium; und

R ein Chlor- oder Bromatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl- oder Methoxyrest substituierten Phenyloxy- oder 20 Phenylthiorest bedeuten, und die Sulfonamidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest geschützt ist, umsetzt, die gegebenenfalls vorhandene Sulfo-namid-Schutzgruppe hydrolytisch abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in die freie Säure oder ein 2s anderes physiologisch verträgliches Salz überführt.
6. Pharmazeutische Präparate mit diuretischer und salure-tischer Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.

30

H2N-CH2-Ar

(II),

worin Ar einen Furyl- oder Thienylrest bedeutet, mit einem Benzolsulfosäurephenylester der Formel III

h2no?s

S02-O-Ph worin

R ein Chlor- oder Bromatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl- oder Methoxyrest substituierten Phenyloxy- oder Phenylthiorest;

X ein Halogenatom, jedoch, falls R für Cl oder Br steht, ein Fluoratom bedeutet; und

Ph einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest bedeuten, und die Sulfonamidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest geschützt ist, umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel IV