CH624963A5 - - Google Patents
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Description
624 963
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1-Hydroxybenzo-2,3,l-diazoborins der Formel:
OR'
I
worin R ein geradkettiger oder verzweigter, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierter Alkyl- oder Alke-nylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Mono-, Dioder Trihalogenmethylrest ist und R' für ein Wasserstoffatom oder für ein pharmazeutisch verträgliches Kation steht, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Formylphenylborsäure mit einer Verbindung der Formel:
H2N-NH-SO2-R (II)
worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels unter Erwärmen umsetzt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alke-nylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der 1 bis 3 Halogenatome trägt, ist.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, vorzugsweise in ein Alkalimetallsalz, überführt.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R' ein Natrium- oder Kaliumion ist, die erhaltene Verbindung, in der R' Wasserstoff bedeutet, mit verdünnter Natron- oder Kalilauge behandelt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R' das Natriumion ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Derivaten des l-Hydroxybenzo-2,3,l-diazaborins der Formel I, worin R ein geradkettiger oder verzweigter, durch 2 Halogenatome substituierter Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man an den Alkenylrest einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels Halogen addiert.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Additionsreaktion unter Belichtung, unter Erwärmen oder unter Belichtung und Erwärmen durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, vorzugsweise in ein Alkalimetallsalz, überführt.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R' ein Natrium- oder Kaliumion ist, die erhaltene Verbindung, in der R' Wasserstoff bedeutet, mit verdünnter Natron- oder Kalilauge behandelt.
11. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R' das Natriumion ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen
Derivaten des l-Hydroxybenzo-2,3,l-diazaborins der Formel I, worin R ein geradkettiger oder verzweigter, durch ein Halogenatom substituierter Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man an den Alkenylrest einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels Halogenwasserstoff addiert.
13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Additionsreaktion unter Belichtung, unter Erwärmen oder unter Belichtung und Erwärmen durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, vorzugsweise in ein Alkalimetallsalz, überführt.
15. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R' ein Natrium- oder Kaliumion ist, die erhaltene Verbindung, in der R Wasserstoff bedeutet, mit verdünnter Natron- oder Kalilauge behandelt.
16. Verfahren gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R' das Natriumion ist.
In den britischen Patentschriften 1 182 132 und 1 202 219 sowie entsprechenden Schutzrechten in anderen Ländern sind antibakteriell wirksame borhaltige heterocyclische Verbindungen beschrieben worden, bei denen es sich um 1-Hydroxy-2,3,1-diazaborinderivate handelt, die in der 5,6-Stellung mit einem Phenylen-, Naphthylen- oder Thienylenring verknüpft sind und die in der 2-Stellung den Rest einer aromatischen oder heterocyclischen Sulfosäure tragen. Diese Verbindungen weisen eine mehr oder weniger ausgeprägte Wirkung gegen gramnegative Keime auf. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, die sich vom l-Hydroxy-benzo-2,3,l-diazabo-rin ableiten.
Über antibakteriell wirksame l-Hydroxy-2-alkylsulfonyl-benzo-2,3,l-diazaborine bzw. deren Herstellung ist bisher nichts bekannt geworden. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel:
OR' 1
worin R ein geradkettiger oder verzweigter, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, substituierter Alkyl- oder Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Mono-, Di- oder Trihalogenmethylrest ist und R' für ein Wasserst off atom oder für ein pharmazeutisch verträgliches Kation, vorzugsweise für ein Alkalimetallkation, steht speziell gegen gramnegative Keime in hohem Masse wirksam sind. Beispielsweise wurden für die Verbindungen der Formel I, in denen R die aus der folgenden Tabelle ersichtliche Bedeutung hat und R' das Natriumion ist, an mit E. coli infizierten Mäusen bei peroraler bzw. subcutaner Verabreichung die in der Tabelle genannten Werte für die DCso (das ist diejenige Dosis in mg Substanz/kg Körpergewicht, deren Verabreichung bei 50% der Versuchstiere Heilung der Infektion bewirkt) gefunden:
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
624 963
R Verabreichung der Wirksubstanz peroral subcutan
C2H5
11,0
9,8
11-C3H7-
7,0
6,7
Ì-C3H7
12,5
9,2
n-C 4H0
11,2
5,9
CH3-CH-CH2-
8,9
10,6
CH3
CH2=CH-CH2-
13,2
13,2
CI-CH2
12,4
11,8
CHs-CH—
1
17,7
14,0
1
Cl
C1-CH2-CH2-CH2
22,7
21,8
Vorzugsweise enthalten die Verbindungen der Formel I nur ein Halogenatom, wobei weiterhin bevorzugt wird, dass es sich um ein Chloratom handelt, das an einem Ende des Alkylrestes steht.
Bedeutet R einen Alkenylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen, so kann darin die Doppelbindung zwischen beliebigen Kohlenstoffatomen dieses Restes liegen. Vorzugsweise greift aber die Doppelbindung in dem Alkenylrest an das Kohlenstoffatom 2 an.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I dadurch erhalten, dass man o-Formylphenylborsäure mit einem Sulfosäurehydrazid der Formel II
H2N-NH-SO2-R II
worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, in Gegenwart fines Löungs- oder Suspensionsmittels unter Erwärmen umsetzt und gegebenenfalls anschliessend das erhaltene Produkt, in dem R' für Wasserstoff steht, in ein Salz, in dem dann R' für ein pharmazeutisch verträgliches Kation steht, überführt.
Da die Verbindungen der Formel II in vielen Fällen relativ instabil sind, geht man zweckmässig so vor, dass man diese beispielsweise durch Reaktion des entsprechenden Sulfosäure-chlorids mit Hydrazinhydrat bildet und als Rohprodukte bei dem erfindungsgemässen Verfahren einsetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit der o-Formylphenylborsäure erfolgt in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels wie z.B. eines Alkohols, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethylformamid usw., bei erhöhter Temperatur.
Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 2 Halogenatome enthaltenden Alkylrest bedeutet, geht man auch so vor, dass man an den Alkenylrest einer erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und in der R' Wasserstoff ist, Halogen oder Halogenwasserstoff addiert. Dazu wird die Alkenylsulfonyl-Verbindung der Formel I zweckmässig z.B. in Eisessig oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Dichlormethan gelöst und unter Belichtung z. B. mit Chlor oder Brom behandelt, bis die Doppelbindung des Alkenylre-stes abgesättigt ist. Insbesondere bei der Addition eines Halogenwasserstoffes, wie Chlor- oder Bromwasserstoff, ist es zweckmässig, das Reaktionsgemisch zur Beschleunigung der Reaktion zu erhitzen.
Aufgrund der mit dem Boratom verbundenen Hydroxylgruppe sind die Verbindungen der Formel I befähigt, Salze mit Basen zu bilden, wobei dann R' für ein Kation steht. Zum Beispiel kann man Lösungen derartiger Salze dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel I mit verdünnter
(z.B. 0,1 bis ca. 2n) Natron- oder Kalilauge, mit wässrigen Ammoniaklösungen oder mit Lösungen von organischen Basen, wie z.B. Triäthylamin, Äthylendiamin, Diäthanolamin usw. für kurze Zeit schüttelt. Insbesondere die Alkalisalze lassen sich aus diesen Lösungen leicht, z.B. durch Gefriertrocknung, in fester Form gewinnen.
Da die Verbindungen nur geringe Toxizität aufweisen, sind sie zur Therapie gramnegativer Infektionen bei Mensch und Tier in hohem Masse geeignet. Sie können oral oder parenteral verabreicht werden, und zwar als solche oder nach Einarbeitung in an sich bekannte Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragees, Sirupe, Tropfen, Injektionslösungen usw.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindung näher. Bei der Durchführung wurde auf die Erzielung optimaler Ausbeuten kein Wert gelegt. Alle Temperaturanga-ben sind unkorrigiert.
Herstellung der Verbindungen der Formel II
Die Alkylsulfosäurehydrazide der Formel II wurden durch Umsetzung der entsprechenden Sulfosäurechloride mit Hydrazinhydrat analog den Angaben aus Can. J. Chem. 33 (1955) 1250-1255 (für R = Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl) bzw. gemäss der canadischen Patentschrift 511 584 (für R = n-Butyl, iso-Butyl und n-Amyl) hergestellt. Es handelt sich um ölige,
relativ instabile Substanzen, die als Rohprodukte bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt wurden.
Fast alle der benötigten Alkylsulfochloride wurden nach J. org. Chem. 16 (1951) 621-625 erhalten. Das Isopropylsulfo-chlorid wurde jedoch analog der in Chem. Ber. 100 (1967) 1696-1700 beschriebenen Verfahrensweise gewonnen.
Beispiel 1
0,05 Mol o-Formylphenylborsäure werden in 100 ml Äthanol gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,05 Mol des Alkylsulfonylhydrazids versetzt. Man erhitzt unter weiterem Rühren langsam zum Sieden. Nach ca. 5-minütigem Sieden lässt man auf etwa 30°C abkühlen und dampft dann im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30-40°C ein. Der Rückstand wird bei 00 aufbewahrt, wobei die gewünschten Produkte auskristallisieren. Durch Umkristallisation aus Methanol werden die Verbindungen der Formel I (R' = H) in reiner Form erhalten. Schmelzprodukte (F.P.) und erzielte Ausbeuten (in % des Theorie) ergeben sich aus der folgenden Tabelle:
R
F.P. in °C
Ausbeute
C2H5
CH3(CH2)2-
CH3 V
111-113 84- 85
69,5 38,1
\h-
101-103
55,6
CH3
CH3(CH2)3-CH3
48- 49
53,0
^;CH-CH2-
62- 63
53,4
/
CH3
CH3-(CH2)4-
51
43,5
Beispiel 2
Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet jedoch statt des Alkylsulfonylhydrazids jeweils 0,05 Mol des entsprechenden, analog als Rohprodukt hergestellten Alkenylsulfonylhydrazids. Ausbeuten und Schmelzpunkte (F.P.) der erhaltenen Verbindungen der Formel I (R' = H) sowie die zur Umkristallisation benutzten Lösungsmittel ergeben sich aus der folgenden Tabelle:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 963
R
Umkristallisiert aus
F.P. in °C
Ausbeute
CH2 =
CH-CH2-
Äthanol
101—103°C
57%
CH2 =
C-CH2-
1
Aceton
140-142°C
73,5%
1
CH3
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 10 ml Hydrazinhydrat und 90 ml Äthanol wird auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren mit einer Lösung von 15 g Chlormethylsulfonylchlorid in 10-15 ml kaltem (0°C) Äthanol versetzt. Nach 30 Minuten wird das entstandene Hydrazinhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den öligen Rückstand löst man in 25 ml Äthanol, gibt diese Lösung zu einer Lösung von 15 g o-Formylphenylborsäure und verfährt dann weiter wie in Beispiel 1. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das so in einer Ausbeute von 32% der Theorie erhaltene 1-Hydroxy-2-chlormethylsulfonylbenzo-2,3,l-diazaborin bei 174-175°C.
Beispiel 4
Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet jedoch statt des Alkylsulfonylhydrazids jeweils 0,05 Mol des entsprechenden, analog als Rohprodukt hergestellten Halogenalkylsulfonylhy-drazids. Die Schmelzpunkte und Ausbeuten der erhaltenen Verbindungen der Formel I ergeben sich aus der folgenden Tabelle:
erhält so das Natriumsalz des eingesetzten Benzo-2,3,l-diaza-borinderivates als weisses, in Wasser leicht lösliches Pulver.
Analog dem in den vorhergehenden Beispielen benutzten bzw. dem im Beschreibungsteil geschilderten Vorgehen kann man erfindungsgemäss auch die l-Hydroxy-benzo-2,3,1-diazaborinderivate mit folgenden Substituenten in der 2-Stel-lung (und weitere entsprechende Verbindungen) erhalten:
Brommethylsulfonyl io Dichlormethylsulfonyl Trifluormethylsulfonyl-Trichlormethylsulfonyl-Vinylsulfonyl-2-Chloräthylsulfonyl-15 1,2-Dichloräthylsulfonyl-
1,2-Dibromäthylsulfonyl-
20
2,2-Dichloräthylsulfonyl-2,2,2-Trifluoräthylsulfonyl-Crotylsulfonyl-1,2-Dichlorpropylsulfonyl-
1,3-Dichlorpropylsulfonyl-
(Br—CH2-SO2—)
(CI2-CH-SO2-)
(CF3-SO2-)
(CCI3-SO2-)
(CH2=CH-SOI-)
(CICH2-CH2-SO2-)
(CI-CH2-CH-SO2-)
Cl
(Br-CH2-CH-S02-)
I
Br
(CI2-CH-CH2-SO2-) (CFJ-CH2-SO:-) (CHJ-CH=CH-S02) (CH2-CH-CH-SO2-)
I I
Cl Cl (CICH2-CH2-CH-S02-)
R
F.P. in "C
Ausbeute
CH3-CH-
1
116-118°
43,4%
1
Cl
CI-CH2-CH2-CH2
102-104°
57,0%
Beispiel 5
0,05 Mol einer Verbindung der Formel I (R' = Wasserstoff), wie z.B. 12,5 g l-Hydroxy-2-allylsulfonyl-benzo-2,3,l-diazaborin, werden bei Raumtemperatur unter gutem Rühren in 100 ml Wasser eingetragen. Durch Zugabe von 2n Natron- 40 lauge bis zur Einstellung des pH-Wertes 7 wird eine Lösung erhalten, die filtriert und dann gefriergetrocknet wird. Man
Cl
30 1,2,3-Trichlorpropylsulfonyl- (Cl-CH 2-CH-CH-SO2-)
I I
Cl Cl
Buten-(l)-ylsulfonyl- (CH3-CH2-CH= CH-SO2-)
Buten-(2)-ylsuIfonyl- (CHf-CH= CH-CH2-SO2-)
35 Buten-(3)-ylsulfonyl- (CH2=CH-CH2-CH2-S02-)
2-Methyl-propen-(l)-ylsulfonyl (CH3-C= CH-SO2-)
Penten- ( 1 )-ylsulfonyl Penten-(2)-ylsuIfonyl
CH.i
(CH3-CH2-CH2-CH= CH-SO2-) (CH3-CH2-CH= CH-CH2-SO2-)
B
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