PL183393B1 - Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents
Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL183393B1 PL183393B1 PL95310224A PL31022495A PL183393B1 PL 183393 B1 PL183393 B1 PL 183393B1 PL 95310224 A PL95310224 A PL 95310224A PL 31022495 A PL31022495 A PL 31022495A PL 183393 B1 PL183393 B1 PL 183393B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- group
- diaminomethylene
- formula
- methylsulfonylbenzamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, etyl, chlor lub grupe metoksylowa, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja H, grupe metylowa, metylo- sulfonylowa lub nitrowa, Het oznacza grupe imidazolilowa ewentualnie podstawiona me- tylem, grupe metylobenzimidazolu, grupe piperydynylowa ewentualnie podstawiona hydroksylem, grupe 1,4-dihydro-4-ketopiry- dylowa, grupe pirolu, furanu, pirazolu lub grupe pirolidynylowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków, oraz preparat farmaceutyczny.
Te pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza metyl, etyl, chlor lub grupę metoksylową, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H, grupę metylową, metylosulfonylową lub nitrową, Het oznacza grupę imidazolilową ewentualnie podstawioną metylem, grupę metylobenzimidazolu, grupę piperydynylową ewentualnie podstawioną hydroksylem, grupę 1,4-dihydro-4ketopirydylową, grupę pirolu, furanu, pirazolu lub grupę pirolidynylową.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazująwobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne.
Nowymi związkami według wynalazku są korzystnie (a) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(imidazolilo-1 )-5-metylosulfonylo-benzamid;
(b) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-hydroksypiperydynylo-1 )-5-metylosulfonylo-benzamid; i (c) N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-( 1,4-dihy<Jro--^^1^^1^(^^joij^y^<^;yl<^^^1 )-5-metylosulfonylo-benzamid.
183 393
W przypadku tych nowych związków chodzi o inhibitory komórkowego antyportera Na+/H+, tzn. o substancje, które hamują mechanizm wymiany-Na+H+komórek (Dusing i współpracownicy, Med. Klin. 87, 378-384 (1982)) i tym samym stanowią silne środki o działaniu przeciw niemiarowości, nadające się zwłaszcza do leczenia niemiarowości występującej w następstwie niedoboru tlenu.
Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidyn jest Amilorid. Substancja ta jednak wykazuje przede wszystkim działanie saluretyczne i obniżające ciśnienie tętnicze, co w przypadku leczenia zaburzenia rytmu serca jest szczególnie niepożądane, natomiast antyarytmiczne właściwości tej substancji są tylko bardzo słabo zaznaczone.
Ponadto, strukturalnie podobne związki są znane przykładowo z opisu EP 04 16 499 i EP 556673. Opis EP 556673 podaje bardzo pojemny wzór ogólny I, jednakże nie wyszczególnia wyraźnie żadnego z nowych związków według wynalazku.
Związki według wynalazku wykazują, wyraźnie niższe wartości IC50 (wartości połowy maksymalnego inhibitowania wychwytu-Na+ zależnego od Na+/H+) w porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki i już przy niższych stężeniach są znacznie skuteczniejsze. Większość związków według wynalazkujest zdolna do inhibitowania wychwytu-Na+już w zakresie nanomolowym, toteż wykazują one o wiele wyższą, moc działania w porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki.
Nieoczekiwanie okazało się według wynalazku, że obsadzenie jednego jedynego położenia-orTo względem grupy guanidynowej podstawnikami: metyl, etyl, Cl lub metoksyl prowadzi w porównaniu z grupą aminową do zupełnie nieoczekiwanego przez specjalistę polepszenia inhibitowania. W obliczu braku jakichkolwiek odnośnych wskazówek w opisie EP 556673 nie można było oczekiwać, że związki według wynalazku mogłyby wykazywać tak wysoką skuteczność.
Substancje zgodne z wynalazkiem wykazują silne działanie ochronne dla serca i dlatego nadają się zwłaszcza do leczenia zawałów, zapobiegania zawałom i do leczenia dusznicy bolesnej. Nadto substancje te przeciwdziałają wszystkim patologicznym uszkodzeniom z niedoboru tlenu i z niedokrwienia, zatem przez to pierwotnie lub wtórnie wywołane choroby można leczyć. Te substancje czynne świetnie nadają się też do zastosowań prewencyjnych.
Z powodu ochronnych działań tych substancji w patologicznych sytuacjach niedoboru tlenu lub niedokrwienia wynikają dalsze możliwości zastosowania w operacjach chirurgicznych do ochrony czasowo słabiej zaopatrywanych narządów, w transplantacjach narządów do ochrony pobranych organów, w operacjach chirurgii plastycznej naczyń lub serca, w niedokrwieniach układu nerwowego, w terapii stanów wstrząsowych i w prewencyjnym zapobieganiu nadciśnienia samoistnego.
Ponadto, związki te można też stosować jako terapeutyki w przypadku schorzeń uwarunkowanych cytoproliferacją, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, schorzenia zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek, oraz przerosty i rozrosty narządów. Poza tym substancje te nadają się do diagnostycznego stosowania w celu rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyportera-Na'/H’ np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach.
Działanie tych związków można określać za pomocą właściwie znanych metod, takich jakie opisali N. Escobales i J. Figueroa w J. Membrane Biol. 120,41-49 (1991) lub L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang i J. Pouyssegur w Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).
Jako zwierzęta doświadczalne nadają się np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty, małpy lub świnie.
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania następnych substancji czynnych leków.
Symbol R1 oznacza korzystnie metyl lub chlor.
Symbole R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają korzystnie H, grupę metylową lub nitrową. Szczególnie korzystnie jeden z tych obu rodników stanowi grupę metylosulfonylową, na4
183 393 tomiast drugi z nich korzystnie stanowi wodór. Jeden z obu rodników R2 i R3 zajmuje korzystnie położenie-3 lub -5 w grupie benzoiloguanidynowej. Jeśli jeden z tych rodników oznacza grupę metylosulfonylową, to znajduje się on korzystnie w położeniu-meta.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, i ich soli, który polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i Het mająwyżej podane znaczenia, a Q oznacza Cl, Br, OCH3, OH lub innąreaktywnązestryfikowanągrupę-OH, poddaje się reakcji z guanidyną, i/albo że otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jakich jak Houben-Weyl, Methoden der Orgamschen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; albo Organic Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork; oraz w wyżej podanym zgłoszeniu patentowym), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji.
Substraty dla omawianego sposobu postępowania można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Korzystnie związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym Q szczególnie korzystnie stanowi Cl lub -O-CH3, poddaje się reakcji z guanidyną. Szczególnie odpowiednimi są warianty reakcji, w których wolny kwas karboksylowy o wzorze 2 (Q=OH) na drodze reakcji przekształca się w daną zaktywowaną pochodną i tę następnie bezpośrednio, bez międzyoperacyjnego wyodrębniania, poddaje się reakcji z guanidyną. Metody, w których międzyoperacyjne wyodrębnianiejest zbędne, są przykładowo aktywowaniem za pomocą karbonylodwuimidazolu, dwucykloheksylokarbodwuimidu albo wariantami Mukayamy (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979).
Kwasy karboksylowe o wzorze 2 wytwarza się poprzez nukleofilowe podstawienie aromatyczne wyjściowych odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego na drodze reakcji z odpowiednimi kwasami heterocykloboronowymi o wzorze Het-B(OH)2 lub estrami kwasów heterocykloboronowych.
Reakcję reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego lub niepolamego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.
Jako obojętne rozpuszczalniki nadają się alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n- lub IIIrz.-butanol; etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2—metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego (Diglyme); ketony, takiejak aceton lubbutanon; nitryle, takiejak acetonitryl; nitrozwiązki, takiejak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy lub sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2-dwuchloroetan lub czterochlorek węgla; węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen. Poza tym nadają się wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest jednak metanol, THF, dwumetoksyetan, dioksan lub z nich wytworzone mieszaniny oraz woda. Jako temperatura reakcjijest odpowiednia temperatura z zakresu między 20°C, a temperaturąwrzenia rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji mieści się w zakresie od 5 minut do 12 godzin. Podczas tej reakcji celowe jest stosowanie środka wiążącego kwas. Do tego celu nadają się wszelkie rodzaje zasad, które same nie zkłócająreakcji. Szczególnie odpowiedniejestjednak stosowanie zasad nieorganicznych, takichjak węglan potasowy albo zasad organicznych, takich jak trójetyloamina lub pirydyna lub też nadmiar guanidyny.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. Do tej reakcji nadaaąsię kwasy, które w wyniku dają fizjologicznie dopuszczalne sole.
I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorow183 393 cowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy.
Związki o wzorze 1 i ich fizj ologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. Przy tym można je razem z co najmniej jedną stałą, ciekłąi/lub półciekłą substancjąnośnikowąlub pomocnicząi ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać dawkowania.
Przedmiotem wynalazku jest też preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, żejako substancję czynną zawiera N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(piroliio-1)-5-metylosulfónylo-benzamid lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takiejak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do doustnego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy, pasty, pudry płynne, żele, środki do rozpylania, pianki, aerozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitryl, DMF, dwumetyloacetamid, propanodiol-1,2 lub ich mieszaniny wzajemne i/lub z wodą) lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań.
Do stosowania miejscowego szczególnie nadają się preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one w razie potrzeby zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy, i stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ustrojów ludzkich lub zwierzęcych oraz w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza w terapii i/lub profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Nadają się one zatem do leczenia niemiarowości, szczególnie wywołanej niedoborem tlenu, do leczenia dusznicy bolesnej, zawałów, niedokrwień układu nerwowego, takich jak udar lub obrzęk mózgu, lub stanów wstrząsowych, i do leczenia prewencyjnego.
Substancje te można nadto stosować jako terapeutyki w schorzeniach, w których odgrywa rolę cytoproliferacja, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, zwłóknienia oraz przerosty i rozrosty narządów.
Substancje według wynalazku podaje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciw niemiarowości, takich jak Aprindin, korzystnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,02-0,5 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności
183 393 zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, oddziela się warstwę organicznąsuszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się na drodze chromatografii i/lub krystalizacji.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Roztwór 2,54 g guanidyny i 2,41 g 2-metylo-4-(imidazolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanu metylowego [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoesowego z imidazolem w obecności NaH w N-metylopirolidonie i następnej estryfikacji] miesza się w 20 ml metanolu w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się wodą, wytrącony przy tym produkt surowy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymując N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(imidazolilo-1)-5-me'tylosulfonylo-benzamid o tt. 236°C.
Analogicznie drogą reakcji guanidyny:
z 2-chloro-4-(imidazolllo-1)-5-me'tylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometylei^(^'^-^^c^^^^i^i^-^-^^(^i^^:^^li^^-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 220°C;
z 2-metylo-4-(piperydyylo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(piperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 224°C.
Przykład II. 4 g N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(piperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamidu [otrzymanego według przykładu I] traktuje się w ciągu 1 godziny 1 molowym wodnym roztworem-HCl i następnie liofilizuje. Otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(piperyd;yiylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 247°C.
Analogicznie na drodze traktowania wodnym roztworem-HCl i następnej liofilizacji: z N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-metyloimidia?olilo-1 )-5 -metylosulfonylo-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek o tt. 236°C.
Przykład III. Roztwór 4,2 g 2-metylo-4-(3-hydroksypiperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanu metylowego [otrzymanego na drodze reakcji 3-hydroksypiperydyny z kwasem 2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoesowym i następnej estryfikacji] i 3,89 g guanidyny w 20 ml metanolu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu dodaje się wodę, a powstały osad oddziela się. Po przekrystalizowaniu z układu aceton/metanol otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-hydroksypipetyd}mylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 194-196°C.
Analogicznie na drodze reakcji guanidyny:
z 2-chloro-4-(3-hydroksypiperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno^-chloro-t-U-hydrolkypperyd^ylo-1 )-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 170°C;
z 2-amino-4-(3 -hydroksypiperydynylo-1 )-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-amino-4-(3-hydroksypipeiydyylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid, tt. 232-233°C;
z 2-etylo-4-(3-hydroks;ypiperydyylo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(3-hydroksypiperydynylo-1)-5-metyłosulfonyło-tenzamid, tt. 222-225°C.
Przykład IV. 3 g N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-chłoro-5-metyłosułfonylobenzamidu [otrzymanego na drodze reakcji 2-metyło-4-chłoro-5-metyłosułfonylo-benzoeso- wego z guanidyną] ogrzewa się z 30 ml 4-trójmetylosililoksypirydyny w obecności 3 g K2CO3 w zamkniętej rurze w ciągu 5 godzin w temperaturze 135°C. Po ochłodzeniu zlewa się nadmiar sililopirydyny, a pozostałość rozciera się z eterem etylowym i odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie stalą pozostałość rozpuszcza się w metanolu i chromatografuje na żelu krzemion183 393 kowym (układ octan etylu/metanol). Po przekrystalizowaniu z izopropanolu i etanolu otrzymuje sięN-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(1,4-dihydro-4-ketopirydylo-1)-5-metylosulfonylobenzamid ott. 261-263°C.
Przykład V. 2,1 g N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(1,4-dihydro-4-l<etopirydylo-1.--5-metylosulfonylo-benzamidu [otrzymanego według przykładu IV] traktuje się w ciągu 1 godziny za pomocą 1-molowego wodnego roztworu-HCl i następnie liofilizuje. Otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(1,4-dihydro-4-ketopirydylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. >270°C.
Przykład VI. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji guanidyny z 2,3-dwumetylo-4-(imidazolilo-1 )-5-metylosulfonylo-benzocsanem metylowym [otrzymanym droga reakcji kwasu 2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoesowego z 1-trójmetylosililo-2-metyloimidazolem i następnej estryfikacji] otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2,3-dwumetylo-4-(imida.^^^^il(^^^1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 249°C.
Analogicznie na drodze reakcji guanidyny:
z 2,3,4-trójmetylo-5-(pirolilo-1)-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometylentl-2,3,4-trójjne,ίylo-5-(pirolilo-1)-benzamid o tt. 218°C, którego metanosulfonian wykazuje tt. 205-206°C;
z 2-metylo-4-(2-metyloimidazolilo-1)-5-metylbsulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2-metyloimidazolilo-1 )-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 251°C;
z 2-metylo-'4-^^]^<^^^^^-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(jpirolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 210-211°C;
z 2-amino-4-(^^;^^^i^;^]^;^i^^-1)-5-metylosułfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-amino-4-(piperydynylo-1)-5-metyłosulfonylo-benzamid o tt. 240241°C, którego chlorowodorek wykazuje tt. 305-310°C;
z 2-metylo-4-(pirolidynylo-1)-5-metylosułfbnylo-benzbesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(pirolidynylo-1)-5-metyłosulfonylo-benzamid o tt. 222224°C;
z 2-metylo-4-( 1 -metylobenzim-dazoillo-2--5-metylosulbmylo-benzoesanem η^ν^νγιη otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metyło-4-(1-metylobenzimidazoliło-2)-5-metylo sulfonylo-benzamid o tt. 210°C;
z 2-metylb-4-(furanylo-2)-5-metylosułfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyłeno-2-metylo-4-(furanyło-2)-5-metyłosułfonyło-benzamid o tt. 185-186°C, którego metanosulfonian wykazuje tt. 280-281 °C;
z 2-metylo-4-(pirazolilo-1)-5-metylosulfbnylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(pirazolilo-1)-5-metylosulfonyło-benzamid o tt. 225-226°C;
z 2-metylo-3-(pnOlilo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwLlaminometyleno-2-metylo-3-(pirolłlo-1)-5-metylosułfbnyło-benzaa^id o tt. 216°C;
z 2-meΐylo-4-(imidazolikl-1)-5-nitro-benzbesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-me-ylo-4-(inmdazolilo-1)-5-nitro-beIlzamid o tt. 244°C;
z 2-metyło-3-(pirolikl-1)-4-chloro-5-metyłbsułfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-3-(pirolilo-1 )-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 250°C;
Przykład VII. 1,1 g 2-metoksy-4-(4-aminopipeIydynylo-1)-5-metylosułfonylo-benzoesanu metylowego rozpuszcza się w 15 ml 1 -mety łopiiotlidonu i miesza w ciągu 15 minut . Następnie do całości dodaje się 0,9 g chlorku guanidynowego oraz 2,6 ml dwuizopropyloetyloaminy i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce otrzymuje się N-dwuammometyleno-2-meΐoksy-4-(4-aminbpirydynylo-1 jtó-metylosulfonylo-benzamid o tt. 270°C (dwuchłorowodbrek).
Analogicznie na drodze reakcji chlorku guanidyny z 2-metylo-4-(piperydynylo-1)-5-nitro-benzoesanu metylowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(piperydynylo-1)-5-nitro-benzamid o tt. 174°C.
183 393
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VIII. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład IX. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzpenięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład X. Roztwór ,
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 19,38 g NaH2PO4 x 2H20,28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład XI. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 14 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XIII. Drażetki
Analogicznie do przykładu XII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XIV. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład XV. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
183 393
183 393
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (4)
1. Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, etyl, chlor lub grupę metoksylową, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H, grupę metylową, metylosulfonylowąlub nitrową, Het oznacza grupę imidazolilowąewentualnie podstawioną metylem, grupę metylobenzimidazolu, grupę piperydynylową ewentualnie podstawioną hydroksylem, grupę l,4-dihydro-4-ketopirydylową, grupę pirolu, furanu, pirazolu lub grupę pirolidynylową, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. 1, którymi są (a) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(imidazolilo-1 )-5-metylosulfonylo-benzamid;
(b) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-hydroks;y)ipeiydynylo-1 )-5-metylosulfonylo-benzamid;
(c) N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(1,4-dihydro-4-ketopirydylo-1 )-5-metylosulfonylo-benzamid.
3. Sposób wytwarzania pochodnych heterocyklilo-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, etyl, chlor lub grupę metoksylową, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H, grupę metylową, mctyl<^o^i^nfi^i^n^dlo^wąlub nitrową, Het oznacza grupę imidazolilową ewentualnie podstawioną metylem, grupę metylobenzimidazolu, grupę piperydynylową. ewentualnie podstawioną hydroksylem, grupę 1,4-dihydro-4-ketopirydylową, grupę pirolu, furanu, pirazolu lub grupę pirolidynylową, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i Het mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza Cl, Br, OCH3, OH lub inną reaktywną zestryfikowaną grupę-OH, poddaje się reakcji z guanidyną, i/albo że otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(pirolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid lub jednązjego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4430861A DE4430861A1 (de) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL310224A1 PL310224A1 (en) | 1996-03-04 |
| PL183393B1 true PL183393B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=6526985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95310224A PL183393B1 (pl) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753680A (pl) |
| EP (1) | EP0699666B1 (pl) |
| JP (1) | JP4023841B2 (pl) |
| KR (1) | KR100375788B1 (pl) |
| CN (1) | CN1058004C (pl) |
| AT (1) | ATE175406T1 (pl) |
| AU (1) | AU702258B2 (pl) |
| BR (1) | BR9503881A (pl) |
| CA (1) | CA2157146C (pl) |
| CZ (1) | CZ286400B6 (pl) |
| DE (2) | DE4430861A1 (pl) |
| DK (1) | DK0699666T3 (pl) |
| ES (1) | ES2129716T3 (pl) |
| GR (1) | GR3029894T3 (pl) |
| HU (1) | HUT73183A (pl) |
| NO (1) | NO305798B1 (pl) |
| PL (1) | PL183393B1 (pl) |
| RU (1) | RU2152390C1 (pl) |
| SK (1) | SK281446B6 (pl) |
| TW (1) | TW354783B (pl) |
| UA (1) | UA35609C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA957284B (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328352A1 (de) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| ZA967800B (en) * | 1995-09-20 | 1997-04-03 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
| DE19601303A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
| NZ314105A (en) * | 1996-02-02 | 1997-12-19 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring |
| DE19608162A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19608161A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19624178A1 (de) * | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| WO1998039300A1 (en) * | 1997-03-06 | 1998-09-11 | Toa Eiyo Ltd. | CYCLOALKA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND DRUGS CONTAINING THE SAME |
| DE19738604A1 (de) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe |
| DE19833118C2 (de) * | 1998-07-23 | 2000-07-27 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten |
| JP2002530325A (ja) * | 1998-11-26 | 2002-09-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 非インスリン依存型真性糖尿病の治療へのベンゾイルグアニジンの使用 |
| DE19859727A1 (de) | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Aventis Pharma Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung |
| DE19903275A1 (de) * | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit |
| DE19919349A1 (de) * | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates |
| DE19929857A1 (de) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines 4-(Pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivates |
| DE19950898A1 (de) | 1999-10-22 | 2001-04-26 | Aventis Pharma Gmbh | Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE10001879A1 (de) * | 2000-01-19 | 2001-07-19 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| IL147696A0 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-14 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy |
| JP4185097B2 (ja) * | 2003-03-13 | 2008-11-19 | 出光興産株式会社 | 新規含窒素複素環誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子 |
| WO2004099125A1 (de) * | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur kristallisation von guanidinium-salzen |
| EP1831192B1 (en) * | 2004-12-27 | 2011-08-24 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Benzothiophen-2-carbonylguanidine derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same |
| AU2006215084B2 (en) * | 2005-02-16 | 2011-03-24 | Toa Eiyo Ltd. | Cyclohepta(b)pyridine-3-carbonylguanidine derivative and pharmaceutical product containing same |
| CN100371328C (zh) * | 2006-01-19 | 2008-02-27 | 中国药科大学 | 取代苯甲酰基胍衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| JP2011527677A (ja) * | 2008-07-08 | 2011-11-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｎｈｅ−１阻害剤として有用なピロリジニル及びピペリジニル化合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ES2089600T3 (es) * | 1992-02-15 | 1996-10-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas. |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| DK0556673T3 (da) * | 1992-02-15 | 1998-04-14 | Hoechst Ag | o-Substituerede benzoylguanidiner til behandling og profylakse af hjerterytmeforstyrrelser og iskæmisk inducerede skader samt til inhiberering af celleproliferation |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4404183A1 (de) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
-
1994
- 1994-08-31 DE DE4430861A patent/DE4430861A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-21 TW TW084107588A patent/TW354783B/zh active
- 1995-08-21 SK SK1029-95A patent/SK281446B6/sk unknown
- 1995-08-23 UA UA95083918A patent/UA35609C2/uk unknown
- 1995-08-24 ES ES95113307T patent/ES2129716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-24 AU AU30250/95A patent/AU702258B2/en not_active Ceased
- 1995-08-24 AT AT95113307T patent/ATE175406T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 DK DK95113307T patent/DK0699666T3/da active
- 1995-08-24 DE DE59504721T patent/DE59504721D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-24 EP EP95113307A patent/EP0699666B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-29 CA CA002157146A patent/CA2157146C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-29 CZ CZ19952202A patent/CZ286400B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 NO NO953404A patent/NO305798B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 CN CN95116901A patent/CN1058004C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 US US08/520,780 patent/US5753680A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 ZA ZA957284A patent/ZA957284B/xx unknown
- 1995-08-30 HU HU9502548A patent/HUT73183A/hu unknown
- 1995-08-30 PL PL95310224A patent/PL183393B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 RU RU95114847/04A patent/RU2152390C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-31 KR KR1019950027957A patent/KR100375788B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-31 BR BR9503881A patent/BR9503881A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-31 JP JP24515195A patent/JP4023841B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-07 GR GR990400985T patent/GR3029894T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0873427A (ja) | 1996-03-19 |
| CN1058004C (zh) | 2000-11-01 |
| JP4023841B2 (ja) | 2007-12-19 |
| UA35609C2 (uk) | 2001-04-16 |
| NO953404L (no) | 1996-03-01 |
| AU3025095A (en) | 1996-03-14 |
| KR960007564A (ko) | 1996-03-22 |
| DE59504721D1 (de) | 1999-02-18 |
| HUT73183A (en) | 1996-06-28 |
| HU9502548D0 (en) | 1995-10-30 |
| US5753680A (en) | 1998-05-19 |
| TW354783B (en) | 1999-03-21 |
| ES2129716T3 (es) | 1999-06-16 |
| NO953404D0 (no) | 1995-08-30 |
| RU2152390C1 (ru) | 2000-07-10 |
| CA2157146C (en) | 2007-05-22 |
| DE4430861A1 (de) | 1996-03-07 |
| ATE175406T1 (de) | 1999-01-15 |
| AU702258B2 (en) | 1999-02-18 |
| NO305798B1 (no) | 1999-07-26 |
| KR100375788B1 (ko) | 2003-07-18 |
| BR9503881A (pt) | 1996-09-17 |
| EP0699666B1 (de) | 1999-01-07 |
| PL310224A1 (en) | 1996-03-04 |
| CZ286400B6 (en) | 2000-04-12 |
| CZ220295A3 (en) | 1996-08-14 |
| DK0699666T3 (da) | 1999-08-30 |
| GR3029894T3 (en) | 1999-07-30 |
| SK102995A3 (en) | 1996-06-05 |
| SK281446B6 (sk) | 2001-03-12 |
| CN1126720A (zh) | 1996-07-17 |
| CA2157146A1 (en) | 1996-03-01 |
| ZA957284B (en) | 1996-04-02 |
| EP0699666A1 (de) | 1996-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183393B1 (pl) | Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| PL179255B1 (pl) | N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| HU222524B1 (hu) | 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| PL181183B1 (pl) | Nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| PL184320B1 (pl) | Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| PL180902B1 (pl) | Nowe związki pochodne alkilobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| JP3962110B2 (ja) | 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| PL184192B1 (pl) | Fluoronośne benzoiloguanidyny oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL180872B1 (pl) | Nowe związki, pochodne arylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| SK281567B6 (sk) | Zásadito substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického činidla a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny | |
| PL182219B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| PL182184B1 (pl) | oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| PL180174B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| PL181311B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL | |
| SK281753B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060830 |