SK281567B6 - Zásadito substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického činidla a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny - Google Patents

Zásadito substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického činidla a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny Download PDF

Info

Publication number
SK281567B6
SK281567B6 SK131-96A SK13196A SK281567B6 SK 281567 B6 SK281567 B6 SK 281567B6 SK 13196 A SK13196 A SK 13196A SK 281567 B6 SK281567 B6 SK 281567B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
methyl
hydrogen atom
phenoxy
formula
Prior art date
Application number
SK131-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13196A3 (en
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Hans Jochen Lang
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19502795A external-priority patent/DE19502795A1/de
Priority claimed from DE1995104805 external-priority patent/DE19504805A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK13196A3 publication Critical patent/SK13196A3/sk
Publication of SK281567B6 publication Critical patent/SK281567B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Opisujú sa benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I), kde význam substituentov je uvedený v opise. Spôsob výroby uvedených zlúčenín je založený na reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde substituenty sú rovnako ako pri vzorci (I) uvedené v opise, s guanidínom, pričom produkt sa prípadne prevedie na farmakologicky prijateľnú soľ. Benzoylguanidíny sa používajú ako liečivá na liečenie srdcových a obehových ochorení.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zásadito substituovaných benzoylguanidínov, spôsobov ich výroby, ich použitia ako liečiva alebo diagnostického činidla ako aj liečiv, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Pyrazínové deriváty amiloridu, ktoré patria do skupiny substituovaných acylguanidínov, sú opísané napr. v Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988), kde je poukázané na antiarytmické vlastnosti amiloridu.
V patentových spisoch US 5 091 394 a US 3 780027 sú opísané ďalšie benzoylguanidíny, resp. acylguanidiny.
Európsky spis EP 0 556 674 opisuje 3,5-substituované benzoylguanidíny, v ktorých substituent R® nemá význam zodpovedajúci vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) r111
rW o NHj v ktorom jeden z troch substituentov R(1), R(2) a R<3) predstavuje skupinu R(6)-A-B-D-, kde
R<6) znamená zásaditý protonovateľný zvyšok, teda amino skupinu vzorca -NR(7)R<8>, amidinoskupinu vzorca R<7)r<8IN-C[=N-R^]- alebo guanidinoskupinu vzorca Rf) R1101 symboly R(7), R(8), R(9) a R(10) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R<7) a R(8) spoločne predstavujú skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 4, 5, 6 alebo 7, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, 6 alebo 7 môže sa jedna metylová skupina v skupine CaH2a nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SOmalebo NR(II), alebo symboly R(8) a R™ alebo R(9) a R<l0) alebo R(7) a R<10) predstavujú skupinu CaH2a> kde a má hodnotu 2,3,4 alebo 5, pričom v prípade, že a má hodnotu 3, 4 alebo 5, môže sa jedna metylénová skupina v skupine nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SOm alebo NR(I1), m má hodnotu 0,1 alebo 2, a
R1'9 znamená atóm vodika alebo metylovú skupinu, alebo R(č) znamená zásaditý heteroaromatický kruhový systém s 1 až 9 atómami uhlíka,
A predstavuje skupinu CbH2b) kde b má hodnotu 1,2, 3,4, 5,6,7,8,9 alebo 10, pričom v skupine CbH2b sa môže jedna alebo dve metylénové skupiny nahradiť skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho skupiny -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR*20*-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR*20)-CO-NH-SO2-, (ϊ’“ *hr‘xb’]m.
a-SOJNRÍ*’*]»-, a pričom v skupine Ct,H2b sa môže jedna metylénová skupina nahradiť skupinou -CH-R*99*, kde symbol R(99) spoločne so symbolom R*7) tvoria pyrolidínový alebo piperidínový kruh, aa má hodnotu 1 alebo 2, bb má hodnotu 0 alebo 1 a aa + bb = 2,
R(,9) predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka a
R*20* znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, B predstavuje fenylénový alebo naftylénový zvyšok
K1121 R™
kde symboly R*12* a R*13' nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodika, metylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SOw-R(14>,
R*1 > predstavuje metylovú skupinu alebo skupinu NR(15)R(16), symboly R*15)a R(l6) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, w má hodnotu 0,1 alebo 2,
D predstavuje skupinu -CdH2d-Xr, kde d má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,
X znamená skupinu -O-, -CO-, -CH[OR(2I)]-, -SOm- alebo -NR<21)-, f má hodnotu 0 alebo 1,
R*2'* predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, m má hodnotu 0,1 alebo 2, a zvyšné zo substituentov R*9, R*2) a R*3* nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlika, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, skupinu -NR'35)R(36)alebo skupinu R(l7)-CjHjg-Z,,-, kde g má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4, h má hodnotu 0 alebo 1, symboly R<35) a R<36) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo symboly R*35* a R*36* predstavujú spoločne 4-7 metylénových skupín, z ktorých sa môže jedna metylénová skupina nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou -NH-, -NCH3 alebo skupinou -N-benzyl,
Z znamená atóm kyslíka, skupinu -CO-, -SOV-, -NR*18’-, -NR(i8’-CO-, -NR<I8,-CO-NH- alebo -NR(,8)-SO2-, kde
R(l8) predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu a v má hodnotu 0,1 alebo 2,
R*17* znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu CkF2k+1-, kde k má hodnotu 1,2 alebo 3, alebo R*17* znamená pyrol-l-ylovú, pyrol-2-ylovú alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným až štyrmi substituentami vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm
SK 281567 Β6 brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlika, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo R*17' znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupiny -NR(37)R'38), CH3SO2- a H2NO2S- a symboly R<37) a R<38) predstavujú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, symboly R(4) a R(5) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu -OR(32>, -NR(33,R(34) alebo -QF2r+1, kde symboly R<32), R(33,a R(J4) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka a r má hodnotu 1,2,3 alebo 4, ako aj ich farmakologicky prijateľných solí.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R(l) predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR(35)R(36) alebo skupina R(17)-CgH2g-Zi„ kde symboly R*35’ a R(36) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R'35) a R(36) predstavujú spoločne 4-5 metylénových skupín, z ktorých sa môže jedna metylénová skupina nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou -NH- alebo -NCH3,
R<17> znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlika alebo skupinu CkF2k+r, kde k má hodnotu 1,2 alebo 3, g má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4, h má hodnotu 0 alebo 1,
Z znamená atóm kyslíka, skupinu -CO-, -SOV-, -NR*18’-, -NR(18)-CO-, -NR(1!’-CO-NH- alebo -NR(18)-SO2-, kde R(ls) predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu a v má hodnotu 0,1 alebo 2, alebo, pokiaľ symboly g a h majú vždy hodnotu 0,
R(i7) znamená pyrol-l-ylovú, pyrol-2-ylovú alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným až dvoma substituentami vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, alkanoylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo R(l7) znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným až dvoma substituentami vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupiny -NRÍ37)R<38), CH3SO2- a H2NO2Sa symboly R<37) a R<38> nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, jeden zo substituentov R(2) a R(3' predstavuje skupinu R(6)-A-B-D-, kde
R*6) znamená skupinu vzorca -NR(7)R(8), amidinoskupinu vzorca R<7)R(8>N-C[=N-R(9)]- alebo guanidinoskupinu vzorca rI7) (I1O)
I I symboly R(7), R(8), R(9) a R<1<), nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R<7) a R(8) spoločne predstavujú skupinu CgHja, kde a má hodnotu 4,5,6 alebo 7, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, 6 alebo 7, môže sa jedna metylová skupina v skupine CaH21 nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SOra alebo NR(11), R(tl)znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R(s) a R(9) spoločne predstavujú skupinu CaH^, kde a má hodnotu 2,3, 4, alebo 5, pričom v prípade, že a má hodnotu 3, 4 alebo 5, môže sa jedna metylénová skupina v skupine nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SOm alebo NR(11), m má hodnotu 0,1 alebo 2, alebo R(s) znamená imidazolylovú, pyridylovú, chinolinylovú alebo izochinolínylovú skupinu,
A predstavuje skupinu CbH2b, kde b má hodnotu 1,2,3,4 alebo 5, pričom v skupine ChH2b sa môže jedna alebo dve metylénové skupiny nahradiť skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho skupiny -0-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR<20)-, -NR<M)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-,
-RC>N-S” a-SO^fNR9^-, a pričom v skupine CbH2b sa môže jedna metylénová skupina nahradiť skupinou -CH-R(99), kde symbol R(99* spoločne so symbolom R<7) tvoria pyrolidínový alebo piperidínový kruh, aa má hodnotu 1 alebo 2, bb má hodnotu 0 alebo 1 a aa + bb = 2,
R<,9> predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,
2, 3 alebo 4 atómami uhlíka a
R(2°> znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
B predstavuje fenylénový alebo naffylénový zvyšok „(13
1(113) ,t13)
kde symboly R<12) a R(l3) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SO2-R(I4>,
R(14) predstavuje metylovú skupinu alebo skupinu nr5>r<I6>, symboly R(,s)a R(l6> nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,
D predstavuje skupinu -CdHM-X(-, kde d má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,
X znamená skupinu -O-, -CO-, -CH[OR<21)]-, -SOm- alebo -NR<21)-, f má hodnotu 0 alebo 1,
SK 281567 Β6
R<211 predstavuje atóm vodika alebo metylovú skupinu, m má hodnotu 0, 1 alebo 2, a zvyšný zo substituentov R(2) a R<3) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R(4) a R(5) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, ako aj ich farmakologicky prijateľné soli.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R(1) predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupinu -NR(35)R(36) alebo skupinu R(17)-CgH2g-Zb-, kde g má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4, h má hodnotu 0 alebo 1,
Z znamená atóm kyslíka, skupinu -CO-, -SOy-, -NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR,18'-CO-NH- alebo -NR(18)-SO2-, kde R(18) predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu a v má hodnotu 0,1 alebo 2,
R(17) znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 ale bo 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo, pokiaľ symboly g a h majú vždy hodnotu 0,
R<l7) znamená pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným až dvoma substituentami vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, alkanoylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo R(17) znamená cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, skupiny CH3SO2-a H2NO2S-a symboly R(35) a R(36) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R'35> a R(3Č) predstavujú spoločne 4-5 metylénových skupín, z ktorých sa môže jedna metylénová skupina nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou -NH-, alebo -NCH3, jeden zo substituentov R<2) a R(3) predstavuje skupinu R<6)-A-B-D-, kde
R<6) znamená skupinu vzorca -NR<7)R(8), amidinoskupinu vzorca R(7*R<8*N-C[=N-R(9)J- alebo guanidinoskupinu vzorca rT7> R1101
R'7’ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, symboly R(8), R(9) a R*10’ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R<7) a R(8> spoločne predstavujú skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 4 alebo 5, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, môže sa jedna metylénová skupina v skupine CaH2ana hradiť skupinou NR(I1), R(ll) znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R(6) znamená imidazolylovú alebo pyridylovú skupinu,
A predstavuje skupinu CtJLb, kde b má hodnotu 1, 2, 3,4 alebo 5, pričom v skupine CbH2b sa môže jedna alebo dve metylénové skupiny nahradiť skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho skupiny -CO-, -CH[OR(20)]-, -NR<20)-CO-, (0) « ·
-R<»o>H-s-SOJNR^Va-SO;.-, a pričom v skupine CbH2b sa môže jedna metylénová skupina nahradiť skupinou -CH-R(991, kde symbol R(<w) spoločne so symbolom R<7) tvoria pyrolidínový alebo piperidínový kruh, aa má hodnotu 1 alebo 2, bb má hodnotu 0 alebo 1 a aa + bb = 2,
R(,9> predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,
2,3 alebo 4 atómami uhlíka a
R(20) znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo, pokiaľ b má hodnotu 2, 3, 4 alebo 5, môže sa jeden atóm uhlíka v skupine ΟΗ21) nahradiť skupinou -O-, -S-, -NR<20)-, -NR(20)-CO- alebo -NR(20)-CO-NH-,
B predstavuje fenylénový zvyšok ,1121
,(131 kde symboly R<12) a R(13) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SO2-R(14), R<14» predstavuje metylovú skupinu alebo skupinu NH2,
D predstavuje skupinu -CH2-, -O-, -CO-, -SOm- alebo -NR(2I)-, m má hodnotu 0 alebo 2,
R(21) predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a zvyšný zo substituentov R(2) a R(3’ znamená atóm vodíka, symboly R(4) a R<5) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, ako aj ich farmakologicky prijateľné soli.
Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R(1) predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupinu -NR(35)R(36) alebo skupinu R(l7)-CgH2g-Zh-, kde g má hodnotu 0 alebo 1, h má hodnotu 0 alebo 1,
Z znamená atóm kyslíka, skupinu -CO-, -NR<18)-CO-, -NR(18)-CO-NH-, alebo -NR(18)-SO2-, kde
R(18> predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo, pokiaľ g má hodnotu 1,
Z znamená skupinu -SO2-,
R*17) znamená atóm vodíka alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R(35' a R<36' nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R'35) a R*36* predstavujú spoločne 4-5 metylénových skupín, z ktorých sa môže jedna metylénová skupina nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou
-NH- alebo -NCH3, jeden zo substituentov R(2) a R*3* predstavuje skupinu R(Ď)-A-B-O-, kde
R(6) znamená skupinu vzorca -NR(7,R<8) alebo guanidinoskupinu vzorca
SK 281567 Β6
B™’
R(7) predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, symboly R(8', R(9) a R*10) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R(7) a R(8) spoločne predstavujú skupinu C Jija, kde a má hodnotu 4 alebo 5, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, môže sa jedna metylénová skupina v skupine CaH2a nahradiť skupinou -NHalebo -NCH3-, alebo R<6) znamená imidazolylovú skupinu,
A predstavuje skupinu Cy-I2b, kde b má hodnotu 1,2,3 alebo 4, pričom v skupine CbH2b sa môže jedna alebo dve metylénové skupiny nahradiť skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho skupiny -CO-, (0) u ··
-«'•a-sÍNR'1“’!»»
-SO^'Va-SOr, a pričom v skupine CbH2b sa môže jedna metylénová skupina nahradiť skupinou -CH-R<99), kde symbol R<99) spoločne so symbolom R® môže tvoriť pyrolidínový alebo piperidínový kruh, alebo, pokiaľ b má hodnotu 2, 3 alebo 4, môže sa jedna metylénová skupina v skupine CbH2b nahradiť skupinou -Oalebo -S-, aa má hodnotu 1 alebo 2, bb má hodnotu 0 alebo 1 a aa + bb = 2,
R*19» predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,
2, 3 alebo 4 atómami uhlíka a
R(20> znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
B predstavuje fenylénový zvyšok iŕ®
,t13) kde symboly R<12) a R(l3) znamenajú vždy atóm vodíka, a zvyšný zo substituentov R® a R® znamená atóm vodíka, a symboly R*4’ a R® znamenajú vždy atóm vodíka, ako aj ich farmakologicky prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny vybrané zo skupiny zahrnujúcej
4-[4-N-(dimetylaminoetyl)metylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
4-[4-(4-metylpiperazinosulfonyl)fenoxy]-3-triíluórmetylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
4-[4-(2-pyrolidínetylaminosulfonyl)fenoxy]-3-trifluónnetylbenzoylguanidín-dimaleinát,
4-[4-(2-piperidínetylaminosulfonyl)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dimaleinát,
4-[4-(N-dimetylamino-n-propyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín,
4-[4-(N-dimetylaminoetyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluónnetylbenzoylguanidin,
4-(4-imidamidosulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín,
3-trifluórmetyl-4-(4-N-metylimidamidosulfonyl) fenoxybenzoylguanidín,
3- metyl-4-(4-(l-metylpiperazín-4-ylsulfonyl)fenoxy)benzoylguanidín,
4- (4-guanidinosulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetyl- benzoylguanidín,
4-[4-(2-imidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
4-[4-N,N'-dimetyl-S-izotiuronylacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
4-[4-(2-benzimidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
4-[4-(2-N-imidazolyl-1 -hydroxyetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
4-[4-(N,N-dimetylglycylamino)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
4-[4-(N,N-dietylaminoetyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
4-[4-(4-imidazolyletyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
4-[4-(3-N-imidazolyl-1 -propyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidfn-dihydrochlorid,
4-(4-(1-metyl-2-pyrolidinyletyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
4-[4-(N-piperidinoetyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
4-[4-(2-dimetylaminoetyl)sulfonylmetylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid a
4-[4-(2-dimetylaminoetyl)sulfonylmetylfenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidin-dihydrochlorid. _
Uvedené alkylové zvyšky môžu byť buď s priamym reťazcom alebo rozvetvené. .μ
Pod pojmom zásaditý heteroaromatický kruhový systém s 1 až 9 atómami uhlíka sa rozumejú najmä zvyšky,. ktoré sa odvodili od cyklopentylovej, fenylovej alebo naftylovej skupiny, v ktorých sa nahradila jedna alebo niekoľko skupín CH dusíkom. Pojmom heteroarylová skupina sa rozumie obzvlášť imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, pyridylová, chinolylová alebo izochinolylová skupina. Halogénom je fluór, chlór, bróm alebo jód.
Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú centrá asymetrie, zahŕňa všeobecný vzorec (I) ako jednotlivé optické antipody, tak aj ich možné enantioméme zmesi.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
(II), v ktorom majú zvyšky R® až R® uvedené významy a L predstavuje ľahko nukleofilne substituovateľnú odštiepiteľnú skupinu, podrobí reakcii s guanidínom a že sa produkt prípadne prevedie na farmakologicky prijateľnú soľ.
Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorých L predstavuje alkoxylovú skupinu, najmä metoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 3-pyridyloxyskupinu, 2-pyridyltioskupinu, alebo dusíkatú heterocyklickú skupinu, najmä 1-imidazolylovú skupinu, sa výhodne získajú známym spôsobom z východiskových chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L predstavuje atóm chlóru), ktoré sa zasa dajú vyrobiť
SK 281567 Β6 známym spôsobom z východiskových karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L znamená hydroxylovú skupinu), napríklad reakciou s tionylchloridom.
Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) (kde L predstavuje atóm chlóru) sa dajú z východiskových derivátov kyseliny benzoovej (všeobecný vzorec (II), L znamená hydroxylovú skupinu) priamo vyrobiť tiež ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), napríklad metylestery všeobecného vzorca (II), kde L predstavuje skupinu OCHj, reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca (II) reakciou s karbonyldiimidazolom (L predstavuje 1-imidazolylovú skupinu, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)), zmesové anhydridy všeobecného vzorca (II) reakciou s CICOOC2H5 alebo tosylchloridom v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle, a tiež sa dá uskutočňovať aktivácia benzoových kyselín dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo O-[(kyán(ctoxykarbonyl) metylén)amino]-1,1,3,3 -tetramety luroniumtetrafluórborátom („TOTU“) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, editori E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Rad vhodných spôsobov výroby aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) je uvedený v zozname literatúry v práci: J. March, Advanced Organic Chemistry, tretie vydanie (John Wiley and Sons, 1985), strana 350.
Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polárnom ale inertnom organickom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesteru kyseliny benzoovej (všeobecný vzorec (II), L predstavuje skupinu OCH3) s guanidínom sa účelne používa metanol, izopropanol alebo tetrahydrofurán pri teplote od 20 °C po teplotu varu týchto rozpúšťadiel. Najčastejšie sa reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom neobsahujúcim soli uskutočňuje výhodne v aprotickom inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxán alebo izopropanol. Pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) sa však dá použiť ako rozpúšťadlo tiež voda, s použitím zásady, napríklad hydroxidu sodného.
Pokiaľ L predstavuje atóm chlóru, pracuje sa výhodne s pridaním činidla viažuceho kyselinu, napríklad vo forme nadbytočného guanidínu, na viazanie kyseliny halogenovodíkovej.
Východiskové deriváty benzoových kyselín sú čiastočne známe. Pripravia sa pomocou spôsobov známych z literatúry, keď sa napríklad hotový zvyšok R(6,-A-B-CdH2d-Xr alebo jeho predstupeň zavedie výmenou za halogén do derivátu kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (III) «ľ>
*> « pričom substituent R' predstavuje nižší alkylový zvyšok ako napríklad metylovú alebo etylovú skupinu a R znamená atóm halogénu. Reakcie sú opísané v literatúre, napríklad ako nukleofilná substitučná reakcia, ako radikálovo prebiehajúca Ullmannova reakcia alebo ako paladiom katalyzované reakcie.
Zavedenie benzolsulfonamidových derivátov substituovaných na fenylovej časti nukleofilne sírou, kyslíkom alebo dusíkom sa uskutočňujú spôsoby nukleofilných substitúcií aromatických látok, ktoré sú známe z literatúry. Ako odštiepiteľné skupiny na derivátoch benzoových kyselín sa pri týchto substitúciách osvedčili halogenidová a triíluór metánsulfonátová skupina. Pracuje sa výhodne v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je N,N-dimetylformamid (DMF) alebo N,N,N',N '-tetrametylmočovina (TMU), pri teplote od 0 °C po teplotu varu rozpúšťadla, výhodne od 80 °C po teplotu varu rozpúšťadla. Ako činidlá viažuce kyselinu výhodne slúžia soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín s aniónom s vyššou zásaditosťou a nižšou nukleofilnosťou, napríklad uhličitan draselný alebo uhličitan cézny.
Zlúčeniny R(6)-A-B-CdH2d-Xr používané ako predstupné sú prevažne známe a dajú sa tiež kúpiť ako reakčné činidlá. Ich výroba sa uskutočňuje pomocou spôsobov známych z literatúry, ktoré sú odborníkovi známe.
Zavedenie niektorých substituentov v polohe 4 a 5 sa uskutočňuje spôsobmi známymi z literatúry pomocou paládiom sprostredkovanej krížovej kondenzácie (cross-coupling) arylhalogenidov napríklad s organostanátmi, organickými kyselinami bóru alebo organobóranmi alebo organickými zlúčeninami medi, prípadne zinku.
Benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) sú všeobecne slabými zásadami a môžu viazať kyseliny, pričom dochádza k vytváraniu solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, obzvlášť hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, askorbáty, acetáty, fosfáty, metylsulfonáty a p-toluénsulfonáty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú substituovanými acylguanidínmi.
Najprominentnejším zástupcom acylguanidínov je pyrazinový derivát amilorid, ktorý nachádza v terapii použitie ako diuretikum šetriace draslík. V literatúre sa opísal rad ďalších zlúčenín typu amiloridu ako napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.
R'
NH
II II
Amilorid: symboly R a R predstavujú vždy atóm vodíka
Dimetylamilorid: symboly R a R predstavujú vždy metylovú skupinu
Etylizopropylamilorid: R znamená skupinu C2H5, R predstavuje skupinu CH(CH})2
Okrem toho sú známe výskumy, ktoré poukazujú na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 až 1263 (1989)). Širšiemu použitiu ako antiarytmika však bráni skutočnosť, že antiarytmický účinok je iba slabý a sprevádzajú ho účinky znižujúce tlak krvi a saluretické účinky, a tieto vedľajšie účinky sú pri liečení porúch srdcového rytmu nežiaduce.
Odkazy na antiarytmické vlastnosti amiloridu sa získali tiež pri pokusoch na izolovaných srdciach zvierat (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). Tak sa napríklad na srdci krysy zistilo, že umelo vyvolané kmity srdcovej komory sa môžu amiloridom celkom potlačiť. Ešte účinnejší ako amilorid bol v tomto modeli uvedený derivát amiloridu, etylizopropylamilorid.
V americkom patentovom spise 5 091 394 (HOE 89/F 288) sa opísali benzoylguanidíny, ktoré v polohe zodpovedajúcej zvyšku R(l) nesú iba atóm vodíka a v ktorých žiadny zo substituentov neznamená skupinu R(5,-A-B-D- V európskom zverejňovacom spise 0 556 674 A (HOE 92/F 034) sa navrhli 3,5-substituované benzoylguanidíny, v kto
SK 281567 Β6 rých však substituent Rp) nemá význam R(s)-A-B-D- zodpovedajúci vynálezu.
V americkom patentovom spise 3 780 027 sú nárokované acylguanidíny, ktoré sú štruktúrne podobné zlúčeninám všeobecného vzorca (I) a sú odvodené od komerčne dostupných diuretík, ako je bumetanid. V súlade s tým sa pri týchto zlúčeninách uvádza silná salidiuretická účinnosť.
Je preto prekvapujúce, že zlúčeniny podľa vynálezu nevykazujú žiadne nežiaduce a nepriaznivé salidiuretické vlastnosti, vykazujú však veľmi dobré antiarytmické vlastnosti proti takým arytmiám, ku ktorým dochádza napríklad pri symptómoch kyslíkovej nedostatočnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu sú v dôsledku ich farmakologických vlastností veľmi vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou zložkou na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu ako aj na liečenie angíny pektoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo silno obmedzujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemický indukovaných porúch, obzvlášť pri vzniku ischemický indukovaných srdcových arytmií. Vzhľadom na ich ochranné účinky proti patologickým hypoxickým alebo ischemickým stavom sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) dôsledkom inhibície bunkového výmenného mechanizmu Na+/H+ použiť ako liečivá na liečenie všetkých akútnych alebo chronických porúch vyvolaných ischémiou alebo takto primáme alebo sekundárne indukovaných chorôb. Týka sa to ich použitia ako liečiv na operačné zákroky, napríklad pri transplantáciách orgánov, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť ako na ochranu orgánov v tele darcu pred odobratím orgánov a v priebehu odobratia orgánov, na ochranu odobratých orgánov napríklad pri manipulácii s týmito orgánmi alebo ich skladovaní vo fyziologických tekutinách, ako aj pri prenose do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú tiež cennými ochranne pôsobiacimi liečivami pri uskutočňovaní angioplastických operačných zákrokov napríklad na srdci, ako aj na periférnych cievach. Vzhľadom na ich ochranné pôsobenie proti ischemický indukovaným poruchám sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné tiež ako liečivá na liečenie ischémií nervovej sústavy, obzvlášť centrálnej nervovej sústavy, pričom sú napríklad použiteľné na liečenie záchvatu mŕtvice alebo mozgového edému. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) vhodné tiež na liečenie rôznych foriem šokov, ako je napríklad alergický, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny šok.
Okrem toho sa zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) vyznačujú silným inhibičným pôsobením na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkých svalov ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako účinné terapeutiká na ochorenia, pri ktorých predstavuje proliferácia buniek primárnu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa preto použiť ako antiaterosklerotiká, prostriedky proti neskorým diabetickým komplikáciám, proti rakovinným ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam, ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek a proti hypertrofiám a hyperpláziám orgánov, zvlášť hyperplázii predstojnice, pripadne hypertrofii predstojnice.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormi bunkového výmenného systému Na+/H+, ktorý sa pri početných ochoreniach (esenciálna hypertónia, ateroskleróza, diabetes atd’.) zvýši tiež v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné jeho meraniu, ako sú napríklad erytrocyty, trombocyty alebo leukocyty. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda vhodné ako výborné a jednoduché vedecké nástroje, napríklad pri ich použití ako diagnostických činidiel na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertónie, ale tiež aterosklerózy, diabetes, proliferatívnych ochoreniach atď. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné na preventívnu terapie na zabránenie vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertónie.
Okrem veľmi silného inhibičného pôsobenia na výmenu Na+/H+, vykazujú zlúčeniny podľa vynálezu proti známym zlúčeninám podstatne zlepšenú rozpustnosť vo vode. Preto sú podstatne vhodnejšie na intravenózne aplikácie.
Liečivá obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) sa môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo prostredníctvom inhalácie, pričom výhodný spôsob aplikácie je závislý od konkrétnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa dajú pritom použiť samotné alebo spoločne s galenickými pomocnými látkami, používanými ako vo veterinárnej, tak v humánnej medicíne.
Odborníkovi je na základe jeho odborných znalostí bežne známe, ktoré pomocné látky sú vhodné na požadovanú formuláciu liečiva. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gély, čapíkových základov, pomocných látok pre tablety a ďalších nosičov účinných látok sa dajú použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňujúce činidlá, látky upravujúce chuť, konzervačné činidlá, solubilizačné prísady alebo farbivá.
Na orálne použitie sa účinné zlúčeniny zmiešajú s pomocnými látkami vhodnými na tento účel, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a pomocou obvyklých spôsobov sa prevedú do vhodnej aplikačnej formy, ako sú tablety, dražé, zasunovateľné kapsule a vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, magnézium, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škroby, obzvlášť kukuričný škrob. Príprava sa môže uskutočňovať vo forme suchého i vlhkého granulátu. Ako olejové nosnélátky alebo rozpúšťadlá prichádzajúce do úvahy, napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje ako slnečnicový olej alebo rybací tuk.
Pre subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, pokiaľ je to žiaduce spolu s látkami obvyklými na tento účel, ako sú solubilizačné prísady, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, upravia do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkohol, napríklad etanol, propanol, glycerín, a okrem toho tiež cukrové roztoky, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.
Ako farmaceutické formulácie na podanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinných látok všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je obzvlášť etanol alebo voda, alebo v zmesi takých rozpúšťadiel.
Formulácia môže v prípade potreby obsahovať ešte ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory ako aj hnací plyn. Taký prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii od približne 0,1 do 10, obzvlášť do približne 0,3 do 3 % hmotn.
Dávky podávanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a početnosť podaní závisí od sily a času trvania účinku použitých zlúčenín, a okrem toho tiež od druhu a závažnosti liečeného ochorenia ako aj pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnych reakcii liečeného cicavca.
V priemere je denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) u pacienta s hmotnosťou približne 75 kg najmenej 0,001 mg/kg, výhodne 0,01 mg/kg, až najviac 10 mg/kg, výhodne až 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí choroby, napríklad bezprostredne po
SK 281567 Β6 zasiahnutí srdcovým infarktom, môžu byť nutné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až 4 čiastkové dávky denne. Obzvlášť pri intravenóznom použití, napríklad u pacientov s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môžu byť nutné dávky až 200 mg denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecný spôsob výroby benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I)
Variant A: z benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), v ktorom L znamená hydroxylovú skupinu)
0,01 mol derivátu kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (Π) sa rozpustí, prípadne suspenduje v 60 ml bezvodného tetrahydrofuránu a potom sa pridá 1,78 g (0,011 mol) karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša dve hodiny pri izbovej teplote a potom sa do reakčného roztoku pridá 2,95 g (0,05 mol) guanidínu. Zmes sa mieša cez noc, potom sa pri zníženom tlaku na rotačnej odparke oddestiluje tetrahydrofurán, pridá sa voda, pH sa upraví na hodnotu 6 až 7 2N kyselinou chlorovodíkovou a odfiltruje sa zodpovedajúci benzoylguanidín (všeobecného vzorca (I)). Takto získané benzoylguanidíny sa dajú previesť na zodpovedajúce soli pôsobením vodnej, metanolickej alebo éterickej kyseliny chlorovodíkovej alebo iných farmakologicky prijateľných kyselín.
Všeobecný spôsob výroby benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I)
Variant B: z alkylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), v ktorom L znamená skupinu O-alkyl) mmol alkylesteru kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) a 25 mmol guanidínu (voľnej zásady) sa rozpustí v 15 ml izopropanolu alebo sa suspenduje v 15 ml tetrahydrofuránu a získaný roztok alebo suspenzia sa zohrieva do varu pod spätným chladičom až reakcia úplne prebehne (kontrola priebehu reakcie sa uskutočňuje chromatografiou na tenkej vrstve), pričom typický reakčný čas je 2 až 5 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku na rotačnej odparke, zvyšok sa vyberie 300 ml etylacetátu a trikrát sa premyje vždy 50 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 5:1. (Tvorba soli sa uskutočňuje ako v prípade variantu A).
Príklad 1
4-(4-Aminosulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidin
a) Metylester kyseliny 4-fluór-3-trifluórmetylbenzoovej g kyseliny 4-fluór-3-trifluórmetylbenzoovej a 9 ml SOClj sa mieša v 50 ml metanolu počas 8 hodín pri teplote 60 °C. Na to sa prchavé súčasti odstránia vo vákuu a získa sa 5,1 g bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa ďalej použije bez čistenia.
Rf (elučné činidlo; zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10: 10: 1) = 0,74
Hmotnostná spektrometria (desorpčná chemická ionizácia, DCI): 223(M + H)+
b) Metylester kyseliny 4-(4-aminosulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej
890 mg fluoridu a), 690 mg 4-hydroxybenzénsulfonamidu a 1,1 g uhličitanu draselného sa mieša v 5 ml N,N-dimetylformamidu počas 2 hodín pri teplote 120 °C. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, pridá sa 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa trikrát vždy 50 ml etylacetátu. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 1,2 g bezfarebnej olejovitej látky.
Rf(elučné činidlo: metylterc.butyléter) = 0,45 Hmotnostná spektrometria (DCI): 376 (M + H)+
c) 4-(4-Aminosulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín
550 mg metylesteru lb) sa guanyluje spôsobom podľa variantu B. Získa sa 170 mg amorfného prášku.
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10: 10: 1) = 0,50
Hmotnostná spektrometria (elektrosprejová ionizácia, ES): 403(M + H)+
Táto látka sa prevedie na hydrochlorid. Teplota topenia je vyššia ako 270 °C.
Príklad 2
4-[4-(N-terc.Butylimido-N'-terc.butyl)sulfainoyl]-3-trifluór· metylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
a) Ν,Ν'-bistcrc.Butylimidamid kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej
K 900 ml terc.butylamínu sa pri teplote -30 °C pridá 103 ml brómu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu -5 °C a pridá sa 6,6 ml 4-fluórtiofenolu. Zmes sa zahreje na izbovú teplotu a mieša sa pri tejto teplote počas 4 hodín. Potom sa vyleje do 600 g ľadu, pridá sa 500 ml etylacetátu a zmes sa premyje trikrát vždy 100 ml nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného. Organická fáza sa potom zahustí vo vákuu, opäť sa vyberie 500 ml etylacetátu a premyje sa trikrát vždy 200 ml 0,6M vodného roztoku dihydrogénfosforečnanu draselného. Potom sa organická fáza mieša 1 hodinu so 100 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa etylacetátová fáza odstráni. pH vodnej fázy sa upraví uhličitanom sodným na hodnotu 9 a zmes sa extrahuje trikrát vždy 200 ml etylacetátu. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa
6,4 g bezfarebnej olejovitej látky.
Rf(elučné činidlo: diizopropyléter) = 0,46 Hmotnostná spektrometria (DCI): 287 (M + H)+
b) Ν,Ν'-bisterc.Butylimidamid kyseliny 4-hydroxybenzénsulfónovej
2,9 g Ν,Ν'-bisterc.butylimidamídu kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej a 3,4 g hydroxidu cézneho (monohydrát) sa mieša v 25 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylmočoviny počas 8 hodín pri teplote 160 - 170 °C. Zmes sa potom nechá ochladiť na izbovú teplotu, pridá sa 100 ml vody a 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje trikrát vždy 100 ml etylacetátu. Vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1 sa získa 700 mg bezfarebnej olejovitej látky.
SK 281567 Β6
Rf(elučné činidlo: zmes metylterc.butyléteru a diizopropyléteru v pomere 1:1) = 0,27
Hmotnostná spektrometria (ionizácia nárazom elektrónov, El): 285(M + H)+
c) Metylester kyseliny 4-[4-(N-terc.butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej
600 mg Ν,Ν'-bisterc.butylimidamidu kyseliny 4-hydroxybenzénsulfónovej, 468 mg metylesteru kyseliny 4-fluór-3-trifluórmetylbenzoovej a 2,1 g uhličitanu cézneho sa mieša v 10 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylmočoviny počas 1,5 hodiny pri teplote 160 °C. Zmes sa potom nechá ochladiť na izbovú teplotu, pridá sa 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát vždy 100 ml etylacetátu. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli s použitím diizopropyléteru ako elučného činidla sa ziska 400 mg bezfarebnej olejovitej látky.
Rf (elučné činidlo: diizopropyléter) = 0,28 Hmotnostná spektrometria (ES): 487 (M + H)+
d) 4-[4-(N-terc.Butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]fcnoxy-3 -trifluórmetylbenzoylguanidín
300 mg metylesteru kyseliny 4-[4-(N-terc.butylimido-N’-terc.butyl)sulfamoyl]-3-trifluórmetylbenzoovej a 182 mg guanidínu sa podrobí reakcii v 10 ml izopropanolu podľa všeobecného spôsobu výroby benzoylguanidínov, variantu B. Získa sa 120 mg bezfarebnej olejovitej látky. Rf(elučné činidlo: etylacetát) = 0,24 Hmotnostná spektrometria (ionizácia rýchlymi neutrálnymi časticami, FAB): 587 (M + H)+ Teplota topenia dihydrochloridu je 165 - 168 °C.
Príklad 3
4-[4-(N-Dimetylaminoetyl)metylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
a) Metylester kyseliny 4-fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej g metylesteru kyseliny 4-chlór-3-trifluórmetylbenzoovej, 5,9 g fenolu a 17,4 g uhličitanu draselného sa mieša v 100 ml Ν,Ν-dimetylformamidu počas 14 hodín pri teplote 110 °C. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, nariedi sa 1 1 etylacetátu, premyje sa dvakrát vždy 200 ml vody, dvakrát vždy 200 ml 0, IN vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát vždy 300 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:8 ako elučného činidla sa získa 11 g bezfarebnej olejovitej látky.
Rr (elučné činidlo: zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:8) = 0,24
Hmotnostná spektrometria (DCI): 297 (M + H)+
b) Kyselina 4-fenoxy-3-trifluórmetylbenzoová g metylesteru kyseliny 4-fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej sa rozpustí v 200 ml metanolu, pridá sa 41 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša počas 24 hodín pri izbovej teplote. Potom sa metanol odstráni vo vákuu, zvyšok sa nariedi 11 vody, pH sa upraví na hodnotu 2 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a zrazenina sa odfiltruje. Po sušení na vzduchu počas 48 hodín sa získa 9,2 g amorfnej pevnej látky.
Rf(elučné činidlo: etylacetát) = 0,10
Hmotnostná spektrometria (DCI): 283 (M + H)+
c) Kyselina 4-(4-chlórsulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoová g kyseliny 4-fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej sa rozpustí v 15 ml trichlórmetánu a prikvapká sa 710 pg kyseliny chlórsulfónovej. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri izbovej teplote a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Potom sa pridá 50 g ľadu a 50 ml vody, zmes sa mieša počas 10 minút a žrazenina sa odfiltruje. Získa sa 0,96 g amorfnej pevnej látky.
Rf (elučné činidlo: diizopropyléter s 2 % kyseliny octovej) = = 0,38
Hmotnostná spektrometria (EI): 381 (M + H)+
d) Kyselina 4-[4-N-(dimetylaminoetyl)metylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoová
475 mg kyseliny 4-(4-chlórsulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej sa rozpusti v 10 ml acetóne a pridá sa 160 μί trimetyletyléndiamínu a 350 μί trietylamínu. Zmes sa mieša počas 2 hodin pri izbovej teplote, potom sa nariedi 100 ml vody a acetón sa odstráni vo vákuu. Pomocou 0,lN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa hodnota pH upraví na 6 - 7 a zmes sa extrahuje šesťkrát vždy 100 ml etylacetátu. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 330 mg amorfnej pevnej látky.
Rf(elučné činidlo: zmes dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 8:4:1:1) = 0,42 Hmotnostná spektrometria (EI): 447 (M + H)+
e) Metylester kyseliny 4-[4-N-(dimctylaminoetyl)metyl- sulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej ....
330 mg kyseliny 4-[4-N-(dimetylaminoetyl)metylsul-,. famoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej a 1 ml SOCl2safy 10 ml metanolu počas 8 hodín zohrieva do varu pod spätným chladičom. Prchavé podiely zmesi sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa vyberie 100 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a 100 ml etylacetátu a extrahuje sa trikrát vždy 100 ml etylacetátu. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 2 : 1 sa získa 150 mg bezfarebnej živice.
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 1 : 1) = 0,30
Hmotnostná spektrometria (EI): 461 (M + H)+
f) 4-[4-N-(Dimetylaminoetyl)metylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín
140 mg metylesteru kyseliny 4-[4-N-(dimetylaminoetyl)metylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej a 90 mg guanidínu sa podrobí reakcii v 3 ml izopropanolu podľa všeobecného spôsobu výroby benzoylguanidínov, variantu B. Ziska sa 130 mg amorfnej pevnej látky.
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 1 :1) = 0,12
Hmotnostná spektrometria (EI): 488 (M + H)+ Teplota topenia dihydrochloridu je 203 °C.
Zlúčeniny uvedené v názvoch príkladov 4 8 sa syntetizujú analogicky ako v príklade 3:
Príklad 4 4-[4-(4-Metylpiperazinosulfonyl)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
SK 281567 Β6
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 1 :1) = 0,15
Hmotnostné spektrometria (El): 486 (M + H)+ Teplota topenia dihydrochloridu je viac ako 250 °C.
Príklad 5
4-[4-(2-Pirolidínetylammosulfonyl)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dimaleinát
Rf(elučné činidlo: zmes dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 8:4:1:1) = 0,37
Hmotnostná spektrometria (FAB): 500 (M + H)+
Príklad 6
4-[4-(2-Piperidínetylammosulfonyl)fenoxy] -3 -trifluórmetylbenzoylguanidín-dimaleinát
Rf (elučné činidlo: zmes dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 8:4:1:1) = 0,40
Hmotnostná spektrometria (FAB): 514 (M + H)+
Príklad 7
4-[4-(N-Dimetylamino-n-propyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín er
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 1: 1) = 0,06
Hmotnostná spektrometria (El): 488 (M + H)+
Príklad 8
4-[4-(N-Dimetylaminoetyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 1 : 1) = 0,17
Hmotnostná spektrometria (El): 474 (M + H)+
Príklad 9
4-(4-Imidamidosulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín
a) Kyselina 4-[4-(N-terc.butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoová
7,9 g metylesteru kyseliny 4-[4-(N-terc.butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej (príklad 2c) sa rozpustí v 100 ml metanolu a pridá sa 40 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín, metanol sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyberie zmesou 100 ml vody a 100 ml etylacetátu. Pridá sa 500 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenfosforečnanu sodného a zmes sa trikrát extrahuje vždy 200 ml etylacetátu. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 7,2 g bielych kryštálov.
Rf(elučné činidlo: metylterc.butyléter) = 0,25 Hmotnostná spektrometria (ES): 473 (M + H)+ Teplota topenia je 200 °C.
b) Kyselina 4-(4-imidosulfamoyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoová
6.6 g kyseliny 4-[4-(N-terc.butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej sa rozpustí v 140 ml bezvodného dichlórmetánu, pridá sa 3,7 ml kyseliny trifluórmetánsulfónovej a zmes sa mieša počas 24 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa vmieša do 1 1 0,66M vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného, metylénchloridová fáza sa oddelí, a extrahuje sa trikrát vždy 300 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Získa sa 6,7 g tuhej olejovitej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5 :1) = 0,21
Hmotnostná spektrometria (ES): 361 (M + H)+
c) Metylester kyseliny 4-(4-imidosulfamoyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej a
d) Metylester kyseliny 4-(4-N-metylimidosulfamoyl)fenoxy-3-trifluórmctylbenzoovej
6.7 g kyseliny 4-(4-imidosulfamoyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej sa rozpusti v 100 ml metanolu, prikvapká sa 20 ml 2N roztoku trimetylsilyldiazuometánu v n-heptáne a zmes sa mieša počas 6 hodín pri izbovej teplote. Potom sa pridá 200 ml 20% vodného roztoku kyseliny octovej a zmes sa mieša počas 30 minút. Potom sa pridá 200 ml etylacetátu a zmes sa extrahuje deväťkrát vždy 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. pH vodnej vázy sa potom upraví uhličitanom sodným na hodnotu 10 a zmes sa extrahuje trikrát vždy 200 ml etylacetátu. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, čim sa získa 1,2 g produktu c) a 890 mg produktu d), pričom v obidvoch prípadoch sa jedná o olejovité látky.
c) Rf(elučné činidlo: etylacetát) = 0,32 Hmotnostná spektrometria (ES): 375 (M + H)+
d) Rf(elučné činidlo: etylacetát) = 0,38 Hmotnostná spektrometria (ES): 389 (M + H)+
e) 4-(4-Imidamidosulfonyl)fenoxy-3-trifluónnetylbenzoylguanidín
220 mg metylesteru kyseliny 4-(4-imidosulfamoyl) fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej a 174 mg guanidínu sa
SK 281567 Β6 podrobí reakcii v 10 ml tetrahydrofuránu podľa všeobecného spôsobu výroby benzoylguanidínov, variantu B. Po chromatografickom spracovaní na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 5 :1 sa získa 80 mg bezfarebných kryštálov.
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5: 1) = 0,22
Hmotnostná spektrometria (ES): 402 (M + H)+ Teplota topenia je 156 °C.
Príklad 10
3-Trifluórmetyl-4-(4-N-metylimidamidosulfonyl)fenoxybenzoylguanidín
HH 0 MKj
490 mg metylesteru kyseliny 4-(4-N-metylimidosulfamoyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej (príklad 9d) a 373 mg guanidínu sa podrobí reakcii v 20 ml tetrahydrofuránu podľa všeobecného spôsobu výroby benzoylguanidínov, variantu B. Po chromatografickom spracovaní na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 5 :1 sa získa 370 mg bezfarebných kryštálov.
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,33
Hmotnostná spektrometria (ES): 416 (M + H)4 Teplota topenia dihydrochloridu je 233 °C.
Zlúčenina uvedená v názve príkladu 11 sa syntetizuje analogicky ako v príklade 3 z metylesteru kyseliny 3-metyl-4-fenoxybenzoovej:
Príkladll
3-Metyl-4-(4-( 1 -metylpiperazin-4-ylsulfonyl)fenoxy)benzoylguanidín
a) Metylester kyseliny 3-metyl-4-fenoxybenzoovej
3,4 g metylesteru kyseliny 4-fluór-3-metylbenzoovej,
2,4 g fenolu a 19,5 g uhličitanu cézneho sa mieša v 100 ml N-metylpyrolidonu počas 20 minút pri teplote 160 eC. Zmes sa vyleje do 400 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nariedi sa 400 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 200 ml metylterc.butyléteru. Po vysušení nad síranom sodným sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu. Chromatografickým spracovaním zvyšku na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 4 ako elučného činidla sa získa 2,0 g bezfarebnej olejovitej látky.
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:4) = 0,33
Hmotnostná spektrometria (EI): 243 (M + H)+
Zlúčenina uvedená v názve príkladu 12 sa syntetizuje analogicky ako v príklade 9:
Príklad 12
3-Metylsulfonyl-4-(4-imidamidosulfonyl)fenoxybenzoylguanidín
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,24
Hmotnostná spektrometria (ES): 412 (M + H)+
Príklad 13
4-(4-Guamdinosulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín
a) Kyselina 4-(4-hydroxysulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoová
13,5 g kyseliny 4-fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej (príklad 3b) sa rozpustí v 150 ml trichlórmetánu, pri izbovej teplote sa prikvapká 3,3 ml kyseliny chlórsulfónovej a zmes sa mieša počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pridá sa 300 g ľadu a 100 ml vody a zmes sa mieša počas 10 minút. Potom sa pridá 400 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného ochladeného na teplotu 0 °C, zmes sa mieša počas ďalších 15 minút pri teplote 0 °C a odsaje sa zrazenina, ktorá sa vysuší pri teplote 40 °C vo vákuu a získa sa 16,5 g bielej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
b) 4-(4-Chlórsulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylchlorid
14,0 g kyseliny 4-(4-hydroxysulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej a 1 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa rozpustí v 250 ml SOC12 a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Približne polovica nadbytočného SOC12 sa potom odstráni vo vákuu a roztok sa nakvapká na 1 kg ľadu. Zmes sa extrahuje trikrát vždy 500 ml dichlórmetánu a po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Získa sa 18,0 g olejovitej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Rf (elučné činidlo: diizopropyléter s 2 % kyseliny octovej) = = 0,51
c) 3-Hydroxypyridylester kyseliny 4-[4-(3-pyridyloxy)sulfonyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej
18,0 g 4-(4-chlórsulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylchloridu sa rozpustí v 150 ml acetónu, pridá sa 3,7 g 3-hydroxypiridínu a 11,0 g uhličitanu draselného a zmes sa mieša počas 3 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa vyleje do 500 ml vody a trikrát sa extrahuje 300 ml etylacetátu. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a chromatografickým spracovaním na silikagéli s použitím metylterc.butyléteru s 2 % kyseliny octovej ako elučného činidla sa získa 8,0 g žltkastej olejovitej látky.
Rf (elučné činidlo: metylterc.butyléter s 2 % kyseliny octovej) = 0,29
Hmotnostná spektrometria (FAB): 517 (M + H)+
d) 4-(4-Guanidinosulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín
3,0 g 3-hydroxypyridylesteru kyseliny 4-[4-(3-pyridyloxy)sulfonyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej a 3,4 g guanidínu sa rozpustí v 10 ml izopropanolu a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie 400 ml vody, pH sa upraví vodným roztokom kyseliny
SK 281567 Β6 chlorovodíkovej na hodnotu 8 a zmes sa mieša počas 2 hodín pri izbovej teplote. Zrazenina sa odfiltruje a podrobí sa chromatografickému spracovaniu na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 272 mg amorfnej pevnej látky.
Rf (elučné činidlo: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5: 1) = 0,33
Hmotnostná spektrometria (ES) : 445 (M + H)+
Príklad 14
3-Metylsulfonyl-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]benzoyl- guanidín-bismetánsulfonát
14a) Kyselina 5-karboxy-2-fluórbenzénsulfinová
15,6 g (0,124 mol) siričitanu sodného sa pri teplote 70 °C rozpustí v 120 ml vody. Pri udržiavaní teploty sa súčasne a po častiach pridá 23,8 g (0,1 mol) kyseliny 4-fluór-3-chlórsulfonylbenzoovej a 10N hydroxid sodný tak, že sa hodnota pH udržiava medzi 9 a 10 (dochádza k exotermnej reakcii). Zmes sa mieša počas ďalších 3 hodín pri teplote 70 °C, nechá sa variť počas 15 minút s aktívnym uhlím a potom sa prefiltruje. Hodnota pH fíltrátu sa pri vonkajšom chladení upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 0 - 1 a kryštalická kyselina 5-karboxy-2-fluórbenzénsulfinová sa odfiltruje. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 167- 170 °C.
14b) Disodná soľ kyseliny 5-karboxy-2-fluórbenzénsulfinovej sa získa vnesením 17,2 g (0,084 mol) kyseliny karboxy-2-fluórbenzénsulfinovej do miešaného roztoku 6,72 g (0,168 mol) hydroxidu sodného v zmesi 150 ml metanolu a 30 ml vody. Po odfiltrovaní suspendovaných látok sa rozpúšťadlo oddestiluje a zvyšok sa podrobí kryštalizácii z acetónu. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia väčšou ako 320 °C.
14c) Metylester kyseliny 4-fluór-3-metylsulfonylbenzoovej
K suspenzii 15 g (0,06 mol) disodnej soli kyseliny 5-karboxy-2-fluórbenzénsulfmovej v 80 ml suchého N,N-dimetylformamidu sa pridá 30 g (0,21 mol) metyljodidu, zmes sa mieša počas 6 hodín pri teplote 60 °C, rozpúšťadlo sa oddestiluje a ku zvyšku sa pridá voda. Zmes sa mieša a chladí počas 30 minút a zrazenina sa odfiltruje. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 102 - 105 °C.
14d) Metylester kyseliny 3-metylsulfonyl-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]benzoovej
4,64 g (0,02 mol) metylesteru kyseliny 4-fluór-3-metylsulfonylbenzoovej sa pridá ku zmesi 60 ml dimetylacetamidu, 3,6 g (0,022 mol) N,N-dimetyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylamínu a 9,08 g (0,066 mol) práškového bezvodného uhličitanu draselného a suspenzia sa mieša počas 4 hodín pri teplote 90 °C. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa ku zvyšku pridá voda a extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom, spojené organické fázy sa zahustia pri zníženom tlaku a látka uvedená v názve sa získa vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
14e) Príprava hydrochloridu kyseliny 3-metylsulfonyl-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]benzoovej
1,88 g (0,005 mol) kyseliny 3-metylsulfonyl-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]benzoovej v 40 ml napoly koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 5 hodín, vodná kyseliny chlorovodíková sa oddestiluje a zvyšok sa podrobí kryštalizácii z acetónu. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 246 - 248 °C.
14f) 3-Metylsulfonyl-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]benzoylguanidín sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 3-metylsulfonyl-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]benzoovej pri pH medzi 7 a 8. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 214-218 °C.
3-Metylsulfonyl-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]benzoyguanidin-bismetánsulfonát sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z 3-metylsulfonyl-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]benzoylguanidinu reakciou s 2,5 ekvivalentmi kyseliny metánsulfónovej v etanole. Produktom je bezfarebná pevná látka s teplotou topenia 102 °C.
Príklad 15
4-[4-(2-Dimetylaminoetyl)tiometylfenoxy]-3-metylsulfo· nylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
15a) Príprava 4-(2-dimetylaminoetyl)tiometylfenolu
Zmes 200 mg kyseliny p-toluénsulfónovej, 14,1 g (0,1 mol) 2-dimetylaminoetylmerkaptan-hydrochloridu a 12,4 g (0,1 mol)
4-hydroxybenzylalkoholu v 250 ml toluénu sa počas približne 5 hodín varí pod spätným chladičom s použitím odlučovača vody, rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa po rozpustení v metanole prefiltruje. Po novom zahustení sa zvyšok privedie ku kryštalizácii z acetónu, kryštalický produkt sa odfiltruje a mierne hygroskopická hmota sa vysuší nad hydroxidom sodným bez prístupu vzduchu. Teplota topenia produktu je 134 - 140 °C.
15b) Metylester kyseliny 4-[4-(2-dimetylammoetyl)tiometylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej
Zmes 3,48 g (0,015 mol) 4-(2-dimetylaminoetyl)tiometylfenolu, 40 ml bezvodnej tetrametylmočoviny, 6,8 g (0,049 mol) bezvodného práškového uhličitanu draselného a 3,48 g (0,015 mol) metylesteru kyseliny 4-fluór-3-metylsulfonylbenzoovej sa mieša počas 6 hodín pri teplote 90 - 100 °C, rozpúšťadlo sa oddestiluje a ku zvyšku sa pridá voda. Po extrakcii etylacetátom, vysušení a zahustení zmiešaných organických fáz sa získa požadovaný produkt vo forme olejovitej látky.
15c) Hydrochlorid kyseliny 4-[4-(2-dimetylaminoetyl)tiometylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej sa získa analogickým spôsobom, ako sa opísal v príklade 14d) pomocou hydrolýzy metylesteru kyseliny 4-fluór-3-metylsulfonylbenzoovej v 20 % kyseline chlorovodíkovej. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej až bledožltej kryštalickej látky s teplotou topenia 179- 185 °C.
15d) 4-[4-(2-Dimetylaminoetyl)tiometylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid sa získa analogickým spôsobom, ako sa opísal v príklade 14e) z hydrochlo
SK 281567 Β6 ridu kyseliny 4-[4-(2-dimetylaminoetyl)tiometylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej. Produkt sa získa vo forme hygroskopickej látky s teplotou topenia 230 °C.
Príklad 16
4-[4-(2-Dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
16a) N,N-Dimetyl-2-(4-hydroxyfenyltio)etylamín
K roztoku 12,6 g (0,1 mol) 4-merkaptofenolu v 100 ml bezvodného Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá v atmosfére argónu ako chrániaceho plynu 17,28 g (0,11 mol) 2-dietylaminoetylchloridhydrochloridu a potom 19,38 g (0,15 mol) etyldiizopropylamínu a reakčná zmes sa zohrieva a mieša magnetickým miešadlom počas 12 hodín na teplotu 110 °C. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa ku zvyšku pridá voda, pH sa upraví 2N hydroxidom sodným na hodnotu 8-9, amorfná zrazenina sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom a spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa podrobí chromatografickému spracovaniu na stĺpci silikagélu s použitím zmesi tvorenej 8 dielmi etylacetátu a 1 dielom metanolu ako elučného činidla. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 108-110 °C.
16b) Metylester kyseliny 4-[4-(2-dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej sa získa vo forme žltej olejovitej látky analogickým spôsobom, ako sa opísal v príklade 14d) pomocou reakcie N,N-dimetyl-2-(4-hydroxyfenyltio)etylamínu s metylesterom kyseliny 4-fluór-3-metylsulfonylbenzoovej, pričom ako reakčné prostredie sa miesto dimetylacetamidu použije N,N-dimetylformamid. Produkt sa získa vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
16c) Kyselina 4-[4-(2-dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová
6,8 g metylesteru kyseliny 4-[4-(2-dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej sa varí pod spätným chladičom počas 5 hodín v 10 ml ľadovej kyseliny octovej a 70 ml napoly koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získa požadovaná látka vo forme amorfnej pevnej látky bez definovania teploty topenia.
ód) 4-[4-(2-Dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A vo forme bezfarebnej pevnej látky, ktorá sa pri penení rozkladá pri teplote 160 °C.
Príklad 17
4-[4-(2-Dimetylaminoetylsulfonyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
17a) Kyselina 4-[4-(2-dimetylaminoetylsulfonyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová
K roztoku 3,8 g (0,008 mol) kyseliny 4-[4-(2-dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v 50 ml ľadovej kyseliny octovej sa po častiach pri teplote 5 -10 °C pridá 6,9 g (0,028 mol) kyseliny 3-chlórperbenzoovej a zmes sa mieša počas 12 hodín pri izbovej teplote. Po pridaní vody sa odfiltruje zrazenina kyseliny 3-chlórbenzoovej a z filtrátu sa extrahujú etylacetátom ďalšie znečisťujúce látky. Vodná fáza sa zahustí a amorfný zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 167 -171 °C.
17b) 4-[4-(2-Dimetylaminoetylsulfonyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(2-dimetylammoetylsulfonyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylmočovine ako reakčnom prostredí. Dihydrochlorid sa kryštalizuje z metanolu. Produkt sa ziska vo forme bezfarebných kryštálov, ktoré sa topia za rozkladu pri teplote 233 - 240 °C.
Príklad 18
4-[(4-Guanidinokarbonyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoyl- guanidíndihydrochlorid
18a) Kyselina 4-(4-karboxyfenoxy)-3-metylsulfonylbenzoová
Reakciou etylesteru kyseliny 4-hydroxybenzoovej etylesterom kyseliny 4-fluór-3-metylsulfonylbenzoovej sa získa analogickým spôsobom, ako sa opísal v príklade 14dj metylester kyseliny 4-(4-etoxykarbonylfenoxy)-3-metylsulfonylbenzoovej vo forme bezfarebnej až bledožltej olejovitej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia hydrolyzuje analogickým spôsobom, ako sa opísal v príklade 16c) na kyselinu 4-(4-karboxyfenoxy)-3-metyl-sulfonylbenzoovú. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 272 - 275 °C.
18b) 4-[(4-Guanidinokarbonyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A reakciou 0,74 g (0,0022 mol) kyseliny (4-karboxyfenoxy)-3-metylsulfonylbenzoovej s 0,78 g (0,0048 mol) karbonyldiimidazolu a 1,55 g (0,026 mol) guanidínu v dimetylacetamide. Produkt sa získa vo forme bezfiirebných kryštálov topiacich sa za rozkladu pri teplote 252 °C.
Príklad 19
4-[4-(2-Dimetylaminoetyl)tiometylfenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
19a) Metylester kyseliny 4-[4-(2-dimetylaminoetyl)tiometylfenoxy]-3-trifluórmetylbenzoovej sa získa analogic
SK 281567 Β6 kým spôsobom, ako sa opísal v príklade 15b) zo 4-(2-dimetylaminoetyl)tiometylfenolu a metylesteru kyseliny 4-fluór-3-fluórmetylbenzoovej v Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylmočovine ako reakčnom prostredí vo forme amorfného olej ovitého produktu.
19b) Kyselina 4-[4-(2-dimetylaminoetyl)tiometylfenoxy]-3-trifluórmetylbenzoová sa získa analogickým spôsobom, ako sa opísal v príklade 14d) kyslou hydrolýzou metylesteru kyseliny 4-[4-(2-dimetylaminoetyl)tiometylfenoxy]-3-trifluórmetylbenzoovej. Produkt sa získa vo forme bezfarebných hygroskopických kryštálov topiacich sa za rozkladu pri teplote 158 - 168 °C.
19c) 4-[4-(2-Dimetylaminoetyl)tiometylfenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dihydrochlorid sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(2-dimetylaminoetyl)tiometylfenoxy]-3-trifluórmetylbenzoovej v Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylmočovine ako reakčnom prostredí. Produkt sa získa vo forme amorfnej, silno hygroskopickej pevnej látky rozkladajúcej sa pri teplote 80 - 85 °C.
Príklad 20
4-[4-(2-Dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-trifluórmetylben- zoylguanidín-dihydrochlorid
20a) Metylester kyseliny 4-[4-(2-Dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoovej sa získa analogickým spôsobom, ako sa opísal v príklade 15b) z 4-(2-dimetylaminoetyltio)fenolu a metylesteru kyseliny 4-fluór-3-trifluórmetylbenzoovej v N,N,N', N'-tetrametylmočovine ako reakčnom prostredí vo forme amorfného olejovitého produktu.
20b) Kyselina 4-[4-(2-dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoová sa získa analogickým spôsobom, ako sa opísal v príklade 14d) kyslou hydrolýzou metylesteru kyseliny 4-[4-(2-dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoovej. Požadovaná kyselina 4-[4-(2-dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoová sa privedie ku kryštalizácii z acetónu. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov topiacich sa za rozkladu pri teplote 174 až 182 °C.
20c) 4-[4-(2-Dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dihydrochlorid sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(2-dimetylaminoetyltio)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoovej v tetrahydrofuráne ako reakčnom prostredí. Produkt sa získa vo forme amorfnej, hygroskopickej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 240 °C.
Príklad 21
3-Trifluórmetyl-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]benzoylguamdin-dihydrochlorid
21a) Kyselina 4-chlór-3-trifluórmetylbenzoová
Zo 100 g 5-bróm-2-chlórbenzotriíluoridu a 10,2 g horčíka v 600 ml dietyléteru sa najskôr vyrobí Gngnardova zlúčenina. Potom sa do tohto roztoku pri izbovej teplote zavedie prúd 60 g bezvodného oxidu uhličitého. Prikvapká sa 500 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénsíranu sodného, fáza sa oddelí a uskutoční sa extrakcia ešte dvakrát 100 ml dietyléteru. Organická fáza sa extrahuje trikrát vždy 300 ml IN hydroxidu sodného a potom sa vodná fáza premyje trikrát vždy 100 ml dietyléteru. pH vodnej fázy sa upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2 a zmes sa nariedi vodou na objem 4 1. Produkt sa odsaje a usuší vo vákuu. Získa sa 75 g bieleho prášku.
Rf(elučné činidlo: metylterc.butyléter s 2 % kyseliny octovej) = 0,68
21b) Metylester kyseliny 4-chlór-3-trifluónnetylbenzoovej g kyseliny 4-chlór-3-trifluórmetylbenzoovcj sa rozpustí v 500 ml metanolu a prikvapká sa 75 ml SOC12. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 5 hodín a potom sa prchavé zložky odstránia vo vákuu. Po vyňatí 1 1 etylacetátu, premytí 500 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a uskutoční sa destilácia vo vákuu. Teplota varu produktu je 94 °C (pri tlaku 266,6 Pa). Rf(elučné činidlo: diizopropyléter) = 0,49 Hmotnostná spektrometria (DCI) : 239 (M + H)+
21c) Metylester kyseliny 4-[4-(2-dimetylamino)etyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej
1,9 g metylesteru kyseliny 4-chlór-3-trifluórmetylbenzoovej, 1,3 g 4-(2-dimetylamino)etylfenolu a 7,8 g uhličitanu cézneho sa mieša v 50 ml tetrametylmočoviny počas 5 hodín pri teplote 140 °C. Zmes sa nechá vychladnúť, potom sa pridá 300 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml vody a zmes sa extrahuje trikrát vždy 100 ml etylacetátu. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlá odstránia vo vákuu. Chromatografickým spracovaním s použitím zmesi acetónu a vody v pomere 10 : 1 ako elučného činidla sa získa 2,0 g bezfarebnej olejovitej látky.
Rf(elučné činidlo: zmes acetónu a vody v pomere 10:1) = 0,15 Hmotnostná spektrometria (DCI) : 368 (M + H)+
d) 4-[4-(2-Dimetylamino)etyl]fcnoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidin
2,0 g metylesteru kyseliny 4-[4-(2-dimetylamino)etyl] fenoxy-3-trifluórmetylbenzoovej sa guanyluje 1,6 g guanidínu v 60 ml izopropanolu podľa variantu B. Surový produkt sa prevedie na dihydrochlorid a prekryštalizuje sa zo zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody v pomere 9 : 1. Teplota topenia voľnej zásady je 164 °C, teplota topenia dihydrochloridu 236 °C.
Hmotnostná spektrometria (DCI) : 395 (M + H)+ Rozpustnosť dihydrochloridu vo vode je 49 mg/ml (pH = 5,3).
SK 281567 Β6
Príklad 22
4-(4-N,N-Dimetylaminoetylfenoxy)-3-sulfamylbenzoyl· guanidínbismetánsulfonát
sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]-3-sulfamoylbenzoovej v dimetylacetamide alebo N-metylpyrolidone ako reakčnom prostredí. Produkt sa získa vo forme amorfnej, hygroskopickej, kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 183 °C.
a) Metylester kyseliny 4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]-3-sulfamoylbenzoovej sa získa zohrievaním 0,011 mol N,N-dimetyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylamínu, 0,033 mol mletého uhličitanu draselného a 0,01 mol metylesteru kyseliny
4-fluór-3-sulfamoylbenzoovej v 40 ml dimetylacetamidu počas 5 hodín na teplotu 90- 100 °C. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok rozmieša s vodou, k hnedému amorfnému produktu sa pridá etylacetát, kryštalická zrazenina sa odfiltruje a z filtrátu sa oddestiluje rozpúšťadlo. Získa sa amorfný olejovitý produkt.
b) Kyselina 4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]-3-sulfamoylbenzoová sa získa hydrolýzou 0,0066 mol zodpovedajúceho metylesteru (a) v 60 ml vriacej napoly koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej počas 5 hodín. Po odparení vodnej kyseliny chlorovodíkovej vo vákuu sa ku zvyšku pridá acetón a zrazenina sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a získa sa požadovaná benzoová kyselina mäknúca pri teplote 60 °C.
Príklad 23
3-Chlór-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]-5-metylsulfonylbenzoylguanidfn-bismetánsulfonát ‘‘.'λ-ΟαΧ ’ ’ o HHj sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 3-chlór-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]-5-metylsulfonylbenzoovej v dimetylacetamide alebo N-metylpyrolidone ako reakčnom prostredí. Produkt sa získa vo forme hygroskopickej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 200 °C.
a) Metylester kyseliny 3-chlór-4-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy]-5-metylsulfonylbenzoovej sa získa analogickým spôsobom ako v príklade 22a) reakciou metylesteru kyseliny 3,4-dichlór-5-metylsulfonylbenzoovej s N,N-dimetyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylamínom vo forme amorfnej olejovitej látky.
b) Kyselina 3-chlór-4-[4-(2-dimetylaiiiinoetyl)fenoxy]-5-metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 22a) vo forme kryštalickej pevnej látky rozkladajúcej sa pri teplote 238 - 240 °C.
Príklad 24
4-[(4-Guanidinokarbonyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín
sa získa ako zásada, ktorá nie je vo forme soli z príkladu 18 reakciou 4-[(4-guanidínokarbonyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochloridu s trietylamínom v Ν,Ν-dimetylformamide. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 237 °C.
Príklad 25
4-[4-(2-N-Imidazolyl-1 -oxoetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
o HH, sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(2-N-imidazolyl-1 -oxoetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v suchom dimetylacetamide alebo N-metylpyrolidone ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky rozkladajúcej sa pri teplote 255 °C.
a) Kyselina 4-(4-chlóracetylfenoxy)-3-metylsulfonylbenzoová
Do zmesi 0,08 mol chlóracetylchloridu, 16 g bezvodného chloridu hlinitého a 150 ml 1,2-dichlóretánu sa pri teplote 0 - 5 °C vnesie po častiach 0,02 mol kyseliny 3-metylsulfonyl-4-fenoxybenzoovej, zmes sa mieša počas 2 hodín pri izbovej teplote a potom sa mieša počas 2 hodín pri teplote 40 - 45 °C. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc a potom sa pri miešaní vyleje do ľadovej vody, kryštalická zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší. Produkt sa získa vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 184 až 187°C.
b) Kyselina 4-[4-(2-N-imidazolyl-l-oxoetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbcnzoová
Roztok 0,005 mol kyseliny 4-(4-chlóracetylfenoxy)-3-metylsulfonylbenzoovej (z príkladu 25a) v 25 ml bezvodného Ν,Ν-Dimetylformamidu sa mieša s 0,0225 mol imidazolu počas 4 hodín pri teplote 60 °C a potom sa rozpúšťadlo oddestiluje. K amorfnému zvyšku sa pridá voda, pH sa upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2 - 3 a potom sa zmes mieša počas 1 hodiny a odfiltruje sa kryštalická zrazenina. Produkt sa získa vo forme kryštálov rozkladajúcich sa pri teplote 235 - 241 °C.
Príklad 26
4-[4-(2-Imidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
« NH, sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(2-imidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v zmesi 50 ml tetrahydrofuránu a 10 ml dimetylacetamidu ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 220 °C.
a) Kyselina 4-[4-(2-imidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa reakciou kyseliny 4-(4-chlóracetylfenoxy)-3-metylsulfonylbenzoovej (z príkladu 25a) a 1 mol 2-merkaptobenzimidazolu v 20 ml acetónu s krátkodobým zohriatím do varu. Zmes sa mieša počas približne 5 dni pri izbovej teplote a kryštalická zrazenina sa odfiltruje. Produkt sa rozkladá pri teplote 202 - 205 °C.
Príklad 27
4-(4-(4,5-Dihydro-2-imidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
o HM, sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v zmesi 50 ml tetrahydrofuránu a 10 ml dimetylacetamidu ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 210 ’C.
a) Príprava kyseliny 4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 26a) reakciou kyseliny 4-(4-chlóracetylfenoxy)-3-metylsulfonylbenzoovej (z príkladu 25a) s 2-merkapto-4,5-dihydroimidazolom. Produkt sa rozkladá pri teplote 305 - 310 °C.
Príklad 28
4-[4-(N,N'-Dimetyl-2-izotiuronylacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(N,N'-dimetyl-S-izotiuronylacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v zmesi 50 ml tetrahydrofuránu a 10 ml dimetylacetamidu ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 150’C.
a) Kyselina 4-[4-(N,N'-dimetyl-S-izotiuronylacctyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 26a) reakciou kyseliny 4-(4-chlóracetylfenoxy)-3-metylsulfonylbenzoovej (z príkladu 25a) s N,N'-dimetyltiomočovinou pri izbovej teplote vo forme bezfarebných kryštálov rozkladajúcich sa pri teplote 185 - 190 ’C.
Príklad 29
4-[4-(2-Benzimidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
a) Kyselina 4-[4-(2-benzimidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 26a) reakciou kyseliny 4-(4-chlóracetylfenoxy)-3-metylsulfonylbenzoovej (z príkladu 25a) s 2-merkaptobenzimidazolom v N,N'-dimetylformamide. Teplota topenia produktu je 182 ’C.
Príklad 30
4-[4-(2-pyridyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoyl- guanidín-dihydrochlorid
sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(2-pyridyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v tetrahydrofuráne ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 203 °C.
a) Kyselina 4-[4-(2-pyridyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 26a) reakciou kyseliny 4-(4-chlóracetylfenoxy)-3-metylsulfonylbenzoovej (z príkladu 25a) s 2-merkaptopyridínom. Teplota topenia produktu je 194- 196 °C.
Príklad 31
4-[4-(2-Chinolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoyl- guanidín-dihydrochlorid
sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(2-chinolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v tetrahydrofuráne ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 192 °C.
a) Príprava kyseliny 4-[4-(2-chinolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 26a) reakciou kyseliny 4-(4-chlóracetylfenoxy)-3-metylsulfonylbenzoovej (z príkladu 25a) s 2-merkaptochinolínom v Ν,Ν-dimetylformamidu. Teplota topenia produktuje210-214°C.
Príklad 32
4-[4-(2-N-Imidazolyl-1 -hydroxyetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
NH,
o NH, sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-(4-(2-benzimidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v tetrahydrofuráne ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 228 ’C.
sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(2-N-imidazolyl-1 -hydroxyetyl)fenoxy] -3-metylsulfonylbenzoovej v dimetylacetamide alebo N-metylpyrolidonu ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kiyštalickej pevnej látky rozkladajúcej sa pri teplote 260 °C.
SK 281567 Β6
a) Kyselina 4-[4-(2-N-imidazolyl-l-hydroxyetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa redukciou 0,0034 mol kyseliny 4-[4-(2-N-imidazolyl-1 -oxoetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej 0,0068 mol nátriumboranátu v 40 ml etanolu. Po oddestilovaní rozpúšťadla, pridaní vody ku zvyšku a upravení pH 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4 sa zmes mieša počas niekoľkých hodín pri izbovej teplote a kryštály sa odfiltrujú. Teplota topenia produktu je 240 až 248 °C.
Príklad 33 3-Metylsulfonyl-4-(4-sulfamoylfenoxy)benzoylguanidín-
sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 3-metylsulfonyl-4-(4-sulfamoylfenoxy)benzoovcj v dimetylacetamide ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky rozkladajúcej sa pri teplote 267 °C.
a) Kyselina 3-metylsulfonyl-4-(4-chlórsulfonylfenoxy)benzoová sa získa reakciou 0,03 mol kyseliny 4-fenoxy-3-metylsulfonylbenzoovej s 0,15 mol kyseliny chlórsulfónovej v 60 ml metylénchloridu pri teplote 0 - 5 °C s ďalším miešaním počas 4 hodín pri izbovej teplote. Po pridaní ľadovej vody sa metylénchloridová fáza oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Produkt sa získa vo forme kryštálov s teplotou topenia 167- 170 °C.
b) Kyselina 3-metylsulfonyl-4-(4-sulfamoylfenoxy)benzoová sa získa reakciou kyseliny 3-metylsulfonyl-4-(4-chlórsulfonylfenoxy)benzoovej s vodným koncentrovaným roztokom amoniaku za 24 hodín pri izbovej teplote, oddestilovaním amoniaku a okyslením vodného roztoku 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 - 2. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa vodou a vysušia. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 240 - 245 °C.
Príklad 34
4-[4-(l-Hydroxy-2-(2-pyridyltio)etyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
o MH, sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(l-hydroxy-2-(2-pyridyltio)etyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v tetrahydrofuráne ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 116 °C.
a) Kyselina 4-[4-(l-hydroxy-2-(2-pyridyltio)etyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 32a) vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 169- 174 °C.
Príklad 35
4-[4-( 1 -Hydroxy-2-(2-benzimidazolyltio)etyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
HH, sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-( 1 -hydroxy-2-(2-benzimidazolyltio)etyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v dimetylacetamide ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 213 °C.
a) kyselina 4-[4-(l-hydroxy-2-(2-benzimidazolyltio)etyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 32a) vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 186 - 188 °C.
Príklad 36
4-[4-( 1 -Hydroxy-2-(2-chinolyltio)etyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
o hh2 sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-(4-( 1 -hydroxy-2-(2-chinolyltio)etyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v tetrahydrofuráne ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 180 °C.
a) Kyselina 4-[4-(l-hydroxy-2-(2-chinolyltio)etyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 32a) z kyseliny 4-[4-(2-chinolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej (z príkladu 31a) vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.
Príklad 37 4-[4-(N,N-Dimetylglycylammo)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
o hh2 sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(N,N-dimetylglycylamino)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v tetrahydrofuráne ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 223 °C.
a) Príprava kyseliny 3-metylsulfonyl-4-(4-nitrofenoxy)benzoovej sa uskutočňuje reakciou 0,02 mol kyseliny 3-metylsulfonyl-4-fenoxybenzoovej s 0,96 ml 100% kyseliny dusičnej v zmesi 8 ml acetanhydridu a 4 ml ľadovej kyseliny octovej pri teplote -10 °C. Po 1,5 hodine miešania pri tejto teplote sa zmes mieša počas 24 hodín pri izbovej teplote a počas ďalších 6 hodín pri teplote 40 °C. Zmes sa vyleje do ľadovej vody a amorfný olejovitý produkt sa privedie ku kryštalizácii miešaním vo vode. Produkt sa získa vo forme žltej kryštalickej látky s teplotou topenia 140 až 150 °C.
b) Kyselina 4-(4-aminofenoxy)-3-metylsulfonylbenzoová sa získa katalytickou hydrogenáciou kyseliny 3-metylsulfonyl-4-(4-nitrofenoxy)benzoovej (z príkladu 37a) s Raney17
SK 281567 Β6
-niklom v metanole pri normálnom tlaku až dôjde ku kompletnému prijatiu vodíka. Po odparení rozpúšťadla sa získa jednotná amorfná olejovitá látka.
c) Ν,Ν-Dimetylglycinimidazolid-hydrochlorid sa získa reakciou Ν,Ν-dimetylglycín-hydrochloridu s karbonyldiimidazolom v bezvodnom dimetylacetamide, z ktorého sa produkt separuje. Zmes sa podrobí nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
d) Kyselina 4-[4-(N,N-dimetylglycylamino)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa reakciou N,N-dimetylglycínimidazolidhydrochloridu (z príkladu 37c) s kyselinou 4-(4-aminofenoxy)-3-metylsulfonylbenzoovou (z príkladu 37b) miešaním počas 5 minút v dimetylacetamide pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, pH sa upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 - 2 a extrahuje sa etylacetátom. Vodná fáza sa oddestiluje a ku zvyšku sa pridá metanol. Po odfiltrovaní nerozpustného podielu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
Príklad 38
4-[4-(N,N-Dietylaminoetyl)ammosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihvdrochlorid chj\ q __
H
CHjOjS i 2 HCI
HH2 sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(N,N-dietylaminoetyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v bezvodnom dimetylacetamide ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 206 °C.
a) Kyselina 4-[4-(N,N-dietylaminoetyí)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa reakciou 0,05 mol kyseliny 3-metylsulfonyl-4-(4-chlórsulfonylfenoxy)benzoovej (z príkladu 33a) s 0,06 mol N,N-dietylaminoetylamínu v prítomnosti nadbytku trietylamínu (približne 0,015 mol) v metanole ako reakčnom prostredí. Po oddestilovaní zmesi rozpúšťadiel sa pridá malé množstvo vody a hodnota pH sa upraví na 4 - 5. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje. Teplota topenia produktu je 263 - 268 °C.
Príklad 39
4-(4-( 1 -Metyl-4-piperazino)sulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid o
o NHj sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(l-metyl-4-piperazino)sulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v tetrahydrofuráne ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky rozkladajúcej sa pri teplote 234 - 244 °C.
a) Kyselina 4-(4-(l-metyl-4-piperazino)sulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa reakciou kyseliny 3-metylsulfonyl-4-(4-chlôrsulfonylfenoxy)benzoovej (z príkladu 33a) s N-metylpiperazínom analogickým spôsobom ako v príklade 38a) vo forme bezfarebných kryštálov rozkladajúcich sa pri teplote 287 - 292 °C.
Príklad 40
4-[4-(4-Imidazolyletyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(4-imidazolyletyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v dimetylacetamide ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 264 °C.
a) Kyselina 4-[4-(4-imidazolyletyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 38a) reakciou kyseliny metylsulfonyl-4-(4-chlórsulfonylfenoxy)benzoovej (z príkladu 33a) s histamínom vo forme bezfarebnej amorfiiej pevnej látky rozkladajúcej sa pri teplote 265 °C.
Príklad 41
4-[4-(3-N-ImidazolyI-1 -propyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
x 2 HCI
HHj sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(3-N-imidazolyl-1 -propyl)ammosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v tetrahydrofuráne ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky rozkladajúcej sa pri teplote 257 °C.
a) Kyselina 4-(4-(3-N-imidazolyl-1 -propyl)aminosulfonylfenoxy]-3-mctylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 38a) reakciou kyseliny metylsulfonyl-4-(4-chlórsulfonylfenoxy)benzoovej (z príkladu 33a) s l-(3-aminopropyl)-imidazolom vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky s teplotou topenia 250 °C.
Príklad 42
4-[4-(l-metyl-2-pyrolidinyletyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
o hh2 sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-(4-(1 -metyl-2-pyrolidinyletyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v dimetylacetamide ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 254 °C.
SK 281567 Β6
a) Kyselina 4-[4-(l-metyl-2-pyrolidmyletyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 38a) reakciou kyseliny metylsulfonyl-4-(4-chlórsulfonylfenoxy)benzoovej (z príkladu 33a) s 2-(2-aminoetyl)-l-metylpyrolidínom. Teplota topenia produktu je 242 až247°C.
Príklad 43
4-[4-(N-Morfolinoetyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
O !
KHj sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(N-morfolinoetyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v dímetylacetamide ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 272 °C.
a) Kyselina 4-[4-(N-morfolinoetyl)aminosulfonylfenoxy]-
3- metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 38a) reakciou kyseliny metylsulfonyl-4-(4-chlórsulfonylfenoxy)benzoovej (z príkladu 33a) s N-(2-aminoetylyl) morfolínom vo forme bezfarebnej kryštalickej zlúčeniny s teplotou topenia 220 - 224 °C.
Príklad 44
4- [4-(N-Piperidinoetyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
i 2 HCI
NHj sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(N-piperidinoetyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoovej v bezradnom dímetylacetamide ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 266 °C.
a) Kyselina 4-[4-(N-piperidinoetyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 38a) reakciou kyseliny metylsulfonyl-4-(4-chlórsulfonylfenoxy)benzoovej (z príkladu 33a) s N-(2-aminoetylyljpiperidínom vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 271 - 273 °C.
Príklad 45
4-[4-(2-Pyridyletyl)ammosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
sa získa analogickým spôsobom, ako ho uvádza variant A z kyseliny 4-[4-(2-pyridyletyl)aminosulfonylfenoxy]-3-me tylsulfonylbenzoovej v bezvodnom dímetylacetamide ako reakčnom prostredí vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 257 “C.
a) Kyselina 4-[4-(2-pyridy1ety1)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoová sa získa analogicky ako v príklade 38a) reakciou kyseliny metylsulfonyl-4-(4-chlórsulfonylfenoxyjbenzoovej (z príkladu 33a) s 2-(aminoetyl)pyridínom vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 268 - 270 °C.
Príklad 46
4-[4-(2-Dimetylaminoetyl)sulfonylmetylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
Cs\
sa získa oxidáciou peroxokyselinou analogickým spôsobom aký sa opísal v príklade 17 zo 4-[4-(2-dimetylaminoetyl) tiometylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidíndihydrochloridu (z príkladu 15) vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 245 °C.
Príklad 47
4-[4-(2-Dimetylaminoetyl)sulfonylmetylfenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dihydrochlorid
sa získa oxidáciou peroxokyselinou analogickým spôsobom aký sa opísal v príklade 17 zo 4-[4-(2-dimetylaminoetyl) tiometylfenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidíndihydrochloridu (z príkladu 19) vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 140 °C.
Farmakologické údaje;
Inhibícia výmenného systému Na+/H+ v erytrocytoch králikov
Bieli novozélandskí králičí (Ivanovas) dostávali počas šiestich týždňov štandardnú diétu s 2 % cholesterolu s cieľom aktivovať výmenu Na+/H+ a získať možnosť stanovenia plameňovou fotometriou prílivu Na+ do erytrocytov prostredníctvom výmeny Na7H+. Z ušnej tepny sa odobrala krv a urobila sa nezrážanlivou 25 IE kálium-heparínu. Časť každej vzorky sa použila na zdvojené stanovenie hematokrytu odstredením. Časti s objemom vždy 100 μΐ slúžili meraniu východiskového obsahu Na+ v erytrocytoch.
S cieľom stanoviť príliv sodíka citlivého na amilorid sa vždy 100 pl každej vzorky krvi inkubovalo vždy v 5 ml hyperosmolámeho soľného sacharózového média (140 mmol/1 chloridu sodného, 3 mmol/1 ouabainu, 20 mmol/1 trishydroxymetylamínometánu) pri pH 7,4 a teplote 37 °C. Erytrocyty sa potom trikrát premyjú ľadovo chladným roztokom chloridu horečnatého a ouabainu (112 mmol/1 chloridu horečnatého, 0,01 mmol/1 ouabainu) a hemolyzujú sa v 2,0 ml destilovanej vody. Intracelulámy obsah sodíka sa stanoví plameňovou fotometriou.
Čistý príliv Na+ sa vypočíta z rozdielu medzi východiskovým obsahom sodíka a obsahom sodíka v erytrocitoch
SK 281567 Β6 po inkubácii. Amiloridom inhibovateľný príliv Na+ sa získa z rozdielu obsahov sodíka v erytrocytoch po inkubácii v prítomnosti alebo neprítomnosti amiloridu (3 x 10-4 mol/1). Týmto spôsobom sa postupovalo tiež v prípade zlúčenín podľa vynálezu.
Výsledky
Inhibícia výmenného systému Na+/H+:
príklad IC50 (μπιοί/ΐ)
1 0,8
2 0,32
3 0,05
4 0,082
5 0,3
6 0,1
7 0,06
8 0,005
9 0,1
14 0,05
15 0,01
16 0,16
17 1
18 0,2
19 0,008
20 0,04
21 0,014
28 0,12
32 0,44
33 0,20
46 0,09
47 0,07
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) v ktorom jeden z troch substituentov R(1>, Rp) a R<3) predstavuje skupinu R(6)-A-B-D-, kde
    R<6) znamená zásaditý protonovateľný zvyšok, teda amino skupinu vzorca -NR(7)R(8), amidinoskupinu vzorca R^R^8N-C[=N-R*91]- alebo guanidinoskupinu vzorca „ffl .(10)
    I I >
    r<»X symboly R<7), R<s, ( R<9) a R(10) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R^ a R® spoločne predstavujú skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 4, 5, 6 alebo 7, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, 6 alebo 7, môže sa jedna metylénová skupina v skupine Cnahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SOm alebo NR<n), alebo symboly R(8) a R<9' alebo R<9> a R(l0) alebo R<7) a R(l0) predstavujú skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 2,3,4, alebo 5, pričom v prípade, že a má hodnotu 3, 4 alebo 5, môže sa jedna metylénová skupina v skupine CaH2a nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SOm alebo NR<n), m má hodnotu 0,1 alebo 2 a
    R(l znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R(6) znamená zásaditý heteroaromatický kruhový systém s 1 až 9 atómami uhlíka,
    Á predstavuje skupinu CbH2b) kde b má hodnotu 1,2,3,4, 5,6,7,8,9 alebo 10, pričom v skupine CbH21! sa môže jedna alebo dve metylénové skupiny nahradiť skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho skupiny -0-, -CO-, -CH[ORpo)]-, -SOm-, -NR(20)-, -NR<20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR<20)-CO-NH-SO2-, (0)
    II ** .R<«O>H-Sa-SOlJNR(1’) ]bb-, a pričom v skupine CbH2b sa môže jedna metylénová skupina nahradiť skupinou -CH-R1’, kde symbol R*99’ spoločne so symbolom R(7) tvoria pyrolidinový alebo piperidínový kruh, aa má hodnotu 1 alebo 2, bb má hodnotu 0 alebo 1 a aa + bb = 2,
    R(19) predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,
  2. 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka a
    R(20> znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
    B predstavuje fenylénový alebo naftylénový zvyšok kde symboly R(12) a R(13) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SOw-R(I4),
    R(14' predstavuje metylovú skupinu alebo skupinu NR<15>R'16>, symboly R(15)a R(16) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, w má hodnotu 0, 1 alebo 2,
    D predstavuje skupinu -CdH2d-Xf-, kde d má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,
    X znamená skupinu -O-, -CO-, -CH[OR<2I)]-,
    -SOra- alebo -NR(2I)-, f má hodnotu 0 alebo 1,
    R(21) predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, m má hodnotu 0,1 alebo 2 a zvyšné zo substituentov R(1), R(2) a R(3) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlika, skupinu -NR(35)R(36)alebo skupinu R(,7)CgH^-Zh-, kde g má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4, h má hodnotu 0 alebo 1, symboly R(35> a R(36) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo symboly R<35) a R(3S) predstavujú spoločne 4-7 metylénových skupín, z ktorých sa môže jedna metylénová
    SK 281567 Β6 skupina nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou -NH-, -NCH3 alebo skupinou -N-benzyl,
    Z znamená atóm kyslíka, skupinu -CO-, -SO,-, -NR(IS’-, -NR(1B)-CO-, -NR(18’-CO-NH- alebo -NR(18)-SO2-, kde R(18) predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu a v má hodnotu 0,1 alebo 2,
    R(17) znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo skupinu CkF2k+1-> kde k má hodnotu 1,2 alebo 3, alebo R(n) znamená pyrol-l-ylovú, pyrol-2-ylovú alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným až štyrmi substituentami vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo R<l7) znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupiny -NR<37)R<38), CH3SO2aH2NO2S-a symboly R(37) a R<38) predstavujú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, symboly a R*1* nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu -OR(32), -NR(33*R<34) alebo -QF^i, kde symboly R(32), R<33)a R<34) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka a r má hodnotu 1,2,3 alebo 4, ako aj ich farmakologicky prijateľné soli.
    2. Benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    R(l) predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR(35)R(36) alebo skupinu R^-CLHjg-ZiB kde symboly R<35> a R^36* nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R'35) a R(36> predstavujú spoločne 4 - 5 metylénových skupín, z ktorých sa môže jedna metylénová skupina nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou -NH- alebo -NCH3,
    R<,7> znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu CkF2k+r, kde k má hodnotu 1,2 alebo 3, g má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4, h má hodnotu 0 alebo 1,
    Z znamená atóm kyslíka, skupinu -CO-, -SOV-, -NR<I8)-, -NR(I8’-CO-, -NR(18’-CO-NH- alebo -NR(18)-SO2-, kde R(l8) predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu a v má hodnotu 0,1 alebo 2, alebo, ak symboly g a h majú vždy hodnotu 0,
    R(l7) znamená pyrol-l-ylovú, pyrol-2-ylovú alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným až dvoma substituentami vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, alkanoylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo R(l7) znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným až dvoma substituentami vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupiny -NR(37)R‘38), CH3SO2- a H2NO2S-, a symboly R(37) a R<38) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, jeden zo substituentov R<2) a R<3) predstavuje skupinu R(S)-A-B-D-, kde
    R^ znamená skupinu vzorca -NR,7)R(8), amidinoskupinu vzorca R(7)R<Í)N-C[=N-R<9)]- alebo guanidinoskupinu vzorca r(7) ,110)
    I l R(S<
    symboly R(7), R<8), R<9) a R(lo) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlika, alebo symboly R(7) a R<8> spoločne predstavujú skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 4,5,6 alebo 7 pričom v prípade, že a má hodnotu 5, 6 alebo 7, môže sa jedna metylénová skupina v skupine CaH2a nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SOra alebo NR*n\ R(ll) znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R(8) a R<9) spoločne predstavujú skupinu CjH^ kde a má hodnotu 2,3, 4, alebo 5, pričom v prípade, že a má hodnotu 3, 4 alebo 5, môže sa jedna metylénová skupina v skupine nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SOra alebo NR(I1), m má hodnotu 0,1 alebo 2, alebo R(ä) znamená imidazolylovú, pyridylovú, chinolínylovú alebo izochinolínylovú skupinu,
    A predstavuje skupinu CbH2b, kde b má hodnotu 1,2,3,4 alebo 5, pričom v skupine CbH2b sa môže jedna alebo dve metylénové skupiny nahradiť skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho skupiny -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR<20)-, -NR(20)-CO-, -NR<2())-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-, <o>„ -R<,O)N-Sa-SOJNR(19V, a pričom v skupine CbH2b sa môže jedna metylénová skupina nahradiť skupinou -CH-R<99), kde symbol R(99) spoločne so symbolom R(7) tvoria pyrolidínový alebo piperidínový kruh, aa má hodnotu 1 alebo 2, bb má hodnotu 0 alebo 1 a aa + bb = 2,
    R<19* predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,
    2,3 alebo 4 atómami uhlíka a
    R<20) znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, B predstavuje fenylénový alebo naflylénový zvyšok
    ,112 ŕ21 | yy ,H3) kde 1(13)
    SK 281567 Β6 symboly R*12’ a R*13' nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SO2-R(I4),
    R<14) predstavuje metylovú skupinu alebo skupinu NR(13)R(16), symboly R(15)a R(16) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,
    D predstavuje skupinu -CdHM-Xr, kde d má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,
    X znamená skupinu -0-, -CO-, -CH[OR(21)]-,
    -SOm- alebo -NR(2I)-, f má hodnotu 0 alebo 1,
    R(21)predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, m má hodnotu 0,1 alebo 2, a zvyšný zo substituentov R(2) a R(3) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu a symboly R(4) a R(5) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlika, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu.
  3. 3. Benzoylguanidiny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých
    R(l) predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupinu -NR*35,R(36) alebo skupinu R<,7)-CgH2g-Zh-, kde g má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4, h má hodnotu 0 alebo 1,
    Z znamená atóm kyslíka, skupinu -CO-, -SOV-, -NR^18’-, -NR(18)-CO-, -NR(1s5-CO-NH- alebo -NR(I8)-SO2-, kde R<18* predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu a v má hodnotu 0,1 alebo 2,
    R7» znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlika, alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo, ak symboly g a h majú vždy hodnotu 0,
    R'17» znamená pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným až dvoma substituentami vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, alkanoylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlika, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo R<17) znamená cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, skupiny CH3SO2-a H2NO2S-a symboly R<35) a R(3S) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R'35) a R(36) predstavujú spoločne 4-5 metylénových skupín, z ktorých sa môže jedna metylénová skupina nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou -NH-, alebo -NCH3, jeden zo substituentov R<2) a R<3) predstavuje skupinu -A-B-D-, kde
    R(6) znamená skupinu vzorca -NR(7>R<8·, amidinoskupinu vzorca R(7'R(8^N-C[=N-R|9>]- alebo guanidinoskupinu vzorca
    J7l í110’
    I ’ ✓H r(9I
    R(7> predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, symboly R®, R·9' a R^10’ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R<7> a R(8) spoločne predstavujú skupinu CaH^, kde a má hodnotu 4 alebo 5, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, môže sa jedna metylénová skupina v skupine CaH^na hradiť skupinou NR(11), R(11) znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R<6> znamená imidazolylovú alebo pyridylovú skupinu,
    A predstavuje skupinu CbH2t» kde b má hodnotu 1,2,3,4 alebo 5, pričom v skupine CbH2b sa môže jedna alebo dve metylénové skupiny nahradiť skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho skupiny -CO-, -CH[OR(20)]-,-NR(20)-CO-, <o)._
    -R'’o,H-jS[NR'1”]^
    -SQJNR^’Va-SOj-, a pričom v skupine CbH2b sa môže jedna metylénová skupina nahradiť skupinou -CH-R(99), kde symbol R<99) spoločne so symbolom R(7) tvoria pyrolidínový alebo piperidínový kruh, aa má hodnotu 1 alebo 2, bb má hodnotu 0 alebo 1 a aa + bb = 2,
    R<19» predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka a
    R(20) znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo, ak b má hodnotu 2,3,4 alebo 5, môže sa jeden atóm uhlíka v skupine CJUb nahradiť skupinou -O-, -S-, -NR(20)-, -NR(2b)-CO-, alebo -NR(M)-CO-NH-, B predstavuje fenylénový zvyšok »«>
    kde symboly R(l2) a R<13) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SO2-R·14*, R<14’ predstavuje metylovú skupinu alebo skupinu NH2 D predstavuje skupinu -CH2-, -O-, -CO-, -SOm- alebo -NR(21)-, m má hodnotu 0 alebo 2,
    R(21) predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a zvyšný zo substituentov R12’ a R(3) znamená atóm vodíka, symboly R(4) a R(5) nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu.
  4. 4. Benzoylguanidiny všeobecného vzorca (I) podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3, v ktorých R(*) predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupinu -NR(35)R(36> alebo skupinu R(17)-CgH2g-Zh-, kde g má hodnotu 0 alebo 1, h má hodnotu 0 alebo 1,
    Z znamená atóm kyslíka, skupinu -CO-, -NR<I8^-CO-, -NR(18)-CO-NH-, alebo -NR(18)-SO2-, kde
    R118) predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo, pokiaľ g má hodnotu 1, Z znamená skupinu -SO2-,
    R(17) znamená atóm vodíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
    SK 281567 Β6 symboly R*33* a R*36* nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R(35* a R*36’ predstavujú spoločne 4-5 metylénových skupín, z ktorých sa môže jedna metylénová skupina nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou -NH-, alebo -NCHj, jeden zo substituentov R<2) a R<3) predstavuje skupinu R(6)-A-B-O-, kde
    R<6) znamená skupinu vzorca -NR(7)R<8) alebo guanidinoskupinu vzorca »<»’ I I
    R'7* predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, symboly R(8>, R(9) a R<10) nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R<7) a R(8) spoločne predstavujú skupinu CaHja, kde a má hodnotu 4 alebo 5, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, môže sa jedna metylénová skupina v skupine CaH2a nahradiť skupinou -NHaleboNCHj-, alebo R<6) znamená imidazolylovú skupinu,
    A predstavuje skupinu CbH2bl kde b má hodnotu 1,2,3 alebo 4, pričom v skupine CbH2b sa môže jedna alebo dve metylénové skupiny nahradiť skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho skupiny -CO-,
    -R<ao,N-S-SO.tNRÍ'^-a-SOi-, a pričom v skupine CbH2b sa môže jedna metylénová skupina nahradiť skupinou -CH-R<W), kde symbol R*99* spoločne so symbolom R(7) môžu tvoriť pyrolidínový alebo piperidínový kruh, alebo, ak b má hodnotu 2,3 alebo 4, môže sa jedna metylénová skupina v skupine CbH2b nahradiť skupinou -O- alebo -S-, aa má hodnotu 1 alebo 2, bb má hodnotu 0 alebo 1 a aa + bb = 2,
    R<19) predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka a
    R<20) znamená atóm vodika alebo metylovú skupinu,
    B predstavuje fenylénový zvyšok /121 /131 kde symboly R(12) a R(13) znamenajú vždy atóm vodíka, a zvyšný zo substituentov R® a R(3) znamená atóm vodíka a symboly R(4) a R(5) znamenajú vždy atóm vodíka.
  5. 5. Benzoylguanidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vybraný zo skupiny zahrnujúcej 4-[4-N-(dimetylaminoetyl)metylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidin-dihydrochlorid, 4-[4-(4-metylpiperazinosulfonyl)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
    4-[4-(2-pyrolidínetylaminosulfbnyl)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dimaleinát,
    4-[4-(2-piperidínetylaminosulfonyl)fenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dimaleinát, 4-[4-(N-dimefylamino-n-propyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín, 4-[4-(N-dimetylaminoetyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín,
    4-(4-imidamidosulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín,
    3-trifluónnetyl-4-(4-N-metylimidamidosulfonyl)fenoxy benzoylguanidín,
    3- metyl-4-(4-( 1 -metylpiperazín-4-ylsulfonyl)fenoxy)benzoylguanidin,
    4- (4-guanidinosulfonyl)fenoxy-3-trifluórmetylbenzoylguanidín,
    4-[4-(2-imidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid, 4-[4-N,N'-dimetyI-S-izotiuronylacefyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid, 4-[4-(2-benzimidazolyltioacetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
    4-[4-(2-N-imidazolyl-1 -hydroxyetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid, 4-[4-(N,N-dimefylglycylamino)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid, 4-[4-(N,N-dietylaminoetyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid, 4-[4-(4-imidazolyletyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
    4-[4-(3-N-imidazolyl-1 -propyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid, 4-[4-(l-metyl-2-pyrolidinyletyl)aminosulfonylfenoxy]-3- . -metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid, 4-[4-(N-piperidinoetyl)aminosulfonylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-dihydrochlorid,
    4-[4-(2-dimetylaminoetyl)sulfonylmetylfenoxy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid, a 4-[4-(2-dimetylaminoetyl)sulfonylmetylfenoxy]-3-trifluórmetylbenzoylguanidín-dihydrochlorid.
  6. 6. Spôsob výroby benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) ŕ> o v ktorom majú zvyšky R*1* až R(s| uvedené významy a L predstavuje ľahko nukleofilne substituovateľnú odštiepiteľnú skupinu, podrobí reakcii s guanidínom a že sa produkt prípadne prevedie na farmakologicky prijateľnú soľ.
  7. 7. Použitie benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie arytmií.
  8. 8. Použitie benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.
  9. 9. Použitie benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pektoris.
  10. 10. Použitie benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
  11. 11. Použitie benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profyla23
    SK 281567 Β6 xiu ischemických stavov periférnej a centrálnej nervovej sústavy a záchvatu mŕtvice.
  12. 12. Použitie benzoylguanidinu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
  13. 13. Použitie benzoylguanidinu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie šokových stavov.
  14. 14. Použitie benzoylguanidinu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva určeného na nasadenie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
  15. 15. Použitie benzoylguanidinu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na konzervovanie a skladovanie transplantátov na chirurgické zákroky.
  16. 16. Použitie benzoylguanidinu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie ochorení, ktorých primárnou alebo sekundárnou príčinou je proliferácia buniek, a teda jeho použitie ako antiaterosklerotika, prostriedku proti neskorým diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam, ako je fibróza pľúc, íibróza pečene alebo fibróza obličiek a proti hyperplázii predstojnice.
  17. 17. Použitie benzoylguanidinu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na prípravu vedeckého nástroja na inhibíciu výmenného systému Na+/H+, na diagnózu hypertónie a proliferatívnych ochorení.
  18. 18. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4.
SK131-96A 1995-01-30 1996-01-29 Zásadito substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického činidla a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny SK281567B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19502795A DE19502795A1 (de) 1995-01-30 1995-01-30 Benzolsulfonamid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE1995104805 DE19504805A1 (de) 1995-02-14 1995-02-14 Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13196A3 SK13196A3 (en) 1996-09-04
SK281567B6 true SK281567B6 (sk) 2001-05-10

Family

ID=26011955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK131-96A SK281567B6 (sk) 1995-01-30 1996-01-29 Zásadito substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického činidla a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0723956B1 (sk)
JP (1) JP3860619B2 (sk)
KR (1) KR100457122B1 (sk)
CN (1) CN1087285C (sk)
AR (1) AR001073A1 (sk)
AT (1) ATE185557T1 (sk)
AU (1) AU699406B2 (sk)
BR (1) BR9600254A (sk)
CA (1) CA2168315A1 (sk)
CZ (1) CZ290268B6 (sk)
DE (1) DE59603311D1 (sk)
DK (1) DK0723956T3 (sk)
ES (1) ES2139965T3 (sk)
FI (1) FI960369A (sk)
GR (1) GR3032221T3 (sk)
HR (1) HRP960041B1 (sk)
HU (1) HUP9600192A1 (sk)
IL (1) IL116940A (sk)
MY (1) MY117715A (sk)
NO (1) NO305948B1 (sk)
NZ (1) NZ280887A (sk)
PL (1) PL183422B1 (sk)
SI (1) SI9600027B (sk)
SK (1) SK281567B6 (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
IT1298159B1 (it) * 1997-01-28 1999-12-20 Hoffmann La Roche Derivati di un 5-aroilnaftalene
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
DE10024319A1 (de) * 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
DE10046993A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
DE10338554A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
DE102004043938A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2014108288A2 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
TW250479B (sk) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
HRP960041A2 (en) 1997-08-31
AR001073A1 (es) 1997-09-24
GR3032221T3 (en) 2000-04-27
FI960369A (fi) 1996-07-31
AU4221896A (en) 1996-08-08
NZ280887A (en) 1997-10-24
NO960364D0 (no) 1996-01-29
ES2139965T3 (es) 2000-02-16
KR100457122B1 (ko) 2005-02-02
CZ26596A3 (en) 1996-08-14
AU699406B2 (en) 1998-12-03
SI9600027B (en) 2001-12-31
KR960029320A (ko) 1996-08-17
SI9600027A (en) 1996-10-31
NO305948B1 (no) 1999-08-23
EP0723956A1 (de) 1996-07-31
CN1087285C (zh) 2002-07-10
SK13196A3 (en) 1996-09-04
CN1137035A (zh) 1996-12-04
DE59603311D1 (de) 1999-11-18
IL116940A0 (en) 1996-05-14
FI960369A0 (fi) 1996-01-26
PL183422B1 (pl) 2002-06-28
CZ290268B6 (cs) 2002-06-12
EP0723956B1 (de) 1999-10-13
DK0723956T3 (da) 2000-04-17
HRP960041B1 (en) 2000-08-31
HUP9600192A1 (en) 1997-04-28
IL116940A (en) 2005-06-19
JP3860619B2 (ja) 2006-12-20
BR9600254A (pt) 1997-12-23
JPH08259515A (ja) 1996-10-08
PL312491A1 (en) 1996-08-05
CA2168315A1 (en) 1996-07-31
ATE185557T1 (de) 1999-10-15
NO960364L (no) 1996-07-31
MY117715A (en) 2004-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
HU222524B1 (hu) 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
SK281567B6 (sk) Zásadito substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického činidla a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny
PL181183B1 (pl) Nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
SK62996A3 (en) Substituted benzyloxycarbonyl guanidines, method of their producing, their use and drugs containing them
SK96596A3 (en) Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK122596A3 (en) Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them
SK282020B6 (sk) Substituované 2-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
US6057322A (en) Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
SK282052B6 (sk) Derivát benzoylguanidínu obsahujúceho fluór, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK93896A3 (en) 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM
AU706231B2 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
SK23797A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
CZ338296A3 (cs) Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
DE19504805A1 (de) Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament