SK282020B6 - Substituované 2-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje - Google Patents

Substituované 2-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282020B6
SK282020B6 SK670-97A SK67097A SK282020B6 SK 282020 B6 SK282020 B6 SK 282020B6 SK 67097 A SK67097 A SK 67097A SK 282020 B6 SK282020 B6 SK 282020B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
hydrogen
alkyl
atom
Prior art date
Application number
SK670-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK67097A3 (en
Inventor
Joachim Brendel
Heinz-Werner Kleemann
Heinrich Christian Englert
Hans Jochen Lang
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Bansi Lal
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK67097A3 publication Critical patent/SK67097A3/sk
Publication of SK282020B6 publication Critical patent/SK282020B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa substituované 2-naftoylguanidíny všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty R1 až R8 majú význam uvedený v nároku 1. Sú vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnym komponentom na profylaxiu infarktu a na liečenie infarktu, na liečenie anginy pectoris, preventívne inhibujú patofyziologické pochody pri vzniku ischemicky indukovaných poškodeniach, najmä pri vyvolávaní ischemicky indukovaných arytmií srdca.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných 2-naftoylguanidínov, spôsobu ich výroby, ich použitia ako liečiv alebo diagnostík, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú. Uvedené substituované 2-naftoylguanidíny, charakterizované všeobecným vzorcom (I), ktorý je uvedený, sú nové látky zo skupiny acylguanidínov, vyznačujúcich sa mimoriadne vysokou účinnosťou pri inhibícii výmeny Na7H+, veľmi dobrými antiarytmickými vlastnosťami, sprevádzanými kardioprotektívnym komponentom, ďalej priaznivým vplyvom na metabolizmus lipidov a tiež priaznivými fyzikálnymi vlastnosťami, najmä dostatočnou rozpustnosťou vo vode.
Doterajší stav techniky
Najvýznamnejším zástupcom acylguanidínov je pyrazínový derivát amilorid, ktorý sa používa pri terapii ako diuretikum šetriace draslík. Veľa ďalších zlúčenín typu amiloridu je opísaných v literatúre, ako je napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.
í? NH .c rz
Amilorid: R’,R = H;
Dimetylamilorid: R', R = CH3; Etylizopropylamilorid: R' = C2H5, R'' = CH(CH3)2.
Okrem toho sú známe výskumné práce, ktoré poukazujú na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 - 1263, 1989). Širšiemu používaniu amiloridu ako antiarytmiku však bráni to, že uvedený efekt je málo výrazný a je sprevádzaný hypotonickým a saluretickým pôsobením, pričom tieto vedľajšie účinky sú pri liečení porúch rytmu srdca nežiaduce.
Dôkazy o antiarytmických vlastnostiach amiloridu sa takisto získali aj pri pokusoch na izolovaných srdciach zvierat [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1):167, 1988 (Book of abstracts)].
Napríklad nález na srdciach krýs ukázal, že umelé vyvolanie kmitania komôr bolo možné pôsobením amiloridu celkom potlačiť. Ešte účinnejší ako amilorid bol pri tomto modele už uvedený derivát amiloridu, a to etylizopropylamilorid.
Z USA pat. spisu č. 4 251 545 sú známe 1-naftoylguanidíny, ktoré sú v polohe 4 substituované alkoxylovými skupinami s dlhými reťazcami. Pri týchto zlúčeninách sa uvádza, že sa používajú ako fungicídy pri ochrane rastlín; v zverejnenom spise č. WO 94/26709 sú nárokované 2naftoylguanidíny, ktoré v polohách zodpovedajúcich substituentom R5, R6, R7 a R8, majú atómy vodíka.
V spise EP-OS 682 017 (Hoe 94/F 123) sa opisujú popri bicyklických heteroaroylguanidínov aj niektoré naftoylguanidíny, pričom ale substituenty R1 až R8 majú iný význam ako substituenty v tejto prihláške vynálezu.
Ako jediný príklad v týchto patentových publikáciách WO 94/26709 a EP-OS 682 017 (Hoe 94/F 123) sa uvádza nesubstituovaný 2-naftoylguanidín.
Zlúčeniny, ktoré sú známe z uvedených publikácií nespĺňajú však také požiadavky, ktoré sú potrebné pri vývoji liečiva z farmakologicky účinnej zlúčeniny. Napríklad by sa žiadala lepšia resorpcia, priaznivejšie polčasy, lepšia rozpustnosť vo vode, nižšia toxicita alebo vyššia selektivita.
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody odstraňuje tento vynález, ktorý sa týka substituovaných 2-naftoylguanidínov všeobecného vzorca (I)
v ktorom znamená:
najmenej jeden zo substituentov R1, R3, R4, R5, R6, R7, a R8 XYaWZ alebo X'YaWZ';
X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR10 alebo skupinu CRUR12;
R10, R“ a R12, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluoralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3,4, 5,6 alebo 7 atómami uhlíka;
Y alkenylový reťazec s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 skupinami CH2-, pričom jedna z týchto skupín -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NH13 alebo o-, p- alebo m-fenylénovým zvyškom;
R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
a nulu alebo 1;
W skupinu -CH2-, skupinu SO2 skupinu S(=O) (=NH), alebo ak W nenasleduje bezprostredne za heteroatómom v skupine XYa, tiež atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3,4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
Z skupinu C(=O)R15, skupinu SO2R15 alebo ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14, tiež skupinu NR,6R17
R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NR18R19, skupinu N(CH2)bNR18Rl‘! alebo skupinu OR20;
b 2 alebo 3;
R18 a R19, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R18 a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
R16 a R17, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R16 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom
SK 282020 Β6 síry, irnino, N-metylovou skupinou N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
X' skupinu C=O, skupinu C(=O)NR30, skupinu C(=O)O, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu SO2NR30, skupinu OC=O, skupinu NR30C=O alebo skupinu NR30SO2, pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa vždy uskutočňuje pomocou atómu stojaceho vľavo;
R30 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
Z' skupinu C(=O)R15, skupinu SO2R15, dusíkatý heterocyklus s 1,2,3,4,5,6,7,8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR21R22;
R21 a R22, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka; R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRI8R19, skupinu N(CH2)bNR18R” alebo skupinu OR2C;
R18 a R19, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R18 a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
b 2 alebo 3;
R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3, alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, alebo 7 atómami uhlíka;
alebo
Z' skupinu NR16R17, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
RlsaR17, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R16 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
a všetky ostatné substituenty R‘, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, ktoré ešte nie sú uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, perfluóretylovú skupinu alebo skupinu VpQqU;
V atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NR60, skupinu ÔC=O, skupinu C=O, skupinu C(=O)N-R60, skupinu C(=O)O alebo skupinu CR“R67;
R60, R66 a R67, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3,4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
p nulu alebo 1;
Q alkylénový reťazec s 1,2,3,4, 5,6, 7 alebo 8 skupinami -CH2z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NR68 alebo o-, p- alebo m-fenylénovým zvyškom;
R68 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3,4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
q nulu alebo 1;
U atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3,
4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, skupinu C(=O)R65, skupinu SO2R65, skupinu NR61R62 alebo fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu metylovou skupinou, metoxylovou a skupinu NR^R64; R63 a R64, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
R65 skupinu N=C(NH2)2 skupinu NR61R62 alebo skupinu OR60;
R51 a R62, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R61 a R62, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- byť môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imínovou skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou; alebo
U dusíkatý heterocyklus s 1,2, 3, 4, 5,6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR63RM;
pričom ale najmenej jeden zo substituentov R5, R6, R7, a R8 neznamená atóm vodíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená:
najmenej jeden zo substituentov R1, R3, R4, R5, R6, R7, a R8 skupinu XY„WZ alebo X'YaWZ';
X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR10;
R10 atóm kyslíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
Y alkenylový reťazec s 1,2, 3,4 alebo 5 skupinami -CH2-, pričom jedna z týchto skupín -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NR13 alebo o-, palebo m-fenylenovým zvyškom;
R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
a nulu alebo 1;
W skupinu -CH2- alebo, ak W bezprostredne nenasleduje za jedným heteroatómom v skupine XYa, tiež atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
Z skupinu C(=O)R15, skupinu SO2R13 alebo, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14, tiež skupinu NR1SR17;
R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NR18R19, skupinu N(CH2)bNR18R19 alebo skupinu OR20;
b 2 alebo 3;
R18 a R19 nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka;
alebo
R18 a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
R16 a R17, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, alebo 2 atómami uhlíka;
alebo
R10 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylo vou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
X' skupinu C(=O)NR30, skupinu C(=O)O, skupinu SO2NR30, skupinu OC=O, skupinu NR30C=O alebo skupinu NR30SO2, pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa uskutočňuje vždy cez atóm stojaci vľavo;
R30 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
Z' skupinu C(=O)R15, skupinu SO2R13, dusíkatý heterocyklus s 1, 2,3,4, 5,6, 7,8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxylovú skupinu a skupinu NR21R22;
R21 a R22, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,
2,3 alebo 4 atómami uhlíka;
R13 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRISR19, skupinu N(CH2)bNRlsR19 alebo skupinu OR20;
R18 a R19, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R18 a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
b 2 alebo 3;
R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
alebo
Ľ skupinu NR16R17, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
alebo
R16 a R17, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s alebo 2 atómami uhlíka;
alebo
R16 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
a všetky ostatné substituenty R1, R3, R4, R4, R5, R6, R7 a R8, ktoré ešte nie sú uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, perfluóretylovú skupinu alebo skupinu VpQqU;
V atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO2, skupinu NR60, skupinu OC=O, skupinu C=O, skupinu C(=O)NR“, skupinu C(=O)O alebo skupinu CR^R67;
R60, R66 a R67, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
p nulu alebo 1;
q nulu;
U atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, skupinu C(=O)R63, skupinu NR6IR62 alebo fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR63R64; R63 a R64, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
R63 skupinu N=C(NH2)2 alebo skupinu OR60;
R61 a R62, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka;
alebo
R61 a R62, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
alebo
U dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu N R63 R64;
pričom ale najmenej jeden zo substituentov R5, R6, R7 a R8 neznamená atóm vodíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená:
najmenej jeden zo substituentov R1, R3, R4, R3, R6, R7 a R8 skupinu XYaWZ alebo X'YaWZ';
X atóm kyslíka;
Y alkylénový reťazec s 1,2, 3,4 alebo 5 skupinami -CH2-,
SK 282020 Β6 pričom jedna z týchto skupín -CH2- môže byť nahradená o-, p- alebo m-fenylénovým zvyškom;
a nulu alebo 1;
W skupinu -CH2- alebo, ak W bezprostredne nenasleduje za heteroatómom v skupine XY, tiež atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
R14 atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
Z skupinu C(=O)R15 alebo, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14, tiež skupinu NR16R17;
R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NR1SR19 alebo skupinu OR20;
R18 a R19, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R18 a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
R20 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
R’6 a R, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R16 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
X' skupinu C(=O)NR30, skupinu C(=O)O alebo skupinu SO2NR30, pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa uskutočňuje vždy cez atóm stojaci vľavo;
R30 atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
Z' skupinu C(=O)R15, dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NR1SR19 alebo skupinu OR20;
R18 a R19, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,
2,3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R18 a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradený atómom kyslíka, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
R20 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
alebo
Z' skupinu NRI6R17, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
R16 a R17, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R16 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
a všetky ostatné substituenty R1, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, ktoré ešte nie sú uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu VpQqU;
V atóm kyslíka, skupinu SO2, skupinu NR60, skupinu OC=O, skupinu C(=O)NR60, skupinu C(=O)O alebo skupinu CR“R67;
R60, R“ a R67, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
p nulu alebo 1;
q nulu;
Ú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, skupinu C(=O)R65, skupinu NRS1R62 alebo fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR63RM; R63 a R64, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo metylovú skupinu; R65 skupinu N=C(NH2)2;
alebo
U dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
pričom ale najmenej jeden zo substituentov R5, R6, R7 a R8 neznamená atóm vodíka; ako aj ich prijateľné soli.
Ak zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jedno alebo viac centier asymetrie, tak tieto centrá môžu mať konfiguráciu tak S, ako aj R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.
Označené alkylové skupiny a perfluóralkylové skupiny môžu mať reťazce priame alebo rozvetvené.
Ako dusíkaté heterocykly s 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka sa uplatňujú najmä pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl alebo cinolinyl.
Obzvlášť výhodné sú dusíkaté heterocykly pyrolyl, imidazolyl, chinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
(11), v ktorom L znamená ľahko nukleofilne substituovateľnú a ľahko odstrániteľnú skupinu a ostatné substituenty majú význam uvedený, uvedie do reakcie s guanidínom.
Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená alkoxylovú skupinu, výhodne metoxylovú skupinu, ťenoxylovú skupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo dusíkatý heterocyklus, výhodne 1-imidazolyl, možno výhodne získavať známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L = atóm chlóru), ktoré sa môžu pripravovať opäť známym spôsobom zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II),
L = hydroxylová skupina) napríklad pôsobením tionylchloridu.
Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) (L = atóm chlóru) sa môžu pripravovať aj ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II) opäť známym spôsobom, a to priamo zo zodpovedajúcich derivátov kyseliny naftoovej (všeobecný vzorec (II), L = hydroxylová skupina), ako sú napríklad metylestery všeobecného vzorca (II), v ktorom L = metoxylovú skupina, reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca (II) reakciou s karbonyldiimidazolidom (L = 1-imidazolyl; Staab, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca (II) reakciou s chlórmravčanom etylnatým alebo tozylchloridom za prítomnosti trietylamínu v nezlúčivom rozpúšťadle; aktiváciu karboxylových kyselín možno realizovať tiež pôsobením dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) alebo Ó-[(kyán(etoxykarbonyl)metylén)amino]-l,1,3,3tetra-metyluróniumtetrafluórborátu (TOTU) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Celý rad vhodných metód na prípravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) je opísaný aj s uvedením literárnych prameňov, v publikácii J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and Sons, 1985, str. 350).
Reakcia aktivovaného derivátu kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca (II) s guanidínom prebieha známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polárnom, ale v nezlúčivom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesterov naftoových kyselín (všeobecný vzorec (II), L = metoxylovú skupina) s guanidínom sa osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetrahydrofiirán, a to pri teplotách od 20 °C až po teplotu varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom vo forme zásady sa výhodne pracuje v aprotických nezlúčivých rozpúšťadlách, ako je tctrahydrofúrán, dimetoxyetán, dioxán alebo dimetylformamid. Ale aj voda je použiteľná ako rozpúšťadlo, keď sa pridáva zásada, ako napríklad hydroxid sodný, pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom.
Keď L = atóm chlóru pracuje sa výhodne pridávaním činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad vo forme prebytočného guanidínu, ktorý viaže kyselinu halogénvodíkovú.
Východiskové deriváty kyseliny naftoovej všeobecného vzorca (II) sú čiastočne známe a sú opísané v literatúre. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) možno pripravovať metódami, ktoré sú známe z literatúry.
Acylguanidíny všeobecného vzorca (I) sú všeobecne slabé zásady a môžu viazať kyseliny za vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, mliečnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfonany alebo p-toluénsulfonany.
Ako bolo uvedené už v úvode, nemajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu nežiaduce a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, v porovnaní so známymi zlúčeninami sa vyznačujú veľmi dobrými antiarytmickými vlastnosťami, ktoré sú dôležité napríklad pri liečení takých ochorení, ktoré sa vyskytujú pri prejavoch nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú mimoriadne výhodné, vďaka svojím farmakologickým vlastnostiam, ako antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnym komponentom, tak na profylaxiu, ako aj na liečenie infarktu a tiež na liečenie angíny pectoris, pričom tiež preventívne inhi bujú alebo podstatne zmenšujú patofyziologické deje pri vzniku ischemický indukovaných poškodení, najmä pri vývoji ischemických indukovaných arytmií srdca. Vďaka svojmu ochrannému pôsobeniu proti patologickým hypoxickým a ischemickým situáciám a vďaka inhibícii celulárneho výmenného mechanizmu Na+/H+, môžu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu používať ako liečivo pri terapii všetkých akútnych alebo chronických poškodení, ktoré sú spôsobované ischémiou, alebo následkom toho primáme alebo sekundárne vznikajúcich ochorení. To sa týka ich použitia ako liečiv pri operatívnych zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, kde sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu používať jednak na ochranu orgánov darcu pred odohraním a po ňom, na ochranu odobraných orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri ich uložení vo fyziologických kvapalinách, jednak tiež pri prevádzaní do organizmu príjemcu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú takisto cenné, protektívne účinkujúce liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operatívnych zákrokov, napríklad na srdci alebo tiež na periférnych cievach. V zhode s ich protektívnym účinkom proti ischemický indukovaným poškodeniam sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné takisto ako liečivo na liečenie ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, a pri tom sú tiež použiteľné napríklad na liečenie záchvatu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu tiež použiteľné pri liečení rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického, a bakteriálneho šoku.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú ešte silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako cenné terapeutikum pri takých chorobách, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa preto aplikovať ako antiaterosklerotiká, ako prostriedky proti neskorým diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochorením, fibrotickým ochorením, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza alebo ľadvinová fibróza, hypertrofia alebo hyperplázia orgánov, a predovšetkým pri hyperplázii prostaty, prípadne pri hypertrofii prostaty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné inhibítory bunkovej výmeny sodík-protóny (menič Na+/H+), ktoré sú pri mnohých chorobách (esenciálna hypertenzia, ateroskleróza, diabetes a pod.) zvýšené í v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako diagnostík na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atď. Navyše sú zlúčeniny všeobecného vzorca podľa vynálezu vhodné pri preventívnej terapii, ktorou sa zabraňuje vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertenzie.
Okrem toho sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú priaznivé pôsobenie na lipoproteíny v sére. Všeobecne sa uznáva, že na vytvorenie arteriosklerotických zmien v cievach, predovšetkým koronárnej choroby srdca, predstavujú príliš vysoké hodnoty v krvi, tzv. hyperlipoproteinémie, významný rizikový faktor. Na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien má preto mimoriadny význam zníženie vysokých hodnôt lipoproteinov v sére. Okrem redukcie celkového obsahu cholesterolu v sére má mimoriadny význam aj pokles podielu špecifických aterogénnych lipidových frakcií tohto celkového obsahu choleste rolu, najmä lipoproteínov s nízkou hustotou (low density lipoproteins, LDL), a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (very low density lipoproteins, VLDL), pretože tieto lipidové frakcie predstavujú aterogénny rizikový faktor. Okrem toho sa lipoproteínom s vysokou hustotou (high density lipoproteins) pripisuje ochranná funkcia proti koronárnemu ochoreniu srdca. V súlade s tým majú byť hypolipidemiká schopné znižovať nielen celkový cholesterol, ale predovšetkým VLDL a frakcie LDL v celkovom cholesterole.
V súčasnosti sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), čo sa týka vplyvu na hladinu lipidov v sére, majú cenné vlastnosti, ktoré možno terapeuticky zhodnotiť. Tak napríklad signifikantne znižujú zvýšené koncentrácie LDL a VLDL v sére, ktoré možno pozorovať napríklad pri zvýšenom dietetickom prijímaní potravy bohatej na cholesterol a lipidy alebo pri patologických zmenách látkovej premeny, ako sú napríklad geneticky podmienené hyperlipidémie. Môžu sa preto používať pri profylaxii a pri regresii aterosklerotických zmien, pretože vyraďujú kauzálny rizikový faktor. K tomu patrí nielen primárna hyperlipidémia, ale tiež určité sekundárne hyperlipidémie, aké sa napríklad vyskytujú pri diabete. Navyše zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pôsobia na zreteľné zníženie výskytu infarktov, ktoré sú vyvolávané anomáliami v látkovej premene a najmä na signifikantné zmenšenie indukovanej veľkosti infarktu a zníženie stupňa jeho závažnosti. Ďalej vytvárajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinnú ochranu proti poškodeniam endotelu, indukovaným anomáliami v látkovej premene. Touto ochranou ciev proti syndrómu endoteliálnej dysfúnkcie sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) stávajú cennými liečivami pri prevencii a terapii spazmov koronárnych ciev, aterogenéze a ateroskleróze, ľavostrannej ventrikulámej hypertrofie a dilatovanej kardiopatie, ako aj trombotických ochoreniach.
Zlúčeniny uvedené možno teda výhodne používať na výrobu liečiva na liečenie hypercholesterolémie; na výrobu liečiva na prevenciu aterogenézy; na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózy; na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie ochorení, ktoré sú vyvolávané zvýšenou hladinou cholesterolu; na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie chorôb, ktoré sú vyvolávané endoteliálnou dysfúnkciou; na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie hypertenzie, ktorá je vyvolávaná aterosklerózou; na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózou vyvolávaných trombóz; na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie hypercholesterolémií a dysfúnkciou endotelu spôsobovaných ischemických poškodení a postischemických reperfúznych poškodení; na výrobu liečiv na prevenciu a liečenie hypercholesterolémií a dysfúnkciu endotelu indukovaných kardiálnych hypertrofií a kardiomyopatif; na výrobu liečiv na prevenciu a liečenie hypercholesterolémií a dysfúnkciou endotelu indukovaných spazmov koronárnych ciev a infarktov myokardu; na výrobu liečiva na liečenie uvedených chorôb v kombinácii s látkami znižujúcimi krvný tlak, predovšetkým s inhibítormi ACE (Angiotensin Converting Enzýme) a antagonistami receptorov angiotenzínu; kombinácia inhibítora NHE všeobecného vzorca (I) s účinnou látkou, ktorá znižuje krvnú hladinu lipidov výhodne s inhibítorom HMG-CoA-reduktázy (napríklad s Lovastínom alebo Pravastinom), pričom posledne uvedená látka spôsobuje hypolipidemický účinok a tým stupňuje hypolipidemické vlastnosti inhibítora NHE všeobecného vzorca (I), sa ukázala ako priaznivá kombinácia so zosilneným účinkom a zníženou spotrebou účinnej látky.
Je nárokované podávanie inhibítorov výmeny sodík-protóny všeobecného vzorca (I) ako novodobých liečiv na znižovanie zvýšených krvných hladín lipidov, ako aj kombinácia inhibítorov výmeny sodík-protóny s liečivami, ktoré znižujú krvný tlak a/alebo účinkujú hypolipidemicky.
Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), môžu byť aplikované perorálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom spôsob aplikácie, ktorému sa dáva prednosť, závisí od momentálnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť pri tom aplikované buď samotné alebo v kombinácii s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej, ako aj v humánnej medicíne.
Ktoré pomocné látky sú vhodné na žiadanú liekovú formu, je odborníkovi zrejmé na základe jeho odborných vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, čapíkových základov, pomocných tabletovacích prísad a ďalších nosičov účinných zložiek, môžu sa používať napríklad antioxidačné látky, dispergačné činidlá, emulgátory, protipenidlá, chuťové korigencie, konzervačné látky, sprostredkovadlá rozpúšťania alebo farbivá.
Na perorálnu aplikačnú formu sa účinné látky miešajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo nezlúčivé zrieďovadlá a obvyklými metódami sa spracovávajú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tabletky, dražé, tobolky, či vhodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako nezlúčivé nosiče môžu slúžiť napríklad arabská guma, magnézium, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava môže prebiehať formou suchej alebo tiež vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napríklad použiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, ak to je žiaduce, uvádzajú pomocou obvyklých substancií, ako sú sprostredkovadlá rozpúšťania, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propylalkohol alebo glycerol okrem toho tiež roztoky cukrov, napríklad roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.
Ako farmaceutické prípravky na aplikáciu v aerosólovej forme alebo vo forme sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle, najmä v etanole alebo vo vode, prípadne v zmesiach týchto rozpúšťadiel.
Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte aj iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a tiež hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,1 až asi do 10 % hmotn., najmä asi od 0,3 až asi do 3 % hmotn.
Aké veľké má byť dávkovanie aplikovanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a aká častá má byť aplikácia, závisí od sily účinku a od dĺžky trvania účinku použitých zlúčenín; okrem toho tiež od druhu a závažnosti ochorenia, ktoré má byť liečené, a pochopiteľne od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej reaktivity cicavca, ktorý má byť liečený.
Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) u pacienta s hmotnosťou asi 75 kg je priemerne najmenej 0,001 mg/kg, výhodne 0,01 mg/kg, najviac 10 mg/kg, výhodne 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí ochorenia, približne ihneď po záchvate infarktu srdca, môžu byť potrebné ešte väčšie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až do 4 jednotlivých dávok za deň. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napríklad u pacienta s infarktom na jed notke intenzívnej starostlivosti, môže byť potrebná dávka až 200 mg za deň.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálna časť Všeobecné predpisy na prípravu naftoylguanidínov všeobecného vzorca (I)
Variant A: z kyselín naftoových (všeobecný vzorec (II), L - hydroxylová skupina)
1,0 ekvivalentu derivátu kyseliny naftoovej všeobecného vzorca (II) sa rozpustí, prípadne suspenduje v bezvodnom tetrahydrofuráne (5 ml/mmol) a ihneď sa pridá 1,2 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po 2-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa do reakčného roztoku vnesie 5,0 ekvivalentu guanidínu. Po miešaní cez noc sa tetrahydrofurán oddestiluje za zníženého tlaku (v rotačnom odparovači), odparok sa rozloží vodou, a potom sa zodpovedajúci guanidid (vzorec (I)) odfiltruje. Takto získané acylguanidíny sa môžu s reakciou s vodným, metanolickým alebo éterickým roztokom chlorovodíka alebo iných farmakologicky prijateľných kyselín previesť na zodpovedajúce soli.
Variant B: z alkylesterov naftoových kyselín (všeobecný vzorec (II), L = 0-alkylová skupina)
Zmes 1,0 ekvivalentu alkylestcru karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) a 0,5 ekvivalentu guanidínu (voľnej bázy) sa rozpustí alebo suspenduje v izopropylalkohole alebo v tetrahydrofuráne a varí sa pod spätným chladičom tak dlho, až reakcia dokonale prebehne (kontrola na tenkej vrstve). Typický čas reakcie je 2 až 5 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku (v rotačnom odparovači), odparok sa vyberie do etylacetátu a 3x sa premyje roztokom hydrogenkarbonátu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo oddestiluje vo vákuu a odparok sa chromatografuje na kremeline s použitím vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetát-metanol v pomere 5:1.
(Príprava solí pozri variant A)
Príklad 1
Dihydroehlorid 6-(2-dietylaminoetoxy)-2-naftoylguanidínu
> W HCI KI ll 1 O NHj
a) Kyselina 6-hydroxy-2-naftoová sa zohrieva pod spätným chladičom 2 hodiny do varu v bezvodnom metanole, ktorý bol vopred nasýtený plynným chlorovodíkom. Po zahustení sa odparok prekryštalizuje lx z metanolu a acetónu a získa sa metylester kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej.
b) Zmes 3,2 g metylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej a 1,28 g metylátu sodného sa mieša v 50 ml dimetylformamidu počas 20 minút pri teplote 40 °C v atmosfére dusíka. Potom sa pridá 3,65 g dietylaminoetylchloridu a mieša sa ešte 2 hodiny pri teplote 40 °C. Dimetylformamid sa odparí v rotačnom odparovači, odparok sa vyberie do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného a znovu extrahuje etylacetátom. Po zahustení tohto extraktu sa získa
2,7 g metylesteru kyseliny 6-(2-dietylaminoetoxy)-2-naftoovej.
c) V 20 ml metanolu sa rozpustí 3,1 g metylesteru kyseliny 6-(2-dietylaminoetoxy)-2-naftoovej a 1,2 g hydroxidu draselného a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom po čas 3 hodín. Po odparení metanolu sa odparok rozpustí v 20 ml vody a 10 % kyselinou chlorovodíkovou sa nastaví na pH 2,5. Vylúčená zrazenina sa odsaje a získa sa 2,7 g kyseliny 6-(2-dietylaminoetoxy)-2-naftoovej.
d) K suspenzii 1,0 g kyseliny 6-(2-dietylaminoetoxy)-2-naftoovej v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 0,79 g karbonyldiimidazolu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa pridá 1,0 guanidínu, opäť sa mieša cez noc, zahustí a odparok sa rozmieša s 20 ml vody. Vzniknutá zrazenina sa odsaje, suspenduje v étere a po pridaní éterického roztoku chlorovodíka sa mieša ešte počas 3 hodín. Po odsatí sa získa 0,9 g dihydrochloridu 6-(2-dietylaminoetoxy)-2-naftoylguanidínu; teplota topenia: 225 °C.
'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 1,3 (6H), 3,25 (4H), 3,6 (2H), 4,55 (2H), 7,4 (IH), 8,05 (2H), 8,15 (IH), 8,65 (2H), 8,9 (2H), 8,95 (IH), 10,5 (IH), 12,3 (IH).
Príklad 2
Dihydroehlorid 6-(2-diizopropylaminoetoxy)-2-naftoylguanidínu
a) Z 3,2 g metylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej a
4,4 g diizopropylaminoetylchloridu (získaného zo zodpovedajúceho hydrochloridu roztokom hydroxidu sodného a extrakciou éterom) sa analogicky podľa príkladu lb získajú
4.2 g metylesteru kyseliny 6-(2-diizopropylaminoetoxy)-2-naftoovej.
b) Zmes 3,6 g metylesteru kyseliny 6-(2-diizopropylaminoetoxy)-2-naftoovej a 1,8 hydroxidu draselného v metanole sa varí počas 5 hodín pod spätným chladičom. Po zahustení a vybratí do vody sa kyselinou chlorovodíkovou nastaví na pH 6, pričom sa produkt vyzráža. Získajú sa
3.3 g kyseliny 6-(2-diizopropylaminoetoxy)-2-naftoovej; teplota topenia: 183 až 184 “C.
c) Zmes 3,3 g kyseliny 6-(2-diizopropylaminoetoxy)-2-naftoovej a 3,1 karbonyldiimidazolu sa suspenduje v tetrahydrofuráne a mieša sa cez noc. Po pridaní 3,2 g guanidínu sa mieša počas ďalších 4 hodín pri izbovej teplote, rozpúšťadlo sa dokonale odparí a odparok sa naleje do 170 mg vody. Vylúčený produkt sa odsaje, rozpustí v zmesi 150 ml metanolu a 50 ml etylacetátu a vyzráža prebytočným éterickým roztokom chlorovodíka. Získa sa 1,8 g dihydrochloridu 6-(2-diizopropylaminoetoxy)-2-nafioylguanidínu; teplota topenia: 259 až 260 °C.
'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 1,5 (12H), 3,7 (2H), 4,7 (2H), 7,5 (IH), 7,6 (2H), 8,1 (2H), 8,3 (IH), 8,8 (2H), 9,0 (2H), 9,1 (IH), 9,9 (IH), 12,5 (IH).
Príklad 3
Dihydroehlorid 6-(2-(4-morfolinyl)etoxy)-2-naftoylguanidínu
SK 282020 Β6
a) Zmes 6,4 g metylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej a 2,56 g metylátu sodného sa mieša v 100 ml dimetylformamidu počas 30 minút pri teplote 40 °C v atmosfére dusíka. Potom sa pridá 8,04 g N-(2-chlóretyl)-morfolínu a mieša sa počas 2 hodín pri teplote 80 qC. Reakčná zmes sa naleje do vody a vylúčená zrazenina sa odsaje. Získa sa 9,2 g metylesteru kyseliny 6-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-naftoovej.
b) Zmydelnením metylesteru kyseliny 6-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-2-naftoovej analogicky podľa príkladu le a nasledujúcou reakciou s karbonyldiimidazolom a guanidínom podľa všeobecného predpisu, variantu 1 a, sa získa dihydrochlorid 6-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-2-naftoylguanid(nu; teplota topenia: 254 až 256 °C.
Príklad 4
Dihydrochlorid 6-(guanidínokarbonylmetoxy)-2-naftoylguanidinu
a) Zmes 3,2 g metylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej a 1,28 g metylátu sodného v 50 ml dimetylformamidu sa mieša počas 15 minút pri teplote 40 °C v atmosfére dusíka. Potom sa pridá 4,1 g metylesteru kyseliny brómoctovej a mieša sa počas 6 hodín pri teplote 70 °C. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody, vylúčená zrazenina sa odsaje a prekryštalizuje z izopropylalkoholu, čím sa získajú 2,3 g metylesteru kyseliny 6-(metoxykarbonylmetoxy)-2-naftoovej; teplota topenia: 138 až 139 °C.
b) Zmes 2,3 g metylesteru kyseliny 6-(metoxykarbonylmetoxy)-2-naftoovej a 2,3 g hydroxidu draselného v zmesi 100 ml vody a 10 ml dimetylformamidu sa vari počas 3 hodín pod spätným chladičom. Potom sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH 0,3 a vylúčená zrazenina sa pri izbovej teplote odsaje. Získa sa 1,7 g metylesteru 6-(karboxymetoxy)-2-naftoovej kyseliny;
teplota topenia nad 285 °C.
c) Zmes 1,7 g metylesteru kyseliny 6-(karboxymetoxy)-2-naftoovej a 3,1 g karbonyldiimidazolu sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu a mieša sa cez noc pri izbovej teplote. Po pridaní 2,85 g guanidínu sa opäť mieša cez noc pri izbovej teplote, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a odparok sa rozmieša s vodou. Vzniknutá zrazenina sa odsaje, rozpustí v metanole a okyslí roztokom chlorovodíka v etylacetáte. Získa sa 1,5 g dihydrochloridu 6-(guanidínokarbonylmetoxy)-2-naftoylguanidínu;
teplota topenia: 264 až 267 °C.
'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 5,0 (2H), 7,5 - 8,1 (5H),
8,4 - 8, 8 (8H), 8,9 (IH), 11,7 (IH), 12,2 (IH).
Príklad 5
Dihydrochlorid 6-(3 -pyridylmetylaminokarbonyl)-2-naftoylguanidínu
o
a) Zmes 4,9 g dimetylesteru kyseliny naftalén-2,6-dikarboxylovej a 0,7 g hydroxidu draselného (85 %) sa rozpustí v zmesi 150 ml dichlóretánu a 30 ml metanolu a mieša cez noc pri izbovej teplote. Vylúčená draselná soľ sa odsaje, rozpustí vo vode a okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Po odsatí zrazeniny sa získajú 2,55 g monometylesteru kyseliny naftalén-2,6-dikarboxylovej.
b/ Zmes 2,07 g monometylesteru kyseliny naftalén-2,6-dikarboxylovej a 1,62 g karbonyldiimidazolu sa v 25 ml tetrahydrofuránu mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa pridá 1,08 g 3-pikolylamínu, mieša sa počas 3 hodín, odparí a odparok sa rozmieša s vodou. Vylúčený produkt sa odsaje a získa sa 1,35 g N-(3-pyridymetyl)-amidu kyseliny 6-metoxykarbonylnaftalén-2-karboxylovej.
c) Zmes 1,2 g N-(3-pyridymetyl)-amidu kyseliny 6-metoxykarbonylnaftalén-2-karboxylovej a 0,5 g hydroxidu draselného sa suspenduje v 25 ml metanolu a mieša 4 dni pri izbovej teplote. Zahustí sa v rotačnom odparovači, rozmieša v 20 ml metylénchloridu, zrazenina sa odsaje a rozpustí v 20 ml vody. Po okyslení na pH 6,2 sa produkt vylúči a získa sa 0,8 g N-(3-pyridylmetyl)-amidu kyseliny 6-karboxynaftalén-2-karboxylovej;
teplota topenia: nad 250 °C.
d) 0,75 g N-(3-pyridymetyl)-amidu kyseliny 6-karboxynaftalén-2-karboxylovej sa analogicky podľa príkladu 1 d podrobí reakcii s karbonyldiimidazolom a guanidínom. Získa sa 0,5 g dihydrochloridu 6-(3-pyridylmetylaminokarbonyl)-2-naftoylguanidínu;
teplota topenia: 285 °C.
'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 4,75 (2H), 7,95 (2H), 8,15 (4H), 8,45 (IH), 8,55 - 9,0 (7H), 9,65 (IH), 12,4 (IH).
Príklad 6
Dihydrochlorid 6-[2-(guanidínokarbonyloxy)-etylamino· karbonyl]-2-naftoylguanidínu o
HCI HCI o NH,
a) Zmes 2,1 g monometylesteru kyseliny naftalén-2,6-dikarboxylovej a 25 ml etanolamlnu sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 150 °C. Prebytočný etanolamín sa oddestiluje vo vákuu, odparok sa rozpustí vo vode a extrahuje etylacetátom. Po okyslení vodnej fázy sa vylúčený produkt odsaje a prekryštalizuje z etanolu. Získajú sa 1,2 g kyseliny 6-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)-2-naftoovej.
b) Zmes 1,2 g kyseliny 6-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)-2-naftoovej a 1,9 g karbonyldiimidazolu sa rozpustí v 13 ml dimetylformamidu a mieša sa cez noc pri izbovej teplote. Pridajú sa 2,2 g guanidínu, opäť sa mieša cez noc, odparí, rozmieša s vodou a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 0,94 g 6-(2-(guanidínokarbonyloxy)-etylaminokarbonyl)-2-naftoylguanidínu; teplota topenia 205 °C. Po rozpustení v 2 mol ekvivalentoch zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a nasledujúcej lyofilizácii sa získa zodpovedajúci dihydrochlorid;
teplota topenia: asi 270 °C.
Príklad 7
Dihydrochlorid 6-{2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]-etoxy}-2-naftoylguanidínu
SK 282020 Β6
a) Zmes 2,11 g metylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej a 0,84 g metylátu sodného v 50 ml dimetylformamidu sa zohrieva počas 30 minút na teplotu 40 °C v atmosfére dusíka. Potom sa pridá 4,6 g 4-(p-chlórfenyl)-piperazinoetylchloridu a mieša sa počas 8 hodín pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa zriedi 350 ml metanolu a vylúčená zmes sa odsaje. Rozpustí sa v zmesi 80 ml dimetylformamidu a 10 ml vody, pridá sa 3,8 g hydroxidu draselného a mieša sa počas 10 hodín pri teplote 100 °C. Dimetylformamid sa v rotačnom odparovači čo najviac odparí, odparok sa naleje do vody, okyslí a vylúčená zrazenina sa odsaje. Získa sa
2,5 g kyseliny 6-{2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]-etoxy)-2-naftoovej,· teplota topenia 197 až 199°C.
b) 2,4 g kyseliny 6-{2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]-etoxy}-2-naftoovej sa podľa všeobecného vzorca (variant la) podrobí reakcii s karbonyldiimidazolom a guanidínom. Získa sa 1,4 g dihydrochloridu 6-{2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]-etoxy)-2-naftoylguanidínu;
teplota topenia: 269 až 271 “C.
'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3,3 (4H), 3,7 (4H), 3,9 (2H), 4,7 (2H), 7,0 (2H), 7,3 (2H), 7,4 (1H), 7,6 (1H), 8,0 (2H), 8,2 (1H), 8,6 (2H), 8,0 (3H) 11,4 (1H), 12,3 (1H).
Príklad 8
Dihydrochlorid 4-dimetyIanúnoetyIoxy-6-metoxy-1 -metyl-2-naftoylguanidínu
a) K roztoku 11,2 g (0,1 mol) terc.-butylátu sodného v 100 ml terc.butanolu sa pri teplote 70 °C prikvapká zmes 15 g (0,1 mol) p-metoxyacetofenónu a 29 g (0,2 mol) dimetylesteru kyseliny jantárovej, rozpustenej v 100 ml terc.-butanolu. Potom sa zohrieva ešte počas 4 hodín na teplotu 70 °C, reakčná zmes sa odparí, rozmieša s vodou a extrahuje 2x etylacetátom. Po okyslení vodnej fázy sa vylúčený produkt extrahuje etylacetátom, extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a vo vákuu odparí. Odparok (21 g) sa zohrieva s 6,2 g (0,08 mol) octanu sodného v 120 ml acetánhydridu počas 4 hodín do varu pod spätným chladičom. Táto zmes sa zahustí vo vákuu, pridá sa voda, extrahuje sa etylacetátom a premyje roztokom sódy. Po odparení organickej fázy a vyčistení stredne-tlakovou chromatografiou sa získa 8,0 g metylesteru kyseliny 4-acetoxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoovej.
b) 7,5 g (26 mmol) metylesteru kyseliny 4-acetoxy-6-metoxy-l-metyí-2-naftoovej v 200 ml metanolu sa zmieša s 9,4 g (52 mmol) 30 % roztoku metylátu sodného počas 30 minút pri izbovej teplote. Zahustí sa, okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Po vysušení organickej fázy nad síranom horečnatým a zahustení vo vákuu sa získajú 4,1 g metylesteru kyseliny 4-hydroxy-6-metoxy-1 -metyl-2-naftoovej.
c) Zmes 1,5 g (6,1 mmol) metylesteru kyseliny 4-hydroxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoovej a 0,49 g (9,1 mmol) metylátu sodného v 25 ml dimetylformamidu sa zohrieva počas 15 minút na teplotu 40 °C v atmosfére argónu. Potom sa pridá 1,4 g dietylaminoetylchloridu a mieša sa ešte počas 30 minút pri teplote 40 °C. Dimetylformamid sa odparí v rotačnom odparovači, odparok sa vyberie do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Vodná fáza sa zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného a znova extrahuje etylacetátom. Po odparení tohto extraktu sa získa
1,8 g surového metylesteru kyseliny 4-dietylaminoetyloxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoovej, ktorý sa dvojhodinovým varením s 1 g hydroxidu draselného v 20 ml metanolu zmydelní priamo na kyselinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa odparok rozpustí v 20 ml vody a okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,5, pričom sa produkt vyzráža. Získa sa 0,5 g kyseliny 4-dietylaminoetyloxy-6-metoxy-1 -metyl-2-naftoovej;
teplota topenia: 170°C.
d/ K suspenzii 0,5 g kyseliny 4-dietylaminoetyloxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoovej v 18 ml tetrahydrofúránu sa pridá 0,35 g karbonyldiimidazolu a získaný roztok sa mieša počas 4 hodín pri izbovej teplote. Potom sa pridá 0,44 g guanidínu, mieša sa ešte počas 1,5 hodiny, odparí sa a odparok sa rozmieša s vodou. Vylúčený produkt sa odsaje a získa sa 0,23 g 4-dietylaminoetyloxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoylguanidínu s teplotou topenia 135 ’C, ktorý sa éterickým roztokom chlorovodíka môže previesť na dihydrochlorid s teplotou topenia 235 °C.
Farmakologické údaje
Inhibícia výmeny Na+/H+ v erytrocytoch králikov
Biele novozélandské králiky (Ivanovas) dostávali štandardnú diétu obsahujúcu 2 % cholesterolu počas šiestich týždňov, aby bola aktivovaná výmena Na+/H+ a aby tak bolo možné stanoviť plameňovú fotometriu influx Na+ do erytrocytov pomocou výmeny Na+/H+. Krv sa odoberala z ušných artérií a pridaním 25 ml káliumheparínu sa odstránila jej zrážanlivosť. Časť každej vzorky sa použila na dvojité stanovenie hematokritu odstreďovaním. Alikvotné podiely po 100 μΐ slúžili na meranie počiatočného obsahu Na+ v erytrocytoch.
Aby bolo možné stanoviť influx sodíka, ktorý je senzitívny na amilorid, bola každá vzorka krvi po 100 μΐ inkubovaná vždy 5 ml hyperosmolámeho média obsahujúceho chlorid sodný a sacharózu (mmol/liter: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymetylaminometánu) pri pH 7,4 a teplote 37 °C. Potom sa erytrocyty trikrát premyli ľadovo studeným roztokom chloridu horečnatého s ouabaínom (mmol/liter: 112 chloridu horečnatého, 0,1 ouabanínu) a hemolyzované v 2 ml destilovanej vody. Intracelulámy obsah sodíka bol stanovený plameňovou fotometriou.
Netto-influx Na+ bol vypočítaný z rozdielu medzi počiatočnými hodnotami sodíka a obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Influx sodíka, ktorý bol inhibovaný amiloridom, vyplynul z rozdielu obsahu sodíka v erytrocytoch po inkubácii s amiloridom a bez neho 3 x 10'4 mol/liter. Takto sa postupovalo aj so zlúčeninami podľa vynálezu.
Priemyselná využiteľnosť
Nové zlúčeniny, substituované 2-naíloylguanidíny, ktoré tvoria predmet tohto vynálezu, sú vďaka svojim priaznivým farmakodynamickým a fyzikálnym vlastnostiam (dostatočná rozpustnosť vo vode) vhodnými východiskovými látkami na výrobu liečiv, ktorých indikáciami sú ochorenia obehového a nervového systému a navyše aj ochorenia, ktoré sú vyvolávané zvýšenou hladinou cholesterolu v organizme. V kombinácii s obvyklými farmaceutickými látkami je ich možné spracovávať do rôznych lieko
SK 282020 Β6 vých foriem, ktoré sa používajú pri bežných spôsoboch aplikácie.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované 2-naftoylguanidíny všeobecného vzorca (I) R3 Fť R5 , 1 „R3 ŕ' 1 T í N<yNH2 NH2
    v ktorom znamená:
    najmenej jeden zo substituentov R1, R3, R4, R5, R6, R7, a R8 XYaWZ alebo X'YaWZ';
    X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR10 alebo skupinu CRHR12;
    R10, R1'a R12, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1,
  2. 2,3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s
  3. 3,4,5,6 alebo 7 atómami uhlíka;
    Y alkenylový reťazec s 1,2,3,4, 5,6,7 alebo 8 skupinami -CH2-, pričom jedna z týchto skupín -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NH13 alebo o-, palebo m-fenylénovým zvyškom;
    R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2, 3,4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    a nulu alebo 1;
    W skupinu -CH2-, skupinu SO2 skupinu S(=O) (=NH), alebo, ak W nenasleduje bezprostredne za heteroatómom v skupine XY„ tiež atóm kyskíka alebo skupinu NR14;
    R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    Z skupinu C(=O)R15, skupinu SO2R15 alebo ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14, tiež skupinu NR16R17
    R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NR18R19, skupinu N(CH2)bNR18R19 alebo skupinu OR20;
    nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2,3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    R18 a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
    R16 a R'7, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    R16 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino, N-metylovou skupinou N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    X' skupinu C=O, skupinu C^OjNR30, skupinu C(=O)O, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu SO2NR30, skupinu OC=O, skupinu NR30C=O alebo skupinu NR30SO2, pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa vždy uskutočňuje pomocou atómu stojacieho vľavo;
    R30 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
    Z' skupinu C(=O)R15, skupinu SO2R15, dusíkatý heterocyklus s 1,2,3,4, 5,6,7,8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka aje nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR21R22;
    R21 a R22, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NR18R19, skupinu N(CH2)bNRl8R19 alebo skupinu OR20;
    R18 a R19, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    R18 a R'9, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    b 2 alebo 3;
    R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3, alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, alebo 7 atómami uhlíka;
    alebo
    Z' skupinu NR16R17, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
    R16 a R17, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    R16 a R'7, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, iminoskupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    a všetky ostatné substituenty R*, R3, R4, R5, R , R7 a R8, ktoré ešte nie sú uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, perfluóretylovú skupinu alebo skupinu VpQqU;
    V atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NR60, skupinu OC=O, skupinu C=O, skupinu CC’OjN-R60, skupinu C(=O)O alebo skupinu CR^R67;
    R60, RW a R67, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3,4, 5,6 alebo 7 atómami uhlíka;
    p nulu alebo 1;
    Q alkylénový reťazec s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 skupinami -CHj-, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NR68 alebo o-, p- alebo m-fenylénovým zvyškom;
    R68 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3,4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    q nulu alebo 1;
    U atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3,
  4. 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, skupinu C(=O)R65, skupinu SO2R65, skupinu NRelR62 alebo fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu metylovou skupinou, metoxylovou a skupinu NR^R64;
    R63 a R64, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    R65 skupinu N=C(NH2)2 skupinu NR61R62 alebo skupinu OR60;
    R61 a R62, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    R61 a R62, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CHj- byť môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminovou skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou; alebo
    U dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR63RM;
    pričom ale najmenej jeden zo substituentov R5, R6, R7, a R8 neznamená atóm vodíka;
    ako aj ich farmaceutický prijatefné soli.
    2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom znamená: najmenej jeden zo substituentov R1, R3, R4, R3, R6, R7, a R8 skupinu XYaWZ alebo X'YaWZ';
    X atóm kyslíka, atóm siry, skupinu NR10;
    R10 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlika alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlika;
    Y alkenylový reťazec s 1, 2, 3,4 alebo 5 skupinami -CH2-, pričom jedna z týchto skupín -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NR13 alebo o-, palebo m-fenylenovým zvyškom;
    R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    a nulu alebo 1;
    W skupinu -CH2- alebo ak W bezprostredne nenasleduje za jedným heteroatómom v skupine XYa, tiež atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
    R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    Z skupinu C(=O)R15, skupinu SO2R15 alebo ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14, tiež skupinu NR16R17;
    R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRI8R19, skupinu N(CH2)bNR,8R19 alebo skupinu OR20;
    b 2 alebo 3;
    R18 a R19 nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka;
    alebo
    RlsaR19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
    R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    R16 a R17, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, alebo 2 atómami uhlíka;
    alebo
    R16 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    X' skupinu C(=O)NR30, skupinu C(=O)O, skupinu SO2NR30, skupinu OC=O, skupinu NR30C=O alebo skupinu NR3°SO2, pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa uskutočňuje vždy cez atóm stojaci vľavo;
    R30 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    Z' skupinu C(=O)R13, skupinu SO2R13, dusíkatý heterocyklus s 1,2,3,4, 5,6,7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxylovú skupinu a skupinu NR21R22;
    R21 a R22, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,
    2,3 alebo 4 atómami uhlíka;
    R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NR18R19, skupinu N(CH2)bNR18R19 alebo skupinu OR20;
    R18 a R19, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlika;
    alebo
    R18 a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
    b 2 alebo 3;
    SK 282020 Β6
    R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    alebo
    Z' skupinu NR16R17, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
    alebo
    R16 a R17, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s
    1 alebo 2 atómami uhlíka;
    alebo
    R16 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    a všetky ostatné substituenty R1, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, ktoré ešte nie sú uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, perfluóretylovú skupinu alebo skupinu VpQqU;
    V atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO2, skupinu NR60, skupinu OC=O, skupinu C=O, skupinu C(=O)NR60, skupinu C(=O)O alebo skupinu CR“R67;
    R60, R“ a R67, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo
    2 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    p nulu alebo 1;
    q nulu;
    U atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, skupinu C(=O)R65, skupinu NR6IR62 alebo fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR63R64; R63 a R64, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    R65 skupinu N=C(NH2)2 alebo skupinu OR60;
    R61 a R62, nezávisle od seba, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka;
    alebo
    R61 a R62, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
    alebo
    U dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR°3RM;
    pričom ale najmenej jeden zo substituentov R5, R6, R7 a R8 neznamená atóm vodíka;
    3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom znamená: najmenej jeden zo substituentov R1, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 skupinu XYaWZ alebo X'YaWZ';
    X atóm kyslíka;
    Y alkylénový reťazec s 1, 2, 3, 4 alebo 5 skupinami -CH2-, pričom jedna z týchto skupín -CH2- môže byť nahradená o-, p- alebo m-fenylénovým zvyškom;
    a nulu alebo 1;
    W skupinu -CH2- alebo, ak W bezprostredne nenasleduje za heteroatómom v skupine ΧΥω tiež atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
    R14 atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    Z skupinu C(=O)R15 alebo ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14, tiež skupinu NR16R17;
    R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NR18R19 alebo skupinu OR20;
    R18 a R19, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    R18 a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
    R20 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
    R16 a R17, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    R16 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    X' skupinu C(=O)NR30, skupinu C(=O)O alebo skupinu SO2NR30, pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa uskutočňuje vždy cez atóm stojaci vľavo;
    R30 atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    Z' skupinu C(=O)R15, dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5,
    6,7,8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRI8R19 alebo skupinu OR20;
    R18 a R19, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    R18 a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradený atómom kyslíka, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
    R20 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
    alebo
    Z' skupinu NR16R17, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
    R16 a R17, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    R’6 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
    a všetky ostatné substituenty R1, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, ktoré ešte nie sú uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu VpQqU;
    V atóm kyslíka, skupinu SO2, skupinu NR60, skupinu OC=O, skupinu C(=O)NR60, skupinu C(=O)O alebo skupinu CR66R67;
    R60, R66 a R67, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,
    2 alebo 3 atómami uhlíka;
    p nulu alebo 1;
    q nulu;
    U atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, skupinu C(=O)R65, skupinu NR61R62 alebo fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR^R64; R63 a R64, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    R65 skupinu N=C(NH2)2;
    alebo
    U dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    pričom ale najmenej jeden zo substituentov R5, R6, R7 a R8 neznamená atóm vodíka;
    4. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na konzervovanie a ukladanie transplantátov na chirurgické účely.
    14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie ochorení, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu, a taktiež jej použitie ako antisklerotika, prostriedku proti neskorým diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza alebo ľadvinová fibróza alebo hyperplázia prostaty.
    15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu porúch metabolizmu lipidov.
    16. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3.
    Koniec dokumentu v ktorom L znamená ľahko nukleofilne substituovateľnú a ľahko odstrániteľnú skupinu a zvyšné substituenty sú definované ako v nároku 1, uvádza do reakcie s guanidínom.
  5. 5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie arytmií.
  6. 6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu infarktu srdca.
  7. 7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.
  8. 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
  9. 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca periférneho a centrálneho nervového systému a záchvatu mŕtvice.
  10. 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie stavov šoku.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva použiteľného pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
SK670-97A 1996-05-29 1997-05-27 Substituované 2-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje SK282020B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19621483A DE19621483A1 (de) 1996-05-29 1996-05-29 Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK67097A3 SK67097A3 (en) 1997-12-10
SK282020B6 true SK282020B6 (sk) 2001-10-08

Family

ID=7795549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK670-97A SK282020B6 (sk) 1996-05-29 1997-05-27 Substituované 2-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6087304A (sk)
EP (1) EP0810206B1 (sk)
JP (1) JP4039588B2 (sk)
KR (1) KR970074776A (sk)
CN (1) CN1167759A (sk)
AR (1) AR008373A1 (sk)
AT (1) ATE198320T1 (sk)
AU (1) AU710065B2 (sk)
BR (1) BR9703338A (sk)
CA (1) CA2206366C (sk)
CZ (1) CZ163097A3 (sk)
DE (2) DE19621483A1 (sk)
DK (1) DK0810206T3 (sk)
ES (1) ES2154002T3 (sk)
GR (1) GR3035126T3 (sk)
HR (1) HRP970292B1 (sk)
HU (1) HUP9700955A3 (sk)
ID (1) ID16989A (sk)
IL (1) IL120924A (sk)
NO (1) NO308527B1 (sk)
NZ (1) NZ314915A (sk)
PL (1) PL185754B1 (sk)
PT (1) PT810206E (sk)
RU (1) RU2190600C2 (sk)
SI (1) SI0810206T1 (sk)
SK (1) SK282020B6 (sk)
TR (1) TR199700428A2 (sk)
TW (1) TW416944B (sk)
ZA (1) ZA974665B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19621482A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
PE20040167A1 (es) * 2002-03-28 2004-05-26 Novartis Ag Amidas del acido sulfamico
DK1755593T3 (da) * 2004-06-02 2008-05-19 Hoffmann La Roche Naphtalenderivater der er nyttige som histamin-3-receptorligander
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
KR20140072101A (ko) * 2005-06-24 2014-06-12 바이오트론 리미티드 항바이러스 화합물 및 방법
ATE478847T1 (de) * 2006-09-15 2010-09-15 Pfizer Substituierte pyridylmethylbicyclocarboxyamidverbindungen
US20120041036A1 (en) * 2009-02-09 2012-02-16 Isao Kinoyama Substituted acylguanidine derivatives (as amended)
JPWO2010090304A1 (ja) * 2009-02-09 2012-08-09 アステラス製薬株式会社 アシルグアニジン誘導体
TW201116281A (en) * 2009-08-06 2011-05-16 Astellas Pharma Inc N atom containing ring acylguanidine derivatives
PT2671869E (pt) 2011-02-02 2016-01-11 Astellas Pharma Inc Derivado de tetra-hidroisoquinolina

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4251545A (en) * 1979-09-19 1981-02-17 Gaf Corporation Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines
IT1238227B (it) * 1989-12-01 1993-07-12 Modulo di smistamento per impianti di convogliamento a nastro e simili
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JPH08225513A (ja) * 1994-12-21 1996-09-03 Kanebo Ltd ナフトイルグアニジン誘導体
DE19621482A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
CA2206366A1 (en) 1997-11-29
PL185754B1 (pl) 2003-07-31
KR970074776A (ko) 1997-12-10
PL318723A1 (en) 1997-12-08
EP0810206B1 (de) 2000-12-27
GR3035126T3 (en) 2001-03-30
CA2206366C (en) 2008-02-19
NO972433D0 (no) 1997-05-28
IL120924A0 (en) 1997-09-30
PT810206E (pt) 2001-06-29
HRP970292A2 (en) 1998-04-30
HUP9700955A3 (en) 1998-04-28
CZ163097A3 (cs) 1998-06-17
TW416944B (en) 2001-01-01
DE19621483A1 (de) 1997-12-04
HU9700955D0 (en) 1997-07-28
DK0810206T3 (da) 2001-02-26
ID16989A (id) 1997-11-27
ES2154002T3 (es) 2001-03-16
AR008373A1 (es) 2000-01-19
HUP9700955A2 (hu) 1998-03-02
DE59702802D1 (de) 2001-02-01
AU2364597A (en) 1997-12-04
SK67097A3 (en) 1997-12-10
SI0810206T1 (en) 2001-04-30
RU2190600C2 (ru) 2002-10-10
NZ314915A (en) 1998-02-26
EP0810206A1 (de) 1997-12-03
HRP970292B1 (en) 2001-08-31
JPH1081664A (ja) 1998-03-31
AU710065B2 (en) 1999-09-16
TR199700428A2 (xx) 1997-12-21
US6087304A (en) 2000-07-11
IL120924A (en) 2002-03-10
CN1167759A (zh) 1997-12-17
BR9703338A (pt) 1998-08-18
ZA974665B (en) 1997-12-01
ATE198320T1 (de) 2001-01-15
NO308527B1 (no) 2000-09-25
MX9703922A (es) 1997-11-29
JP4039588B2 (ja) 2008-01-30
NO972433L (no) 1997-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4081159B2 (ja) フェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
SK282020B6 (sk) Substituované 2-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
SK80395A3 (en) Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
SK13196A3 (en) Alkalicly substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnostic agent and drugs containing these compositions
RU2176638C2 (ru) Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения
JP4039587B2 (ja) 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
MXPA97003922A (en) 2-naftoilguanidinas substituted, procedure for preparation, its employment as a diagnostic occasive drug, as well as a medicinal product chelas conti
SK281753B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
JPH09169719A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
MXPA97003921A (en) 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the
MXPA97003871A (en) Benzoilguanidinas bis-orto-replaced, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti