TW416944B

TW416944B - Substituted 2-naphthoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them

Info

Publication number: TW416944B
Application number: TW086107120A
Authority: TW
Inventors: Joachim Brendel; Heinz-Werner Kleemann; Heinrich Christian Englert; Hans Jochen Lang; Jan-Robert Schwark
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1997-05-27
Publication date: 2001-01-01
Also published as: KR970074776A; NO972433L; PT810206E; TR199700428A2; IL120924A0; SK67097A3; HUP9700955A3; EP0810206B1; CN1167759A; MX9703922A; PL185754B1; BR9703338A; NO308527B1; CZ163097A3; JPH1081664A; PL318723A1; DK0810206T3; ATE198320T1; AU710065B2; ID16989A

Description

ι ι 4ί6344 R5 R4

其中： nh2

Α7 Β7_ , . 五、發明説明（1 ) 發明説明：經取代之2-奈甲酿基狐類，其製法，其做為醤藥品或诊斷劑的用途以及包含它們的醫藥品本發明為有關化學式I的經取代之2-黎甲酿基脉類 NHj 取代基Rl、R3、R4、R5、R6、R7和R8至少有一個是 XYaWZ 或 X’YaWZ’ ； X 是 0、S、NR(10)或 CR(li)R(12): R(10)、R(ll)和 R(12) 彼此獨立為Η、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的全氟烷基或具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基； Υ是有1、2、3、4、5、6、7或8個CH2的伸烷基、這些CH2基的其中一個能被0、S、NR(13)或鄰-、對-或間-伸苯基置換； R( 13)是Η、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的全氟燒基或具有3、4、5、6或7個複原子的環拔基， ----------1------訂------線 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ濟部中央揉奉局貝工消費合作社印裝

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > 格（210X297公釐） 416944 a? B7 經濟部中央橾率局貝工消費合作杜印裝五、發明説明（2 ) a是0或1 ; W是CH2、so2、S(=0)(=NH)或-如果W不緊跟隨在Xya 基囷的雜原子後-可選擇為〇或NR( 14); R(14)是Η、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的全氣烷基或具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基； Ζ 是 C(=0)R(15)、S02R(15)或-如果 W不是 0 或 NR(14)-可選擇為NR(16)R(17): R(15)是 N=C(NH2)2、NR(18)R(19)、N(CH2U NR(18)R(19)或 OR(20); b是2或3 ; 尺（18)和尺（19)各自獨立的是11、具有1、2、3、 4、5、6、7或8個碳原子的烷基或具有1、2、 3或4個碳原子的全氟烷基；或， R(18)和R(19)—起為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、S、NH、N-CH3、 N-苯甲基或N-(對·氣苯基）置換； R(20)是H、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的全氟烷基或具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基； R(16)和R(17)各自獨立的是H、具有1、2、3、4、 5、6、7或8個碳原子的烷基或具有1、2、3或4 個碳原子的全氟烷基；或， R(16)和R(17)—起為4或5個亞甲基，

----------装— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線本紙張尺廋適用中國國家榡率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 416944 A7 — B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製五、發明説明（3 ) 其中的一個CH2基能以氧、s、NH、N-CH3、N· 苯甲基或N-(對·氣苯基）置換； X，是 C=0、C(=O)NR(30)、C(=0)0、so、S02、 SO2NR(30)、〇〇〇、NR(30)C=O 或 NR(30)S〇2，在每一個例子中均經由左原子與奈環發生鍵結；一 R(30)是H、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的全氟烷基或具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基； Z’是 C(=0)R(15)、S02R(15)、一個具有 1、2、3、4、 5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環，其中含N雜環經由N或C連接未經取代或經由1-3 個選自包含F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基和 NR(21)R(22)之取代基取代； R(21)和R(22)各自獨立的是H、具有1、2、3或'4 個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的全氣校•基+; R(15)是 H=C(NH2)2、NR(18)R(19)、N(CH2)bNR(18)-R(19)或〇R(20); R(18)和R(19)各自獨立的是Η、具有1、2、3、 4、5、6、7或8個碳原子的烷基或具有1、2、 3或4個碳原予的全氟烷基；或， R(18)和R(19)—起為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、S、NH、N-CH3、 N-苯甲基或N-(對-氣苯基）置換；

----------裝------1玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家榇率（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標隼局舅工消費合作社印裝 4!S344 B； _____ . _ _ __ ___________________ , 五、發明説明（4 ) b是2或3 ; 尺(20)是11、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的全氣烷基或具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；或 Z’-如果 W 不是 0 或 MR(14)-是 NR(16)R(17); R(16)和R(17)各自獨立的是Η、具有1、2、3、4、 5、6、7或8個碳原子的烷基或具有1、2、3或4 個碳原子的全氟烷基；或 R(16)和R(17)—起為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、S、NH、N-CH3、苯甲基或N-(對·氣苯基）置換；及在每個例子中仍然不以上述的定義分派之其它取代基 Rl、R3、R4、R5、R6、R7 和 R8，各自獨立的是 Η、F、Cl、Br、I、CN、 N02、CF3、 C2F5 或 VpQqU ; V 是 0、S、SO、S〇2、NR(60)、0C=0、C=0、 C(=O)NR(60)、C(= 0) 0 或 CR(66)R(67); R(60)、R(66)和R(67)各自獨立的是H、具有1、2、 3、4、5或6個碳原子的烷基、具有1、2、3或4 個碳原子的全氟烷基或具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基； P是〇或1 ; Q是有1、2、3、4、5、6、7或8個CH2的伸烷基，這些CH2基的其中一個能被Ο、S、NR(68)或鄰-、 ----------*4------1T------0 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 416344 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印笨五、發明説明（5 ) 對-或間-伸苯基置換； R(68)是H、具有1、2、3、4、5或6個碳原予的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的全氟烷基或具有3、4、5或6個碳原子的環烷基： q是〇或1 ; U是H、具有1、2、3、4、5、6或7個碳原子的烷基或具有3、4、5、6或7個破原子的環烷基、 C(=0)R(65)、S02R(65)、NR(61)R(62)或苯基，其為未經取代或經由1-3個選自包含F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基和NR(63)R(64)之取代基取代； R(63)和R(64)各自獨立的是H、具有1、2、3或 4個破原子的烷基或具有1、2、3或4個竣原子的全氟烷基； R(65)是 N=C(NH2) 2、NR(61)R(62)或 OR(60); R(61)和R(62)各自獨立的是Η、具有1、2、3、4、 5、6、7或8個碳原子的烷基或具有1、2、3或4 個碳原子的全氟烷基；或 R(61)和R(62)—起為4或5個亞甲基，其中的一個CH2 基能以氧、S、NH、N-CH3、N-苯甲基或Ν·(對-氣苯基）置換：或 U是一個具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含Ν雜環，其中含Ν雜環經由Ν或C連接未經取代或經由1-3個選自包含F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基和

- - / 1^1 I ϋ (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) ，1Τ -線本紙張尺度逋用中國國家標準{ CNS ) Α4規格< 210>α97公釐） 416344 A7 B7 < . 五、發明説明（6 ) NR(63)R(64)之取代基取代；但取代基R5、R6、R7和R8至少有一個不是氫； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕及其藥學可容許鹽。較佳的化學式I的化合物者為其中：取代基Rl、R3、R4、R5、R6、R7和R8至少有一個是 XYaWZ 或 XTaWZ·: X 是 Ο、S、NR(10); R(10)是Η、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1或2個碳原子的全氟烷基或具有3、4、5或個碳原子的環烷基； Υ是有1、2、3、4或5個CH2的烯烴基，這些CH2基的其中一個能被Ο、S、NR(13)或鄰-、對-或間·伸苯基置換； R(13)是H、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有3、4、5或6個碳原子的環烷基； a是0或1 ; W是CH2,或-如果W不緊跟隨在XYa基的雜原子後-可選擇為〇或NR(14); R(14)是Η、具有1、2、3或4個碳原子的烷基；經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Ζ是 C(=0)R(15)、S02R(15)或-如果 W 不是 Ο或 NR(14)_ 可選擇為NR(16)R(17); R(15)是 N=C(NH2)2、NR(18)R(19)、N(CH2)bNR(18)_ R(19)或 OR(20); b是2或3 ;

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 41S344 五、發明説明（7 ) R(18)和R(19)各自獨立的是H、具有1、2、3、4 或5個碳原子的烷基；或 R(18)和R(19)—起為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、S、NH、N-CH3或 N-苯甲基置換： R(20)是Η、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基； R(16)和R(17)各自獨立的是Η、具有1、2、3、4 或5個碳原子的烷基、具有1或2個碳原子的全氣烷基：或 R(16)和R(17)—起為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、S、NH、N-CH3、苯甲基或Ν·(對-氣苯基）置換； X’是 C(=O)NR(30)、C(=0)0、SO2NR(30)、0C=0、 NR(30)00 或 NR(30)SO2，其在每一個例子中均經由左原子與萘發生鍵結； R(30)是H、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1或2個碳原子的全氟烷基或具有3、4、5或個碳原子的環烷基；經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Z‘是 C(=0)R(15)、S02R(i5)、一個具有 1、2、3、4、 5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環，其中含N雜環經由N或C連;接未經取代或經由1-3 個選自包含F、Cl、Br、（：爲、甲基、甲氧基和 NR(21)R(22)之取代基取代；

本纸張尺度適用中國國家樣準{ CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 416944 A7 _B7 . · 五、發明説明（8 ) R(21)和R(22)各自獨立的是Η、具有1、2、3或4 個碳原子的烷基； R(15)是 N=C(NH2)2、NR(18)R(19)、N(CH2)bNR(1.8)-R(19)或 OR(20); R(18)和R(19)各自獨立的是H、具有1、2、3、4 或5個碳原子的烷基；或 R(18)和R(19)—起為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、S、NH、N-CH3或沁苯甲基置換： b是2或3 : R(20)是H、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；或 Z’-如果W不是0或戰14)-是NR(16)R(17); R(16)和R(17)各自獨立的是Η、具有1、2、3、4 或5個碳原子的烷基、具有1或2個碳原子的全氟烷基；或 R(16)和R(17)—起為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、S、NH、N-CH3、N-苯甲基或N-(對-氣苯基）置換；及在每個例子中仍然不以上述的定義分派之其它取代基 Rl、R3、R4、R5、R6、R7 和 R8，各自獨立的是 Η、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、 C2F5 或 VpQqU ; V 是 0、S、S02、NR(60)、OOO、OO、

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------A------IT------^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) A7 B7 418044 五、發明説明（9 ) C(=O)NR(60)、0(=〇>〇或 CR(66)R(67); R(60)、R(66)和R(67)各自獨立的是Η、具有1、2或 3個碳原子的烷基、具有1或2個碳原子的全氟燒基或具有3、4、5或6個碳原子的環烷基； Ρ是0或1 ; q是〇 ; U是Η、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、 4、5或6個碳原子的環烷基、C(=0)R(65)、 S02R(65)、NR(61 )R(62)或苯基，其為未經取代或經由1-3個包含F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基和NR(63)R(64)之取代基取代； R(63)和R(64)各自獨立的是H，具有1，2，3或4 個碳原子的烷基； R(65)是 N=C(NH2) 2 或〇R(60); R(61)和R(62)各自獨立的是Η、具有1、2或3個碳原子的烷基、具有1或2個碳原子的全氟烷基；或 R(61)和R(62)—起為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、S、、N-CH3或N-苯甲基置換；或 U是一個具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環，其中含N雜環經由N或C連择未經取代或經由1-3個選自包含F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基和NR(63)-R(64)之取代基取代； . 11 本紙張尺度逋用中固國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐} 装 I I 訂 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 41S944_Z_ , 五、發明説明（i 0 ) 但取代基R5、R6、R7和R8至少有一個不是氫；及它們的藥學可容許鹽。特別佳之化學式I的化合物是選自於其中：取代基Rl、R3、R4、R5、R6、R7和R8至少有一個是 XYaWZ 或 X'YaWZ\ X是〇 ; Y是有1、2、3、4或5個CH2的伸烷基，這些CH2基的其中一個能被鄰-、對-或間·亞苯基置換； a是0或1 ; W是CH2、或-如果W不緊跟隨在XYa基的雜原子後-可選擇為0或NR(14) ; R(14)是Η或甲基； Ζ是C(=0)R(15)，或-如果W不是Ο或NR(14)-可選擇為 NR(16)R(17)； R(15)是 N=C(NH2) 2、NR(18)R(19)，或 OR(20); R(18)和R(19)各自獨立的是Η、具有1、2、3或4 個碳原予的烷基；或 R(18)和R(19)—起均為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、NH、N-CH3或N-苯甲基置換； R(20)是Η或具有1、2或3個碳原子的烷基； R(16)和R(17)各自獨立的是Η或具有1、2、3或4 個碳原子的烷基；或 R(16)和R(17)—起為4或5個亞甲基， ----------,Α------tr------41 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 415344 g77 五、發明説明（ΐί ) 其中的一個CH2基图能以氧、S、NH、N-CH3、苯甲基或N-(對-氣苯基）置換； X’是 C(=O)NR(30)、C(=0)0 或 SO2NR(30) 其在每一個例子中均經由左原子與奈發生鍵結； R(30)是Η或甲基； Ζ‘是 C(=0)R(15)、具有 1、2、3、4、5、6、7、8 或9個碳原子的含N雜環，此含N雜環烴由N或C連接； R(15)是 N=C(NH2) 2、NR(18)R(19)或 OR(20); R(18)和R(19)各自獨立的是Η、具有1、2、3或4 個碳原子的烷基；或 R(18)和R( 19)—起均為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、NH、N-CH3或N-苯甲基置換； R(20)是Η或具有1、2或3個碳原子的烷基；或 Ζ*-如果 W 不是 Ο 或 NR(14)-則是 NR(16)R(17); R(16)和R(17)各自獨立的是Η、具有i、2、3或4 個碳原予的烷基；或 R(16)和R(17)—起均為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、S、NH、N-CH3或N-苯甲基置換；及在每個例子中，仍然不以上述的定義分派之其它取代基 Rl、R3、R4、R5、R6、R7 和 R8，各自獨立的是Η、F、Cl、Br、I、CF3或VpQqU; ----------/------tr------綠- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS > A4規格（210Χ297公嫠）經濟部中央樣牟局員工.消费合作社印裝 413344 A7 _ B7_' 五、發明説明（12 ) V 是 Ο、S02、MR(60)、00=0、C(=O)NR(60)、 C(=0)0 或 CR(66)R(67); R(60)、R(66)和R(67)各自獨立的是H或具有1、2或 3個碳原子的烷基； ρ是〇或1 ; q是〇 ; ϋ是H、具有1、2或3個碳原子的烷基、C(=0)R(65)、 NR(61)R(62)或苯基，其為未經取代或經由1-3個包含F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基和NR(63) R(64)之取代基取代； R(63)和R(64)各自獨立的是Η或甲基； R(65)是 N=C(NH2) 2 :或 U具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環，此含N雜環經由N或C連接；但取代基R5、R6、R7和R8至少有一個不是氫；及其藥學可容許鹽。如果化學式I的化合物包含一或多個不對稱中心，則能有S或R組態。此等化合物能以光學異構物、非鏡像立體異構物、外消旋，或其混合物存在。所指定的烷基和全氟烷基可為直鏈或枝鏈的。具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環包括，特別是，D比咯基、咪唑基、丨比峻基、基、四吐基、嗔唑基、異嗔吐基、α塞唑基、異傻唆基、。比 ----------装------訂-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 14

^i〇944 A7 B7 五 '發明説明（1 3 啶基、。比喷基、嘧啶基、塔讲基、》引嗓基、異巧丨嗓基、苯並咪唑基、〇?丨唑基、峻琳基、異啥淋基、呔钟基、邊礎琳基、邊吐淋基、峰淋基。特別佳的含Ν雜環是吡咯基、咪唑基、喹琳基、吡唑基、D比淀基、f «比基、喊淀基和塔·#基。本發明進一步關於製備化合物I的方法，其包含使化學式II之化合物與胍反應 R5 R4

〇丨丨 life岛.韵舒皆. » ； ^~·- R7 R8 R1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装其中L為容易經親核取代之離去基，以及其他取代基具有上述定義。化學式II之經活化酸衍生物的L是烷氧基，較佳是甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2·«比淀硫基，或氣雜環，較佳為1-咪唑基，有利地以本身已知之方法得自於下述的羰基氣化物（化學式II，L= C1)其部分可又以本身已知之方法製自下述羧酸（化學式II，L=0H)，例如使用亞硫醯氣。除化學式II的羰基氣化物之外（L = C1),化學式π之其他活化的酸衍生物也能以本身已知之方法直接製自下述莕甲酸衍生物（化學式II，L=OH)，例如，舉例來説，化學式II的甲酯（其L = OCH；3)，藉著與甲醇中之氣體Ηα I------ir------it (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部中央揉率局貞工消費合作社印装 418944 B7 五、發明説明（1 4 ) 作用，化學式Π的咪β坐，藉著與数基二咪嗅[l= 1 _咪攻基， Staab， Angew. Chem. Int. Ed, Engl. 1,351 . 367(1962)] 的作用，使用Cl-COOC2H5或甲苯磺醢氣化物於三乙胺存在下，在惰性溶劑之混合酐II ;羧酸的活化與二環己基碳二醢亞胺（DCC)或0-[(氰基（乙氧羰基）亞甲基）胺基】· ι13,3_ 四甲基四氟硼酸録鹽（”TOTU’·）也可以進行【Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E.Giralt and D. Andrue，Escom，Leiden. 1991]。許多適合製備化學式II活化之羧酸衍生物的方法均於J. March，高等有機化學，第三版（John Wiley & Sons, 1985)，ρ· 350 之原始文獻中詳加敘述。化學式II的活化羧酸衍生物與胍的反應，可在除了惰性的有機溶劑之外的質子或非質子極性溶劑中以本身已知之方法進行。從20 X：到這些溶劑甲醇，異丙醇或THF 的沸點證明可適用於甲基苯甲酸鹽（II，L=OMe)與胍的反應。化合物Ιί與無鹽胍的太多數反應中，反應在非質子惰性溶劑例如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷或DMF中可有利的進行。然而，如果使用鹼例如，舉例來説，NaOH，則水也能在II與胍的反應中當做溶劑。如果L=C1，加入酸的清除劑可有利反應的進行，例如以過量的胍之形式來鍵結住氫由酸。已知一些下述之化學式II的苯甲酸衍生物並加以描述於文獻之中。化學式II的未知化合物可由文獻已知的方法製備。

本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------乂------#------^ < (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 426944 五、發明説明（15 一般而言，羧基胍1是弱鹼且能鍵結住酸而形成鹽。可能的酸加成鹽是所有的藥理可容許酸鹽，舉例來説鹵化物，特別的是氣化氩、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、碟酸鹽、甲磺酸癉、對-甲苯磺酸鹽、順 -丁烯二酸鹽和延胡索酸鹽。化合物I是經取代的醯基胍。醢胍的最卓越的代表是n比讲衍生的眯比嗪，當做缺鉀利尿劑（potassium-sparing diurectic )用於治療方面。脒 »比嗅類型很多其他的化合物描述於文獻中，例如，舉例來説，二甲基觫吡嗪或乙基異丙基脒吡嗪。 —.n n H ί n- H ϋ n n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R ·

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訂經濟部中央樣準局舅工消費合作社印製脒吡η秦：R·，R，，= Η 二甲基眯眈嗪：R·，R” = CH3 乙基異丙基腺•此嗪：r'=c2h5，r"=ch(ch3)2 指出脒此峰的抗心律不整之性質的調查已被揭露 [Circulation79, 1257-63(1989)]。然而，普遍用在抗心律不整之阻礙在於此效用僅為稍梢顯著，並且伴隨低血壓及蠆尿作用，而這些副作用在心律不整之治療中是所不欲求的0 在單離的動物心臟實驗指出脉眈嗪的抗心律不整之 17 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS}八4規格（2丨0><297公釐} 經濟部中夬橾準局貝工消費合作社印家 416944 _^ 五、發明説明（1 6 ) 性質[Eur.Heart J.9 (suppl.l) : 167(1988)(book of abstracts)]。例如，發現到麻比嗔能夠完全抑制於老鼠心臟中人為引起的心室織維顫動。在此模式中，上述所提及的眯β比嗓衍生的乙基異.丙基昧。比嘻較之咪此嗔更有效。美國專利第4251 545揭示1-萘甲醢基胍類的第四位置以長键的院基所取代。描述這些化合物當做保護植物的殺菌劑。 Offenlegungsschrift WO 94/267〇9 宣稱 2-茶甲酿基脈類可攜帶氩原子於R5、R6、R7及R8相對應的位置。除了二環雜芳醯基胍類之外，E對-A682 0Π (Hoe 94/F 123)也揭示一些萘甲醢基胍類，然而其取代基ri到R8比起本發明説明書有其它的意義。在 WO 94/26709 及 EP-A 682 017 (Hoe 94/F 123)這些的專利出版刊物中，所顯示的惟一例子是未取代的2·萘甲醯基胍類。然而，上述出版刊物所知的化合物，並不符合所有於藥理活性成分藥物中開發之醫藥品的必要需求。例如，較好的吸收，較有利的半生期，較好的水溶性，較低之毒性或較高的選擇性是必需的。依照本發明獲得的化合物，除了顯示沒有不欲求及不利的鹽尿性質外，還有非常好的抗心律不整性質，例如，舉例來説，對於缺氧導致之疾病的治療是重要的。由於其藥理學性質的結果，這些化合物，可做為抗心律不整藥物，具有心臟保護成分，相當適合預防和治療梗塞症及治療心鉸痛，而這些化合物也預防性地 ---------IX------訂------線i t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS } A4規格（210Χ；Ζ97公釐） 423944 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝五、發明説明（1 7 ) 抑制或大幅減少局部缺血形成所引發病理生理過程的傷害，尤以局部缺血產生所引發的心律不整。因為這些化合物的保護作用抗拒病理的缺氧及局部缺血之狀況，根據本發明化學式I的化合物可致使抑制細胞的Na+/ H+交換機制，而可當做治療所有由局部缺血或因其引發的初發或續發疾病導致的急性或馒性傷害。於此提及用於外科手術的藥物，例如在器官移植，此化合物可同時用以保護器官在捐贈者内移除之前及之中，對於移除之器官的保護，例如在治療期間利用或貯存於生理溶液，以及在轉移至受贈者趙中也可受到保護。化合物在血管母細胞外科手術之間的表現亦為有效的保護性藥物，例如在心臟及其週園的血管之中。以化合物預防局部缺血引發的傷害而言，它們也適合做為治療神經系統的局部缺血之藥物，此系統特別是 CNS，而這些化合物適合於，例如中風或腦水腫的治療。甚而根據本發明化學式I的化合物也適合治療休克例如，舉例來説，過敏性的、心臟的、血管容積過少及細菌性的休克。而且，根據本發明化學式I的化合物可由對細胞增殖，例如纖維母細胞及血管平滑肌細胞增殖的抑制潛力作用區別之。因此化學式I的化合物被認為是主因或次因為細胞增殖之疾病的有效治療物質，也因而能用做抗動脈粥瘤硬化症劑，抗拒糖尿病後期併發症、癌症、如肺纖維性病變、肝或腎的織維性病變之纖維性病變症、器官的肥大及增殖，特定言之前列腺犯大或增殖，之藥劑。

----------i------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 416344 五、發明説明（18 ) 根據本發明之化合物是細胞鈉_質子對運者 (antiporter ) (Na+/H+交換者）的活性抑制劑，而此對運者於那些容易測試的細胞中，例如，舉例來説，在在紅血球，血小板或白血球之很多的疾病（原發性高血壓、動脈粥瘤硬化症、糖尿病等）中升高。因此根據本發明之化合物適合做為傑出並簡易的科學工具，例如當做診斷劑以測定和區別特定形成之高血壓，且亦及於動脈粥瘤硬化症、糖尿病、增殖疾病等。而且，化學式I之化合物適合於預防高血壓形成之預防性治療，例如，原發性高血壓。另又發現化學式I之化合物在血清脂蛋白上具有利效應°此脂蛋白通常被認為是動脈粥瘤硬化之血管變化的造成者，特別是冠狀心臟疾病，含過高之血脂値，即所謂的高脂蛋白血症，是一種相當危險的因素。為了要預防及復原動脈粥瘤硬化症的變化，因此降低升起之血清脂蛋白是非常重要的。除了總血清膽固醇的降低，降低總贍固醇的特殊定粥瘤脂類成份的比例，特別是低密度脂蛋白（LDL) 及極低密度脂蛋白（VLDL)尤其重要，因為這些脂類成份是致粥瘤之危險因子。相反的，高密度脂蛋白則被歸為具有抗拒冠狀心臟病的保護作用。因此，血脂肪減低不僅應降低總膽固醇，同時也該特別降低VLDL及LDL血清膽固醇成份。現已發化學式I之化合物對於血清脂質含量具有重要的治療利用性質。因為該化合物明顯地降低，例如，由於增加富有膽固醇和脂質飲食之攝取或在病理的新陳代謝變化，例如與遣傳有關的血脂肪過多症所增加之LDL及 20 本紙張尺度適用中國國家標卒（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 經濟部中央標準局貝工消費合作社印11 416944 經濟部中夾樣率局貝工消费合作社印装五、發明説明（1 9 ) VLDL·的血清濃度已被觀察到。所以它們可用以預防及回復動脈粥瘤硬化症變化因為這些化合物排除了導致危險的因子。此等變化不僅包括初發血脂肪過多症，同時也含特定續發血腊妨過多症，如發生於，例如，糖尿病中。而且，化學式I之化合物會導致因新陳代謝之反常造成的梗塞明顯降低並且對梗寨之大小及嚴重程度尤可降低。化學式I之化合物進一步導致有效的保護作用於抗拒因新陳代謝反常所引發的内皮傷害。經由對血管的保護以抗拒内皮功能障礙症候群，化學式I的化合物對冠狀動脈抽蓄、致粥瘤症及動脈粥瘤硬化症、左心室肥大和擴大的心肌病，以及血栓失調的預防和治療為重要的藥品。因此所提到的化合物被有利地的製造為治療高血膽固醇症的醫藥；製造為預防致粥瘤症的酱藥；製造為預防和治療動脈粥瘤硬化症的醫藥、製造為預防和治療因膽固酵含量升高所引起疾病的發藥、製造為預防和治療内皮功能障礙引起疾病的醫藥、製造為預防和治療動脈粥瘤硬化症引發的高血磨之醫藥、製造為預防和治療動腺粥瘤硬化症引發的血栓形成之醫藥、製造為預防和治療高血膽固醇症-和内皮功能障礙-引發局部缺血損害及局部缺血再灌注損害的誉藥、製造為預防和治療高血贍固醇症-和内皮功能障礙-引發心臟的肥大和心肌病的醫藥、製造為預防和治療高血膽固醇症-和内皮功能障礙-引發冠狀血管的抽筋和心肌梗塞的醫藥、製造為治療高血壓的物質组合所提到疾病的醫藥，較佳是以血管收縮素-轉捷酵素（ACE )抑制劑

----------------ΪΤ------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格U10X297公釐） 4ί〇344 經濟部中夹樣準局貝工消费合作社印製 A7 B7_ , 五、發明説明（2Q) 及血管收縮素受體拮抗劑，含降血脂活性化合物之化學式 I與NHE抑制劑組合，較佳的是與HMG-CoA還原酶抑制刺 (如落唾斯坦丁（lovastatin)或普拉卩圭斯坦丁（pravastatin.)組合），後者提供降血脂作用因而增加化學式I之NHE抑制劑的降血脂性質，而提供增加作用及減少此活性化合物的使用之有利组合。因此請求投藥方法是化學式I的鈉-質子交換抑制劑做為降低血脂含量升高的藥物，及鈉-質子交換抑制劑與具有降壓及降血脂的活性藥物的組合。含化合物I的藥物可經由口服、非腸胃的，靜脈注射，直腸投藥或藉由吸入使用，較佳的投藥方法視疾病之特別類型而定。化合物I能靠本身或與藥物佐劑一起精確的使用在獸醫和人類醫學上。適於所需藥物配方的佐劑已為習知技藝者基於其專業知識所熟知。除溶劑、成膠劑、栓劑基劑、製藥佐劑之外，還能使用其他活性化合物賦形劑：例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、抗起泡劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或著色劑0 對於口服使用，混雜活性化合物於合適於此目的之添加劑，例如賦形劑，安定劑或惰性稀釋劑，並以慣用的方法引入於適當的用藥方式，例如錠劑、塗層的錠劑、硬質明膠膠囊、或水性、醇性或油的溶液。能使用的惰性赋形劑是，例如，阿拉伯膠、鎂氧、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，特別的是玉蜀黍澱粉。以乾燥及潮溼的小 ----------Λ------tT------ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)

本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 416344 五、發明説明（2 1 ) 球粒均可於此進行製備。適當的油賦形劑·或溶劑是，例如，植物的或動物的油類，例如向日葵油或魚肝油。對於皮下的或靜脈注射，將活性的化合物引入溶液，懸浮液或乳膠之内，如果需要使用慣於此目的之物質例如助溶劑，乳化劑或其他的佐劑。適當的溶劑是，例如：水，生理食里溶液或醇，例如乙醇、两醇及丙二醇，以及糖類溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液，或可選擇地以所提到的各種不同溶劑混合物。藥物配方於以氣溶膠或噴霧劑的形式之用法者為，例如，化學式I的活性的化合物的溶液，懸浮液或乳膠於藥學可接受溶劑，例如，特別是，乙醇或水，或這些溶劑的混合物。如有需要，配方也可包含其它的藥物佐劑例如界面活性劑，乳化刺和安定剩和促進刺。如此的製備法所包含的活性化合物濃度照例由約0.1到10，特別約由0.3到3重量百分比。所使用之化學式I的活性化合物劑量及頻率，視化合物的作用期及強度而定，此外還有疾病的類型和嚴重性並依性別，老化，重量和哺乳動物的反應來處理。平均，约 75公斤重的一位病人的化學式I活性化合物的每日劑量至少是0.001毫克/公斤體重，較佳是0.01毫克/公斤體重，最多是10毫克/公斤體重，較佳是1毫克/公斤體重。在疾病急性之偶發上，例如立即遭受心臟梗塞之後，頗高及特別多頻率的劑量是必需的，例如可高達每天4人的劑量。

23 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------------IT------^ (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部t央梂準局負工消費合作社印製 A7 B7 416344 五、發明説明（22 ) ** ' 特別在靜脈注射的投藥上，例如梗塞病人在加護部門之例子中，高達每天200毫克可能是必要的。實驗部分縮寫目錄： CDI 窥基二咪唑〇MF N，N-二甲基甲醯胺 RT 室溫 m.p. 炫點 FC 快速色層分析法 THF 四氩决喃 eq. 當量 EA 乙酸乙酯（EtOAc) 製備萘甲醯基胍類（I)的一般的流程變化1A :從萘甲酸（II，L =0H) 化學式II的l‘〇 eq.萘甲酸衍生物溶解或懸浮於無水 THF (5毫升/毫莫爾）然後以1.2 eq·的羰基二咪唑處理。在RT下攪拌2小時之後，加入5.0 eq.的胍於反應溶液内。攪拌一整烷之後，THF在減壓（在旋轉式蒸發器中）之不蒸餾出來，殘餘物以水處理，過濾出相對應的胍（化學式 I)。如此獲得的羧基胍類以可水性，甲醇性的或瞇性鹽酸或其他藥理容許酸處理轉換成相對的鹽。本紙張尺度適用中囷國家梂準（CNS ) A4規格（2丨0X297公袭） ----— — — — — I^1 — (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 I. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印« 415344 A7 _ B7 五、發明説明（2 3 ) 變化1B :從烷基黎甲酸酯（Ii，l =〇-烷基） 1.0 eq.化學式Π羧酸烷酯和5.0 eq·胍（無鹼）溶解或懸浮於異丙醇或THF中並在迴流（典型的反應時間2到5 小時）之下煮沸直到轉化完成為止（薄-層檢驗）。溶劑在減壓 (於旋轉式蒸發器中）之下蒸餾出來，放入EA至殘餘物中並以NaHC〇3溶液清洗3次。以NaaSCXt乾燥，溶劑在真空下蒸餾出來，而殘餘物在矽膠上使用適當的沖提液，例如 EA/MeOH 5 : 1進衧層析。 (對於鹽形成物相較變化A) 實施例1 . 6-(2 -二乙胺基乙氧基）-2-奈甲酿脈二逢酸谶

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -9 經濟部中央標率局員工消費合作社印装 a) 6-羥基-2·茶甲酸在曾事先經氣體HC1飽和的無水甲醇裡迴流加熱2小時。濃縮混合.物，殘餘物每一次由甲醇、丙酮及甲基6羥基-2·萘甲醯酸酯中再結晶一次而獲得。 b) 3.2克的甲基6·與基-2-茶甲醯酸酯和1.28克的甲氧基鈉在50毫升的DMF中，於40°C、之下攪拌20分鐘。加入3.65克二乙胺基乙氧基氯化物然後在40°C下再攪拌2 小時。DMF在旋轉式蒸發器上脱逸，殘^餘物以稀釋的鹽

25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2!〇X2打公嫠) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 416344 五、發明説明（2 4 ) 酸潤濕所得之混合物再以乙酸乙酯萃取0液相以氫氧化鈉溶液鹼化後再以乙酸乙酯萃取。濃縮萃取物後，獲得2.7 克的甲基6-(2-二乙胺基乙氧基）-2-萘甲醯酸酯。 c) 3.1克的甲基6-(2-二乙胺基乙氧基）-2-蕃甲醢酸和1.2 克的KOH溶解於20毫升的甲醇中並以迴流加熱3小時。將甲醇脱逸之後，以20毫升的水溶解殘餘物並以10%鹽酸調整酸鹼値到2.5。沉降的沈澱物以吸氣過濾出來，而獲得2.7克的6-(2-二乙胺基乙氧基）-2·萘甲醢酸。 d) 0.79克的CDI加入於20毫升DMF之1 ·0克6_(2-二乙胺乙氧基）_2-秦甲醯酸之懸浮液，並在RT下攪拌一夜。然後加入1.0克的胍，再次攪拌一夜且濃縮後，殘餘物以20毫升的水攪拌0形成的沈澱物以吸氣過濾出來，懸浮於乙鍵中，之後加入酸逢酸，再挽拌混合物3小時。在吸氣過滤出來之後，獲得〇·9克的6-(2-二乙胺基乙氧基）-2-蒸甲醯胍二鹽酸鹽； m.p. ； 225 °C ° ^-NMR (DMSO-d6) ： 6[ppm]= 1.3 (6H) * 3.25 (4H) » 3.6 (2H)，4.55(2H)，7.4 (1H)， 7.55 (1H)» 8.05(2H)t 8.15 (1H)，8.65(2H)，8·9(2Η)，8·95(1Η), 10·5(1Η), 12.3 (1H)。 ----------^------、1Τ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 416944 五、發明説明（2 5 ) 實施例2 : 6-(2-二異丙胺基乙氧基）-2-茶甲醯基胍二鹽酸鹽

a) 類似實施例lb，自3.2克的甲基6-羥基-2-蒸甲醯酸及 4.4克的二異丙胺基乙基氯化物（獲自於以氫氧化鈉溶液氣化氫及乙醚的萃取之鹽酸鹽）獲得4.2克的甲基6-(2-二異丙胺基乙氧基）*2·萘甲醯酸酯。 b) 3.6克的甲基6-(2-二異丙胺基乙氧基>2-蕃甲醯酸酯和 l. 8克的KOH在甲醇中迴流加熱5小時。在濃縮之後的殘餘物溶於水中，混合物以鹽酸調節酸鹼値至6，因此使產物沉澱。獲得3.3克的6·(2-二異丙胺基乙氧基）-2-萘甲臨酸； m. p. ： 183-184。(：。 c) 3.3克的6 -(2 -二異丙胺基乙氧基）-2-萘甲醯酸和3_1克的CD1在THF懸浮並攪拌混合物一夜。在加入3.2克的胍 27 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------.裟------1r------At (請先聞讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 416344 A7 B7 _' 五、發明説明（2 β) 之後，在RT下再攪拌4小時，大量地脱逸溶劑，且將殘餘物倒入170毫升的水中。沉降的產物以吸氣過濾出來，溶於150毫升的甲醇和5〇毫升的乙酸乙酯並以過量的醚性鹽酸處理。獲得1.8克的6-(2-二異丙胺乙氧基）-2；萘甲醢胍二鹽酸農； m.p. : 259-260 °〇〇 ^-NMR (DMSO-d6)： 5[ppm]=l .5 (12H) » 3.7 (2H)» 3.9 (2H)，4·7(2Η)，7.5(1H)， 7.6 (1Η) » 8.1 (2H) » 8.3 (1H)，8.8 (2H)，9.0 (2H)，9·1(1Η)，9.9 (1H)，12.5 (1H” ----------^------1T------'·! {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

實施例3 : 6 -[2-(4-嗎福琳）乙氧基]_2-黎甲醯基胍二鹽酸鹽

a) 6·4克的甲基6-幾基-2-萘甲醯酸酯和2.56克的甲氧化鈉在100毫升DMF中於N2、40°C之下攪拌30分鐘。然後加入8.04克的N-(2-氣乙基）嗎福琳，且在80°c下攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入水中，所沉降的沈澱物以吸氣過濾出來。獲得9.2克的甲基6 -[2-(4-嗎福琳基）乙氧本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4規格（210X297公釐） 416944 A7_________ 87 五、發明説明（2 7 ) 基]-2-奈甲酿酸醋。 b)類似實施例1C藉著甲基6·[2-(4-嗎福琳基)乙氧基]-2-ί甲醢酸的鹼化水解，後來依照一般的程序，變化1A，與CDI和胍反應得到6 -[2-(4-嗎福琳基）乙氧基]-2-萘甲醯胍二鹽酸鹽酯ί m.p. 254-256 °C ° h2n Ο

HCI 實施例4 : 6-(胍基羰基甲氧基）-2-蓁甲醢基胍二鹽酸鹽，NH2

\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 a) 3.2克的甲基6-羥基-2-黎甲醯酸酯和1·28克的甲氧化鈉在50毫升DMF中於Ν2、40 °C之下攪拌15分鐘。然後加入4.1克的甲基溴醋酸酯，且在70 °C下攪拌混合物6小時。倒入水100毫升*所沉降的沈澱物以吸氣過濾出來並自異丙醇中再結晶。獲得2.3克的甲基6-甲氧基羧基甲氧基-2-菩甲醯酸酯。 m.p· 138-139。(：。 >'、 29 本紙張尺度通用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 416344 A7 ___ B7 __ ' 1 五、發明説明（2 8 ) b) 2.3克的甲基6-甲氧基羰基甲氧基-2 -萘甲酸酯和2,3克的KOH在10毫升的DMF和100 ml的水中迴流加熱3小時。混合物以鹽酸調節酸鹼値至0.3，所沉降的沈溉物在RT下以吸氣過濾出來。獲得1.7克的甲基6-羧基甲氧基·2 -萘甲醯酸酯： m,p. ： >285 °C ° c) 1.7克的甲基6-羧基甲氧基_2 -茶甲酸酯和3.1克的CDI 溶解於50毫升DMF中並在RT下攪拌一夜。在加入2.85 克的胍之後，混合物在RT下再攪拌過夜，溶劑在眞空蒸館出去再以水挽拌殘餘物。形成的沉澱物以吸氣過滅出來，溶於甲醇中及以乙酸乙酯/HC1處理。獲得1.5克的6-(胍基羰基甲氧基）-2-$甲醯基胍二鹽酸鹽： m.p_ : 264-267 〇C。 ^-NMR (DMSO-d6) ： 5[ppm]= 5.0 (2H) » 7.5 -8.1 (5H) » 8.4- 8·8 (8H)，8.9 (1Η)， 11.7 (1Η)， 12.2 (1Η)〇 ----------------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 : 6-(3 —比啶基甲胺基羰基）-2-萘甲醯基胍二鹽

本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇><297公釐）經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 jmu ..五、發明説明（2 9 ) a) 4.9克的二甲基蒸-2,6-二羧酸和0.7克的KOH (強度85 % )溶解於150毫升二氯甲烷及30毫升的甲醇中並將此混合物在RT下挽拌一夜。所沉降的鉀鹽以吸氣過濾出來，再溶於水並以鹽酸酸化。沈澱物以吸氣過濾出來，獲得2.55 克的萘-2,6-二羧酸單甲酯。 b) 2·07克的萘二羧酸單甲酯1.02克的CDI在25毫升之DMF中於RT下撥拌一夜。加入1.08克的3 - 〇比咬甲胺後，將混合物挽拌3小時並濃縮之，所得殘餘物以水挽拌。所沉降的產物以吸氣過滤出來，獲得1.35克的6甲氧基羰基·萘-2 -Ν-(3 比啶基甲基）羧釀胺。 c) 1.2克的6·甲氧基羰基萘-2 比啶基甲基）-羧醯胺和0,5克的ΚΟΗ懸浮於25毫升的甲醇中，且混合物在RT 下攪拌4天。在旋轉式蒸發器中濃縮，殘餘物與20毫升的二氣甲烷一起攪拌，沈澱物以吸氣過濾出來，並溶於 20毫升的水中。在酸化到酸鹼値6.2之後，產物沉降，獲得0.8克的6-羧基萘-2屮-(3-此啶基甲基）羧醯胺： m.p.>250 〇C ° d) 類似於實施例Id以0.75克的6-羧基蒸-2-1SK3·»比啶基甲基）羧醢胺CDI和胍一起反應，獲得0.5克的6 -(3 -此啶基甲胺羰基）-2-萘甲醢胍二鹽酸鹽；m.p. : 285 °C。 ^-NMR (DMSO-d6) ： 6[ppm]= 4.75 (2H) » 7.95 (2H) » B.15 \ ----------4.----—ir------.. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

31 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416944 五、發明説明（3 〇 ) A7 B7 (4H)，8.45 (1H)，8.55-9.0 (7H)，9.65 (1H) 12.4 (1Η)〇實施例6 : 642-(胍基羰基氧基）乙胺羰基]-2萘甲醯胍鹽酸鹽 HW NH, 0

經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 a) 2·1克的奈-2,6-二羧酸單甲酯及25毫升的乙醇胺在15〇 °C加熱3小時。過多的乙醇胺在眞空下蒸餾出去，之後以水溶解殘餘物，所得之混合物以乙酸乙酯萃取。酸化水相之後，所沉降的產物以吸氣過濾出來並自乙醇中再結晶。獲得I.2克的6 -(2 -羥基乙胺基羰基）-2-萘甲酸。 b) I.2克的6. _(2_輕基乙胺基幾基）-2-秦甲酸和1.9克的CDI溶解在13毫升的DMF中並在RT下攪拌一夜。加入 2.2克的胍，混合物再攪拌一夜且濃縮之，殘餘物以水處理後，所沉降的產物以吸氣過濾出來。獲得0.94克的6 -[2-(胍基羰基氧基）乙胺基羰基]-2-萘甲醢基胍：m.p.2〇5 °C，藉由溶解其於2莫爾當量之稀鹽酸中隨後並將其冷凍乾燥，獲得相對應的二鹽酸鹽；m.p.大約270°C ° :€/ --------------.--1T------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 32 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416344 五、發明説明（3 i) A7 B7 實施例7 : 6-{2-[4-(4-氣苯基）_1_六氫吡讲基]-乙氧基卜 2_茶甲醢基胍二鹽酸鹽 '-Ο Ν

HC! HC1 ΝΗ2 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印11 a) 2.11克的甲基6·獲基·2-萘甲醯酸酯與〇·84克的甲氧化鈉在N2、40°C下及50毫升的DMF中攪拌30 分鐘。然後加入4·6克的4 -(對··氣苯基）六氫11比0井基乙基氣化物，且在40 °C下攪拌反應混合物8小時。以350毫升甲醇稀釋，並以吸氣過濾出所沉降的沈澱物。將其溶解在80毫升的 DMF和10毫升的水中，此混合物加入3.8克的KOH處理，在100°C下攪拌川小時。DMF在旋轉式蒸發器中太量地脱逸，將此殘餘物倒入中，並以吸氣過濾出所沉降的沈澱物。獲得2.5克的6-{2-[4-(4-氯苯基）-卜六氩。比畊基卜乙氧基} -2 -萘甲酸；m.p. 197 - 199 °C。 b) 2.4克的6-{2-[4-(4-氣苯基）-1-六氩p比畊基]-乙氧基} -2-萘甲酸依照一般的程序（變化1A)和CDI及胍反應。獲得1.4克的6-{2-[4-(4-氣苯基）-1·六氫a比畊基]-乙氧基}-2 -萘醢基胍二鹽酸鹽； m.p. ： 269-271 °C 〇 ^-NMR (DMSO-d6)： 6[ppm]= 3.3 (4H)» 3.7 (4H)» 3.9 33 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2〗0X297公嫠） 416344 五、發明説明（32) A7 B7 (2H)， 4_7(2H)，7.0(2H)，7,3(2H)， 7_4(1H)， 7.6 (1Η)， 8.0 (2H)， 8.2 (1H)» 8.6 (2H)» 8.0 (3H)» 11.4 (1H)， 12.3 (1H)。實施例8 : 4-二乙胺基乙氧基-6-甲氧基1-甲基審甲醢基胍二鹽酸鹽

HCI

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 a)29克（0.2莫爾）的二甲基琥珀酸酯和15克（0.1莫爾）的對-甲氧基苯乙酮溶解在100毫升的三級丁醇中，並在 t下逐滴加到含11·2克（0.1莫爾）的三級丁氧化鉀之1〇〇毫升三級丁醇的溶液中。此混合物在70 X：下再加熱4小時，然後濃縮反應混合物，並加水並用6酸乙酯萃取兩次。在酸化水相之後，沉澱得的產物以乙酸乙酯年取所得之萃取物且以MgS04乾燥並在眞空下濃縮。殘餘物（21 克）於120毫升乙酸酐中之6·2克（〇.〇8莫爾）鈉乙酸酯溶液迴流加熱4小時。混合物在眞空下濃縮，以水處理殘餘·物， 34 本紙張尺度適用中國國家樓準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） I---------士本------^------1 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 416944 經濟部中央標车局員工消費合作社印策 A7 * t B7__ 五、發明説明（33) * 所得之混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物再以碳鈉酸溶液清洗。在濃縮有機相且藉著介質-壓力色層分析法純化後，獲得8.0克的甲基4-乙醯氧基·6 -甲氧基-1-甲基-2-茶甲酸酯。 b) 7·5克（26毫莫爾）的甲基4-醋酸基·6 -甲氧基-1 -甲基· 2-莕甲酸酯與9.4克（52毫莫爾）30百分比甲氧化鈉溶液在 RT下攪拌30分鐘。濃縮此混合物，所得殘餘物以稀鹽酸酸化再經乙酸乙酯萃取。以MgS04乾燥有機相之後在眞空下濃縮，獲得4.1克的甲基4-羥基-6 -甲氧基-1-甲基-2-茶甲酸酯。 c) 1.5克（6,1毫莫爾）的甲基4-羥基-6-甲氧基-1-甲基-2-萘甲醯酸酯和0.49克（9.1毫莫爾）的甲氧化鈉於25毫升 DMF中，在40°C的氬下攪拌15分鐘。然後加入1·4克的二乙胺乙基氣化物，再於4(TC下攪拌混合物30分鐘。以旋轉式蒸發器將DMF脱逸，殘餘物以稀釋鹽酸潤溼後，其混合物以乙酸乙酯萃取。水相以氩氧化鈉溶液鹼化並再次以乙酸乙酯萃取。在濃縮此萃取物後，獲得1.8克的粗曱基4-二乙胺基乙氧基-6-甲氧基-1-甲基-2-萘甲醯酸酯，此乃藉由與1克KOH之20毫升甲酵沸騰加熱2小時而直接水解成酸。在濃縮反應混合物之後，殘餘物溶解於20毫升的水中並以濃鹽酸酸化酸鹼値到5.5，使產物沉澱。獲得0.5克4-二乙胺基乙氧基-6-甲氧基-1-甲基-2·萘甲醯 -----------*衣------訂------弋 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ规格（2丨〇'乂297公瘦）經濟部中央標牟局®^工消費合作杜印裝 41B344 rt7 B7 ' * 五、發明説明（3 4 ) 酸；m.p. 170。(：。 d) 0.35克的CDI加入於〇·5克4-二乙胺基-乙氧基-6-甲氧基-1-甲基-2 -萘甲醯酸的丨8毫升THF懸浮液中，且將獲得的溶液在RT下攪拌4 +時。然後加入0·44克的胍，再攪拌此混合物1,5小時並濃縮之，且殘餘物以水攪拌。沉澱物以吸氣過濾出來，而獲得0 23克的4_二乙胺基-乙氧基-6-甲氧基小甲基-2 -茶甲醯基胍，m.p. 135 °C，可經由醚性鹽酸轉換成二鹽酸鹽，m.P. 235 °C。藥理數據：兔子紅血球Na+/H+交換者的抑制作：白色的紐西蘭兔子（lvanovas)接收含2%膽固醇之標準0常飲食六個星期以刺激Na+/H+交換進而藉著火焰光度滴定法，能夠判定經由Na+/H+交換之Na+流入紅血球之灼。自耳動脈取血並以25 IU/毫升的鉀肝素使其無法凝固每個樣品的一部份藉由離心沉殿法重複檢測血球容積。在每個情況下以1 微升份來測量紅血球的Na+起始濃度0 為了要決定咪比秦-敏感之鈉的流入量，在每個情況下取每個血樣的100微升培育於酸鹼値7.4及37 X：之5亳升高滲透鹽-蔗糖介質（毫莫爾/升：，3KC1 * 150 蔗糖，〇」烏本箭毒（ouabain〉，20三羥基甲胺基甲烷） 36 中國國家標率（CMS ) A4規格(210X297公釐） ----------------ir------硃 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 416944__：五、發明説明（35 ) 之中。然後以冰-冷的MgCI2 ·烏本箭毒溶液（毫莫爾/升： 112毫克 MgCb，0 1烏本箭毒）將紅血球清洗三次並以 2,0毫升的蒸餾水溶解血球。藉由火焰光度滴定法決定知胞内的納含量。以紅血球的鈉起始値和其培育後鈉含量間的差異計算 Na+的淨流入量。以含或不含3 xlO·4莫縉/升脒吡嗪培育之紅血球使其鈉含量差異而發生味。比嗓-可抑制納的流入。依照本發明化合物例子亦依此方法判定鈉的流入量。 ----------X衣------、玎------^ I {請先閲讀背面之注意事項再填本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製

適國卑 ¥ 公 97 2 Λ7 B7 4x0944 五、發明説明（專利申請案第86107120號 ROC Patent Appln. No,86107120 補充之藥理試驗數據中文本-附件一 Supp^ementalharmaco 1 ogical Test Data in Chinese - EncM (KilT 羊 TD—f—吵—TO) (Submitted on October \φ ? 1998)

In ( . 11 - . i -li - -- 1— —^^, i 1 - 8 - HI I f--- V—« 、-0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中央標準局員工消費合作杜印^ * Jr -v 正 % 无實施例 IC50-值[#Moi] 1 4 2 5.5 3 3.5 4 3 5 6.5 6 3.5

H86087-Claim-WC 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規枯（210X 297公f )

Claims

A8 B8^16344 〇l 六、申請專利範圍

專利申請案第86107120號 ROC Patent Appln, No.86107120 修正之申請專利範圍中文本-附件三 Amended Claims in Chinese - Encl.Ht (Submitted on October 14, 1998) •1. 一種化學式I的經取代之2-萘甲醯基胍類 R5 R4

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中取代基 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7 和 R8 至少有一個是 XYaWZ 或 X'YaWZf ; X是0 ; Y是有1 ' 2、3、4或5個CH2的伸烷基； a是0或1 ; W是CH2、或-如果W不緊跟隨在XYa基的雜原子後-可選擇為0 ; Z是C(=0)R(15)，或-如果W不是Ο-可選擇為 NR(16)R(17)； R(15)是 N=C(NH2)2 ; R(16)和R(17)各自獨立的是Η或具有1、2、3 或4個碳原子的烷基；或 R(16)和R(17)—起為4或5個亞甲基， ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公兼） H86087-Claim-WC fi in I HI I I 1 I - _ i 11 —i —I- I-I - I I . I t I I I- - - - I— I -I I--I -- A8 BS C8 D8 416344 申請專利範圍其中的一個CHs基图能以氧、N-CH3、N-苯甲基或N-(對-氣苯基）置換； V是 C(=〇)NR(30)，其經由左原子與萘環發生鍵結； R(3〇)是Η或曱基； 2’是 C(=〇)R(l5)、具有卜 2、3、4、5、6、7、8 或9個碳原子的含n雜環； R〇5)是 N=C(NH2)2 ; 或 Z ·如果W不是〇-則是nr(16)R(17); 11(16)和11(17)各自獨立的是1^、具有1、2、3 或4個碳原子的烧基；或 R(16)和R(17)—起為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基能以氧、N-CH3或N-笨甲基置換；及其它取代基m、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8在各情況下不為上述定義時，各自獨立為 Η、F、a、Br、I、CF3 或 VpQqU ; V是〇 ; Ρ是Ο或1 ; q是Ο ; U是Η、具有1、2或3個碳原子的烷基；或其藥學可容許鹽。 2 · —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其包 -39- 本紙張尺度速用中國困家揉準（CMS > Α4规格（210Χ297公ft ) I— I n — I ―I I 訂—— ϋ n u ^ (請先閲讀背面之注意ί項鼻填寫本頁) 經齊部智慧財產局昊工消脅合作社印製 418944 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍含使化學式II之化合物與胍反應

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製其中L為容易經親核取代之離去基，以及其他取代基如申請專利範圍第1項中所定義》 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造治療心律不整的醫藥品。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造治療或預防心臟梗塞的醫藥品。 5·如申請專利範圍第1項之化合物’其係用於製造治療或預防心絞痛的醫藥品。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造治療或預防心臟局部缺血狀況的醫藥品。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造治療或預防末梢及中樞神經以及中風局部缺血狀況的醫藥品。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造治療或預防週邊器官及肢體局部缺血狀況的醫藥品。 9_如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造治療休克狀態的醫藥品。 _ -40- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公兼） I I I I I I I ! _—裝 .I > I I i 訂— I I I I ~線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 BS -—4X8^44____§_______ — '申請專利範圍 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造外科手術及器官移植的醫藥品。 11.如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造外科操作之移植物保藏及貯存之醫藥品。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造治療主因或次因是細胞增殖之疾病的醫藥品，因此使用其為抗動脈粥瘤硬化劑，抗糖尿病後期併發症、癌症，例如肺的纖維變性之纖維變性病，肝的纖維變性病或腎的纖維變性病，以及前列腺肥大的藥劑。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造治療或預防脂質代謝失調的醫藥品。 14. 一種用於抑制NaVH+交換子之醫藥組成物，其係包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 ---------痒-----—訂 ί I----線— (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ -41 - 張適用中關家揉準（CNS ) 21()><297公着） A8 B8^16344 〇l 六、申請專利範圍

專利申請案第86107120號 ROC Patent Appln, No.86107120 修正之申請專利範圍中文本-附件三 Amended Claims in Chinese - Encl.Ht (Submitted on October 14, 1998) •1. 一種化學式I的經取代之2-萘甲醯基胍類 R5 R4

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中取代基 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7 和 R8 至少有一個是 XYaWZ 或 X'YaWZf ; X是0 ; Y是有1 ' 2、3、4或5個CH2的伸烷基； a是0或1 ; W是CH2、或-如果W不緊跟隨在XYa基的雜原子後-可選擇為0 ; Z是C(=0)R(15)，或-如果W不是Ο-可選擇為 NR(16)R(17)； R(15)是 N=C(NH2)2 ; R(16)和R(17)各自獨立的是Η或具有1、2、3 或4個碳原子的烷基；或 R(16)和R(17)—起為4或5個亞甲基， ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公兼） H86087-Claim-WC fi in I HI I I 1 I - _ i 11 —i —I- I-I - I I . I t I I I- - - - I— I -I I--I --