PL185754B1 - Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL185754B1 PL185754B1 PL97318723A PL31872397A PL185754B1 PL 185754 B1 PL185754 B1 PL 185754B1 PL 97318723 A PL97318723 A PL 97318723A PL 31872397 A PL31872397 A PL 31872397A PL 185754 B1 PL185754 B1 PL 185754B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- oxygen
- hydrogen
- guanidine
- Prior art date
Links
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 34
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C21 OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- -1 methoxy, phenoxy, phenylthio, methylthio Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 abstract 2
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 abstract 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- UKZOPQRTQJERQC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-hydroxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 UKZOPQRTQJERQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- SKTKMAWOMQFTNS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 SKTKMAWOMQFTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHLFFNITLHUFP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylamino)ethoxy]-6-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(OCCN(CC)CC)=CC(C(O)=O)=C(C)C2=C1 RGHLFFNITLHUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHUXJKKWPCFOSI-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxyethylcarbamoyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)NCCO)=CC=C21 KHUXJKKWPCFOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHVKEQNSWIUTKF-UHFFFAOYSA-N 6-(pyridin-3-ylmethylcarbamoyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C2C=C1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 RHVKEQNSWIUTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHLYNTKDQFORTN-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(diethylamino)ethoxy]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C21 LHLYNTKDQFORTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRQOSWNFDJDLGH-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethoxy]-n-(diaminomethylidene)naphthalene-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC2=CC(C(=O)NC(=N)N)=CC=C2C=C1OCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YRQOSWNFDJDLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYAGRZVREIPJJD-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethoxy]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C2C=C1OCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZYAGRZVREIPJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSEQMTQGIZKJSR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethoxy]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(OCCN(C(C)C)C(C)C)=CC=C21 XSEQMTQGIZKJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- NTDOJQGLOAUCFX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetyloxy-6-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=C(C)C(C(=O)OC)=CC(OC(C)=O)=C21 NTDOJQGLOAUCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMNABSBBBWHDPT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-6-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=C(C)C(C(=O)OC)=CC(O)=C21 HMNABSBBBWHDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- GJIWTFORHYKXNU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-6-[2-(diaminomethylideneamino)-2-oxoethoxy]naphthalene-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C(=O)NC(N)=N)C=CC2=CC(OCC(=O)NC(=N)N)=CC=C21 GJIWTFORHYKXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDUWSNIRQRYTKE-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-6-[2-(diethylamino)ethoxy]naphthalene-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C(=O)NC(N)=N)C=CC2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C21 CDUWSNIRQRYTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVRBROZFZNFKF-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-6-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethoxy]naphthalene-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C(=O)NC(N)=N)C=CC2=CC(OCCN(C(C)C)C(C)C)=CC=C21 IAVRBROZFZNFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-1-carboxamide Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=CC=CC2=C1 APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSZZOYYYZOWNCO-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(C)=C(C(O)=O)C=CC2=C1 RSZZOYYYZOWNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOYNSYQEKPNAOB-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylidenecarbamoyl)naphthalene-2-carbonyl]amino]ethyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical compound C1=C(C(=O)NC(N)=N)C=CC2=CC(C(=O)NCCOC(=O)NC(=N)N)=CC=C21 KOYNSYQEKPNAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYNMRBRWBSXQP-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylidenecarbamoyl)naphthalene-2-carbonyl]amino]ethyl n-(diaminomethylidene)carbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C(=O)NC(N)=N)C=CC2=CC(C(=O)NCCOC(=O)NC(=N)N)=CC=C21 GLYNMRBRWBSXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KAUQJMHLAFIZDU-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 KAUQJMHLAFIZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N Dimethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)OC MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTRJRYKQWTQDX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(diethylamino)ethoxy]-6-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(OCCN(CC)CC)=CC(C(=O)OC)=C(C)C2=C1 ZBTRJRYKQWTQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXLJDRGQULNMK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=C1OCCN1CCOCC1 SSXLJDRGQULNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOYVDZQNIKVNM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[2-(diethylamino)ethoxy]naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C21 QYOYVDZQNIKVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N methyl naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKBEPYUHMPDHY-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-[2-(diethylamino)ethoxy]-6-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(OCCN(CC)CC)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C(C)C2=C1 ODKBEPYUHMPDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQAQGZSMGRTDJ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-[2-(diethylamino)ethoxy]-6-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C=C2C(OCCN(CC)CC)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C(C)C2=C1 DOQAQGZSMGRTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEORRJPSJBKEH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalene-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC2=CC(C(=O)NC(=N)N)=CC=C2C=C1OCCN1CCOCC1 VSEORRJPSJBKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe podstawione pochodne 2-(2- naftoilo)guanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C1-C7 -alkil; R(2) oznacza atom wodom lub grupe XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; Y oznacza -CH2 -; a oznacza 1, W oznacza -CH2 -; Z oznacza grupe NR(5)R(6), w której R(5) i R(6) ozna- czaja C1-C8-alkil; R(3) oznacza grupe XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu, Y oznacza -CH2-, a oznacza 1; W oznacza -CH2 -, Z oznacza grupe NR(5)R(6), w której R(5) i R(6) oznaczaja C1 -C8 -alkil lub razem tworza grupe -(CH2 )5 -, w której jedna z grup metylenowych jest zasta- piona atomem tlenu lub -N-(p-chlorofenylem), lub grupe XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; a oznacza 0; W oznacza -CH2 -; Z oznacza grupe COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2 )2, albo R(3) oznacza grupe X'YaWZ', w której X' oznacza grupe -C(O)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; a oznacza 0, W oznacza -CH2 -, Z' oznacza 3-pirydyl, lub grupe X'- YaWZ' ,w której X' oznacza grupe -C(O)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; Y oznacza -CH2 CH2 -; a oznacza 1; W oznacza O, Z' oznacza grupe COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2 )2 , wzglednie R(3) oznacza grupe Vp QaU, w której V oznacza atom tlenu; p oznacza 1; q oznacza 0; U oznacza C1 -C7 -alkil, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo)guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Związki według wynalazku są podstawionymi acyloguanidynami. · Najważniejszym przedstawicielem znanych acyloguanidyn jest stanowiący pochodną pirazyny amiloryd, związek o ogólnym wzorze 3, w którym R' i R oznaczają atomy wodoru, stosowany w terapii jako diuretyk oszczędzający potas. W literaturze opisano liczne inne związki typu amilorydu, np. dimetyloamiloryd (związek o wzorze 3, w którym R' i R oznaczają metyle) i etyloizopropyloamiloryd (związek o wzorze 3, w którym R' oznacza, etyl, a R oznacza izopropyl).
Ponadto znane są badania wskazujące na właściwości przeciwarytmiczne amilorydu (Circulation Ί9, 1257 - 1263 (1989)). Jego szerokiemu zastosowaniu jako leku przeciwarytmicznego stoi jednak na przeszkodzie to, że działanie to przejawia się jedynie w niewielkim stopniu i towarzyszy mu działanie obniżające ciśnienie krwi oraz działanie saluretyczne, a te działania uboczne są niepożądane w leczeniu zakłóceń rytmu serca.
Przeciwarytmiczne właściwości amilorydu stwierdzono również w doświadczeniach na wyizolowanych sercach zwierząt (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (zbiór skrótów). Tak np. na sercach szczurów stwierdzono, że sztucznie wywołane migotanie komór można było całkowicie stłumić przy użyciu amilorydu. Jeszcze silniejszym lekiem niż amiloryd okazała się w tym modelu wyżej wspomniana pochodna amilorydu, etyloizopropyloamiloryd.
Z opisu patentowego UC 4251545 znane są pochodne (l-naftoilo)guanidyny podstawione w pozycji 4 długołańcuchowymi alkoksylami. Te związki znalazły zastosowanie jako fungicydy używane w ochronie roślin. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO 94/26709 opisano (2-naftoilo)guanidyny zawierające w pozycji podstawnika R(3) atom wodoru.
185 754
W EP-OS 682 017 opisano obok bicyklicznych heteroaroiloguanidyn także naftoiloguanidynę, jednak jej podstawniki R(l) - R(8) mają zupełnie inne znaczenie niż w związkach według wynalazku. Jedynym przykładem naftoilo-pochodnej w WO 94/26709 i EP-OS 682 017 jest niepodstawiona (2-naftoilo)guanidyna.
Te znane z dotychczasowych publikacji związki nie mająjednak wszystkich cech pożądanych w przypadku związków użytecznych jako leki. Tymi cechami sąnp. lepsza resorpcja, korzystny okres połowicznego wydalania, lepsza rozpuszczalność w wodzie, niska toksyczność lub wyższa selektywność.
Nieoczekiwanie okazało się, że warunki te spełniają związki według wynalazku, które przy, tym nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, to jest nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo)guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub Ci-C7-alkil; R(2) oznacza atom wodoru lub grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; Y oznacza -City-; a oznacza 1; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę NR(5)R(6), w której R(5) i R(6) oznaczają Ci-Cg-alkil; R(3) oznacza grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; Y oznacza -CH2-; a oznacza 1; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę NR(5)R(6), w której R(5) i R(6) oznaczają Ci-Cg-alkil lub razem tworzą grupę -(012)5-, w której jedna z grup metylenowych jest zastąpiona atomem tlenu lub -N-(p-chlorofenylem); lub grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; a oznacza 0; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2)2, albo R(3) oznacza grupę X'YaWZ', w której X' oznacza grupę -C(O)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; a oznacza 0; W oznacza -CH2-; Z' oznacza 3-pirydyl, lub grupę X'YaWZ', w której X' oznacza grupę -C(O)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; Y oznacza -CH2CH2-; a oznacza 1; W oznacza O; Z' oznacza grupę COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2)2, względnie R(3) oznacza grupę VpQqU, w której V oznacza atom tlenu; p oznacza 1; q oznacza 0; U oznacza Ci-C7-alkil; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 2-(2-naftoilo)guanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) - R(3) mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który polega na tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R(l) - R(3) mają znaczenie podane w zastrz. 1, a L oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydolotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne,’korzystnie 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną, po czym powstały związek wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania nowych podstawionych pochodnych 2-(2-naftoilo)guanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) - R(3), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jako leku do profilaktyki oraz leczenia stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza arytmii, zawału serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibrotycznych, takich jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera użyty w skutecznej ilości związek o wzorze ogólnym 1, w którym R(l) - R(3) mają wyżej podane znaczenie, względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W związkach o wzorze 1 może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
Grupy alkilowe występujące w cząsteczkach związków o wzorze 1 mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym L oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydolotio lub zawierający azot
185 754 pierścień heterocykliczny, korzystnie 1 -imidazolil, korzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza Cl, które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza OH, np. z użyciem chlorku tionylu.
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza Cl, można też wytwarzać znanym sposobem inne zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 2, w którym L oznacza OH. Przykładowo ester metylowy o wzorze 2, w którym L oznacza OCH3, można wytworzyć działając gazowym HC1 w metanolu, imidazolid o wzorze 2 można wytworzyć działając karbonylodiimidazolem [L oznacza 1, imidazoil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 2 można wytworzyć przy użyciu CI-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietylaminy w obojętnym rozpuszczalniku, a także drogą aktywowania kwasów karboksylowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-1,1,3,3-tetrametylouroniowego („TOTU”) [Weiss und Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)]. Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Reakcję zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 z guanidyną można prowadzić z użyciem znanych sposobów, w obojętnych polarnych organicznych rozpuszczalnikach protonowych lub nieprotonowych. W reakcji estru metylowego kwasu naftoesowego o wzorze 2, w którym L oznacza OMe, z guanidyną korzystnie stosuje się metanol, izopropanol lub THF, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcje związków o wzorze 2 z wolną od soli guanidyną korzystnie prowadzi się w nieprotonowym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetoksyetan, dioksan lub DMF, ale także można stosować wodę z dodatkiem zasady, takiej jak NaOH.
Gdy L oznacza atom chloru, korzystnie stosuje się akceptor kwasu, np. nadmiar guanidyny, dla związania chlorowcowodoru.
Część pochodnych kwasu naftoesowego o wzorze 2 jest znana, a nowe związki o wzorze 2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.
2-(2-Naftoilo)guanidyny o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwasy tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany, p-toluenosulfoniany, maleiniany i fumarany.
Jak już wspomniano, związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, co czyni je przydatnymi w leczeniu chorób na tle niedokrwienia.
Dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki według wynalazku są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza występowanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez
185 754 niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek, itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadają się do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze 1 wywierają korzystny wpływ na poziom lipoprotein w surowicy krwi. Ogólnie uznanym czynnikiem ryzyka przy powstawaniu zmian w naczyniach na tle stwardnienia tętnic, zwłaszcza choroby wieńcowej, jest zbyt wysoki poziom tłuszczów we krwi, tak zwana hiperlipoproteinemia. Dla profilaktyki i uzyskania cofnięcia się zmian miażdżycowych zasadnicze znaczenie ma obniżenie podwyższonego poziomu lipoprotein w surowicy krwi. Oprócz obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu trzeba obniżyć poziom specyficznych aterogennych frakcji lipidowych tego całkowitego cholesterolu, a zwłaszcza lipoprotein o małej gęstości (LDL) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), gdyż właśnie te frakcje lipidowe stanowią aterogenny czynnik ryzyka. Lipoproteinom o dużej gęstości przypisuje się funkcję ochronną przed chorobą wieńcową. Dlatego też przy stosowaniu leków hipolipemizujących należy zwracać uwagę nie tylko na obniżenie całkowitego cholesterolu, ale przede wszystkim na obniżenie w surowicy cholesterolowych frakcji VLDL i LDL. Obecnie stwierdzono, że związki o wzorze 1 są pod względem wpływu na poziom lipidów w surowicy krwi cennymi i użytecznymi środkami terapeutycznymi. Tak więc obniżają one znacząco stężenie LDL i VLDL w surowicy krwi, podwyższone na skutek np. przyjmowania pożywienia o dużej zawartości cholesterolu i lipidów, względnie patologicznej przemiany materii, np. hiperlipidemii wrodzonej. Można je zatem stosować dla zapobiegania zmianom miażdżycowym lub uzyskania cofnięcia się tych zmian, gdyż związki o wzorze 1 eliminują sprawcze czynniki ryzyka. Można je stosować nie tylko w przypadku pierwotnej hiperlipidemii, ale także wtórnej hiperlipidemii, np. występującej w przebiegu cukrzycy. Dlatego też związki o wzorze 1 zapewniają znaczące zmniejszenie zawału mięśnia sercowego wywołanego zaburzeniami przemiany materii, a przede wszystkim znaczące zmniejszenie rozległości i nasilenia tak wywołanego zawału. Ponadto związki o wzorze 1 zapewniają użyteczną ochronę przed uszkodzeniami śródbłonka wywołanymi zaburzeniami przemiany materii. Dzięki tej zdolności ochrony naczyń przed zespołem dysfunkcji związanych ze śródbłonkiem związki o wzorze 1 stanowią cenne leki do stosowania w profilaktyce i leczeniu skurczu naczyń wieńcowych, aterogenezy i miażdżycy tętnic, przerostu lewej komory i kardiomiopatii rozstrzeniowej, a także chorób zakrzepowych.
Omawiane związki znajdują zatem zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia hipercholesterolemii, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce atergenezy, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu miażdżycy tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce
185 754 i leczeniu chorób na tle podwyższonego poziomu cholesterolu, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu chorób na tle dysfunkcji śródbłonka, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu nadciśnienia na tle miażdżycy tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy na tle miażdżycy tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu uszkodzeń w stanach niedokrwienia wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, a także uszkodzeń na tle reperfuzji po stanach niedokrwienia, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu przerostów mięśnia sercowego i kardiomiopatii wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, a także do wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu skurczów naczyń wieńcowych i zawału mięśnia sercowego wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, a także do wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia wleczeniu wyżej wymienionych chorób drogą terapii skojarzonej zużyciem połączenia związków o wzorze 1 i substancji obniżających ciśnienie krwi, korzystnie inhibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) i antagonistów receptorów angiotensyny, względnie połączenia inhibitorów NHE o wzorze 1 i substancji obniżających poziom tłuszczów w surowicy, korzystnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. lowastatyny lub prawastatyny), które same wywierając działanie hipolipemizujące, wzmacniają działanie hipolipemizujące inhibitorów NHE o wzorze 1, co umożliwia uzyskanie korzystnej kombinacji leków o silniejszym działaniu przy obniżonej zawartości substancji czynnej.
Związki o wzorze 1 jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach znajdują także zastosowanie jako leki obniżające podwyższony poziom tłuszczów we krwi. Związki te można również stosować w połączeniu z lekami obniżającymi ciśnienie krwi i/lub hipolipemizującymi.
Leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same łub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są, np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników.
Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz prope
185 754 lent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 200 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 wykazano w poniższej próbie.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie o zawartości 2% cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę N+/H+ i dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów poprzez wymianę Na+/H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono ją niekrzepliwą przy użyciu 25 IE heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowanie. Podwielokrotne części próbki po 100 μΐ służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+ w erytrocytach.
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amiloryd, 100 μΐ każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hiperosmolamego ośrodka sól-sacharoza (mmole\l: 140 NaCł, 3 KC1, 150 sacharozy, 0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymetyloaminometanu) przy pH 7,4 w 37°C. Erytrocyty przemywano następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgĆE-Ouabain (mmole\l: 112 MgCl2, 0,1 Ouabain) i poddawano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej.
Dopływ Na+ netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 χ 104 molaM. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których zastosowano poniższe skróty.
CDI karbonylodiimidazol
DMF N,N-dimetyloformamid
t.t. temperatura topnienia
FC chromatografia rzutowa
THF tetrahydrofuran
EE octan etylu (EtOAc)
Zgodnie z poniższymi przykładami związki według wynalazku wytwarzano następującymi ogólnymi sposobami.
Wariant A: Sposób z użyciem kwasu naftoesowego (związek o wzorze 2, w którym L oznacza OH)
W bezwodnym THF (5 mł/mmol) rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik pochodnej kwasu naftoesowego o wzorze 2 i dodano 1,2 równoważnika karbonyłodiimidazolu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej do roztworu reakcyjnego dodano 5,0 równoważników guanidyny w stosowanym w reakcji rozpuszczalniku. Całość mieszano przez noc, a potem THF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), do pozostałości dodano wody i powstałą pochodną guanidyny (związek o wzorze 1) odsączono. Tę pochodną guanidyny można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól działaniem wodnego, metanolowego lub eterowego roztworu kwasu solnego lub innego kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego.
Wariant B: Sposób z użyciem estru alkilowego kwasu naftoesowego (związek o wzorze 2, w którym L oznacza O-alkil)
185 754
W izopropanolu lub THF rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik estru alkilowego kwasu naftoesowego o wzorze 2 i 5,0 równoważników guanidyny (wolnej zasady) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej) do zakończenia reakcji, zwykle wciągu 2-5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), a pozostałość rozcieńczono EE i trzykrotnie przemyto wodnym roztworem NaHCOs. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem odpowiedniego eluentu, np. EE/MeOH (5:1). Sól można wytworzyć zgodnie z wariantem 1A.
Przykład 1. Dichlorowodorek 2-{6-[2-(dietyloamino)etoksy]-2-naftoilo} guanidyny o wzorze 4 la) Kwas 6-hydroksy-2-naftoesowy ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z bezwodnym metanolem nasyconym gazowym HC1. Całość zatężono i poddano krystalizacji z metanolu, a potem z acetonu i otrzymano ester metylowy kwasu 6-hydroksy-2-naftoesowego.
Ib) W atmosferze azotu i 40°C przez 20 minut mieszano 3,2 g estru metylowego kwasu 6-hydroksy-2-naftoesowego i 1,28 g metanolami sodowego w 50 ml DMF. Po dodaniu 3,65 g chlorku dietyloaminoetylu całość mieszano jeszcze przez 2 godziny w 40°C. DMF usunięto w wyparce obrotowej, a pozostałość roztworzono rozcieńczonym kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano NaOH i wyekstrahowano octanem etylu. Po zatężeniu ekstraktów otrzymano 2,7 g estru metylowego kwasu 6-[2-(dietyloamino)etoksy]-2-naftoesowego.
Ic) W 20 ml metanolu rozpuszczono 3,1 g estru metylowego kwasu 6-[2-(dietyloamino)etoksy]-2-naftoesowego i 1,2 g KOH i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po usunięciu metanolu pozostałość rozpuszczono w 20 ml wody i zakwaszono do pH 2,5 10% kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,7 g kwasu 6-[2-(dietyloamino)etoksy]-2-naftoesowego.
Id) Do suspensji 1,0 g kwasu 6-[2-(dietyloamino)etoksy]-2-naftoesowego w 20 ml DMF dodano 0,79 g CDI i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 1,0 g guanidyny całość znowu mieszano przez noc, a następnie zatężono i pozostałość mieszano z 20 ml wody. Wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przeprowadzono w postać suspensji w eterze i po dodaniu eterowego roztworu kwasu solnego mieszano przez 3 godziny. Całość przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,9 g dichlorowodorku 2-{6-[2-(dietyloamino)etoksy]-2-naftoilo}guanidyny o t.t. 225°C.
’H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,3 (6H), 3,25 (4H), 3,6 (2H), 4,55 (2H), 7,4 (1H), 7,55 (1H), 8,05 (2H), 8,15 (1H), 8,65 (2H), 8,9 (2H), 8,95 (1H), 10,5 (1H), 12,3 (1H).
Przykład 2. Dichlorowodorek 2-{6-[2-(diizopropyloamino)etoksy]-2-naftoilo}guanidyny o wzorze 5
2a) Z 3,2 g estru metylowego kwasu 6-hydroksy-2-naftoesowego i 4,4 g chlorku diizopropyloaminoetylu (otrzymanego z chlorowodorku z użyciem wodorotlenku sodowego i ekstrakcji eterem) wytworzono analogicznie jak w przykładzie Ib 4,2 g estru metylowego kwasu 6-[2-(diizopropyloamino)etoksy]-2-naftoesowego.
2b) W metanolu ogrzewano przez 5 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin 3,6 g estru metylowego kwasu 6-[2-(diizopropylometyloamino)etoksy]-2-naftoesowego i 1,8 g KOH. Po zatężeniu i roztworzeniu pozostałości w wodzie całość zakwaszono do pH 6 kwasem solnym, w wyniku czego wytrącił się produkt. Otrzymano 3,3 g kwasu 6-[2-(diizopropyloamino)etoksy]-2-naftoesowego o t.t. 183 - 184°C.
2c) W THF przeprowadzono w postać suspensji 3,3 g kwasu 6-[2-(diizopropyloamino)etoksy]-2-naftoesowego i 3,1 g CDI i całość mieszano przez noc. Po dodaniu 3,2 g guanidyny całość mieszano jeszcze przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik usunięto i pozostałość roztworzono 170 ml wody. Wytrącony produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 150 ml metanolu i 50 ml octanu etylu i dodano nadmiar eterowego roztworu kwasu solnego. Otrzymano 1,8 g dichlorowodorku 2-{6-[2-(diizopropyloamino)etoksy]-2-naftoilo}guanidyny o t.t. 259 - 260°C.
185 754 1 Η-NMR (DMSO-dó) δ (ppm): 1,5 (12H), 3,7 (2H), 3,9 (2H), 4,7 (2H), 7,5 (1H), 7,6 (1H), 8,1 (2H), 8,3 (1H), 8,8 (2H), 9,0 (2H), 9,1 (1H), 9,9 (1H), 12,5 (1H).
Przykład 3. Dichlorowodorek 2-[6-(4-morfolinyloetoksy)-2-naftoilo]guanidyny o wzorze 6
3a) W atmosferze azotu i 40°C mieszano przez 30 minut 6,4 g estru metylowego kwasu 6-hydroksy-2-naftoesowego i 2,56 g etanolami sodowego w 100 ml DMF. Po dodaniu 8,04 g N-(2-chloroetylo)morfoliny całość mieszano przez 2 godziny w 80°C. Mieszaninę reakcyjną roztworzono wodą i wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 9,2 g estru metylowego kwasu 6-(4-morfolinyloetoksy)-2-naftoesowego.
3b) Analogicznie jak w przykładzie Ic po zmydleniu estru metylowego kwasu 6-(4-morfolinyloetoksy)-2-naftoesowego, a potem reakcji otrzymanego produktu z CDI i guanidyną według wariantu 1A ogólnego sposobu otrzymano dichlorowodorek 2-[6-(4-morfolinyloetoksy)-2-naftoilo]guanidyny o t.t. 254 256°C.
Przykład 4. Dichlorowodorek 2-[6-(diaminometylenoaminokarbonylometoksy)-2-naftoilo] guanidyny o wzorze 7
4a) W atmosferze azotu i 40°C mieszano przez 15 minut 3,2 g estru metylowego kwasu 6-hydroksy-2-naftoesowego i 1,28 g metanolami sodowego w 50 ml DMF. Po dodaniu 4,1 g estru metylowego kwasu bromooctowego całość mieszano przez 6 godzin w 70°C. Mieszaninę reakcyjną roztworzono 100 ml wody, a wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano krystalizacji z izopropanolu. Otrzymano 2,3 g estru metylowego kwasu 6-(metoksykarbonylometoksy)-2-naftoesowego o t.t. 138 - 139°C.
4b) W ciągu 3 godzin w 100 ml wody i 10 ml DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin 2,3 g estru metylowego kwasu 6-(metoksykarbonylometoksy)-2-naftoesowego i 2,3 g KOH. Całość zakwaszono kwasem solnym do pH i wytrącony osad odsączono pod próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymano 1,7 g estru metylowego kwasu 6-(karboksymetoksy)-2-naftoesowego o t.t. > 285°C.
4c) W 50 ml DMF rozpuszczono 1,7 g estru metylowego kwasu 6-(karboksymetoksy)-2-naftoesowego i 3,1 g CDI i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 2,85 g guanidyny mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano znowu przez noc, a potem rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano mieszaniu z wodą. Powstały osad odsączono pod próżnią, rozpuszczono w metanolu i do roztworu dodano octan etylu/kwasu solnego. Otrzymano 1,5 g dichlorowodorku 2-[6-(diaminometylenoaminokarbonylometoksy)-2-naftoilo]guanidyny o t.t. 264 - 267°C.
*H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5,0 (2H), 7,5 - 8,1 (5H), 8,4 - 8,8 (8H), 8,9 (1H), 11,7 (1H), 12,2 (1H).
Przykład 5. Dichlorowodorek 2-[6-(piryd-3-ylometylenoaminokarbonylo)-2-naftoilo] guanidyny o wzorze 8
5a) W 150 ml chlorku metylenu i 30 ml metanolu rozpuszczono 4,9 estru metylowego kwasu naftaleno-2,6-dikarboksyłowego i 0,7 g 85% KOH i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Wytrąconą sól potasową odsączono pod próżnią, rozpuszczono w wodzie i zakwaszono kwasem solnym. Osad odsączono pod próżnią i otrzymano 2,55 g estru metylowego kwasu naftaleno-2,6-dikarboksylowego.
5b) W 25 ml DMF mieszano przez noc w temperaturze pokojowej 2,07 g estru metylowego kwasu naftaleno-2,6-dikarboksylowego i 1,62 g CDI. Po dodaniu 1,08 g 3-pikoliloaminy całość mieszano przez 3 godziny, a potem zatężono i pozostałość poddano mieszaniu z wodą. Po odsączeniu produktu otrzymano 1,35 g N-(piryd-3-ylometylo)amidu kwasu 6-metoksy-2-naftoesowego.
5c) W 25 ml metanolu przeprowadzono w postać suspensji 1,2 g N-(piryd-3-ylometylo)amidu kwasu 6-metoksy-2-naftoesowego i 0,5 KOH i całość mieszano przez 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnązatęzono w wyparce obrotowej, pozostałość poddano mieszaniu z 20 ml chlorku metylenu, osad odsączono pod próżnią i rozpuszczono w 20 ml wody. Po zakwaszeniu do pH 6,2 wytrącił się produkt i otrzymano 0,8 g N-(piryd-3-ylometylo)amidu kwasu 6-karboksy-2-naftoesowego o t.t. > 250°C.
185 754
5d) Analogicznie jak w przykładzie 1 0,75 g N-(piryd-3-ylometylo)amidu kwasu 6-karboksy-2-naftoesowego poddano reakcji z CDI i guanidyną. Otrzymano 0,5 g dichlorowodorku 2-[6-(piryd-3-ylometylenoaminokarbonylo)-2-naftoilo]guanidyny o t.t. 285°C.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4,75 (2H), 7,95 (2H), 8,15 (4H), 8,45 (1H), 8,55 - 9,0 (7H), 9,65 (1H), 12,4 (1H).
Przykład 6. Dichlorowodorek 2-(6-{[2-(diaminometylenoaminokarbonyloksy)etylo]aminokarbonylo}-2-naftoilo)guanidyny o wzorze 9
6a) W ciągu 3 godzin w 150°C ogrzewano 2,1 g estru metylowego kwasu naftaleno-2,6-dikarboksylowego i 25 ml etanoloaminy. Nadmiar etanoloaminy oddestylowano pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w wodzie i wyekstrahowano octanem etylu. Po zakwaszeniu fazy wodnej wytrącony produkt odsączono pod próżnią i poddano krystalizacji z etanolu. Otrzymano 1,2 g kwasu 6-[(2-hydroksyetylo)aminokarbonylo]-2-naftoesowego.
6b) W 13 ml DMF rozpuszczono 1,2 g kwasu 6-[(2-hydroksyetylo)aminokarbonylo]-2-naftoesowego i 1,9 g CDI i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 2,2 g guanidyny całość mieszano znowu przez noc, a potem zatężono, do pozostałości dodano wody i wytrącony osad odsączono pod próżnią. Otrzymano 0,94 g 2-(6-{[2-(diaminometylenoaminokarbonyloksy)etylo] aminokarbonylo} -2-naftoilo)guanidyny o t.t. około 270°C. Po rozpuszczeniu produktu w 2 równoważnikach rozcieńczonego kwasu solnego i liofilizacji otrzymano żądany dichlorowodorek o t.t. około 270°C.
Przykład 7. Dichlorowodorek 2-(6-{2-[4.-(4-chlorofenylo)piperażyn-l-ylo]etoksy}-2-naftoilo)guanidyny o wzorze 10
7a) W 40°C i w atmosferze azotu mieszano przez 30 minut 2,11 g estru metylowego kwasu 6-hydroksy-2-naftoesowego i 0,84 g etanolami sodowego w 50 ml DMF. Po dodaniu 4,6 g chlorku 2-[4-(4-chlorofenylo)piperazyno]etylu całość mieszano przez 8 godzin w 40°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 350 ml metanolu i wytrącony osad odsączono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 80 ml DMF i 10 ml wody, dodano 3,8 g KOH i całość mieszano przez 10 godzin w 100°C. DMF odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość roztworzono w wodzie i zakwaszono. Wytrącony osad odsączono pod próżnią i otrzymano 2,5 g kwasu 6-{2-[4-(4-chlorofenylo)piperazyn-l-ylo]etoksy}-2-naftoesowego o t.t. 197 199°C.
7b) Zgodnie z wariantem la ogólnego sposobu 2,4 g kwasu 6-{2-[4-(4-chlorofenylo)piperazyn-l-ylo]etoksy}-2-naftoesowego poddano reakcji z CDI i guanidyną. Otrzymano 1,4 g dichlorowodorku 2-(6-{2-[4-(4-chlorofenylo)piperazyn-l-ylo]etoksy}-2-naftoilo)guanidyny o t.t. 269 - 271 °C.
‘H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 3,3 (4H), 3,7 (4H), 3,9 (2H), 4,7 (2H), 7,0 (2H), 7,3 (2H), 7,4 (1H), 7,6 (1H), 8,0 (2H), 8,2 (1H), 8,6 (2H), 8,0 (3H), 11,4 (1H), 12,3 (1H).
Przykład 8. Dichlorowodorek 2-{4-[2-(dietyloamino)etoksy]-6-metoksy-l-metylo-2-naftoilo} guanidyny o wzorze 11
8a) Do roztworu 11,2 g (0,1 mola) t-butanolanu potasowego w 100 ml t-butanolu wkroplono w 70°C mieszaninę 15 g (0,1 mola) p-metoksyacetofenonu i 29 g (0,2 mola) estru dimetylowego kwasu bursztynowego w postaci roztworu w 100 ml t-butanolu. Całość mieszano jeszcze przez 4 godziny w 70°C, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono i po dodaniu wody całość dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono, produkt wyekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość (21 g) ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z 6,2 g (0,08 mola) octanu sodowego w 120 ml bezwodnika octowego. Osad odsączono pod próżnią i po dodaniu wody całość wyekstrahowano octanem etylu i przemyto roztworem sody. Fazę organiczną zatężono i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej. Otrzymano 8,0 g estru metylowego kwasu 4-acetoksy-6-metoksy-l-metylo-2-naftoesowego.
8b) Przez 30 minut w temperaturze pokojowej mieszano 7,5 g (26 mmoli) estru metylowego kwasu 4-acetoksy-6-metoksy-l-metylo-2-naftoesowego w 200 ml metanolu z 9,4 g (52 mmole) 30% roztworu metanolanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną zatężono, zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym i całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną
185 754 wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 4,1 g estru metylowego kwasu 4-hydroksy-6-metoksy-l-metylo-2-naftoesowego.
8c) W atmosferze argonu i 40°C mieszano przez 15 minut 1,5 g estru metylowego kwasu 4-hydroksy-6-metoksy-l-metylo-2-naftoesowego i 0,49 g (9,1 mmola) metanolami sodowego w 25 ml DMF. Po dodaniu 1,4 g chlorku dietyloaminoetylu całość mieszano przez 30 minut w40°C. DMF odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość roztworzono rozcieńczonym kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym i ponownie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty zatężono i otrzymano 1,8 g estru metylowego kwasu 4-[2-(dietyloamino)etoksy]-6-metoksy-l-metylo-2-naftoesowego, który utrzymywano przez 2 godziny utrzymywano w temperaturze wrzenia z 1 g KOH w 20 ml metanolu, w wyniku czego otrzymano kwas. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozpuszczono w 20 ml wody i zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 5,5. Produkt wytrącił się i otrzymano 0,5 g kwasu 4-[2-(dietyloamino)etoksy]-6-metoksy-l-metylo-2-naftoesowego o t.t. 170°C.
8d) Do suspensji 0,5 g kwasu 4-[2-(dietyloamino)etoksy]-6-metoksy-l-metylo-2-naftoesowego w 18 ml THF dodano 0,35 g CDI i otrzymany roztwór mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 0,44 g guanidyny całość mieszano jeszcze przez 1,5 godzin, a potem zatężono i pozostałość poddano mieszaniu z wodą. Wytrącony osad odsączono pod próżnią i otrzymano 0,23 g 2-{4-[2-(dietyloamino)etoksy]-6-metoksy-l-metylo-2-naftoilo}guanidyny ot.t. 135°C. Produkt przeprowadzono wdichlorowodorek zużyciem eterowego roztworu kwasu solnego i otrzymano żądany produkt o t.t. 235°C.
185 754
185 754
185 754
Wzór 8
185 754
Wzór 9 x2 HCI ci
x 2 HCI nh2 nh2
Wzór 10
NH2
Wzór 11 NH2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (4)
1. Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo)guanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru lub C]-C7-alkil; R(2) oznacza atom wodoru lub grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; Y oznacza -CH2-; a oznacza 1; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę NR(5)R(6), w której R(5) i R(6) oznaczają Cj-Cg-alkil; R(3) oznacza grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; Y oznacza -CH2-; a oznacza 1; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę NR(5)R(6), w której R(5) i R(6) oznaczają Ci-Cg-alkil lub razem tworzą grupę -(CH2)5-, w której jedna z grup metylenowych jest zastąpiona atomem tlenu lub -N-(p-chlorofenylem); lub grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; a oznacza 0; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2)2, albo R(3) oznacza grupę X'YaWZ', w której X' oznacza grupę -C(O)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; a oznacza 0; W oznacza -CH2-; Z' oznacza 3-pirydyl, lub grupę X'YaWZ', w której X' oznacza grupę -C(O)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; Y oznacza -CH2CH2-; a oznacza 1; W oznacza O; Z' oznacza grupę COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2)2, względnie R(3) oznacza grupę VpQqU, w której V oznacza atom tlenu; p oznacza 1; q oznacza 0; U oznacza Cj-Cy-alkil; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 2-(2-natoilo)guanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru lub Ci-Cj-alkil; R(2) oznacza atom wodoru lub grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; Y oznacza -CH2-; a oznacza 1; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę NR(5)R(6), w której R(5) i R(6) oznaczają Ci-Cg-alkil; R(3) oznacza grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; Y oznacza -CH2-; a oznacza 1; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę NR(5)R(6), w której R(5) i R(6) oznaczają Cj-Cg-alkil lub razem tworzą grupę -(CH2)s-, w której jedna z grup metylenowych jest zastąpiona atomem tlenu lub -N-(p-chlorofenylem); lub grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; a oznacza 0; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2)2, albo R (3) oznacza grupę X'YaWZ', w której X' oznacza grupę -C(O)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; a oznacza 0; W oznacza -CH2-; Z' oznacza 3-pirydyl, lub grupę X'YaWZ', w której X' oznacza grupę -C(O)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; Y oznacza -CH2CH2-; a oznacza 1; W oznacza O; Z' oznacza grupę COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2)2, względnie R(3) oznacza grupę VpQqU, w której V oznacza atom tlenu; p oznacza 1; q oznacza 0; U oznacza Ci-Cy-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R(l) - R(3) mają znaczenie podane w zastrz. 1, a L oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydolotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną po czym powstały związek wyodrębnia czym powstały związek wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
3. Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo)guanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru lub Ci-C7-alkil; R(2) oznacza atom wodoru lub grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; Y oznacza -CH2-; a oznacza 1; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę NR(5)R(6), w której R(5) i R(6) oznaczają Cj-Cg-alkil; R(3) oznacza grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; Y oznacza -CH2-; a oznacza 1; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę NR(5)R(6), w której R(5) i R(6) oznaczają Ci-Cg-alkil lub razem tworzą grupę -(Cfhjs-, w której jedna z grup metylenowych jest zastąpiona atomem tlenu lub -N-(p-chlorofenylem); lub grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; a oznacza 0; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2)2, albo R(3) oznacza grupę X'YaWZ', w której X' oznacza grupę -C(O)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; a oznacza 0; W oznacza -CH2-; Z' oznacza 3-pirydyl, lub grupę X'YaWZ', w której X' oznacza grupę
185 754
-C(0)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; Y oznacza -CH2CH2-; a oznacza 1; W oznacza O; Z' oznacza grupę COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2)2, względnie R(3) oznacza grupę VpQqU, w której V oznacza atom tlenu; p oznacza 1; q oznacza 0; U oznacza Ci-C7-alkil; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania jako lek do profilaktyki oraz leczenia stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza arytmii, zawału serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibrotycznych, takich jak tworowych, chorób fibrotycznych, takich jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru lub Ci-C7-alkil; R(2) oznacza atom wodoru lub grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; Y oznacza -CH2-; a oznacza 1; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę NR(5)R(6), w której R(5) iR(6) oznaczają Cj-Cs-alkil; R(3) oznacza grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; Y oznacza -CH2-; a oznacza 1; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę NR(5)R(6), w której R(5) iR(6) oznaczają Cj-Cg-alkil lub razem tworzą grupę -(CH2)5-, w której jedna z grup metylenowych jest zastąpiona atomem tlenu lub -N-(p-chlorofenylem); lub grupę XYaWZ, w której X oznacza atom tlenu; a oznacza 0; W oznacza -CH2-; Z oznacza grupę COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2)2, albo R(3) oznacza grupę XYaWZ', w której X' oznacza grupę -C(O)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; a oznacza 0; W oznacza -CH2-; Z' oznacza 3-pirydyl, lub grupę XYaWZ', w której X' oznacza grupę -C(O)NR(7), w której R(7) oznacza atom wodoru; Y oznacza -CH2CH2-; a oznacza 1; W oznacza O; Z' oznacza grupę COR(4), w której R(4) oznacza -N=C(NH2)2, względnie R (3) oznacza grupę VpQqU, w której V oznacza atom tlenu; p oznacza 1; q oznacza 0; U oznacza C]-C7-alkil; względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19621483A DE19621483A1 (de) | 1996-05-29 | 1996-05-29 | Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318723A1 PL318723A1 (en) | 1997-12-08 |
| PL185754B1 true PL185754B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=7795549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97318723A PL185754B1 (pl) | 1996-05-29 | 1997-02-28 | Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087304A (pl) |
| EP (1) | EP0810206B1 (pl) |
| JP (1) | JP4039588B2 (pl) |
| KR (1) | KR970074776A (pl) |
| CN (1) | CN1167759A (pl) |
| AR (1) | AR008373A1 (pl) |
| AT (1) | ATE198320T1 (pl) |
| AU (1) | AU710065B2 (pl) |
| BR (1) | BR9703338A (pl) |
| CA (1) | CA2206366C (pl) |
| CZ (1) | CZ163097A3 (pl) |
| DE (2) | DE19621483A1 (pl) |
| DK (1) | DK0810206T3 (pl) |
| ES (1) | ES2154002T3 (pl) |
| GR (1) | GR3035126T3 (pl) |
| HR (1) | HRP970292B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9700955A3 (pl) |
| ID (1) | ID16989A (pl) |
| IL (1) | IL120924A (pl) |
| NO (1) | NO308527B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ314915A (pl) |
| PL (1) | PL185754B1 (pl) |
| PT (1) | PT810206E (pl) |
| RU (1) | RU2190600C2 (pl) |
| SI (1) | SI0810206T1 (pl) |
| SK (1) | SK282020B6 (pl) |
| TR (1) | TR199700428A2 (pl) |
| TW (1) | TW416944B (pl) |
| ZA (1) | ZA974665B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19621482A1 (de) | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP1159273A1 (en) | 1999-03-02 | 2001-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| PE20040167A1 (es) * | 2002-03-28 | 2004-05-26 | Novartis Ag | Amidas del acido sulfamico |
| BRPI0511778A (pt) * | 2004-06-02 | 2008-01-15 | Hoffmann La Roche | derivados da naftalina úteis como ligantes do receptor 3 da histamina |
| TW200614995A (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-16 | Nicholas Piramal India Ltd | Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors |
| ES2710662T3 (es) * | 2005-06-24 | 2019-04-26 | Biotron Ltd | Compuestos de acilguanidina con actividad antiviral |
| AU2013205388B2 (en) * | 2005-06-24 | 2016-05-05 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
| EP2069302B1 (en) * | 2006-09-15 | 2010-08-25 | Pfizer Inc. | Substituted pyridylmethyl bicyclocarboxyamide compounds |
| US20120041036A1 (en) * | 2009-02-09 | 2012-02-16 | Isao Kinoyama | Substituted acylguanidine derivatives (as amended) |
| WO2010090304A1 (ja) * | 2009-02-09 | 2010-08-12 | アステラス製薬株式会社 | アシルグアニジン誘導体 |
| TW201116281A (en) * | 2009-08-06 | 2011-05-16 | Astellas Pharma Inc | N atom containing ring acylguanidine derivatives |
| MX2013008827A (es) | 2011-02-02 | 2014-02-10 | Astellas Pharma Inc | Derivado de tetrahidroisoquinolina. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4251545A (en) * | 1979-09-19 | 1981-02-17 | Gaf Corporation | Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines |
| IT1238227B (it) * | 1989-12-01 | 1993-07-12 | Modulo di smistamento per impianti di convogliamento a nastro e simili | |
| DE4035961A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4415873A1 (de) * | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| JPH08225513A (ja) * | 1994-12-21 | 1996-09-03 | Kanebo Ltd | ナフトイルグアニジン誘導体 |
| DE19621482A1 (de) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-05-29 DE DE19621483A patent/DE19621483A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-28 PL PL97318723A patent/PL185754B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-16 ES ES97108013T patent/ES2154002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 DK DK97108013T patent/DK0810206T3/da active
- 1997-05-16 AT AT97108013T patent/ATE198320T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-16 SI SI9730102T patent/SI0810206T1/xx unknown
- 1997-05-16 US US08/857,631 patent/US6087304A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 PT PT97108013T patent/PT810206E/pt unknown
- 1997-05-16 DE DE59702802T patent/DE59702802D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 EP EP97108013A patent/EP0810206B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 HR HR970292A patent/HRP970292B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 AU AU23645/97A patent/AU710065B2/en not_active Ceased
- 1997-05-27 HU HU9700955A patent/HUP9700955A3/hu unknown
- 1997-05-27 TW TW086107120A patent/TW416944B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 AR ARP970102253A patent/AR008373A1/es unknown
- 1997-05-27 SK SK670-97A patent/SK282020B6/sk unknown
- 1997-05-27 TR TR97/00428A patent/TR199700428A2/xx unknown
- 1997-05-27 CN CN97113187A patent/CN1167759A/zh active Pending
- 1997-05-27 CZ CZ971630A patent/CZ163097A3/cs unknown
- 1997-05-27 NZ NZ314915A patent/NZ314915A/en unknown
- 1997-05-27 IL IL12092497A patent/IL120924A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 KR KR1019970021107A patent/KR970074776A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-28 CA CA002206366A patent/CA2206366C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-28 NO NO972433A patent/NO308527B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 ZA ZA9704665A patent/ZA974665B/xx unknown
- 1997-05-28 RU RU97109003/04A patent/RU2190600C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 JP JP13822797A patent/JP4039588B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-28 ID IDP971814A patent/ID16989A/id unknown
- 1997-05-30 BR BR9703338A patent/BR9703338A/pt not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-28 GR GR20000402772T patent/GR3035126T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ403392A3 (en) | Amino-substituted benzylguanidines, process of their preparation, their use as medicaments and a medicament containing thereof | |
| JPH06116230A (ja) | ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用ならびにそれらを含有する医薬 | |
| HU217634B (hu) | Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| SK80395A3 (en) | Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them | |
| PL185754B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL183431B1 (pl) | Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny | |
| JPH06234730A (ja) | ２，４−置換された５−（ｎ−置換スルファモイル）ベンゾイルグアニジン、それらの製法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| PL183439B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| US5665739A (en) | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| PL185757B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| JP4039587B2 (ja) | 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2176638C2 (ru) | Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| PL185756B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL189605B1 (pl) | Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| JPH107644A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| MXPA97003922A (en) | 2-naftoilguanidinas substituted, procedure for preparation, its employment as a diagnostic occasive drug, as well as a medicinal product chelas conti | |
| MXPA97003921A (en) | 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050228 |