PL183439B1 - Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL183439B1
PL183439B1 PL96314279A PL31427996A PL183439B1 PL 183439 B1 PL183439 B1 PL 183439B1 PL 96314279 A PL96314279 A PL 96314279A PL 31427996 A PL31427996 A PL 31427996A PL 183439 B1 PL183439 B1 PL 183439B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
guanidine
group
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
PL96314279A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314279A1 (en
Inventor
Jan-Robert Schwark
Joachim Brendel
Heinz-Werner Kleemann
Hans Jochen Lang
Andreas Weichert
Udo Albus
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL314279A1 publication Critical patent/PL314279A1/xx
Publication of PL183439B1 publication Critical patent/PL183439B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Związki według wynalazku sąpodstawionymi acyloguanidynami. Prekursorem acyloguanidyn jest pochodna pirazyny o nazwie amiloryd, która znalazła zastosowanie w terapii jako diuretyk oszczędzający potas, to jest związek o wzorze 3, w którym R' i R oznaczają atomy wodoru. W literaturze opisano liczne inne związki typu amilorydu, np. dimetyloamiloryd o wzorze 3, w którym R' i R”oznaczająmetyle oraz etyloizopropyloamiloryd o wzorze 3, wktórym R' oznacza etyl, a R’ oznacza izopropyl.
Ponadto znane są badania wskazujące na właściwości przeciwarytmiczne amilorydu (Circulation 79,1257 -1263 (1989)). Jego szerokiemu zastosowaniu jako leku przeciwarytmicznego stoi jednak na przeszkodzie to, że to działanie przejawia się jedynie w niewielkim stopniu i towarzyszy mu działanie obniżające ciśnienie krwi oraz działanie saluretyczne, a te efekty uboczne są niepożądane w leczeniu zakłóceń rytmu serca.
Przeciwarytmiczne właściwości amilorydu stwierdzono również w doświadczeniach na wyizolowanych sercach zwierząt (Eur. HeartJ. 9 (suplement 1): 167 (1988) (zbiór skrótów). Tak więc np. w próbach na sercach szczurów stwierdzono, że sztucznie wywołane migotanie komór można było całkowicie stłumić przy użyciu amilorydu. Jeszcze silniejszym lekiem niż amiloryd okazała się w tym modelu wyżej wspomniana pochodna amilorydu, etyloizopropyloamiloryd.
W publikacji zgłoszenia międzynarodowego nr WO 84/00875 opisano pochodne guanidyny i kwasu cynamonowego (Rd i R^. lub Ił^ i Rd oznaczają wiązanie podwójne, R(l) oznacza podstawiony fenyl), jednak każdy z tych związków zawiera podstawniki alkilowe w ugrupowaniu guanidyny i żaden z nich nie ma działania hamującego mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach. Ponadto nie opisano tam żadnego zasadowego podstawnika, takiego jak -Xa-Yb-Z, ani nawet nie wspomniano o takiej możliwości.
W opisie patentowym US 2734904 ujawniono pochodne kwasu cynamonowego i guanidyny (R oznacza podstawiony fenyl, alkil = alkeny len), j ednak także tu nie opisano żadnego zasadowego podstawnika, takiego jak -Xa-Yb-Z, ani nawet nie wspomniano o takiej możliwości.
W opisie nr DE-OS 44 21 536.3 opisano pochodne guanidyny i kwasu cynamonowego, w których wzorze x = 0, y = 0, a jeden z podstawników R(l), R(2), R(4), R(5), R(C) lub R(D) musi oznaczać grupę perfluoroalkilową jednak także te związki nie zawierają żadnego zasadowego podstawnika, takiego jak -Xa-Yb-Ln-U.
Te znane oraz proponowane związki nie spełniająjednak wszystkich warunków stawianych tego typu lekom, a ich rozpuszczalność w wodzie jest niedostateczna ze względu na brak grupy zasadowej. Ponadto selektywność większości z nich jest niewystarczająca. Istnieje zatem pilne zapotrzebowanie na nowe związki pozbawione tych wad.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, np. przeciwko arytmii występującej przy niedoborze tlenu.
Tak więc wynalazek dotyczy przede wszystkim nowych pochodnych cynamoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub atom fluoru; R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę CN; R(3) oznacza grupę o wzorze -Xa-Yb-Ln-U, w którym X oznacza O lub S, a oznacza 0 lub 1; Y oznacza C] -C8-alkilen lub fenylen, b oznacza 0 lub 1; L oznacza
183 439 grupę o wzorze CkH2k, w którym k oznacza 1-4, n oznacza 0 lub 1; U oznacza grupę NR(6)R(7) lub pirydyl; R(6) i R(7) niezależnie oznaczaj ąwodór lub CrC8-alkil; R(4) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę o wzorze -CqF2q+1, w którym q oznacza 1 -8; R(5) oznacza atom fluoru lub Cj-Cg-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(5) oznacza atom fluoru lub CrC4-alkil.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(6) i R(7) niezależnie oznaczająatom wodoru lub CrC4-aDdl, aR(4) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub trifluorometyl.
Wśród tych szczególnie korzystnych związków specjalnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek (E)-2-[3-(4-dimetyloaminofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(3-dimetyloaminopropoksy)fenylo]-2-metyłoakryloilo}guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(3-pirydyloksy)-3-trifluorometylofenylo]-2-metyloakryloilo} guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(4-piiydylotio)-3-trifluorometylofenylo]-2-metyloakryloilo}guanidyny, chlorowodorek (E)-2-{3-[3-cyjano-4-dimetyloamino-2-fluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(3-dimetyloaminopropoksy)fenylo]-2-fluoroakryloilo} guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(4-(2-dimetyloaminoetylo)fenoksy)fenylo]-2-metyloakryloilo}guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[3,5-difluoro-4-(4-(2-dimetyloaminoetylo)fenoksy)fenylo]-2-metyloakryloilo}guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[3,5-difluoro-4-(4-(2-dimetyloaminoetylo)fenoksy)fenylo]-2-fluoroakryloilojguanidyny i chlorowodorek (E)-2-{3-[3,5-difluoro-4-(3-dimetyloaminofenoksy)fenylo]-2-metyloakry loilo} guanidyny.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania nowych podstawionych pochodnych cynamoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) - R(5) mają wyżej podane znaczenie; a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, charakteryzującego się tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R(l) - R(5) mająwyżej podane znaczenie, a Lo oznacza grupę odszczepiającąsię łatwo ulegającąpodstawieniunukleofilowemu, korzystnie CrC6-alkoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupa 2-pirydylotio lub 1-imidazolil, poddąje się reakcji z guanidyną, przy czym produkt reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechąjest to, że jako substancję czynną zawiera nową podstawioną pochodną cynamoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, wktórym R(l) - R(5), względnie jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie środek zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(5) oznacza atom fluoru lub C^C^alkil.
Korzystniej środka zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(6) i R(7) niezależnie oznaczająatom wodoru lub CrC4-alkil; a R(4) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub trifluorometyl.
W związkach o wzorze 1 może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
Ze względu na geometrię wiązania podwójnego związki o wzorze 1 mogą mieć także konfigurację E lub Z i istnieć jako odpowiednie izomery geometryczne lub ich mieszaniny.
Grupy alkilowe i perfluoroalkilowe występujące w cząsteczkach związków o wzorze 1 mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Związki o ogólnym wzorze 1 można wytworzyć zgodnie ze sposobem według wynalazku, polegającym na reakcji związku o ogólnym wzorze 2, w którym R(l) - R(5) mająwyżej podane znaczenie, a Lo oznacza grupę odszczepiającąsię łatwo ulegającąpodstawieniu nukleofilowemu, korzystnietakąjakCj-C6-alkoksyl, fenoksyl, grupa fenylotio, grupametylotio, grupa2-pirydylotio lub 1-imidazolil, z guanidyną.
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym Lo oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub 1-imidazolil, ko
183 439 rzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych (wzór 2, Lo = CI), które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych (wzór 2, Lo = OH), np. z użyciem chlorku tionylu.
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2 (Lo = Cl) można też wytworzyć znanym sposobem inne zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego (wzór 2, Lo ' OH). Przykładowo ester metylowy o wzorze 2, w którym Lo = OCH3, można wytworzyć działając gazowym HCł w metanolu, imidazolid o wzorze 2 można wytworzyć działając karbonylodiimidazolem [Lo = 1 - imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351 -367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 2 można wytworzyć przy użyciu C1-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietylaminy w obojętnym rozpuszczalniku, a także drogą aktywowania kwasów benzoesowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-l,l,3,3-tetrametylouroniowego („TOTU”) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposiwn, Peptides 1990, pod red. E. Giralt i D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Reakcję zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 z guanidyną można prowadzić z użyciem sposobów, w obojętnych polarnych organicznych rozpuszczalnikach protonowych lub nieprotonowych. W reakcji związku o wzorze 2, w którym Lo oznacza metoksyl, z guanidyną korzystnie stosuje się metanol, izopropanol lub THF, w temperaturze od 20°Ć do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcję związków o wzorze 2 z wolnąod soli guanidyną korzystnie prowadzi się w nieprotonowym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetoksyetan lub dioksan. W reakcji związku o wzorze 2 z guanidyną można także stosować wodę z dodatkiem zasady, takiej jak NaOH.
Gdy Lo oznacza atom chloru, korzystnie stosuje się akceptor kwasu, np. nadmiar guanidyny, dla związania chlorowcowodoru.
Część pochodnych kwasu o wzorze 2 jest znana, a nowe związki o wzorze 2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, po czym realizuje się jeden z wyżej opisanych wariantów postępowania prowadzących do wytwarzania związków o wzorze 1.
Wprowadzenia podstawników dokonuje się znanymi z literatury metodami sprzęgania halogenów arylowych z udziałem palladu, z użyciem np. związków cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych lub związków boroorganicznych, względnie związków miedzio- lub cynkoorganicznych.
Cynamoiloguanidyny o wzorze 1 sąna ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwas tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Jak już wspomniano, zaskakujące jest to, że związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości sałidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne.
Dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki według wynalazku są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza wywoływanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki
183 439 można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadająsię również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przy czynąj est proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadająsię do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Związki o wzorze 1 i leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy7 lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów sąnp. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich
183 439 rozpuszczalników. Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogąbyć potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 200 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 jako środków przeciwarytmicznych i chroniących mięsień sercowy wykazano w poniższych próbach.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika.
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie o zawartości 2% cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na+/H+ i dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów poprzez wymianę Na+/H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono ją niekrzepliwą przy użyciu 25IE heparyny potasowej, Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowywanie. Podwielokrotne części próbki po 100 pl służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+ w erytrocytach.
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amilorid, 100 pl każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hiperosmołamego ośrodka sól-sacharoza (mmole/1:140 NaCl, 3 KC1,150 sacharozy, 0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymetyloaminometanu) przy pH 7,4 w 37°C. Erytrocyty przemywano następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgCl2-Ouabain (mmole/1:112 MgCl2, 0,1 Ouabain) i poddawano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej.
Dopływ Na+ netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacj i przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 x 104 mola/1. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku.
Wyniki podano w poniższej tabeli.
Tabela
Hamowanie wymieniacza Na+/H+
Przykład nr IC50 (pmole/l)
1 <1
2 <1
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których stosowano następujące skróty:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetyloformamid
EE octan etylu (EtOAc)
Lt. temperatura topnienia
HEP n-heptan
DME dimetoksyetan
CH2C12 dichlorometan
THF tetrahydrofuran
Zgodnie z poniższymi przykładami związki według wynalazku wytwarzano następującymi ogólnymi sposobami.
Wariant 1A. Sposób z użyciem kwasów alkenylokarboksylowych (związek o wzorze 2
Lo-OH)
W bezwodnym THF (5 ml/mmol) rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 i dodano 1,1 równoważnika karbonylodiimidazolu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej do roztworu reakcyjnego dodano 5,0 równoważnika guanidyny. Całość mieszano przez noc, a potem THF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej) i do pozostałości dodano wody, całość zakwaszono 2N HC1 do pH 6 - 7 i powstałą 2-podstawioną guanidynę (związek o wzorze 1) odsączono. Tę pochodną guanidyny można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól działaniem wodnego, metanolowego lub eterowego roztworu kwasu solnego lub innego kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego.
Wariant IB. Sposób z użyciem estru alkilowego kwasu alkenylokarboksylowego (związek o wzorze 2, Lo = O-ałkil)
W izopropanolu rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspencji w THF 1,0 równoważnik estru alkilowego kwasu alkenylokarboksylowego o wzorze 2 i 5,0 równoważnika guanidyny (wolnej zasady) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej) do zakończenia reakcji, zwykle w ciągu 2-5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), a pozostałość rozcieńczono EE i trzykrotnie przemyto wodnym roztworem NaHCO3. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem odpowiedniego eluentu, np. EE/MeOH (5 : 1). Sól można wytworzyć zgodnie z wariantem 1 A.
Przykład 1. Chlorowodorek (E)-2-[3-(4-dimetyloaminofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny o wzorze 4 la) W 0°C 1 równoważnik estru trietylowego kwasu 2-fosfonopropionowego poddano deprotonowaniu z użyciem 1 równoważnika n-butylolitu w heksanie, po czym w temperaturze pokojowej dodano 1 równoważnik 4-dimetyloaminobenzaldehydu. Po zakończeniu reakcji aldehyd poddano obróbce wodą i dwukrotnie wytrząśnięto z toluenem. Po wysuszeniu połączonych faz organicznych nad siarczanem magnezowym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i surowy produkt oczyszczono chromaograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EE/HEP jako eluentu. Wyodrębniono ester etylowy kwasu (E)-3-(4-dimetyloaminofenylo)-2-metyloakrylowego w postaci pomarańczowo-żółtawego oleju.
MS: 233 (M+)
b) Ester z części 1 a poddano znanym sposobem zmydleniu (NaOH w metanolu). Wyodrębniono kwas (E)-3-(4-dimetyloaminofenylo)-2-metyloakrylowy.
T.t. 190 - 194°C MS: 205 (M)+
Ic) Kwas karboksylowy z części Ib przeprowadzono sposobem według wariantu 1A w chlorowodorek 2-cynamoiloguanidyny.
T.t. 194°C MS 247: (M+l)+
Przykład 2.Dichlorowodorek(E)-2-{3-[4-(3-dimetyloaminopropoksy)fenyło]-2-metyloakryłoiło}guanidyny o wzorze 5
2a) Ester etylowy kwasu (E)-3-[4-(3-dimetyloaminopropoksy)fenylo]-2-metyloakrylowego w postaci żółtawego oleju wytworzono analogicznie jak w przykładzie la z 4-(3-dimety loaminopropoksy)benzaldehydu.
MS: 291 (M+l)+
2b) Ester z części 2a poddano znanym sposobem zmydleniu (NaOH w metanolu). Wyodrębniono kwas (E)-3-[4-(3-dimetyloaminopropoksy)fenylo]-2-metyloakrylowy.
T.t.> 190°C MS: 264 (M+l)+
2c) Kwas karboksylowy z części 2b przeprowadzono sposobem według wariantu 1A w dichlorowodorek 2-cynamoiloguanidyny.
183 439
T.t. 216°C MS: 305 (M+l)+
Przykład 3. Dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(3-pirydyloksy)-3-trifluorometylofenylo]-2-metyloakryloilo}guanidyny o wzorze 6
3a) Analogicznie jak w przykładzie la ester etylowy kwasu (E)-2-metylo-3-(4-fluoro3-trifluorometylofenyło)akrylowego w postaci żółtawego oleju wytworzono z 4-fluoro-3-trifluorometylobenzaldehydu.
MS: 277 (M+l)+
3b) Ester z części 3a, 3 równoważniki węglanu potasowego i 1,1 równoważnika 3-hydroksypirydyny ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny w DMF. Po standardowej obróbce i oczyszczeniu otrzymano ester etylowy kwasu (E)-3 - [4-(3 -pirydyloksy)-3-trifluorometylofenylo]-2-metyloakrylowego w postaci żółtawego oleju.
MS: 352(M+1)+
3c) Ester z części 3b przeprowadzono znanym sposobem w kwas akrylowy.
T.t. 133°C MS: 323 (M+l)+
d) Kwas karboksylowy z części 3 c) przeprowadzono sposobem według wariantu 1A w higroskopijną substancję stałą.
T.t. 54°C MS: 365 (M+l)+
Przykład 4. Dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(4-pirydylotio)-3-trifluorometylofenylo]-2-metyloakryloilo} guanidyny o wzorze 7
4a) Ester z części 3 a poddano sposobem analogicznym do podanego w części 3b reakcji z 4-merkaptopirydyną. Wyodrębniono ester etylowy kwasu (E)-3-[4-(4-pirydylotio)-3-trifluorometylofenylo]-2-metyloakrylowego w postaci żółtawego oleju.
MS: 368 (M+l)+
4b) Po wysoleniu wolnego kwasu karboksylowego (bezbarwna substancja stała, t.t.> 200°C) przeprowadzono go zgodnie z wariantem 1A w 2-podstawioną guanidynę w postaci bezbarwnych kryształów.
T.t 109°C
Przykład 5. Chlorowodorek (E)-2-[3-(3-cyjano-4-dimetyloamino-2-fluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny o wzorze 8
Analogicznie jak w przykładzie 1 z 3-cyjano-4-dimetyloamino-2-fluorobenzaldehydu wytworzono ester etylowy kwasu (E)-3-(3-cyjano-4-dimetyloamino-2-fluorofenylo)-2-metyloakrylowego w postaci żółtawego oleju.
MS 277 (M+l)+
Po wytworzeniu kwasu (E)-3-(3-cyjano-4-dimetyloamino-2-fluorofenylo)-2-metyloakrylowego (MS 249 (M+l)+) przeprowadzono go w chlorowodorek (E)-2-[3-(3-cyjano-4-dimetyloamino-2-fluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny.
T.t. 221 °C, MS 290(M+l)+
Przykład 6.Dichlorowodorek(E)-2-{3-[4-(3-dimetyloaminopropoksy)fenylo]-2-fluoroakry loilo} guanidyny o wzorze 9
6a) Sposobem podanym w literaturze (Cousseau i inni, Tetetrahedron Letters 34, 1993, 6903) z 4-(3-dimetyloaminopropoksy)benzaldehydu wytworzono pochodnąa-fluorową, ester fluorowy, ester etylowy kwasu (E)-3-[4-(3-dimetyloaminopropoksy)fenylo]-2-fluoroakrylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS 296 (M+l)+
6b) Ester z części 6a przeprowadzono zgodnie z wariantem 1B w 2-podstawionąguanidynę.
T.t.> 200°C MS 309 (M+l)+
Przykład 7. Dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(4-(2-dimetyloaminoetylo)fenoksy)fenylo]-2-metyloakryloilo}guanidyny o wzorze 10
7a) Ester etylowy kwasu (E)-3-(4-fluorofenylo)-2-metyloakrylowego w postaci bezbarwnego oleju wytworzono sposobem z przykładu la z 4-fluorobenzaldehydu.
MS 209 (M+l)+
183 439
7b) Ester z części 7a, 3 równoważniki węglanu potasowego i 1,1 równoważnika 4-(2-dimetyloaminoetylo)fenolu w DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Po obróbce i chromatografii wyodrębniono ester etylowy kwasu (E)-3-[4-(4-(2-dimetyloaminoetylo)fenoksy)fenylo]-2-metyloakrylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS 354 (M+l)+
7c) W wyniku zmydlenia estru z części 7b otrzymano kwas (E)-3-[4-(4-(2-dimetyloaminoetylo)fenoksy)fenylo]-2-metyloakrylowy w postaci bezbarwnych kryształów.
T.t. > 220°C MS 326 (M+l)+
7d) Wolny kwas karboksylowy z części 7c przeprowadzono sposobem według wariantu 1A w 2-podstawioną guanidynę w postaci bezbarwnych kryształów.
T.t. 170-175°C MS 367 (M+l)+
Przykład 8.Dichlorowodorek(E)-2-{3-[3,5-difluoro-4-(4-(2-dimetyloammoetylo)fenoksy)fenylo]-2-metyloakryloilo}guanidyny o wzorze 11
8a) Analogicznie jak w przykładzie 1 ester etylowy kwasu (E)-3-[3,4,5-trifluorofenylo]-2-metylakrylowego wpostaci bezbarwnego oleju wytworzono z 3,4,5-tifluoroenzaldehydu.
MS 245 (M+l)+
8b) Ester z części 8a, 3 równoważniki węglanu potasowego i 1,1 równoważnika 4-(2-dimetyloaminoetylo)fenolu mieszano w DMF przez 4 godziny w temperaturze 150-175°C. Po obróbce i oczyszczeniu otrzymano ester etylowy kwasu (E)-3-[3,5-difluoro-4-(4-(2-dimetyloaminoetylo)fenoksy)fenylo]-2-metyloakrylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS 390 (M+l)+
8c) Ester z części 8b przeprowadzono zgodnie z wariantem 1B w 2-podstawionąguanidynę w postaci bezbarwnej substancji stałej.
T.t.>230°C MS 403 (M+l)+
Przykład 9.Dichlorowodorek(E)-2-{3-[3,5-difluoro-4-(4-(2-dimetyloaminoetylo)fenoksy)fenylo]-2-fluoroakryloilo}guanidyny o wzorze 12
9a) Analogicznie jak w przykładzie 6 z 3,4,5-trifluorobenzaldehydu otrzymano ester etylowy kwasu (E)-3-(3,4,5-trifluorofenylo)-2-fluoroakiylowego wpostaci bezbarwnej substancji stałej.
T.t. <55°C MS 249 (M+l)+
9b) Ester z części 9b, 3 równoważniki węglanu potasowego i 1,1 równoważnika 4-(2-dimetyloaminoetylo)fenolu w DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Po obróbce i oczyszczeniu otrzymano ester etylowy kwasu (E)-[3-(3,5-difluoro-4-(4-(2-dimetyloaminoetylo)fenoksy)fenylo]-2-fluoroakrylowego wpostaci bezbarwnego oleju.
MS 394 (M+l)+
9c) Ester z części 9b przeprowadzono zgodnie z wariantem 1 B w 2-podstawioną guanidynę w postaci bezbarwnej substancji stałej.
T.t. 215°C MS 407 (M+l)+
Przykład 10. Chlorowodorek (E)-2- {3-[3,5-difluoro-4-(3-dimetyloaminofenoksy)fenylo]-2-metyloakry łoiło) guanidyny o wzorze 13 lOa) Ester z części 8a, 3 równoważniki węglanu potasowego i 1,1 równoważnika 3-dimetyloaminofenolu w DMF mieszano przez 5 godzin w temperaturze 150°C. Po obróbce i oczyszczeniu wyodrębniono ester etylowy kwasu (E)-3-[3,5-difluoro-4-(3-dimetyloaminofenoksy)fenylo]-2-metyloakrylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS 362 (M+l)+ lOb) Ester z części lOa przeprowadzono zgodnie z wariantem IB w 2-podstawionąguanidynę.
T.t. 150-160°C MS 375 (M+l)+
183 439
183 439
183 439
Au H c^Ah ( Wzór 9 H3Ck n3C Uj Wzór 10 x2HCI □ NH 2 x2HCI ^3 χ/ΝΗ Ύι 2 O NH 2
183 439
Wzór 11
Wzór 12
183 439
Wzór 14
183 439
Wzór 15
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R( 1) oznacza atom wodoru lub atom fluoru; R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę CN; R(3) oznacza grupę o wzorze -Χ^ Yb-Ln-U, w którym X oznacza O lub S, a oznacza 0 lub 1; Y oznacza C! -C8-alkilen lub fenylen, b oznacza 0 lub 1; L oznacza grupę o wzorze CkH2k, w którym k oznacza 1 -4, n oznacza 0 lub 1; U oznacza grupę NR(6)R(7) lub pirydyl; R(6) i R(7) niezależnie oznaczają wodór lub CrC8-alkil; R(4) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę o wzorze -CqF2q+ł, w którym q oznacza 1-8; R(5) oznacza atom fluoru lub CrC8-alkil; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R(5) oznacza atom fluoru lub CrC4-alkil.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R(6) i R(7) niezależnie oznaczająatom wodoru lub Ci-C4-alkil; a R(4) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub trifluorometyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, wybrany z grupy obejmującej chlorowodorek (E)-2-[3-(4-dimetyloaminofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(3-dimetyloaminopropoksy)fenylo]-2-metyloakryloilo} guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(3-pirydyloksy)-3-trifluorometylofenylo]-2-metyloakryloilo}guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(4-pirydylotio)-3-trifluorometylofenylo]-2-mety loakryloilo } guanidyny, chlorowodorek (E)-2- {3-[3-cyj ano-4-dimetyloamino-2-fluorofenylo]-2-metyloakryloilo } guanidyny, dichlorowodorek (E)-2- {3-[4-(3 -dimetyloaminopropoksy)fenylo]-2-fluoroakry loilo } guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[4-(4-(2-dimetyloaminoetylo)fenoksy)fenylo]-2-metyloakryloilo}-guanidyny, dichlorowodorek (Ej-2-{3-[3,5-difluoro-4-(4-(2-dimetyloaminoetylo)fenoksy)fenylo]-2-metyloakryloilo}guanidyny, dichlorowodorek (E)-2-{3-[3,5-difluoro-4-(4-(2-dimetyloaminoetyIo)fenoksy)fenylo]-2-fluoroakryloilojguanidyny i chlorowodorek (E)-2-{3-[3,5-difluoro-4-(3-dimetyloaminofenoksy)fenylo]-2-mety loakryloilo} guanidyny.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych cynamoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R( 1) oznacza atom wodoru lub atom fluoru; R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę CN; R(3) oznacza grupę o wzorze -Xa-Yb-Ln-U, w którym X oznacza O lub S, a oznacza 0 lub 1; Y oznacza C1-C8-alkilen lub fenylen, b oznacza 0 lub 1; L oznacza grupę o wzorze CkH2k, w którym k oznacza 1 -4, n oznacza 0 lub 1; U oznacza grupę NR(6)R(7) lub pirydyl; R(6) i R(7) niezależnie oznaczają wodór lub CrC8-alkil; R(4) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę o wzorze -CqF2q+1, w którym q oznacza 1-8; R(5) oznacza atom fluoru lub CpCg-alkil; a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R(l) - R(5) mająwyżej podane znaczenie, a Lo oznacza grupę odszczepiającą się łatwo ulegającą podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie Ci-C6-alkoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną, przy czym produkt reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
  6. 6. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową podstawioną pochodną cynamoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru lub atom fluoru; R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę CN; R(3) oznacza grupę o wzorze -Xa-Yb-Ln-U, w którym X oznacza O lub S, a oznacza 0 lub 1; Y oznacza CpC^alkilen lub fenylen, b oznacza 0 lub 1; L oznacza grupę o wzorze CkH2k, w którym k oznacza 1-4, n oznacza 0 lub 1; U oznacza grupę NR(6)R(7) lub pirydyl; R(6) i R(7) niezależnie oznaczają wodór lub C1-C8-alkil; R(4) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę o wzorze -CqF2q+1, w którym q oznacza 1-8; R(5) oznacza atom fluoru lub Cj-C^alkil; względnie jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    183 439
  7. 7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(5) oznacza atom fluoru lub Cj-C4-alkil.
  8. 8. Środek według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(6) i R(7) niezależnie oznaczająatom wodoru lub CpC^ałkil; a R(4) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub trifluorometyl.
    * * ♦
PL96314279A 1995-07-26 1996-05-16 Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny PL183439B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19527305A DE19527305A1 (de) 1995-07-26 1995-07-26 Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314279A1 PL314279A1 (en) 1997-02-03
PL183439B1 true PL183439B1 (pl) 2002-06-28

Family

ID=7767840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96314279A PL183439B1 (pl) 1995-07-26 1996-05-16 Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5883133A (pl)
EP (1) EP0755919B1 (pl)
JP (1) JP4177466B2 (pl)
KR (1) KR970006281A (pl)
CN (1) CN1062554C (pl)
AR (1) AR003467A1 (pl)
AT (1) ATE186720T1 (pl)
AU (1) AU704461B2 (pl)
BR (1) BR9603179A (pl)
CA (1) CA2182062C (pl)
CZ (1) CZ289327B6 (pl)
DE (2) DE19527305A1 (pl)
DK (1) DK0755919T3 (pl)
ES (1) ES2140765T3 (pl)
GR (1) GR3032363T3 (pl)
HR (1) HRP960356B1 (pl)
HU (1) HUP9602072A3 (pl)
IL (1) IL118925A (pl)
MX (1) MX9603004A (pl)
MY (1) MY115466A (pl)
NO (1) NO306060B1 (pl)
NZ (1) NZ299052A (pl)
PL (1) PL183439B1 (pl)
RU (1) RU2190601C2 (pl)
SI (1) SI0755919T1 (pl)
SK (1) SK282018B6 (pl)
TR (1) TR199600612A2 (pl)
TW (1) TW536531B (pl)
ZA (1) ZA966313B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19527305A1 (de) * 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6867203B2 (en) 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6878700B1 (en) 1998-12-29 2005-04-12 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
DE10024319A1 (de) * 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
GB0015205D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
CA2414461A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
DE10046993A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
SG165988A1 (en) * 2001-11-29 2010-11-29 Theracos Inc Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
DE10258168B4 (de) * 2002-12-12 2005-07-07 Infineon Technologies Ag Integrierter DRAM-Halbleiterspeicher und Verfahren zum Betrieb desselben
JP5030587B2 (ja) 2003-06-26 2012-09-19 バイオトロン・リミテッド 抗ウイルスアシルグアニジン化合物および方法
DK2826770T3 (en) 2005-06-24 2019-01-07 Biotron Ltd Acylguanidine compounds with antiviral activity
US20120088737A2 (en) * 2009-10-02 2012-04-12 Ajinomoto Co., Inc Novel acyl guanidine derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
US4544670A (en) 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19527305A1 (de) * 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
NO963108D0 (no) 1996-07-25
IL118925A0 (en) 1996-10-31
IL118925A (en) 2001-08-08
JP4177466B2 (ja) 2008-11-05
AU704461B2 (en) 1999-04-22
GR3032363T3 (en) 2000-04-27
HRP960356B1 (en) 2001-02-28
TW536531B (en) 2003-06-11
CN1062554C (zh) 2001-02-28
ATE186720T1 (de) 1999-12-15
JPH0952823A (ja) 1997-02-25
EP0755919A2 (de) 1997-01-29
HU9602072D0 (en) 1996-09-30
CZ218496A3 (en) 1997-02-12
PL314279A1 (en) 1997-02-03
NO963108L (no) 1997-01-27
ZA966313B (en) 1997-02-11
EP0755919B1 (de) 1999-11-17
ES2140765T3 (es) 2000-03-01
EP0755919A3 (de) 1997-04-09
RU2190601C2 (ru) 2002-10-10
MX9603004A (es) 1997-01-31
AU6066896A (en) 1997-01-30
BR9603179A (pt) 2002-04-09
SK282018B6 (sk) 2001-10-08
NZ299052A (en) 1997-10-24
KR970006281A (ko) 1997-02-19
CN1145899A (zh) 1997-03-26
HUP9602072A2 (en) 1997-05-28
CZ289327B6 (cs) 2002-01-16
US5883133A (en) 1999-03-16
TR199600612A2 (tr) 1997-04-22
HUP9602072A3 (en) 1997-10-28
HRP960356A2 (en) 1998-02-28
AR003467A1 (es) 1998-08-05
CA2182062A1 (en) 1997-01-27
SI0755919T1 (en) 2000-04-30
DE19527305A1 (de) 1997-01-30
NO306060B1 (no) 1999-09-13
MY115466A (en) 2003-06-30
DK0755919T3 (da) 2000-04-25
SK96596A3 (en) 1997-03-05
DE59603659D1 (de) 1999-12-23
CA2182062C (en) 2008-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
JPH07304729A (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
KR100368513B1 (ko) 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
HU222524B1 (hu) 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
PL183439B1 (pl) Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
JPH06345643A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
PL183431B1 (pl) Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny
PL185754B1 (pl) Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
JP3718250B2 (ja) パーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよびその調製方法
PL183629B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny
SK122596A3 (en) Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
PL183906B1 (pl) Nowe 4-fluoroalkilo-podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, oraz środek farmaceutyczny
PL185757B1 (pl) Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
JP4039587B2 (ja) 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH08225514A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
PL185756B1 (pl) Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
JP3974677B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
PL185751B1 (pl) Nowe pochodne benzoiloguanidyny, ich zastosowanieoraz środek farmaceutyczny
PL189605B1 (pl) Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
MXPA97003921A (en) 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the