PT810206E - 2-naftoilguanidinas substituidas processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico bem como medicamentos que as contenham - Google Patents

2-naftoilguanidinas substituidas processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico bem como medicamentos que as contenham Download PDF

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PT810206E
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PT97108013T
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Bansi Lal
Schwark Dr Jan-Robert
Weichert Dr Andreas
Joachim Brendel
Jochen Lang Dr Hans
Christian Englert Dr Heinrich
Heinz-Werner Dr Kleemann
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Hoechst Ag
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Description

DESCRIÇÃO "2-NAFTOILGUANIDINAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO OU MEIO DE DIAGNÓSTICO, BEM COMO MEDICAMENTOS QUE AS CONTENHAM"
A invenção refere-se a 2-naftoilguanidinas substituídas de fórmula I R5 R4 R7 R6
nh2
I
em que, pelo menos um dos substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 significa XYaWZ ou X'YaWZ'; X significa 0, S, NR(10) ou CR(11)R(12); R (10), R(ll) e R(12) significam, índependentemente uns dos outros, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; Y significa alquileno com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 grupos CH2, podendo um destes grupos CH2 estar substituído por O, S, NR(13) ou o-, p- ou m-fenileno; R(13) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perf luoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; a é zero ou 1; 1 W significa CH2, S02 ou - caso W não se siga imediatamente a um heteroatomo do grupo XYa - também 0 ou NR(14); R(14) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; Z significa C(=0)R(15), SC>2R(15) ou - caso W não signifique 0 ou NR(14) - também NR(16)R(17); R (15) significa N=C(NH2)2r NR(18)R(19), N (CH2)bNR(18)R(19) ou OR(20) ; b é 2 ou 3; R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benziloou N-(p-clorofenilo); R(20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perf luoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); X' significa C=0, C(=O)NR(30), C(=0)0, SO, S02, SO2NR(30), OCO, NR(30)C=0 ou NR(30)SO2, efectuando-se a ligação com o anel de naftaleno sempre através do átomo situado à esquerda; R(30) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; Z' significa C(=0)R(15), S02R(15), um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C e não é substituído ou se encontra substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(21)R(22); R(21) e R(22), independentemente um do outro, significam H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) ou OR(20); R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); b é 2 ou 3; R(20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; ou Z' significa - caso W não signifique O ou NR(14) - NR(16)R(17); R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); e os restantes substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, que não foram ainda atribuídos às definições acima mencionadas, significam, independentemente uns dos outros, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5 ou VpQqU; V Significa 0, S, S0, S02, NR(60), 0C=0, C=0, C(=O)NR(60), C(=0)0 ou CR(66)R(67); R(60), R(66) e R(67) significam, independentemente uns dos outros, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; p é zero ou 1; Q significa alquileno com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 grupos CH2, podendo um destes grupos CH2 estar substituído por 0, S, NR(68) ou o-, p- ou m-fcnileno; 3
í ’ \ι R(68) significa Η, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, porfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; q é zero ou 1; U significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, C(=0)R(65), S02R(65), NR(61)R(62) ou fenilo, que pode ser não substituído ou estar substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(63)R(64); R(63) e R(64) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R(65) significa N=C(NH2)2, NR(61)R(62) ou0R(60); R(61) e R(62) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(61) e R(62) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); ou U significa um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C e não é substituído ou se encontra substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(63)R(64); e em que pelo menos um dos substituintes R5, R6, R7 e R8 não é igual a hidrogénio; bem como aos respectivos sais farmacologicamente toleráveis.
Preferem-se compostos de fórmula I, em que pelo menos um dos substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 significa XYaWZ ou X'YaWZ’; X significa 0, S, NR(10); 4
t R(10) significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; Y significa alquileno com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos CH2, podendo um destes grupos CH2 estar substituído por 0, S, NR(13) ou o-, p-ou m-fenileno; R(13) significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; a é zero ou 1; W significa CH2 ou - caso W não se siga imediatamente a um heteroátomo do grupo XYa - também 0 ou NR(14); R{14) significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; Z significa C(=0)R(15), S02R(15) ou - caso W não signifique 0 ou NR(14) - também NR(16)R(17); R (15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N (CH2)bNR(18)R(19) ou OR(20); b é 2 ou 3; R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; R(20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); X' significa C(=O)NR(30), C(=0)0, SO2NR(30), 0C=0, NR(30)C=0 ou NR(30)SO2, efectuando-se a ligação com o anel de naftaleno sempre através do átomo situado à esquerda; R(30) significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; 5 v v
f Z' significa C(=0)R(15), S02R(15), um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C e não é substituído ou se encontra substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(21)R(22) ; R(21) e R(22), independentemente um do outro, significam H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) ou OR(2 0); R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono; ou R{18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; b é 2 ou 3; R(20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; ou Z' significa - caso W não signifique 0 ou NR(14) - NR(16)R(17); R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); e os restantes substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, que não foram ainda atribuídos pelas definições acima mencionadas, significam, independentemente uns dos outros, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5 ou VpQqU; V significa 0, S, S02, NR(60), OCO, CO, C(O)NR(60), C(O)0 ou CR(66)R(67); R(60), R(66) e R(67) significam, independentemente uns dos outros, H, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; p é zero ou 1; 6 ,1— L-ϋ ^ li q é zero; U significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, C(=0)R(65), NR(61)R(62) ou fenilo, que pode ser não substituído ou estar substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(63)R(64); R(63) e R(64) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R(65) significa N=C(NH2)2 °u OR(60); R(61) e R(62) significam, independentemente um do outro, H,
alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; ou R(61) e R(62) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; ou U significa um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C e não é substituído ou se encontra substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(63)R(64); e em que pelo menos um dos substituintes R5, R6, R7 e R8 não é igual a hidrogénio; bem como os respectivos sais farmacologicamente toleráveis.
Preferem-se muito em especial os compostos de fórmula I, em que pelo menos um dos substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 significa XYaWZ ou X'YaWZ'; X significa 0; Y significa alquileno com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos CH2, podendo um destes grupos CH2 estar substituído por o-, p- ou m-fenileno; a é zero ou 1; W significa CH2 ou - caso W não se siga imediatamente a um heteroátomo do grupo XYa - também 0 ou NR(14); R(14) significa H ou metilo; 7
Ζ significa C(=0)R(15) ou - caso W não signifique 0 ou NR(14) -também NR(16)R{17); R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19) ou OR{20); R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído oxigénio, NH, N-CH3 ou N-benzilo; R(20) significa H ou alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono; R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); X' significa C(=O)NR(30), C(=0)0 ou SO2NR(30), efectuando-se a ligação com o anel de naftaleno sempre através do átomo situado à esquerda; R(30) significa H ou metilo; Z' significa C(=0)R(15), um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C; R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19) ou OR(20); R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, NH, N-CH3 ou N-benzilo; R(20) significa H ou alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono; ou Z' significa - caso W não signifique O ou NR{14) - NR(16)R{17); R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; e os restantes substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, que não foram ainda atribuído3 pclao definições acima mencionadas, 8 significam, independentemente uns dos outros, H, F, Cl, Br, I, CF3 ou VpQqU; V significa 0, S02, NR(60), 0C=O, C(=0)NR(60), C(=0)0 ou CR(66)R(67); R(60), R(66) e R(67) significam, independentemente uns dos outros, H ou alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono; p é zero ou 1; q é zero; U significa H, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono, C(=0)R(65) ou fenilo, que pode ser não substituído ou estar substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(63)R(64); R(63) e R(64) significam, independentemente um do outro, H ou metilo; R(65) significa N=C(NH2)2'* ou U significa um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C; e em que pelo menos um dos substituintes R5, R6, R7 e R8 não é igual a hidrogénio; bem como os respectivos sais farmacologicamente toleráveis.
No caso dos compostos de fórmula I conterem um ou mais centros de assimetria, estes podem ter tanto a configuração S como R. Os compostos podem existir como isómeros ópticos, diastereómeros, racematos ou misturas destas formas.
Os grupos alquilo e perfluoroalquilo referidos podem ser tanto de cadeia linear como ramificados.
Como heterociclos de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono referem-se em especial pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 9
isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo cinolilo.
Preferem-se em particular os heterociclos de azoto pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, píridilo, pirazinilo, pirimidinilo e piridazinilo.
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II
R5 R4
R8 RI L
II em que L representa um grupo rejeitado facilmente substituível por um nucleófilo, e os restantes substituintes possuem os significados acima mencionados, com guanidina.
Os derivados de ácido activados de fórmula II, em que L significa um grupo alcooxilo, de preferência um grupo metoxi, um grupo fenoxi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio, um heterociclo de azoto, de preferência 1-imidazolilo, obtêm-se convenientemente de modo em si conhecido a partir dos respectivos cloretos de ácido carboxílico (fórmula II, L = Cl), que por sua vez, e novamente de modo em si conhecido, se podem preparar a partir dos ácidos carboxilicos correspondentes (fórmula II, L = OH), por exemplo com cloreto de tionilo.
Para além dos cloretos de ácido carboxílico de fórmula II (L = Cl) podem também preparar-se outros derivados de ácido activados de fórmula II, de modo em si conhecido, directamente a partir dos respectivos derivados de ácido naftóico (fórmula II, L = OH), como por exemplo os ésteres metílicos de fórmula II com L = OCH3, por tratamento com HC1 gasoso em metanol, os imidazoletos de fórmula II por tratamento com 10 * 1 -L-vj
carbonildiimidazole [L = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chein. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], os anidridos mistos de fórmula II com CI-COOC2H5 ou com cloreto de tosilo, na presença de trietilamina num solvente inerte; a activação dos ácidos carboxílicos pode também efectuar-se com diciclo-
hexilcarbodiimida (DCC) ou com tetrafluoroborato de 0-[ (ciano(etoxicarbonil)metileno)amino]-1,1,3,3-tetrametilurónio ("TOTU”) [Proceedings of the 21. European Peptide Syxnposium, Peptides 1990, Editores E. Giralt e D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Uma série de métodos adequados para a preparação de derivados de ácido carboxilico de fórmula II, encontra-se em J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (JOhn Wiley & Sons, 1985), pag. 350, com indicação da literatura original. A reacção de um derivado de ácido carboxilico activado de fórmula II com guanidina efectua-se, de modo em si conhecido, num solvente orgânico inerte polar prótico ou aprótico. Para tal, revelaram-se convenientes na reacção dos ésteres metilicos do ácido naftóico (II, L = OH) com guanidina, metanol, isopropanol ou THF, de 20°C até à temperatura de ebulição destes solventes. Na maior parte das reacções de compostos de fórmula II com guanidina isenta de sal trabalha-se com vantagem em solventes inertes apróticos como THF, dimetoxietano, dioxano ou DMF. Pode contudo utilizar-se também água, empregando uma base como por exemplo NaOH, como solvente na reacção de compostos de fórmula II com guanidina.
Quando L = Cl, trabalha-se com vantagem sob adição de um captor de ácido, por exemplo na forma de guanidina em excesso, para captar o halogeneto de hidrogénio formado.
Uma parte dos derivados de ácido naftóico de fórmula II de partida é conhecida e encontra-se descrita na literatura. Os compostos de fórmula II desconhecidos podem preparar-se de acordo com métodos conhecidos da literatura. 11 t p Lc,
As guanidinas de ácido carboxílico de fórmula I são em geral bases fracas e podem ligar-se a ácidos com formação de sais. Como sais de adição de ácido referem-se os sais de todos os ácidos farmacologicamente toleráveis, por exemplo halogenetos, em especial cloridratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenossulfonatos, maleatos, fumaratos.
Os compostos de fórmula I são acilguanidinas substituídas. 0 representante mais proeminente das acilguanidinas é o derivado de pirazina amiloreto, que se emprega em terapia como diurético poupador de potássio. Muitos outros compostos do tipo do amiloreto encontram-se descritos na literatura, como por exemplo o dimetilamiloreto ou o etilisopropilamiloreto.
NH cl.
'N H NH, amiloreto: R', R'' = H dimetilamiloreto: R', R'' = CH3 etilisopropilamiloreto: R' = C2H5, R'' = CH(CH3)2
Além disso, conhecem-se trabalhos de investigação que apontam para propriedades anti-arritmicas do amiloreto [Circulation 79, 1257-63 (1989)]. Uma larga aplicação como anti-arrítmico é contudo desaconselhável, uma vez que este efeito é pouco pronunciado e ocorre acompanhado de um efeito hipotensor e salurético, sendo estes efeitos secundários indesejados no tratamento de perturbações do ritmo cardíaco.
Obtiveram-se também indicações das propriedades anti-arritmicas do amiloreto em experiências com corações animais isolados [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1) : 167 (1988) (livro de resumos)]. Assim, verificou-se por exemplo em corações de ratazana que se pode inibir completamente por meio do amiloreto 12 uma vibração das cavidades desencadeada artificialmente. Mais potente ainda que o amilorcto foi, neste modelo, o derivado de amiloreto acima mencionado etilisopropilamiloreto.
Da patente CJS 4 251 545 conhecem-se 1-naftoilguanidinas que se encontram substituídas na posição 4 por grupos alcooxilo de cadeia comprida. Para estes compostos encontra-se descrita uma aplicação como fungicidas para protecção de plantas. No registo WO 94/26709 reivindicam-se 2-naftoilguanidinas que nas posições correspondentes aos grupos R5, R6, R7 e R8 possuem átomos de hidrogénio. A EP-OS 682 017 (Hoe 94/F 123) descreve, para além de heteroarilguanidinas bicíclicas, também algumas naftoilguanidinas em que os substituintes RI a R8 possuem significados diferentes dos do presente pedido.
Como único exemplo refere-se nestas publicações de patente WO 94/26709 e EP-OS 682 017 (Hoe 94/F 123) a 2-naftoilguanidina não substituída.
Os compostos conhecidos das referidas publicações não satisfazem contudo todos os requisitos necessários para o desenvolvimento de um medicamento a partir de um composto farmacologicamente activo.- Seriam por exemplo desejáveis melhores ressorpções, tempos de meia vida mais convenientes, melhor solubilidade em água, mais baixa toxicidade ou maior selectividade. Isto consegue-se com os compostos de acordo com a invenção, que além disso não apresentam quaisquer propriedades salidiuréticas indesejáveis e inconvenientes, mas antes muito boas propriedades anti-arrítmicas, como é desejável por exemplo para o tratamento de doenças causadas por deficiência em oxigénio. Os compostos, devido às suas propriedades farmacológicas como medicamentos anti-arrítmicos com componente cardioprotectora, são extraordinariamente adequados para a profilaxia do enfarte e para o tratamento do enfarte, bem como para o tratamento da angina dc peito, inibindo ou reduzindo fortemente também de forma preventiva os antecedentes patofisiológicos qus sâ verificam na ocorrência de lesões de origem isquémica, em especial no desencadeamento de arritmias cardíacas induzidas por isquémias. Devido aos seus efeitos protectores contra situações patológicas hipóxicas e isquémicas, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem utilizar-se, em consequência da inibição do mecanismo de permuta celular Na+/H+, como medicamentos para o tratamento de todas as lesões agudas ou crónicas desencadeadas por isquémias ou de doenças por elas induzidas primária ou secundariamente. Isto aplica-se à sua utilização como medicamentos para intervenções cirúrgicas, por exemplo em transplantações de órgãos, em que os compostos se podem empregar tanto para a protecção dos órgãos no dador antes e durante a remoção, para a protecção dos órgãos retirados por exemplo no manuseamento e respectiva conservação em banhos líquidos fisiológicos, como também na transferência para o organismo receptor. Os compostos são também valiosos medicamentos de acção protectora na execução de intervenções cirúrgicas angioplásticas, por exemplo em corações e ainda em vasos periféricos. Devido ao seu efeito protector contra lesões induzidas por isquémia, os compostos são também adequados como medicamentos para o tratamento de isquémias do sistema nervoso, em especial do sistema nervoso central, sendo apropriados por exemplo para o tratamento de ataques ou de edemas do cérebro. Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são além disso também adequados para o tratamento de formas de choque, como por exemplo choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico e bacteriano.
Além disso, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção distinguem-se por um forte efeito inibitório sobre a proliferação de células, por exemplo a proliferação celular de fibroblastos e a proliferação das células musculares lisas dos vasos. Por isso, referem-se os compostos de fórmula I como valiosos terapêuticos para doenças nas quais a proliferação celular representa uma causa primária ou secundária e podem por loco cmpregar-se como anti-ateroscleróticos, agentes contra 14 t
r- U K complicações secundárias da diabetes, doenças cancerosas, doenças fibróticas como fibrose pulmonar, fibrose do figado ou fibrose dos rins, hipertrofias e hiperplasias de órgãos, em especial na hiperplasia ou na hipertrofia da próstata.
Os compostos de acordo com a invenção são inibidores eficazes do antiportador. celular sódio-protões (permutador Na+/H+) que se encontra elevado em numerosas doenças (hipertonia essencial, aterosclerose, diabetes, etc.) e também em células em que é fácil de determinar, como por exemplo em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos. Os compostos de acordo com a invenção são por isso adequados como extraordinários e simples instrumentos científicos, por exemplo no que respeita à sua utilização como meios de diagnóstico para a identificação e distinção de determinadas formas da hipertonia e ainda da aterosclerose, da diabetes, de doenças proliferativas, etc. Além disso, os compostos de fórmula I são apropriados para a terapia preventiva do impedimento da génese da hipertensão, por exemplo da hipertonia essencial.
Verificou-se ainda que os compostos de fórmula I têm uma influência benéfica sobre as proteínas do soro. É reconhecido em geral que para o aparecimento de perturbações arterioscleróticas dos vasos, em especial da doença cardíaca coronária, representam um factor de risco importante valores de gordura muito elevados no sangue, as chamadas hiperlipoproteinémias. Para a profilaxia e regressão de perturbações ateroscleróticas assume por isso um significado extraordinário a diminuição do aumento de lipoproteínas no soro. Para além da redução da colesterina total do soro tem um significado especial a diminuição do teor das fracções lipídicas aterogénicas específicas desta colesterina total, em especial das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), uma vez que estas fracções lipídicas representam um factor de risco aterogénico. Pelo contrário, atribui-se às lipoproteínas de alta densidade uma função protectora contra a doença coronária. Por esta razão, os hipolipidémicos devem ser capazes de diminuir nâo 15 j ^--- ι Cll só a colesterina total, mas em especial as fracções de VLDL e LDL da colesterina do soro. Verificou-se então que os compostos de fórmula I apresentam propriedades terapêuticas valiosas no que respeita à influência do espéculo lipídico do soro. Assim, diminuem significativamente a concentração elevada no soro de LDL e VLDL, como as que se verificam por exemplo no caso de dietas ricas em colesterina e lípidos ou em alterações patológicas de metabolismo, por exemplo hiperlipidémias de origem genética. Podem por isso empregar-se para a profilaxia e para a regressão de alterações ateroscleróticas, nas quais eliminam um factor de risco casual. Entre estas contam-se não só as hiperlipidémias primárias, mas também certas hiperlipidémias secundárias, como as que ocorrem por exemplo na diabetes. Além disso, os compostos de fórmula I conduzem a uma nítida redução dos enfartes provocados por anomalias de metabolismo e em especial a uma diminuição significativa da extensão do enfarte induzido e respectivo grau de gravidade. Além disso, os compostos de fórmula I levam a uma protecção eficaz contra lesões endoteliais provocadas por anomalias de metabolismo. Com esta protecção dos vasos contra o síndroma da disfunção endotelial, os compostos de fórmula I são medicamentos valiosos para a prevenção e para o tratamento de espasmos dos vasos coronários, da aterogénese e da aterosclerose, da hipertonia do ventrículo esquerdo e da cardiomiopatia dilatada, e de doenças trombóticas.
Os compostos referidos empregam-se por isso com vantagem para a preparação de um medicamento para o tratamento da hipercolesterinémia, para a preparação de um medicamento para a prevenção da aterogénese, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento da aterosclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças desencadeadas por um espéculo de colesterina elevado, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças desencadeadas por disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de hipertonia induzida por aterosclerose, para a 16 u preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de tromboses induzidas por aterosclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de lesões isquémicas e de lesões de reperfusão pós-isquémicas induzidas por hipercolesterinémia e disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de 'hipertonias cardíacas e cardiomiopatias induzidas por hipercolesterinémia e disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de espasmos dos vasos coronários e enfartes do miocárdio induzidos por hipercolesterinémia e disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para o tratamento das referidas doenças em combinação com agentes hipotensores, de preferência com inibidores do "Angiotensin Converting Enzyme" (ACE) e antagonistas do receptor da angiotensina. Uma combinação de um inibidor NHE de fórmula I com um ingrediente activo que diminua o espéculo de gordura no sangue, de preferência com um inibidor da HMG-CoA-reductase (por exemplo lovastatina ou pravastatina) , em que o último contribui com um efeito hipolipidémico aumentando assim as propriedades hipolipidémicas do inibidor NHE de fórmula I, revela-se como uma combinação conveniente de efeito reforçado e emprego diminuto de ingrediente activo.
Reivindica-se também por isso a administração de inibidores da permuta sódio-protões de fórmula I como medicamentos para diminuir o espéculo de gordura no sangue aumentado, bem como a combinação de inibidores da permuta sódio-protões com medicamentos com acção hipotensora e/ou hipolipidémica.
Os medicamentos que contêm um composto de fórmula I podem aplicar-se por via oral, parenteral, intravenosa, rectal ou por inalação, sendo o modo de aplicação preferencial dependente do estado clínico da doença em causa. Os compostos de fórmula I podem empregar-se isoladamente ou em conjunto com aditivos galénicos, tanto em medicina veterinária como humana. 17
Os aditivos adequados para a formulação medicamentosa desejada são conhecidos do especialista com base na sua experiência. Para além de solventes, agentes para formação de gel, bases para supositórios, aditivos para comprimidos e outros veículos para ingredientes activos, podem empregar-se por exemplo antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, agentes anti-espuma, correctores de sabor, agentes conservantes, solubilizantes ou corantes.
Para uma forma de administração oral misturam-se os compostos activos com os aditivos para tal adequados, como suportes, estabilizadores ou diluentes inertes e, por meio de métodos usuais, transformam-se nas formas de administração adequadas, como comprimidos, drageias, cápsulas, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como veículos inertes podem empregar-se por exemplo goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em especial amido de milho. A preparação pode efectuar-se nestes casos tanto na forma seca como de granulado húmido. Como veículos oleosos ou como solventes referem-se por exemplo óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para aplicação subcutânea ou intravenosa dissolvem-se, suspendem-se ou emulsionam-se os compostos activos, se se desejar, nas substâncias para tal usuais, como solubilizantes, emulsionantes ou outros aditivos. Como solventes referem-se por exemplo: água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerina, e ainda soluções de açúcares, como soluções de glucose ou de manose, ou ainda uma mistura dos vários solventes mencionados.
Como formulação farmacêutica para a administração na forma de aerossois ou sprays são apropriadas por exemplo soluções, suspensões ou emulsões do ingrediente activo de fórmula I num solvente farmacologicamente inofensivo, como em particular etanol ou água, ou numa mistura destes solventes.
j A formulação pode, caso seja necessário, conter ainda outros aditivos farmacêuticos, como tensioactivos, emulsionantes e estabilizantes, bem como um gás de arrastamento. Tal composição contém o ingrediente activo normalmente numa concentração de cerca de 0,1 a 10, em especial de cerca de 0,3 a 3% em peso. A dosagem do ingrediente activo de fórmula I a administrar e a frequência da administração dependem da eficácia e da duração dos compostos utilizados; além disso dependem também do tipo e da gravidade da doença a tratar, bem como do sexo, idade, peso e estado de carência individual do mamífero a tratar.
Em média, a dose diária de um composto de fórmula I para um paciente de cerca de 75 kg de peso é de pelo menos 0,001 mg/kg, de preferência 0,01 mg/kg, até ao máximo de 10 mg/kg, de preferência 1 mg/kg de peso corporal. Em crises agudas da doença, como imediatamente a seguir a sofrer um enfarte cardíaco, podem mesmo ser necessárias dosagens mais elevadas e principalmente mais frequentes, por exemplo até 4 doses unitárias por dia. Em particular no caso de administração intravenosa, num paciente de enfarte na fase de tratamento intensivo, podem vir a ser necessários até 200 mg por dia.
Parte experimental
Lista das abreviaturas: CDI carbonildiimidazole DMF N,N-dimetilformamida RT temperatura ambiente Pf ponto de fusão CF cromatografia flash THF tetra-hidrofurano eq. equivalente AE acetato de etilo (EtOAc). 19
Í>--sj I Técnicas gerais para a preparação de naftoilguanidinas (I) Variante IA: a partir de ácidos naftóicos (II, L = OH)
Dissolve-se ou suspende-se 1,0 eq. do derivado de ácido naftóico de fórmula II em THF anidro (5 ml/mmol) e adicionam-se depois 1,2 eq. de carbonildiimidazole. Após agitar durante 2 horas à RT introduzem-se 5,0 eq. de guanidina na solução reaccional. Após agitar durante a noite destila-se o THF sob pressão reduzida (no evaporador rotativo), adiciona-se água e filtra-se o guanideto correspondente (fórmula I) . Os guanidetos de ácido carboxilico assim obtidos podem, por tratamento com ácido clorídrico aquoso, metanólico ou etéreo ou com outros ácidos farmacologicamente toleráveis, transformar-se nos sais correspondentes.
Variante 1B: a partir de ésteres alquílicos do ácido naftóico (II, L = O-alquilo)
Dissolvem-se ou suspendem-se 1,0 eq. do éster alquílico do ácido naftóico de fórmula II, bem como 5,0 eq. de guanidina (base livre), em isopropanol ou THF e aquece-se sob refluxo até à reacção completa (tempo de reacção típico 2 a 5 h). Destila-se o solvente sob pressão reduzida (no evaporador rotativo), toma-se o resíduo em AE e lava-se 3 vezes com uma solução de NaHCC>3. Seca-se sobre Na2S04, destila-se o solvente em vácuo e cromatografa-se o resíduo em sílica gel com um eluente apropriado, por exemplo AE/MeOH 5:1. (Formação de sal: ver variante A).
Exemplo 1: Dicloridrato de 6-(2-dietilaminoetoxi)-2-naftoil-guanidina 20 .........
HCl HC1 a) Aquece-se durante 2 horas a refluxo ácido 6-hidroxi-2-naftóico em metanol anidro, previamente saturado com HCl gasoso. Concentra-se, recristaliza-se o resíduo 1 vez de metanol e 1 vez de acetona e obtém-se éster metílico do ácido 6-hidroxi-2-naftóico. b) Agitam-se 3,2 g de éster metílico do ácido 6-hidroxi-2-naftóico e 1,28 g de metóxido de sódio em 50 ml de DMF durante 20 min. a 40°C sob N2. Adicionam-se depois 3,65 g de cloreto de dietilamino e agita-se durante mais 2 h a 40°C. Remove-se a DMF no evaporador rotativo, toma-se o resíduo em ácido clorídrico diluído e extrai-se com acetato de etilo. Alcaliniza-se a fase aquosa com hidróxido de sódio e extrai-se novamente com acetato de etilo. Após concentração deste extracto obtêm-se 2,7 g de éster metílico do ácido 6-(2-dietilaminoetoxi)-2-naftóico. c) Dissolvem-se 3,1 g do éster metílico do ácido 6-(2-dietilaminoetoxi) -2-naftóico e 1,2 g de KOH em 20 ml de metanol e aquece-se a refluxo durante 3 h. Após remoção do metanol dissolve-se o resíduo em 20 ml de água e ajusta-se o pH a 2,5 com ácido clorídrico a 10%. Filtra-se o precipitado formado e obtêm-se 2,7 g de ácido 6-(2-dietilaminoetoxi)-2-naftóico. d) A uma suspensão de 1,0 g de ácido 6-(2-dietilaminoetoxi)-2-naftóico em 20 ml de DMF adicionam-se 0,79 g de CDI e agita-se a mistura reaccional durante a noite à RT. Adiciona-se então 1,0 g de guanidina, agita-se novamente durante a noite, concentra-se e agita-se o resíduo com 20 ml de água. Filtra-se o precipitado formado, suspende-se em éter e, após adição de ácido clorídrico etéreo, agita-se durante mais 3 horas. Após filtração obtêm-se 21 O, 9 g de dicloridrato de 6-(2-dietilaminoetoxi)-2-naftoil- guanidina. P. f.: 225°C. 1H-NMR (DMS0-d6): 8 [ppm] = 1,3 (6H); 3,25 (4H); 3,6 (2H); 4,55 (2H); 7,4 (1H); 7,55 (1H); 8,05 (1H); 8,65 (2H); 8,9 (2H); 8,95 (1H); 10,5 (1H); 12,3 (1H).
Exemplo 2: Dicloridrato de 6-(2-diisopropilaminoetoxi)-2- naftoilguanidina
a) A partir de 3,2 g do éster metilico do ácido 6-hidroxi-2-naftóico e 4,4 g de cloreto de diisopropilaminoetilo (obtido a partir do cloridrato com hidróxido de sódio e extracção com éter) preparam-se, de modo análogo ao do exemplo lb), 4,2 g de éster metilico do ácido 6-(2-diisopropilaminoetoxi)-2-naftóico. b) Aquecem-se a refluxo durante 5 h 3,6 g de éster metilico do ácido 6-(2-diisopropilaminoetoxi)-2-naftóico e 1,8 g de KOH em metanol. Após concentração e tomada do resíduo em água ajusta-se o pH a 6 com ácido clorídrico, obtendo-se o produto na forma de precipitado. Obtêm-se 3,3 g de ácido 6— (2— diisopropilaminoetoxi)-2-naftóico; Pf: 183-184°C. c) Suspendem-se 3,3 g de ácido 6-(2-diisopropilaminoetoxi)-2-naftóico e 3,1 g de CDI em THF e agita-se durante a noite. Após adição de 3,2 g de guanidina agita-se durante mais 4 h á RT, vai-se removendo o solvente e deita-se o resíduo sobre 170 ml de !
água. Filtra-se o produto precipitado, dissolve-se em 150 ml de metanol e 50 ml de acetato de etilo e mistura-se com ácido clorídrico etéreo em excesso. Obtêm-se 1,8 g de dicloridrato de 6-(2-diisopropilaminoetoxi)-2-naftoilguanidina.
Pf: 259-260°C. iH-NMR (DMS0-d6): δ [ppm] =1,5 (12H); 3,7 (2H); 3,6 (2H); 4,7 (2H); 7,5 (1H); 7,6 (1H) ; 8,1 (2H) ; 8,3 (1H) / 8,8 (2H) ; 9,0 (2H); 9,1 (1H); 9,9 (1H); 12,5 (1H).
Exemplo 3: Dicloridrato de 6-[2-(4-morfolinil)etoxi]-2- naftoilguanidina /~\
a) Agitam-se 6,4 g de éster metílico do ácido 6-hidroxi-2-naftóico e 2,56 g de metóxido de sódio em 100 ml de DMF durante 30 min. a 40°C sob N2. Adicionam-se então 8,04 g de N-(2-cloroetil)-morfolina e agita-se durante 2 h a 80°C. Deita-se a mistura reaccional sobre água e filtra-se o precipitado formado. Obtêm-se 9,2 g de éster metílico do ácido 6—[2—(4 — morfolinil)etoxi]-2-naftóico. b) Por saponificação do éster metílico do ácido 6—[2—(4— morfolinil)etoxi]-2-naftóico, de modo análogo ao do exemplo lc seguida de reacção com CDI e guanidina, segundo a técnica geral, variante 1 a, obtém-se o dicloridrato de 6-[2-(4-morfolinil)etoxi]-2-naftoilguanidina; Pf: 254-256°C.
Exemplo 4: Dicloridrato de 6-(guanidinocarbonilmetoxi)-2-naftoilguanidina 23 L·
a) Agitam-se 3,2 g de éster metílico do ácido 6-hidroxi-2-naftóico e 1,28 g de metóxido de sódio em 50 ml de DMF durante 15 min. a 40°C sob N2. Adicionam-se então 4,1 g de éster metilico do ácido bromoacético e agita-se durante 6 h a 70°C. Deita-se a mistura reaccional sobre 100 ml de água, e filtra-se o precipitado formado e recristaliza-se de isopropanol. Obtêm-se 2,3 g de éster metilico do ácido 6-(metoxicarbonilmetoxi)-2-naftóico.
Pf: 138-139°C. b) Aquecem-se sob refluxo 2,3 g de éster metilico do ácido 6-(metoxicarbonilmetoxi)-2-naftóico e 2,3 g de KOH em 100 ml de água e 10 ml de DMF durante 3 horas. Acidifica-se depois com ácido clorídrico a pH 0,3 e filtra-se o precipitado formado à RT. Obtêm-se 1,7 g de éster metílico do ácido 6-(carboximetoxi)-2-naftóico; Pf: > 285°C. c) Dissolvem-se 1,7 g de éster metílico do ácido 6-(carboximetoxi)-2-naftóico e 3,1 g de CDI em 50 ml de DMF e agita-se durante a noite à RT. Após adição de 2,85 g de guanidina agita-se novamente durante a noite à RT, destila-se o solvente em vácuo e agita-se o resíduo em água. Filtra-se o precipitado formado, dissolve-se em metanol e adiciona-se acetato de etilo / HC1. Obtêm-se 1,5 g de dicloridrato de 6-(guanidinocarbonilmetoxi)-2-naftoilguanidina; Pf: 264-267°C. 24
t 1H-NMR (DMS0-d6): δ [ppm] = 5,0 (2H); 7,5-8,1 (5H); 8,4-8,8 (8H); 8,9 (1H); 11,7 (1H); 12,2 (lH).
Exemplo 5: Dicloridrato de 6-(3-piridilmetilaminocarbonil)-2-naftoilguanidina
a) Dissolvem-se 4,9 g de éster dimetílico do ácido naftaleno-2,6-dicarboxílico e 0,7 g de KOH (a 85%) em 150 ml de cloreto de metileno e 30 ml de metanol e agita-se durante a noite à RT. Filtra-se o sal de potássio precipitado, dissolve-se em água e acidifica-se com ácido clorídrico. Após filtração do precipitado obtêm-se 2,55 g de éster monometílico do ácido naftaleno-2,6-dicarboxílico. b) Agitam-se 2,07 g de éster monometílico do ácido naftaleno-2,6-dicarboxílico e 1,62 g de CDI em 25 ml de DMF durante a noite à RT. Adicionam-se então 1,08 g de 3-picolilamina, agita-se durante mais 3 h, concentra-se e agita-se o resíduo com água. Filtra-se o produto precipitado e obtêm-se 1,35 g de N-(3-piridilmetil)-amida do ácido 6-metoxicarbonil-naftaleno-2-carboxílico. c) Suspendem-se 1,2 g de N-(3-piridilmetil)-amida do ácido 6-metoxicarbonil-naftaleno-2-carboxílico e 0,5 g de KOH em 25 ml de KOH em 25 ml de metanol e agita-se durante 4 dias à RT. Concentra-se no evaporador rotativo, agita-se o resíduo com 20 ml de cloreto de metileno, filtra-se o precipitado e dissove-se-o em 20 ml de água. Após acidificar até pH 6,2 precipita o produto e obtêm-se 0,8 g de N-(3-piridilmetil)-amida do ácido 6-carboxi-naftaleno-2-carboxílico; Pf: > 250°C. 25 ff \Í
t d) Fazem-se reagir 0,75 g de N-(3-piridilmetil)-amida do ácido 6-carboxi-naftaleno-2-carboxílico, dc modo análogo ao do exemplo 1 d, com CDI e guanidina. Obtêm-se 0,5 g de dicloridrato de 6-(3-piridilmetilaminocarbonil)-2-naftoilguanidina; Pf: 285°C. iH-NMR (DMSO-d6) : 8 [ppm] = 4,75 (2H) ; 7,95 (2H) ; 8,15 (4H) ; 8,45 (1H); 8,55-9,0 (7H); 9,65 (1H); 12,4 (1H).
Exemplo 6: Dicloridrato de 6-[2-(guanidinocarboniloxi) etilaminocarbonil]-2-naftoilguanidina
,NH, π2ΝγΝγ(
NH, O a) Aquecem-se 2,1 g de éster monometilico do ácido naftaleno-2,6-dicarboxilico e 25 ml de etanolamina durante 3 horas a 150°C. A etanolamina em excesso destila-se em vácuo, e o resíduo dissolve-se em água e extrai-se com acetato de etilo. Após acidificação da fase aquosa filtra-se o produto precipitado e recristaliza-se de etanol. Obtêm-se 1,2 g de ácido 6-(2-hidroxietilaminocarbonil)-2-naftóico. b) Dissolvem-se 1,2 g de ácido 6-(2-hidroxietilaminocarbonil)-2-naftóico e 1,9 g de CDI em 13 ml de DMF e agita-se durante a noite à RT. Adicionam-se 2,2 g de guanidina, agita-se novamente durante a noite, adiciona-se água e filtra-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,94 g de 6-[2-(guanidinocarboniloxi)-etilaminocarbonil]-2-naftoilguanidina; Pf: 205°C.
Por dissolução em 2 equivalentes molares de ácido clorídrico diluído seguido de liofilização obtém-se o dicloridrato correspondente; Pf: cerca de 270°C.
Exemplo 7: Dicloridrato de 6—{2—[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]-etoxi}-2-naftoilguanidina 26
a) Agitam-se 2,11 g de éster metilico do ácido 6-hidroxi-2-naftóico e 0,84 g de metóxido de sódio em 50 ml de DMF, durante 30 min. a 40°C sob N2. Adicionam-se então 4,6 g de cloreto de 4-(p-clorofenil)-piperazinoetilo e agita-se durante 8 h a 40°C. A mistura reaccional dilui-se com 350 ml de metanol e filtra-se o precipitado formado. Dissolve-se este em 80 ml de DMF e 10 ml de água, adicionam-se 3,8 g de KOH e agita-se durante 10 h a 100°C. Remove-se continuamente a DMF no evaporador rotativo, deita-se o resíduo sobre água, acidifica-se e filtra-se o precipitado formado. Obtêm-se 2,5 g de ácido 6—{2 —[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]-etoxi}-2-naftóico; Pf: 197-199°C. b) Fazem-se reagir 2,4 g de ácido 6-{2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]-etoxi}-2-naftóico, segundo a técnica geral (variante 1 a), com CDI e guanidina. Obtêm-se 1,4 g de dicloridrato de 6-{2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]-etoxi}-2-naftoilguanidina; Pf: 269-271°C. !h-NMR (DMS0-d6) : δ [ppm] =3,3 (4H) ; 3,7 (4H) ; 3,9 (2H); 4,7 (2H) ; 7,0 (2H) ; 7,3 (2H) ; 7,4 (1H) ; 7,6 (1H) ; 8,0 (2H) ; 8,2 (1H); 8,6 (2H); 8,0 (3H); 11,4 (1H); 12,3 (1H) .
Exemplo 8: Dicloridrato de 4-dietilaminoetiloxi-6-metoxi-l-metil-2-naftoilguanidina 27
a) A uma solução de 11,2 g (0,1 mol) de tert-butóxido de potássio em 100 ml de tert-butanol adiciona-se gota a gota, a 70°C, uma mistura de 15 g (0,1 mol) de p-metoxiacetofenona e 29 g (0,2 mol) de éster dimetilico do ácido succinico dissolvidos em 100 ml de tert-butanol. Aquece-se durante mais 4 horas a 70°C, concentra-se a mistura reaccional, adiciona-se água e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Após acidificação da fase aquosa, extrai-se o produto separado com acetato de etilo e seca-se o extracto sobre MgS04 e concentra-se em vácuo. O resíduo (21 g) aquece-se a refluxo durante 4 horas com 6,2 g (0,08 mol) de acetato de sódio em 120 ml de anidrido acético. Concentra-se a mistura reaccional em vácuo, adiciona-se água, extrai-se com acetato de etilo e lava-se com uma solução de hidróxido de sódio. Após concentração da fase orgânica e purificação por cromatografia de média pressão obtêm-se 8,0 g de éster metílico do ácido 4-acetoxi-6-metoxi-l-metil-2-naftóico. b) Agitam-se 7,5 g (26 mmol) de éster metílico do ácido 4-acetoxi-6-metoxi-l-metil-2-naftóico e 200 ml de metanol com 9,4 g (52 mmol) de uma solução de sódio em metanol α 30%, durante 30 min. à RT. Concentra-se a mistura, acidifica-se com ácido clorídrico diluído e extrai-se com acetato de etilo. Após secagem da fase orgânica sobre MgS04 e concentração em vácuo obtêm-se 4,1 g de éster metílico do ácido 4-hidroxi-6-metoxi-l-metil-2-naftóico. 28 c) Agitam-se 1,5 g (6,1 mmol) de éster metílico do ácido 4-hidroxi-6-metoxi-l-metil-2-naftóico e 0,49 g (9,1 mmol) de metóxido de sódio em 25 ml de DMF, durante 15 min. a 40°C sob argon. Adicionam-se então 1,4 g de cloreto de dietilaminoetilo e agita-se durante 30 min. a 40°C. Remove-se a DMF no evaporador rotativo, toma-se o resíduo em ácido clorídrico diluído e extrai-se com acetato de etilo. Torna-se a fase aquosa alcalina com hidróxido de sódio e extrai-se de novo com acetato de etilo. Após concentração deste extracto obtêm-se 1,8 g de éster metílico do ácido 4-dietilaminoetiloxi-6-metoxi-l-metil-2-naftóico bruto, que se saponifica directamente ao ácido por ebulição durante 2 horas com 1 g de KOH em 20 ml de metanol. Após concentração da mistura reaccional dissolve-se o resíduo em 20 ml de água e acidifica-se a pH 5,5 com ácido clorídrico concentrado, obtendo-se o produto na forma de precipitado. Obtêm-se 0,5 g de ácido 4-dietilaminoetiloxi-6-metoxi-l-metil-2-naftóico; Pf: 170°C. d) A uma suspensão de 0,5 g de ácido 4-dietilaminoetiloxi-6-metoxi-l-metil-2-naftóico em 18 ml de THF adicionam-se 0,35 g de CDI e agita-se a solução resultante durante 4 horas à RT. Adicionam-se então 0,44 g de guanidina, agita-se durante mais 1,5 h, concentra-se e agita-se o resíduo com água. Filtra-se o precipitado formado e obtêm-se 0, 23 g de 4-dietilaminoetiloxi-6-metoxi-l-metil-2-naftoilguanidina; Pf: 135°C que, com ácido clorídrico etéreo, se pode transformar no dicloridrato; Pf: 235°C.
Dados farmacológicos:
Inibição do permutador Na+/H+ de eritrócitos de coelho:
Alimentaram-se coelhos da Nova Zelândia brancos (Ivanovas) com uma dieta padrão com 2% de colesterina durante seis semanas, para activar a permuta Na+/H+ e assim poder determinar-se por fotometria de chama o influxo de Na+ nos eritrócitos via permuta Na+/H+. Rctirou-se o sangue das artérias da orelha e impediu-se a sua coagulação por meio de 25 IU/ml de heparina de potássio. Utilizou-se uma parte de cada amostra para a determinação dupla do hematócrito por centrifugação. Utilizaram-se aliquotas de 100 μΐ cada para a determinação do teor de salda de Na+ dos eritrócitos.
Para determinar o influxo de sódio sensível ao amiloreto incubaram-se 100 μΐ de cada amostra de sangue em 5 ml de um meio hiperosmolar de sal-sacarose (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sacarose, 0,1 ouabaina, 20 tris-hidroximetil-aminometano) a pH 7,4 e 37°C. Lavaram-se em seguida os eritrócitos três vezes com uma solução gelada de MgCl2-ouabaina (mmol: 112 MgCl2, 0,1 ouabaina) e hemolizaram-se em 2,0 ml de água destilada. Determinou-se o teor em sódio intracelular por fotometria de chama.
Calculou-se o influxo total de Na+ a partir da diferença entre os valores de saída de sódio e o teor em sódio dos eritrócitos após incubação. 0 influxo de sódio inibível pelo amiloreto obteve-se a partir da diferença do teor em sódio dos eritrócitos após incubação com e sem 3 x 10-4 mol/1 de amiloreto. Procedeu-se também do mesmo modo com os compostos de acordo com a invenção.
Lisboa, 16 de Março de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims (16)

  1. L~Zj ------ REIVINDICAÇÕES 1. 2-Naftoilguanidinas substituídas de fórmula I R5 R4 R6
    I
    .R3 R7
    NH, em que, pelo menos um dos substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 significa XYaWZ ou X'YaWZ'; X significa 0, S, NR(10) ou CR(11)R(12); R(10), R(ll) e R(12) significam, independentemente uns dos outros, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de arbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; Y significa alquileno com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 grupos CH2, podendo um destes grupos CH2 estar substituído por 0, S, NR(13) ou o-, p- ou m-fenileno; R(13) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; a é zero ou 1; W significa CH2, S02 ou - caso W não se siga imediatamente a um heteroátomo do grupo XYa - também 0 ou NR(14); R(14) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; Z significa C(=0)R(15), S02R(15) ou - caso W não signifique O ou NR(14) - também NR(16)R(17); 1 R (15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) ou OR(20); b é 2 ou 3; R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); R(20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); X' significa C=0, C(=O)NR(30), C(=0)0, SO, S02, SO2NR(30), 0C=0, NR(30)C=O ou NR(30)SO2, efectuando-se a ligação com o anel de naftaleno sempre através do átomo situado à esquerda; R(30) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; Z' significa C(=0)R(15), S02R(15), um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C e não é substituído ou se encontra substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(21)R(22); R(21) e R(22), independentemente um do outro, significam H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R (15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2) bNR(18)R(19) ou OR(20); r R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H, aiquiio com 1, 2, 3, 4, b, 6, 7 ou 8 átomos de cartono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); b é 2 ou 3; R(20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; ou Z' significa - caso W não signifique 0 ou NR(14) NR(16)R(17); R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); e os restantes substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, que não foram ainda atribuídos às definições acima mencionadas, significam, independentemente uns dos outros, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5 ou VpQqU; V significa 0, S, SO, S02, NR(60), 0C=0, C=0, C(=0)NR(60), C(=0)0 ou CR(66)R(67); R(60), R(66) e R(67) significam, independentemente uns dos outros, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perf luoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; p é zero ou 1; Q significa alquileno com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 grupos CH2, podendo um destes grupos CH2 estar substituído por 0, S, NR(68) ou o-, p- ou m-fenileno; 3 r-' L-Zj R (68) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; q é zero ou 1; U significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, C(=0)R(65), S02R(65), NR(61)R(62) ou fenilo, que pode ser não substituído ou estar substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(63)R(64); R(63) e R(64) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R(65) significa N=C(NH2)2, NR(61)R(62) ou OR(60); R(61) e R(62) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(61) e R(62) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); ou U significa um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C e não é substituído ou se encontra substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(63)R(64); e em que pelo menos um dos substituintes R5, R6, R7 e R8 não é igual a hidrogénio; bem como os respectivos sais farmacologicamente toleráveis.
  2. 2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um dos substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 significa XYaWZ ou X'YaWZ1; 4
    X significa 0, S, NR(10); R(10) significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; Y significa alquileno com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos CH2, podendo um destes grupos CH2 estar substituído por 0, S, NR(13) ou o-, p- ou m-fenileno; R(13) significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; a é zero ou 1; W significa CH2 ou - caso W não se siga imediatamente a um heteroátomo do grupo XYa - também 0 ou NR(14); R(14) significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; Z significa C(=0)R(15), S02R(15) ou - caso W não signifique 0 ou NR(14) - também NR(16)R(17); R (15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N (CH2)bNR(18)R(19) ou OR(2 0); b é 2 ou 3; R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; R(20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo) ; X' significa C(-0)NR(30), C(=0)0, SO2NR(30), 0C=0, NR(30)C=0 ou NR(30)SO2, efectuando-se a ligação com o anel de naftaleno sempre através do átomo situado à esquerda; 5 t R(30) significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, perfluoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; Z' significa C(=0)R(15), S02R(15), um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C e não é substituído ou se encontra substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(21)R(22); R(21) e R(22), independentemente um do outro, significam H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R (15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2) bNR(18)R(19) ou OR(20); R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono; ou R(18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; b é 2 ou 3; R(20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; ou Z' significa - caso W não signifique O ou NR(14) NR(16)R(17); R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); e os restantes substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, que não foram ainda atribuídos pelas definições acima mencionadas, significam, independentemente uns dos outros, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5 ou VpQqU; 6 Μ V significa Ο, S, S02, NR(60), 0C=0, C=0, C(=O)NR(60), C(=0)0 ou CR(66)R(67); R(60), R(66) e R(67) significam, independentemente uns dos outros, H, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono, perf luoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; p é zero ou 1; q é zero; U significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, C(=0)R(65), NR(61)R(62) ou fenilo, que pode ser não substituído ou estar substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(63)R(64); R(63) e R(64) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R(65) significa N=C(NH2)2 ou OR(60); R(61) e R(62) significam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; ou R(61) e R(62) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; ou U significa um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C e não é substituído ou se encontra substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(63)R(64); e em que pelo menos um dos substituintes R5, R6, R7 e R8 não ó igual a hidrogénio
  3. 3. Composto de fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que 7 l· ^t n pelo menos um dos substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 significa XYaWZ ou X'YaWZ'; X significa 0; Y significa alquileno com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos CH2, podendo um destes grupos CH2 estar substituído por o-, p- ou m-fenileno; a é zero ou 1; W significa CH2 ou - caso W não se siga imediatamente a um heteroátomo do grupo XYa - também 0 ou NR(14); R(14) significa H ou metilo; Z significa C(=0)R(15) ou - caso W não signifique O ou NR(14) - também NR(16)R(17); R (15) significa N=C(NH2)2/ NR(18)R(19) ou OR(20); R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, NH, N-CH3 ou N-benzilo; R(20) significa H ou alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono; R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); X' significa C(=O)NR(30), C(=0)0 ou SO2NR(30), efectuando-se a ligação com o anel de naftaleno sempre através do átomo situado à esquerda; R(30) significa H ou metilo; Z' significa C(=0)R(15), um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C; R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19) ouOR(20); R(18) e R(19) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou 8 d U R(18) e R(19) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, NH, N-CH3 ou N-benzilo; R (20) significa H ou alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono; ou Z' significa - caso W não signifique 0 ou NR(14) NR(16)R(17); R(16) e R(17) significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(16) e R(17) significam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; e os restantes substituintes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, que não foram ainda atribuídos pelas definições acima mencionadas, significam, independentemente uns dos outros, H, F, Cl, Br, I, CF3 ou VpQqU; V significa 0, S02, NR(60), 0C=0, C(=0)NR(60), C(=0)0 ou CR(66)R(67); R(60), R(66) e R(67) significam, independentemente uns dos outros, H ou alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono; p é zero ou 1; q é zero; U significa H, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono, C(=0)R(65) ou fenilo, que pode ser não substituído ou estar substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi e NR(63)R(64); R(63) e R(64) significam, independentemente um do outro, H ou metilo; R(65) significa Ν=0(ΝΗ2)2; OU U significa um heterociclo de azoto com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, em que o heterociclo de azoto está ligado por N ou C; 9 V t e em que pelo menos um dos substituintes R5, R6, R7 e R8 não é igual a hidrogénio; bem como os respectivos sais farmacologicamente toleráveis.
  4. 4. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II R5 R4
    em que L representa um grupo rejeitado facilmente substituível por um nucleófilo, e os restantes substituintes possuem os significados atribuídos na reivindicação 1, com guanidina.
  5. 5. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de arritmias.
  6. 6. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia do enfarte cardíaco.
  7. 7. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da angina de peito (Angina Pectoris).
  8. 8. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do coração.
  9. 9. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou 10 profilaxia de estados isquémicos do sistema nervoso periférico e central e do estado de ataque.
  10. 10. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos de órgãos periféricos e dos membros.
  11. 11. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados de choque.
  12. 12. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para utilização em operações cirúrgicas e transplantações de órgãos.
  13. 13. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para a conservação e armazenamento de transplantados para medidas cirúrgicas.
  14. 14. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças nas quais a proliferação celular constitui uma causa primária ou secundária.
  15. 15. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de perturbações do metabolismo das gorduras.
  16. 16. Medicamento, caracterizado por conter um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3. Lisboa, 16 de Março de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    11
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