KR100457122B1 - 염기성치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

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숄츠 볼프강
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Abstract

일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 기재되어 있다.
상기식에서,
R(1) 내지 R(6)은 명세서에서 정의된 바와 같다.
이의 제조방법 및 심장 혈관계 질병에 있어서의 약제로서의 용도도 또한 기재되어 있다.

Description

염기성 치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 일반식(I)의 벤조일구아니딘 및 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
3개의 치환체 R(1), R(2) 및 R(3) 중의 하나는 R(6)-A-B-D-[여기서, R(6)은 염기성의 양성자성 라디칼, 즉 아미노 그룹 -NR(7)R(8), 아미디노 그룹 R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- 또는 구아니디노 그룹<여기서, R(7), R(8), R(9) 및 R(10)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(7)과 R(8)은 함께 CaH2a{여기서, a는 4 내지 7이고, a가 5 내지 7인 경우, 그룹 CaH2a의 메틸렌 그룹은 헤테로원자 그룹 O, SOm(여기서, m은 0, 1 또는 2이다) 또는 NR(11)(여기서, R(11)은 수소 또는 메틸이다)에 의해 대체될 수 있다}이거나, R(8)과 R(9), R(9)와 R(10) 또는 R(7)과 R(10)은 그룹 CaH2a{여기서, a는 2 내지 5이고, a가 3 내지 5인 경우, 그룹 CaH2a의 메틸렌 그룹은 헤테로원자 그룹 O, SOm(여기서, m은 0, 1 또는 2이다) 또는 NR(11)(여기서, R(11)은 수소 또는 메틸이다)에 의해 대체될 수 있다}이다>이거나, R(6)은 탄소수 1 내지 9의 염기성 헤테로방향족 환 시스템이고, A는 CbH2b<여기서, b는 1 내지 10이고, 그룹 CbH2b에서, 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR(20)-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-,및 -SOaa[NR(19)]bb-로 이루어진 그룹{여기서, aa는 1 또는 2이고, bb는 0 또는 1이며, aa + bb = 2이고, R(19)는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, R(20)은 수소 또는 메틸이다}으로부터 선택된 치환체 중의 하나에 의해 대체될 수 있으며, 그룹 CbH2b에서, 1개의 메틸렌 그룹은 -CH-R(99)(여기서, R(99)는 R(7)과 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성한다)에 의해 대체될 수 있다>이며, B는 페닐렌 라디칼또는 나프틸렌 라디칼
<여기서, R(12) 및 R(13)은 각각 독립적으로 수소, 메틸, F, Cl, Br, I, CF3또는 -SOw-R(14){여기서, R(14)는 메틸 또는 NR(15)R(16)(여기서, R(15) 및 R(16)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이고, w는 0 내지 2이다}이다> 이고, D는 -CdH2dXf-{여기서, d는 0 내지 4이고, X는 -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-(여기서, R(21)은 수소 또는 메틸이다), -SOm-(여기서, m은 0, 1 또는 2이다) 또는 -NR(21)-(여기서, R(21)은 수소 또는 메틸이다)이며, f는 0 또는 1이다}이다]이고,
치환체 R(1), R(2) 및 R(3) 중의 다른 2개는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -(C1-C8)-알킬, -(C2-C8)-알케닐, -NR(35)R(36){여기서, R(35) 및 R(36)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, 이들은 함께 하나의 CH2그룹이 산소, -S-, -NH-, -NCH3또는 -N-벤질에 의해 대체될 수 있는 4 내지 7개의 메틸렌 그룹이다} 또는 R(17)-CgH2g-Zh-[여기서, R(17)은 수소, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 CkF2k+1-(여기서, k는 1, 2 또는 3이다)이거나, R(17)은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -(C2-C8)-알카노일, (C2-C8)-알콕시카보닐, 포르밀, 카복실, -CF3, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 피롤-1-일, 피롤-2-일 또는 피롤-3-일이거나, R(17)은 치환되지 않거나 F, Cl, -CF3, 메틸, 하이드록실, 메톡시, -NR(37)R(38)(여기서, R(37) 및 R(38)은 수소 또는 -CH3이다), CH3SO2- 및 H2NO2S-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 -(C3-C8)사이클로알킬 또는 페닐이고, g는 0 내지 4이며, h는 0 또는 1이고, Z는 -O-, -CO-, -SOv-(여기서, v는 0, 1 또는 2이다), -NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- 또는 -NR(18)-SO2-(여기서, R(18)은 수소 또는 메틸이다)이다]이며,
R(4) 및 R(5)는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34)(여기서, R(32), R(33) 및 R(34)는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다) 또는 -CrF2r+1(여기서, r은 1, 2, 3 또는 4이다)이다.
일반식(I)의 화합물은
R(1)이 수소, F, Cl, -(C1-C4)-알킬, -(C2-C4)-알케닐, -NR(35)R(36)[여기서,R(35) 및 R(36)은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 이들이 함께 하나의 CH2그룹이 산소, -S-, -NH-또는 -NCH3에 의해 치환될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹이다] 또는 R(17)-CgH2g-Zh-[여기서, R(17)은 수소, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 또는 CkF2k+1-(여기서, k는 1 내지 3이다)이고, g는 0 내지 4이며, h는 0 또는 1이며, Z는 -O-, -CO-, -SOv-(여기서, v는 0, 1 또는 2이다), -NR(18)-, -NR(18)-CO, -NR(18)-CO-NH- 또는 -NR(18)-SO2-(여기서, R(18)은 수소 또는 메틸이다)이거나, g 및 h가 0인 경우, R(17)은 치환되지 않거나 F, Cl, (C2-C5)-알카노일, (C2-C5)-알콕시카보닐, 포르밀, 카복실, -CF3, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피롤-1-일, 피롤-2-일 또는 피롤-3-일이거나, R(17)은 치환되지 않거나 F, Cl, -CF3, 메틸, 메톡시, -NR(37)R(38)(여기서, R(37) 및 R(38)은 각각 독립적으로 수소 또는 -CH3이다), CH3SO2- 및 H2NO2S-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 -(C3-C8)-사이클로알킬 또는 페닐이다]이고,
치환체 R(2) 및 R(3) 중의 하나가 R(6)-A-B-D[여기서, R(6)은 -NR(7)R(8), 아미디노 그룹 R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- 또는 구아니디노 그룹<여기서, R(7), R(8), R(9) 및 R(10)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(7) 및 R(8)은 함께 CaH2a{여기서, a는 4 내지 7이며, a가 5, 6 또는 7인 경우, 일반식 CaH2a의 메틸렌 그룹은 헤테로원자 그룹 O, SOm(여기서, m은 0, 1 또는 2이다) 또는 NR(11)(여기서, R(11)은 수소 또는 메틸이다)에 의해 대체될 수 있다}이거나, R(8)과 R(9)는 함께 CaH2a{여기서, a는 2 내지 5이고, a가 3, 4 또는 5인 경우, 일반식 CaH2a의 메틸렌 그룹은 헤테로원자 그룹 O, SOm(여기서, m은 0, 1 또는 2이다) 또는 NR(11)(여기서, R(11)은 수소 또는 메틸이다)에 의해 대체될 수 있다}이다> 이거나, R(6)은 이미다졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고, A는 CbH2b{여기서, b는 1 내지 5이며, 그룹 CbH2b에서, 1개 또는 2개의 메틸렌 그룹은 -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, NR(20), -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-,및 -SOaa[NR(19)]bb-로 이루어진 그룹{여기서, aa는 1 또는 2이고, bb는 0 또는 1이며, aa + bb =2이고, R(19)는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, R(20)은 수소 또는 메틸이다}으로부터 선택된 치환체 중의 하나에 의해 대체될 수 있고, 그룹 CbH2b에서, 메틸렌 그룹은 -CH-R(99)(여기서, R(99)는 R(7)과 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성한다)에 의해 치환될 수 있다}이며, B는 페닐렌 라디칼
또는 나프틸렌 라디칼
<여기서, R(12) 및 R(13)은 각각 독립적으로 수소, 메틸, F, Cl, CF3또는 -SO2-R(14){여기서, R(14)는 메틸 또는 NR(15)R(16)(여기서, R(15) 및 R(16)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이다}이다> 이고, D는 -CdH2d-Xf-{여기서, d는 0 내지 4이고, X는 -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-(여기서, R(21)은 수소 또는 메틸이다), -SOm-(여기서, m은 0, 1 또는 2이다) 또는 -NR(21)-(여기서, R(21)은 수소 또는 메틸이다)이며, f는 0 또는 1이다}이다]이며,
라디칼 R(2) 및 R(3) 중의 다른 하나가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl 또는 CF3이고,
R(4) 및 R(5)가 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, F, Cl, 또는 -CF3인 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은
R(1)이 수소, F, Cl, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -NR(35)R(36){여기서, R(35) 및 R(36)은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 이들은 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, -S-, -NH- 또는 -NCH3에 의해 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹이다} 또는 R(17)-CgH2g-Zh-[여기서, g는 0 내지 4이고, h는 0 또는 1이며, Z는 -O-, -CO-, -SOv-(여기서, v는 0, 1 또는 2이다), -NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- 또는 -NR(18)-SO2-(여기서, R(18)은 수소 또는 메틸이다)이고, R(17)은 수소, 탄소수 5 또는 6의 사이클로 알킬 또는 CF3-이거나, g와 h가 0인 경우, R(17)은 치환되지 않거나 F, Cl, (C2-C5)-알카노일, (C2-C5)-알콕시카보닐, -CF3및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피롤-1-일이거나, R(17)은 치환되지 않거나 F, Cl, -CF3, 메틸, CH3SO2- 및 H2NO2S-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 -(C5-C6)-사이클로 알킬 또는 페닐이다]이고,
치환체 R(2) 및 R(3) 중의 하나가 R(6)-A-B-D-[여기서, R(6)은 -NR(7)R(8), 아미디노 그룹 R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- 또는 구아니디노 그룹[여기서, R(7)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R(8), R(9) 및 R(10)은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, R(7)과 R(8)은 함께 CaH2a{여기서, a는 4 또는 5이며, a가 5인 경우, 일반식 CaH2a의 메틸렌 그룹은 NR(11)(여기서, R(11)은 수소 또는 메틸이다)에 의해 대체될 수 있다}를 형성한다]이거나, R(6)은 이미다졸릴 또는 피리딜이고, A는 CbH2b{여기서, b는 1 내지 5이며, 그룹 CbH2b에서, 1개 또는 2개의 메틸렌 그룹은 -CO-, -CH[OR(20)]-, -NR(20)-CO-,및 -SO2-로 이루어진 그룹{여기서, aa는 1 또는 2이고, bb는 0 또는 1이며, aa + bb는 2이고, R(19)는 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, R(20)은 수소 또는 메틸이다}으로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고, 그룹 C2bH2b에서, 메틸렌 그룹은 -CH-R(99)(여기서, R(99)는 R(7)과 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성한다)에 의해 치환될 수 있는 경우 또는 b가 2 내지 5인 경우, 그룹 CbH2b에서 탄소 원자는 -O-, -S-, -NR(20)-, -NR(20)-CO- 또는 -NR(20)-CO-NH-에 의해 대체될 수 있다}이며, B는 페닐렌 라디칼{여기서, R(12) 및 R(13)은 각각 독립적으로 수소, 메틸, F, Cl, CF3또는 -SO2R(14)(여기서, R(14)는 메틸 또는 NH2이다)이다}이며, D는 -CH2-, -O-, -CO-, -SOm- 또는-NR(21)-{여기서, m은 0 또는 2이고, R(21)은 수소 또는 메틸이다}이다]이고,
각각의 경우 라디칼 R(2) 및 R(3) 중의 다른 하나가 수소이고,
R(4) 및 R(5)가 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나, F, Cl 또는 -CF3인 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은
R(1)이 수소, F, Cl, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -NR(35)R(36)[여기서, R(35) 및 R(36)은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 이들은 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, -S-, -NH- 또는 -NCH3에 의해 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹이다] 또는 R(17)-CgH2gZh-[여기서, g 및 h는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 -O-, -CO-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- 또는 -NR(18)-SO2-{여기서, R(18)은 수소 또는 메틸이다}이거나, g가 1인 경우, Z는 -SO2-이고, R(17)은 수소 또는 CF3-이다]이고,
치환체 R(2) 및 R(3) 중의 하나가 R(6)-A-B-O-[여기서, R(6)은 -NR(7)R(8) 또는 일반식의 구아니디노 그룹{여기서, R(7)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, R(8), R(9) 및 R(10)은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, R(7)과 R(8)은 함께 CaH2a(여기서, a는 4 또는 5이며, a가 5인 경우, 그룹 CaH2a의 메틸렌 그룹은 -NH- 또는 -NCH3-에 의해 대체될 수 있다)를 형성한다}이거나, 이미다졸릴이고, A는 CbH2b{여기서, b는 1 내지 4이며, 그룹 CbH2b에서, 1개 또는 2개의 메틸렌 그룹은 -CO-,, -SOaa[NR(19)]bb-{여기서, aa는 1 또는 2이고, bb는 0 또는 1 이며, aa + bb는 2이고, R(19)는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, R(20)은 수소 또는 메틸이다} 및 -SO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 대체될 수 있으며, 그룹 CbH2b에서, 메틸렌 그룹은 -CH-R(99)(여기서, R(99)는 R(7)과 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성할 수 있다)에 의해 치환될 수 있는 경우 또는 b가 2 내지 4인 경우, 그룹 CbH2b에서 하나의 메틸렌 그룹은 -O- 또는 -S-에 의해 대체될 수 있다}이며, B는 페닐렌 라디칼(여기서, R(12) 및 R(13)은 수소이다)이며, 라디칼 R(2) 및 R(3) 중의 다른 하나는 수소이고,
R(4) 및 R(5)가 수소인 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 것은,
4-[4-N-(디메틸아미노에틸)메틸설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(4-메틸피페라지노설포닐)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(2-피롤리딘에틸아미노설포닐)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디말레에이트,
4-[4-(2-피페리딘에틸아미노설포닐)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디말레에이트,
4-[4-(N-디메틸아미노-n-프로필)설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘,
4-[4-(N-디메틸아미노에틸)설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘,
4-[4-(이미도설파모일)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘,
3-트리플루오로메틸-4-(4-N-메틸이미도설파모일)-페녹시벤조일구아니딘,
3-메틸-4-(4-(1-메틸피페라진-4-일설포닐)-페녹시)벤조일구아니딘,
4-(4-구아니디노설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘,
4-[4-(2-이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(N,N'-디메틸-S-이소티우로닐아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(2-벤즈이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤질구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(2-N-이미다졸릴-1-하이드록시에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(N,N-디메틸글리실아미노)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(N,N-디에틸아미노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(4-이미다졸릴에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(3-N-이미다졸릴-1-프로필)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(N-피페리디노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
4-[4-(2-디메틸아미노에틸)설포닐메틸페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드 및
4-[4-(2-디메틸아미노에틸)설포닐메틸페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이다.
지시된 알킬 라디칼은 측쇄 또는 직쇄일 수 있다.
탄소수 1 내지 9의 염기성 헤테로방향족 환 시스템은, 특히 사이클로펜틸, 페닐 또는 나프틸로부터 유도되고 하나 이상의 CH 그룹이 N에 의해 대체된 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은, 특히 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴이다. 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
일반식(I)의 화합물이 비대칭 중심을 함유하는 경우, 일반식(I)의 화합물은 각각의 광학 대칭체 및 또한 이들의 가능한 에난티오머성 혼합물을 둘 다 기술한다.
또한, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 구아니딘과 반응시킨 다음, 경우에 따라, 생성물을 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R(1) 내지 R(5)는 위에서 정의한 바와 같고,
L은 친핵적으로 용이하게 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
L이 알콕시, 바람직하게는 메톡시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오, 메틸티오또는 3-피리딜옥시 또는 2-피리딜티오 그룹 또는 질소 헤테로사이클, 바람직하게는 1-이미다졸릴인 일반식(II)의 활성화 산 유도체는, 공지된 방법으로 L이 OH인 일반식(II)의 카복실산으로부터, 예를 들면, 티오닐 클로라이드를 사용하여 제조할 수 있는, L이 Cl인 일반식(II)의 카보닐클로라이드로부터 공지된 방법으로 유리하게 수득한다.
L이 Cl인 일반식(II)의 카보닐 클로라이드 이외에, 일반식(II)의 기타 활성화 산 유도체도 공지된 방법으로 L이 OH인 일반식(II)의 벤조산 유도체로부터 직접적으로 수득할 수 있는데, 예를 들면, L이 OCH3인 일반식(II)의 메틸 에스테르를 메탄올 중에서 기체성 HCl로 처리하거나 일반식(II)의 이미다졸리드를 카보닐 디이미다졸로 처리[L=1-이미다졸, 참조: Staab, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)]하거나, 일반식(II)의 혼합 무수물을 불활성 용매 중에서 트리에틸 아민의 존재하에 ClCOOC2H5또는 토실 클로라이드를 사용하여 제조할 수 있고 벤조산도 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 0[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌]아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트("TOTU")로 활성화시킬 수 있다[참조: Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. 일반식(II)의 활성화 카복실산 유도체를 제조하기 위한 일련의 적합한 방법은 본 명세서에서 참조로 인용된 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), p. 350]에 기재되어 있다.
일반식(II)의 활성화 카복실산 유도체는 공지된 방법으로, 양성자성 또는 비양성자성이며 극성이지만 불활성인 유기 용매 중에서 구아니딘과 반응시킨다. 메탄올, 이소프로판올 또는 THF는 20℃ 내지 용매의 비점에서 L이 OME인 일반식 (II)의 메틸 벤조에이트를 구아니딘과 반응시키는데 있어 귀중하다. 일반식(II)의 화합물과 염-유리 구아니딘과의 대부분의 반응은 유리하게는 비양성자성 불활성 용매, 예를 들면, THF, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 이소프로판올 중에서 수행한다. 그러나, 염기가 사용되는 경우, 일반식(II)의 화합물과 구아니딘과의 반응에서 용매로서 물을 사용할 수도 있다.
L이 Cl인 경우, 반응은 유리하게는, 예를 들면, 하이드로할산을 결합시키기 위해 과량의 구아니딘의 형태로 산-포획제를 첨가하면서 수행한다.
몇몇 벤조산 유도체는 공지되어 있다. 이들은 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 최종 라디칼 R(6)-A-B-CdH2d-Xf- 또는 이의 전구체를 할로겐 교환에 의해 일반식 (III)의 벤조산 유도체로 전환시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
치환체 R'는 저급 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이고,
R"는 할로겐이다.
반응은, 예를 들면, 친핵성 치환 반응, 유리-라디칼 울만(Ullmann) 반응 또는 팔라듐 촉매화된 반응으로서 문헌에 기재되어 있다.
페닐 잔기에서 황, 산소 또는 질소 친핵체에 의해 치환된 벤젠설폰아미드 유도체의 도입은 문헌에 공지된 방향족 잔기에서의 친핵성 치환 방법을 사용하여 달성한다. 할라이드 및 트리플루오로메탄설포네이트는 이러한 치환에서 벤조산 유도체의 이탈 그룹으로서 유용하다. 이러한 반응은 유리하게는 쌍극성의 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF 또는 TMU 중에서 0℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 80℃ 내지 용매의 비점에서 수행한다. 고 염기성 및 저 친핵성의 음이온을 갖는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, K2CO3또는 CsCO3는 유리하게는 산-포획제로 작용한다.
전구체로서 사용되는 대부분의 R(6)-A-B-CdH2d-Xf- 화합물은 공지되어 있으며, 이들의 몇몇은 또한 시약으로서 시판되고 있다. 이들은 문헌에 공지되어 있으며 당해 기술분야의 숙련가들에게 친숙한 방법으로 제조한다.
몇몇 치환체는 문헌에 공지된 방법으로, 즉, 예를 들면, 아릴 할라이드와 유기 스탄네인, 유기 보론산 또는 유기 보란 또는 유리 구리 또는 유기 아연 화합물의 팔라듐 매개된 가교 커플링으로 4위치 및 5위치에서 연속 도입할 수 있다.
일반적으로, 벤조일구아니딘(I)은 약염기이며 염을 형성하면서 산과 결합할 수 있다. 적합한 산 부가염은 모든 약리학적으로 허용되는 산의 염, 예를 들면, 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트이다.
화합물(I)은 치환된 아실구아니딘이다. 공지된 가장 대표적인 아실구아니딘은 피라진 유도체 아밀로라이드이며, 이는 칼륨-결핍 이뇨제로서 치료에 사용된다. 다수의 기타 아밀로라이드형 화합물, 예를 들면, 디메틸아밀로라이드 또는 에틸이소프로필아밀로라이드는 문헌에 기재되어 있다.
아밀로라이드 : R', R" = H
디메틸아밀로라이드 : R', R" = CH3
에틸이소프로필아밀로라이드 : R' = C2H5, R" = CH(CH3)2
게다가, 아밀로라이드가 항부정맥 특성을 갖는다고 제안하는 시험은 공지되어 있다[참조: Circulation 79, 1257 to 1263(1989)]. 그러나, 항부정맥제로서의 이의 만연된 용도의 한계는 이러한 효과가 단지 약하게 발현되고 저혈압 및 염분 배설 활성이 수반된다는 것이며, 이들 부작용은 심장 박동 장애의 치료에 있어서 바람직하지 않다.
또한, 분리된 동물 심장에 대한 실험에서 아밀로라이드가 항부정맥 특성을갖는다고 제안하고 있다[참조: Eur. Heart J. 9(suppl. 1): 167(1988)(book of abstracts)]. 따라서, 랫트의 심장에서 인위적으로 유도된 심실의 체동이 아밀로라이드에 의해 완전히 억제될 수 있음을 밝혀냈다. 이러한 모델에서, 위에서 언급한 아밀로라이드 유도체인 에틸이소프로필아밀로라이드는 아밀로라이드 그 자체보다 매우 강력하다.
미합중국 특허 제5,091,394호(HOE 89/F 288)에서는 라디칼 R(1)에 상응하는 위치에서 단지 수소원자만을 갖고 치환체의 어느것도 R(5)-A-B-D-의 의미를 갖지 않는 벤조일구아니딘을 기술하고 있다. 그러나, 유럽 공개특허공보 제0 556 674 A 호(HOE 92/F 034)에서는 치환체 R(2)가 본 발명에 따라 청구된 R(5)-A-B-D-의 의미를 갖지 않는 3,5-치환된 벤조일구아니딘을 제시하고 있다.
미합중국 특허 제3,780,027호에서는 구조적으로 일반식(I)의 화합물과 유사하고 부메타나이드와 같이 상업적으로 시판중인 루우프 이뇨제로부터 유도된 아실구아니딘을 청구하고 있다. 따라서, 이들 화합물은 강력한 살리이뇨제(salidiuretic) 활성이 있음이 보고되었다.
따라서 신규한 화합물이 바람직하지 않은 불리한 살리이뇨제 특성이 없음에도 불구하고, 예를 들어 산소 결핍과 연관되어 발생하는 부정맥에 대한 매우 양호한 항부정맥 활성을 보이는 것은 놀라운 일이다. 이들의 약제학적 특성 때문에 화합물은 허혈 유도된 협심증이 유발되는 경우 허혈 유도된 손상의 발달과 연관된 병태 생리학적 과정을 예방적으로 억제하거나 매우 감소시켜, 경색의 치료 또는 예방 및 협심증의 치료를 위하여 심장 보호 성분을 가진 항부정맥 약제로서 사용되기에특히 적합하다. 화합물의 병리학적 저산소증 및 허혈증에 대한 보호 활성 때문에 일반식(I)의 신규한 화합물은 세포의 Na+/H+교환 매카니즘의 억제로, 허혈증으로 인해 유발되는 모든 급성 또는 만성 손상의 치료를 위한 또는 이로 인해 직접적으로나 부수적으로 유도된 질병을 치료 하기위한 약제로서 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 기관 이식에 연관된 외과수술상의 관여에 있어서의 약제로서 적용되고 이 경우 화합물은 기관의 제거 전 및 제거 도중에 기증자의 기관을 보호하기 위해, 예를 들어 생리학적 목욕용 매질에 저장하거나 치료하는 동안 제거된 기관을 보호하는데 사용될 수 있다. 동일하게, 화합물은, 예를 들어 심장 또는 말초 혈관상에서 혈관성형 외과수술의 관여를 수행하는 경우 보호 약제로서 가치가 있다. 허혈-유도된 손상에 대한 이들의 보호 활성에 상응하여, 화합물은 신경 시스템, 특히 중앙 신경 시스템을 치료하기 위한 약제로서 적합하고, 이 경우 이들은 발작 또는 뇌수종 치료에 적합하다. 게다가, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 쇼크, 예를 들어, 알레르기성, 심원성, 순환혈액량 감소성 및 박테리아성 쇼크의 치료에도 적합하다.
게다가, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 세포 증식, 예를 들어 섬유아세포 증식 및 평활근 혈관 세포의 증식에 대한 강력한 억제 활동으로 구별된다. 이는 일반식(I)의 화합물이, 세포 성장이 1차 또는 2차 원인인 질병에 대한 가치있는 치료제로서 적합하고, 따라서 이들은 동맥경화증 치료제, 당뇨병의 후기 합병증 치료제, 항암제, 섬유증 장애(예: 폐섬유증, 간섬유증 또는 직장섬유증), 기관 비대증 및 과형성, 특히 전립선 과형성 또는 전립선 비대증 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 적혈구, 혈소판 또는 백혈구와 같은 쉽게 측정가능한 세포에서 다수의 질환(근본적인 고혈압, 동맥경화증, 당뇨병 등)에서 증가되는 세포의 나트륨/양성자 상호수송체(Na+/H+교환체)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 고혈압과 또한 동맥경화증, 당뇨병, 증식성 장애 등의 특정 형태간의 측정 및 구별을 위한 진단제로서의 이들의 용도와 같은 현저하고 단순한 과학적 도구로서 적합하다. 게다가, 일반식(I)의 화합물은 고혈압, 예를 들어 근본적인 고혈압의 발생을 예방하기 위한 예방 치료법에서 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 Na+/H+교환체에 대한 강력한 억제 효과 이외에도, 수용해도가 공지된 화합물에 비해 상당히 증가되었다. 따라서, 이들은 정맥 투여용으로 훨씬 적합하다.
화합물(I)의 화합물을 함유하는 약제는 경구, 비경구, 정맥내, 직장내 또는 흡입으로 투여될 수 있고, 바람직한 투여 방식은 질환의 특정 증상에 좌우된다. 화합물(I)은 단독으로 사용되거나 약제학적 보조제와 함께 사용될 수 있고, 이들은 수의학적 약물 및 인체 약물로서 모두 사용될 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들은 그의 전문 지식에 기초하여 목적하는 약제학적 제제에 적합한 보조제를 알고 있다. 용매, 겔 형성제 뿐만 아니라 좌제, 정제 보조제 및 활성 성분에 대한 기타 부형제에 대하여 사용될 수 있는 보조제는, 예를 들어 항산화제, 분산제, 유화제, 발포억제제, 향개질제, 방부제, 용해제 또는 착색제이다.
경구 투여형에 있어서, 활성 화합물을 담체, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은 적합한 첨가제와 함께 혼합하고 관용적인 방법으로 제형하여 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캅셀제 또는 수성, 알콜성 또는 유성 용액제와 같은 적합한 투여형으로 제조한다. 사용될 수 있는 불활성 부형제는, 예를 들어 아라비아검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 건조 과립 또는 습윤 과립을 제조시 사용할 수 있다. 유성 담체의 예 또는 용매의 예는 해바라기유 또는 대구 간유와 같은 식물성유 또는 동물성유이다.
피하 또는 정맥 투여에 있어서, 활성 화합물을, 경우에 따라, 상기 목적을 위한 관용적인 물질(예: 용해제, 유화제 또는 기타 보조물)과 함께 활성 화합물을 용해시키거나 현탁시키거나 유화시킨다. 적합한 용매의 예는 물, 생리학적 식염수 또는 알콜(예: 에탄올, 프로판올, 글리세롤) 및 당 용액(예: 글루코스 또는 만니톨 용액) 또는 전술한 다양한 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분무형으로 투여하기에 적합한 약제학적 제제는, 예를 들어 약제학적으로 적합한 용매, 특히 에탄올 또는 물 또는 이러한 용매의 혼합물중에 일반식(I)의 활성 성분의 용제, 현탁제 또는 유제이다.
경우에 따라, 당해 제제는 또한 계면활성제, 유화제 및 안정제와 같은 기타의 약제학적 보조제 및 추진용 고압 가스를 함유할 수 있다. 제조물중 활성 성분의농도는 일반적으로 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%이다.
일반식(I)의 활성 물질의 투여량 및 투여 빈도는 사용된 화합물의 활성력 및 활성 기간에 따라 달라질 수 있으며, 또한 치료될 질환의 성질 및 중증도, 및 치료될 포유동물의 성별, 나이, 체중 및 각각의 반응성에 따라 달라질 수 있다.
평균적으로, 대략 75kg의 환자의 경우에 일반식(I)의 화합물의 1일 투여량은 체중 1kg당 0.001 내지 10mg, 바람직하게는 체중 1kg당 0.01 내지 1mg일 수 있다. 질환이 심근 경색으로 고통받는 직후와 같이 급성일 경우, 예를 들면 1일당 4회의 단일 투여량과 같이 보다 높고, 특히 더욱 빈번한 투여량이 요구될 수 있다. 특히, 경색으로 고통받고 강력한 치료하에 있는 환자의 경우와 같은 정맥 투여의 경우, 1일당 200mg 이하의 투여량이 요구될 수 있다.
실험 부분
벤조일구아니딘(I)을 제조하기 위한 일반적인 방법
변형 A: 벤조산(II, L=OH)으로부터
일반식(II)의 벤조산 유도체 0.01mol을 무수 THF 60ml에 용해 또는 현탁시키고, 카보닐 디이미다졸 1.78g (0.011mol)을 가한다. 그 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 구아니딘 2.95g(0.05mol)을 반응 용액내로 도입시킨다. 밤새 혼합물을 교반한 후, 감압(회전 증발기)하에 THF를 증류 제거하고, 물을 가한 다음, 2N HCl로 pH를 6 내지 7로 조절하고, 상응하는 벤조일구아니딘[일반식(I)]을 여과한다. 이와 같이 수득한 벤조일구아니딘을 수성의 메탄올성 또는 에테르성 염산 또는 기타 약리학적으로 허용되는 산으로 처리하여 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
벤조일구아니딘(I)을 제조하기 위한 일반적인 방법
변형 B: 알킬 벤조에이트(II, L=O-알킬)로부터
일반식(II)의 알킬벤조에이트 5mmol 및 구아니딘(유리 염기) 25mmol을 이소프로판올 15ml에 용해시키거나 THF 15ml에 현탁시키고, 전환이 완료될 때(박층 크로마토그래피로 모니터함)(전형적인 반응 시간, 2 내지 5시간)까지 혼합물을 환류 하에 끓인다. 감압하에 용매를 증류 제거하고(회전 증발기), 잔사를 EA 300ml에 침지시킨 후, 각각의 경우에 이 용액을 NaHCO3용액 50ml로 3회 세척한다. Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 적합한 용출제[예: 5:1의 EA/MeOH]를 사용하여 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다(염 형성, 변형 A와 비교).
실시예 1 :
4-(4-아미노설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘
a) 메틸 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조에이트
4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산 5g 및 SOCl29ml를 MeOH 50ml 중에서 60℃에서 8시간 동안 교반한다. 이어서, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 무색 오일 5.1g을 수득하여 정제없이 추가로 사용한다.
b) 메틸 4-(4-아미노설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조에이트
플루오라이드(a) 890mg, 4-하이드록시벤젠설폰아미드 690mg 및 K2CO31.1g을 DMF 5ml 중에서 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 염수 100ml를 가한 다음, 전체를 각각의 경우에 EA 50ml로 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 무색의 오일 1.2g을 수득한다.
c) 4-(4-아미노설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘
메틸 에스테르(b) 550mg을 변형 B에 따라 구아닐화시킨다. 무정형 분말170mg을 수득한다.
염화수소로 전환시킨다.
융점 > 270℃.
실시예 2 :
4-[4-(N-t-부틸이미도-N'-t-부틸)설파모일]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
a) 4-플루오로벤젠설폰산 N,N'-비스-t-부틸이미도아미드
브롬 10.3ml를 t-부틸아민 900ml 중에서 -30℃에서 가한다. 당해 혼합물을 -5℃까지 따뜻하게 하여 4-플루오로티오페놀 6.6ml를 가한다. 혼합물을 실온까지 따뜻하게 한 다음, 당해 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 얼음 600g에 붓고, EA 500ml를 가한 다음, 이러한 혼합물을 Na2SO3의 포화 수용액 100ml로 각각 3회 세척한다. 유기 상을 진공하에 농축시키고, 잔사를 EA 500ml로 다시 후처리한 다음, 이 용액을 0.6M KH2PO4수용액 200ml로 각각 3회 세척한다. 이어서, 유기 상을 HCl 2N 수용액 100ml와 함께 1시간 동안 교반한 다음, EA 상을 분리 제거한다. 수성 상을 Na2CO3로 pH를 9까지 조절하고, EA 200ml로 각각 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 무색 오일 6.4g을 수득한다.
b) 4-하이드록시벤젠설폰산 N,N'-비스-t-부틸이미도아미드
4-플루오로벤젠설폰산 N,N'-비스-t-부틸이미도아미드 2.9g 및 CsOH(모노하이드레이트) 3.4g을 TMU 25ml 중에서 160 내지 170℃에서 8시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 100ml와 NaHCO3의 포화 수용액 50ml를 가하여, 전체를 EA 100ml로 각각 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 1:1의 EA/HEP를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일 700mg을 수득한다.
c) 메틸 4-[4-(N-t-부틸이미도-N'-t-부틸)설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조에이트
4-하이드록시벤젠설폰산 N,N'-비스-t-부틸이미도아미드 600mg, 메틸 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조에이트 468mg 및 Cs2CO3 2.1g을 TMU 10ml 중에서 160℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NaHCO3의 포화 수용액 100ml를 가하여, 전체를 EA 100ml로 각각 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. DIP를 사용하여 실리카에서 크로마토그래피하여 무색 오일 400mg을 수득한다.
d) 4-[4-(N-t-부틸이미도-N'-t-부틸)설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘
메틸 4-[4-(N-t-부틸이미도-N'-t-부틸)설파모일]-3-트리플루오로메틸벤조에이트 300mg과 구아니딘 182mg을 벤조일구아니딘을 제조하는 일반적인 방법, 변형 B에 따라 이소프로판올 10ml 중에서 반응시킨다. 무색 오일 120mg을 수득한다.
융점(디하이드로클로라이드) = 165 내지 168℃.
실시예 3 :
4-[4-N-(디메틸아미노에틸)메틸설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
a) 메틸 4-페녹시-3-트리플루오로메틸벤조에이트
메틸 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조에이트 15g, 페놀 5.9g 및 K2CO317.4g을 DMF 100ml 중에서 110℃에서 14시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EA 11로 희석한 다음, 각각의 경우 물 200ml로 2회, 0.1N NaOH 수용액200ml로 2회, NaCl 포화 수용액 300ml로 2회 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 1.8의 EA/HEP를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일 11g을 수득한다.
b) 4-페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산
메틸 4-페녹시-3-트리플루오로메틸벤조에이트 11g을 MeOH 200ml에 용해시킨 다음, 1N NaOH 수용액 41ml를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, MeOH를 진공하에 제거하고, 잔여 혼합물을 물 1ℓ로 희석하고, 전체를 HCl 수용액으로 pH 2로 조절한 후, 침전물을 여과 제거한다. 여액을 48시간 동안 공기 건조시켜, 무정형 고체 9.2g을 수득한다.
c) 4-(4-클로로설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산
4-페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산 1g을 CHCl315ml에 용해시키고 클로로설폰산 710㎕를 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거한다. 얼음 50g 및 물 50ml를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 침전물을 여과 제거한다. 무정형 고체 0.96g을 수득한다.
d) 4-[4-N-(디메틸아미노에틸)메틸설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산
4-(4-클로로설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산 475mg을 아세톤 10ml에용해시키고, 트리메틸에틸렌디아민 160㎕와 트리에틸아민 350㎕를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물 100ml로 희석하고 아세톤을 진공하에 제거한다. 잔여 혼합물을 0.1N HCl 수용액으로 pH 6 내지 7로 조절하고, 각각의 경우 EA 100ml로 6회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 무정형 고체 330mg을 수득한다.
e) 메틸 4-[4-N-(디메틸아미노에틸)메틸설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조에이트
4-[4-N-(디메틸아미노에틸)메틸설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산 330mg과 SOCl21ml를 MeOH 10ml에서 8시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물의 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔사를 각각의 경우 포화 수용액 Na2CO3100ml와 EA 100ml로 후처리한 다음, 각각의 경우에 EA 100ml로 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 2:1의 EA/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하여 무색 수지 150mg을 수득한다.
f) 4-[4-N-(디메틸아미노에틸)메틸설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘
메틸 4-[4-N-(디메틸아미노에틸)메틸설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조에이트 140mg과 구아니딘 90mg을 벤조일구아니딘을 제조하기 위한 일반적인 방법, 변형 B에 따라 이소프로판올 3ml에서 반응시킨다. 무정형 고체 130mg을 수득한다.
융점(디하이드로클로라이드) = 203℃.
실시예 4 내지 8의 표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 합성한다:
실시예 4 :
4-[4-(4-메틸피페라지노설포닐)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
융점(디하이드로클로라이드) > 250℃.
실시예 5 :
4-[4-(2-피롤리딘에틸아미노설포닐)-페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디말레에이트
실시예 6 :
4-[4-(2-피페리딘에틸아미노설포닐)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디말레에이트
실시예 7 :
4-[4-(N-디메틸아미노-n-프로필)설파모일]-페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘
실시예 8 :
4-[4-(N-디메틸아미노에틸)설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘
실시예 9 :
4-(4-이미도설파모일)페녹시-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘
a) 4-[4-(N-t-부틸이미도-N'-t-부틸)설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산
메틸 4-[4-(N-t-부틸이미도-N'-t-부틸)설파모일] 페녹시-3-트리플루오로메틸 벤조에이트(실시예 2c) 7.9g을 MeOH 100ml에 용해시키고 2N NaOH 수용액 40ml를 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 비등시키고, MeOH를 진공하에 제거한 다음, 잔사를 물 100ml와 EA 100ml로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. NaH2PO4포화 수용액 500ml를 첨가하고, 전체를 각각의 경우 EA 200ml로 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 백색 결정 7.2g을 수득한다.
융점 = 200℃.
b) 4-(4-이미도설파모일)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산
4-[4-(N-t-부틸이미도-N'-t-부틸)설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산 6.6g을 무수 CH2Cl2140ml에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산 3.7ml를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 0.66M KH2PO4수용액 1ℓ속으로 교반하고, 메틸렌 클로라이드 상을 분리한 다음, 각각의 경우 EA 300ml로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 추가 정제없이 사용되는 점성 오일 6.7g을 수득한다.
c) 메틸 4-(4-이미도설파모일)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조에이트 및
d) 메틸 4-(4-N-메틸이미도설파모일)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조에이트
4-(4-이미도설파모일)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산 6.7g을 MeOH 100ml에 용해시키고, HEP 중의 2N (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 20ml를 적가한 다음, 혼합 물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 이어서, 20% 아세트산 수용액 200ml를 첨가 하고, 전체를 30분 동안 교반한다. 이어서, EA 200ml를 첨가하고, 이러한 혼합물을 각각의 경우에 1N HCl 수용액 100ml로 9회 추출한다. 이어서, 수성 상을 Na2CO3로 pH 10으로 조절하고 각각의 경우 EA 200ml로 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 1:1의 EA/HEP를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 c) 1.2g과 생성물 d) 890mg을 오일로서 수득한다.
e) 4-(4-이미도설파모일)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘
메틸 4-(4-이미도설파모일)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조에이트 220mg과 구아니딘 174mg을 벤조일구아니딘을 제조하기 위한 일반적인 방법의 변형 B에 따라 THF 10ml 중에서 반응시킨다. 5:1의 EA/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 결정 80mg을 수득한다.
융점 = 156℃.
실시예 10 :
3-트리플루오로메틸-4-(4-N-메틸이미도설파모일)페녹시벤조일구아니딘
메틸 4-(4-N-메틸이미도설파모일)페녹시-3-트리플루오로메틸 벤조에이트(실시예 9d) 490mg과 구아니딘 373mg을 벤조일구아니딘을 제조하기 위한 일반적인 방법의 변형 B에 따라 THF 20ml 중에서 반응시킨다. 5:1의 EA/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 결정 370mg을 수득한다.
융점(디하이드로클로라이드) = 233℃.
실시예 11의 표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 메틸 3-메틸-4-페녹시벤조에이트로부터 합성한다.
실시예 11 :
3-메틸-4-(4-(1-메틸피페라진-4-일-설포닐)페녹시)벤조일구아니딘
a) 메틸 3-메틸-4-페녹시벤조에이트
메틸 4-플루오로-3-메틸벤조에이트 3.4g, 페놀 2.4g 및 Cs2CO319.5g을 NMP 100ml 중에서 160℃에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 NaHCO3포화 수용액 400ml 에 첨가하고, 전체를 물 400ml로 희석시킨 다음, 각각의 경우 MTB 200ml로 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 1:4의 EA/HEP를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일 2.0g을 수득한다.
실시예 12의 표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 합성한다:
실시예 12 :
3-메틸설포닐-4-(4-이미도설파모일)페녹시-벤조일구아니딘
실시예 13 :
4-(4-구아니디노설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘
a) 4-(4-하이드록시설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산
4-페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산(실시예 3b) 13.5g을 CHCl3150ml에 용해시키고, 클로로설폰산 3.3ml를 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 연속적으로 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 얼음 300g과 물 100ml를 첨가한 다음, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 이어서, 0℃로 냉각된 NaCl 포화 수용액 400ml를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 0℃에서 추가로 교반한 후, 침전물을 흡입 여과한다. 40℃에서 진공하에 건조시켜, 정제없이 추가로 사용될 흰색 고체 16.5g을 수득한다.
b) 4-(4-클로로설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드
4-(4-하이드록시설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조산 14.0g과 DMF 1ml를 SOCl2250ml에 용해시키고, 상기 용액을 8시간 동안 환류하에 가열한다. 이어서, 초과량 SOCl2의 대략 반을 진공하에 제거하고, 용액을 1kg의 얼음에 적가한다. 혼합물을 각각의 경우 CH2Cl2500ml로 3회 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 추가의 정제없이 사용되는 오일 18.0g을 수득한다.
c) 3-하이드록시피리딜 4-[4-(3-피리딜옥시)설포닐]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조에이트
4-(4-클로로설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 18.0g을 아세톤 150ml에 용해시키고, 3-하이드록시피리딘 3.7g과 K2CO311.0g을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 물 500ml에 부어 넣고, 전체를 각각의 경우 EA 300ml로 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔사를 MTB/2% HOAc를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 황색 오일 8.0g을 수득한다.
d) 4-(4-구아니디노설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘
3-하이드록시피리딜 4-[4-(3-피리딜옥시)설포닐]페녹시-3-트리플루오로메틸 벤조에이트 3.0g과 구아니딘 3.4g을 i-프로판올 10ml에 용해시키고, 상기 용액을 3시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물 400ml에 용해시킨다. 용액을 HCl 수용액으로 pH 8로 조절하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 제거 여과하고, 5.1의 EA/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 무정형 고체 272mg을 수득한다.
실시예 14 :
3-메틸설포닐-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]벤조일구아니딘 비스-메탄설포네이트
a) 5-카복시-2-플루오로벤젠설핀산
나트륨 설파이트 15.6g(0.124mol)을 70℃에서 물 120ml에 용해시킨다. 동일한 온도를 유지하면서, 4-플루오로-3-클로로설포닐벤조산 23.8g(0.1mol)과 10N NaOH를 동시에 가하고, pH가 9 내지 10으로 유지되도록 나누어 첨가한다(발열반응). 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 추가로 교반하고, 활성탄과 함께 15분 동안 추가로 교반한 다음, 여과한다. 여액을 냉각시키는 동안 진한 염산으로 pH를 0 내지 1로 조절하고, 결정형 5-카복시-2-플루오로벤젠설핀산을 여과 제거한다. 무색 결정을 수득한다.
융점 : 167 내지 170℃
b) 5-카복시-2-플루오로벤젠설핀산 이나트륨 염을, 메탄올 150ml와 물 30ml로 구성된 혼합물 속에서 NaOH의 교반된 용액 6.72g(0.168mol)으로 카복시 2-플루오로 벤젠설핀산 17.2g(0.084mol)을 도입시켜 수득한다. 여과로 현탁된 물질을 제거한 후,용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세톤으로 결정화하여 무색의 결정성 물질을 수득한다.
융점 : >320℃
c) 메틸 4-플루오로-3-메틸설포닐벤조에이트
메틸 아이오다이드 30g(0.21mol)을 무수 DMF 80ml 중에서 5-카복시-2-플루오로벤젠설핀산 이나트륨 염 15g(0.06mol) 현탁액에 첨가하고 60℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고, 물을 잔사에 첨가한다. 이러한 혼합물을 30분 동안 교반한다. 얼음으로 냉각시키면서 침전물을 여과 제거한다. 무색 결정성 물질, 융점 : 102 내지 105℃.
d) 메틸 3-메틸설포닐-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]벤조에이트
메틸 4-플루오로-3-메틸설포닐벤조에이트 4.64g(0.02mol)을, 디메틸아세트아미드 60ml, N,N-디메틸-2-(4-하이드록시페닐)에틸아민 3.6g(0.022mol) 및 K2CO3무수 분말 9.08g(0.066mol)으로 이루어진 혼합물에 첨가하고, 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류시키고 물을 잔사에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 이어서, 합한 유기 상을 감압하에 농축시키고 황색 오일 액체를 수득한다.
e) 3-메틸설포닐-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]벤조산 하이드로클로라이드의 제조
메틸 3-메틸설포닐-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]벤조에이트1.88g(0.005mol)을 반으로 농축된 염산 40ml 중에서 5시간 동안 환류하에 비등시킨 후, 수성 염산을 증류 제거하고, 잔사를 아세톤으로 결정화시킨다.
무색 결정성 물질, 융점 : 246 내지 248℃.
f) 3-메틸설포닐-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]벤조일구아니딘을, pH 7 내지 8에서 3-메틸설포닐-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]벤조산으로부터 변형 A의 방법과 유사하게 수득한다.
무색 결정, 융점 : 214 내지 218℃.
3-메틸설포닐-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]벤조일구아니딘 비스-메탄설포네이트를, 에탄올 중의 2.5당량 메탄설폰산으로 처리하여 3-메틸설포닐-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]벤조일구아니딘으로부터 변형 A의 방법과 유사하게 수득한다.
무색 고체, 융점 : 102℃.
실시예 15 :
4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
a) 4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페놀의 제조
톨루엔 250ml 중의 p-톨루엔설폰산 200mg, 2-디메틸아미노에틸머캅탄 하이드로클로라이드 14.1g(0.1mol) 및 4-하이드록시벤질 알콜 12.4g(0.1mol)으로 이루어진 혼합물을 쿠트셔 및 스튜델(Kutscher and Steudel) 물 분리기에서 환류하에 약 5시간 동안 비등시킨 다음, 용매를 증발 제거하고, 잔사를 메탄올에서 용해시킨 다음, 당해 용액을 여과한다. 한번 더 농축시킨 후, 잔사를 아세톤으로부터 결정화 시키고, 결정성 생성물을 여과 제거한 다음, 약간 흡습성인 물질을 공기를 배제하면서 NaOH로 건조시킨다.
융점 : 134 내지 140℃.
b) 메틸 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-메틸설포닐벤조에이트
4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페놀 3.48g(0.015mol), 무수 테트라메틸우레아 40ml, K2CO3무수 분말 6.8g(0.049mol) 및 메틸 4-플루오로-3-메틸설포닐벤조에이트 3.48g(0.015mol)으로 이루어진 혼합물을 90 내지 100℃에서 6시간 동안 교반하고, 용매를 증류 제거한 다음, 잔사를 물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고, 합한 유기 상을 농축시킨 후, 목적하는 생성물을 오일로서 수득한다.
c) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-메틸설포닐벤조산 하이드로클로라이드를, 실시예 14d)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로 20% HCl 중의 메틸 4-플루오로-3-메틸설포닐벤조에이트를 가수분해시켜 수득한다.
무색 내지 담황색 결정성 물질, 융점 : 179 내지 185℃.
d) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드를, 실시예 14e)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-메틸설포닐벤조산 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
흡습성 물질, 융점 : 230℃.
실시예 16 :
4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
a) N,N-디메틸-2-(4-하이드록시페닐티오)에틸아민
2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 17.28g(0.11mol)에 이어 에틸 디이소프로필아민 19.38g(0.15mol)을 보호 가스(아르곤)하에 무수 DMF 100ml 중의 4-머캅토페놀 12.6g(0.1mol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 자석으로 교반하면서 110℃에서 12시간 동안 가열한다. 용매를 증류 제거한 후, 물을 잔사에 가하고, 이러한 혼합물을 2N NaOH로 pH 8 내지 9로 조절한 다음, 무정형 침전물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 8부와 메탄올 1부로 이루어진 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한다.
무색 결정, 융점 : 108 내지 110℃.
b) 메틸 4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-메틸설포닐벤조에이트를, 실시예 14d)에 기재되어 있는 방법과 유사하게, N,N-디메틸-2-(4-하이드록시페닐티오)에틸 아민을 메틸 4-플루오로-3-메틸설포닐벤조에이트와 반응시켜 (단, 디메틸아세트아미드 대신 DMF를 반응 매질로서 사용한다) 황색 오일로서 수득한다. 황색 오일액.
c) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산
메틸 4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-메틸설포닐벤조에이트 6.8g을 빙초산 10ml와 반 농축된 HCl 70ml 속에서 환류 조건하에 5시간 동안 비등시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 목적하는 물질을 무정형 고체로서 수득하는데, 이는 정해진 융점이 없다.
d) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로 클로라이드를 변형 A의 방법과 유사하게 수득한다.
무색 고체, 분해온도 : 160℃(발포).
실시예 17 :
4-[4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
a) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산
3-클로로퍼벤조산 6.9g(0.028mol)을 빙초산 50ml 중의 4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산 3.8g(0.008mol)의 용액에 5 내지 10℃에서 수회로 나누어 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 물을 가한 후, 3-클로로벤조산의 침전물을 여과 제거하고, 추가의 불순물을 에틸 아세테이트를 사용하여 여액으로부터 추출한다. 수성 상을 농축시키고, 무정형 잔사를 에틸 아세테이트로 결정화시킨다.
무색 결정, 융점 : 167 내지 171℃.
b) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드를, 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 TMU 중에서 4-[4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 디하이드로클로라이드를 메탄올로 결정화시킨다.
무색 결정, 융점 : 233 내지 240℃(분해).
실시예 18 :
4-[(4-구아니디노카보닐)페녹시]-3-메틸-설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
a) 4-(4-카복시페녹시)-3-메틸설포닐벤조산
에틸-4-하이드록시벤조에이트를 실시예 14d)에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 메틸 4-플루오로-3-메틸설포닐벤조에이트와 반응시켜, 무색 내지 담황색 오일로서 메틸 4-(4-에톡시카보닐페녹시)벤조에이트를 수득하고, 이를 추가의 정제 단계없이 실시예 16c)에 기재되어 있는 방법과 유사하게 가수분해시켜 4-(4-카복시페녹시)-3-메틸설포닐벤조산을 수득한다.
무색 결정, 융점 : 272 내지 275℃.
b) 4-[(4-구아니디노카보닐)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드를, 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, (4-카복시페녹시)-3-메틸설포닐벤조산 0.74g(0.0022mol)을 DMA 중에서 카보닐디이미다졸 0.78g(0.0048mol) 및 구아니딘 1.55g(0.026mol)과 반응시켜 수득한다.
무색 결정, 융점 : 252℃(분해).
실시예 19 :
4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
a) 메틸 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조에이트를, 실시예 15b)에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 DMU 중의 4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페놀과 메틸 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조에이트로부터 무정형 오일 생성물로서 수득한다.
b) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조산을, 실시예 14d)에 기재되어 있는 방법과 유사하게 메틸 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조에이트를 산 가수분해시켜 수득한다.
무색 흡습성 결정, 융점 : 158 내지 168℃(분해).
c) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드를, 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 TMU 속에서 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조산으로부터 수득한다.
무정형의 강한 흡습성 고체, 융점 : 80 내지 85℃(분해).
실시예 20 :
4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
a) 메틸 4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조에이트를, 실시예 15b)에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 DMU 중의 4-(2-디메틸아미노에틸티오)페놀 및 메틸 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조에이트로부터 무정형 오일성 생성물로서 수득한다.
b) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조산을, 실시예 14d)에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 메틸 4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조에이트를 산 가수분해시켜 수득한다. 목적하는 4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조산을 아세톤으로 결정화시켜 수득한다.
무색 결정, 융점 : 174 내지 182℃(분해).
c) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드를 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 THF 중의 4-[4-(2-디메틸아미노에틸티오)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조산으로부터 수득한다.
무정형 흡습성 결정성 고체, 융점 : 240℃.
실시예 21 :
3-트리플루오로메틸-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
a) 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산
그리나드 화합물을 우선 디에틸 에테르 600ml 중의 5-브로모-2-클로로벤조트리플루오라이드 100g과 마그네슘 10.2g으로부터 제조한다. 이어서, 무수 CO260g의 스트림을 당해 용액으로 실온에서 통과시킨다. NaHSO4포화 수용액 500ml를 적가하고, 상을 분리한다: 디에틸 에테르 100ml로 2회 추가로 추출한다. 유기 상을 각각의 경우 1N NaOH 300ml로 3회 추출한 다음, 수성 상을 각각의 경우 디에틸 에테르 100ml로 3회 추출한다. 수성 상은 HCl을 사용하여 pH 2로 만든 후, 물 4ℓ로 희석시킨다. 생성물을 흡입 여과하고 진공하에 건조시킨다.
백색 분말 75g, Rf(MTB 2% HOAc) = 0.68.
b) 메틸 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조에이트
4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 75g을 MeOH 500ml에 용해시키고, SOCl275ml를 적가한다. 혼합물을 5시간 동안 환류하에 비등시킨 후, 휘발성 성분을 진공하에 제거한다. 잔사를 EA 1ℓ에 용해시키고, 이러한 용액을 Na2CO3포화 수용액 500ml로 세척한다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한 다음, 생성물을 진공하에 증류시킨다.
비점: 94℃(2torr)
c) 메틸 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조에이트
메틸 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조에이트 1.9g, 4-(2-디메틸아미노)에틸페놀 1.3g 및 Cs2CO37.8g를 140℃에서 5시간 동안 테트라메틸우레아 50ml 중에서 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3포화 수용액 300ml와 물 150ml를 가한 다음, 전체를 각각의 경우 EA 100ml로 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 10:1의 아세톤/물을 사용하여 크로마토그래피하여 무색 오일 2.0g을 수득한다.
d) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘
메틸 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조에이트 2.0g를 변형 B에 따라 이소프로판올 60ml 중에서 구아니딘 1.6g을 사용하여 구아닐화한다. 조 생성물을 디하이드로클로라이드로 전환시키고, 9:1의 1,2-디메톡시에탄/물로부터 재결정화한다.
융점(유리 염기) : 164℃
융점(디하이드로클로라이드) : 236℃
디하이드로클로라이드의 수중 용해도: 49mg/ml(pH=5.3).
실시예 22 :
4-[4-(2-N,N-디메틸아미노)에틸]페녹시-3-설파모일벤조일구아니딘 비스-메탄설포네이트
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 중에서 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]-3-설파모일벤조산으로부터 수득한다. 무정형 흡습성 결정성 고체, 융점 : 183℃.
a) 메틸 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]-3-설파모일벤조에이트는 N,N-디메틸-2-(4-하이드록시페닐)에틸아민 0.011mol, 탄산칼륨(분말) 0.033mol 및 메틸 4-플루오로-3-설파모일벤조에이트 0.01mol을 90 내지 100℃에서 5시간 동안 디메틸 아세트아미드 40ml 중에서 가열하여 수득한다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 물과 함께 교반하고, 갈색의 무정형 생성물을 에틸 아세테이트로 처리한 후, 결정성 침전물을 여과 제거하고, 용매를 여액으로부터 증류 제거한다. 무정형의 오일 생성물
b) 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]-3-설파모일벤조산은 비등하는 반 농축된 염산 60ml 중에서 5시간 동안 0.0066mol의 상응하는 메틸 에스테르(a)를 가수분해하여 수득한다. 수성 염산을 진공하에 증발 제거한 후, 잔사를 아세톤으로 처리하고 침전물을 여과 제거한다. 용매를 증류 제거하고, 목적하는 벤조산을 수득한다.
연화점 : 60℃,
실시예 23 :
3-클로로-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]-5-메틸설포닐벤조일구아니딘 비스-메탄설포네이트
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 중의 3-클로로-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]-5-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다.
흡습성 결정성 고체, 융점 : 200℃.
a) 메틸 3-클로로-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]-5-메틸설포닐벤조에이트는 실시예 22a)와 유사하게 메틸 3,4-디클로로-5-메틸설포닐벤조에이트를 N,N-디메틸-2-(4-하이드록시페닐)에틸아민과 반응시켜 수득한다. 무정형 오일 물질.
b) 3-클로로-4-[4-(2-디메틸아미노에틸)페녹시]-5-메틸설포닐벤조산은 실시예 22a)와 유사하게 수득한다. 결정성 고체, 분해 온도 : 238 내지 244℃.
실시예 24 :
4-[(4-구아니디노카보닐)페녹시]-3-메틸-설포닐벤조일구아니딘
상기 화합물은 실시예 18로부터 염-유리 염기로서 4-[(4-구아니디노카보닐)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드를 DMF 중의 트리에틸아민과 반응시켜 수득한다.
무색 결정성 고체, 융점 : 237℃.
실시예 25 :
4-[4-(2-N-이미다졸릴-1-옥소에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물을 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 무수 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 속에서 4-[4-(2-N-이미다졸릴-1-옥소에틸)페녹시]-3-메틸설포닐 벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 분해 온도 : 255℃.
a) 4-(4-클로로아세틸페녹시)-3-메틸설포닐벤조산
3-메틸설포닐-4-페녹시벤조산 0.02mol을 0 내지 5℃에서 부분적으로 클로로아세틸 클로라이드 0.08mol, 무수 염화알루미늄 16g 및 1,2-디클로로에탄 150ml로 이루어진 혼합물 속으로 도입시키고, 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 40 내지 45℃에서 2시간 동안 교반한다. 밤새 정치시킨 후, 반응 혼합물을 교반하면서 빙수 속으로 부어넣고, 결정성 침전물을 여과 제거하여, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 황색 결정, 융점 184 내지 187℃.
b) 4-[4-(2-N-이미다졸릴-1-옥소에틸)페녹시]-3-메틸-설포닐벤조산
무수 DMF 25ml 중의 4-(4-클로로아세틸페녹시)-3-메틸설포닐벤조산(25a) 0.005mol 용액을 60℃에서 4시간 동안 이미다졸 0.0225mol과 교반한 다음, 용액을 증류 제거한다. 무정형 잔사를 물로 처리한 후, 2N 염산으로 pH를 2 내지 3으로 조절하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 결정성 침전물을 여과 제거한다. 결정, 분해 온도 : 235 내지 241℃
실시예 26 :
4-[4-(2-이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 THF 50ml와 디메틸아세트아미드 10ml로 이루어진 혼합물 중의 4-[4-(2-이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점 : 220℃.
a) 4-[4-(2-이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 4-(4-클로로아세틸페녹시)-3-메틸설포닐벤조산(실시예 25a)과 아세톤 20ml 중의 2-머캅토이미다졸 1mol을 반응시킨 다음, 비점으로 간단히 가열하여 수득한다. 혼합물을 실온에서 대략 5일 동안 교반하고, 여과하여 결정성 침전물을 여과 제거한다.
분해 온도 : 202 내지 205℃.
실시예 27 :
4-[4-(4,5-디하이드로-2-이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 THF 50ml와 디메틸아세트아미드 10ml로 이루어진 혼합물 중의 4-[4-(4,5-디하이드로-2-이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다.
무색 결정성 고체, 융점 : 210℃.
a) 4-[4-(4,5-디하이드로-2-이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 방법 26a)와 유사하게, 4-(4-클로로아세틸페녹시)-3-메틸설포닐벤조산(실시예 25a)을 2-머캅토-4,5-디하이드로이미다졸과 반응시켜 제조한다.
분해 온도 : 305 내지 310℃.
실시예 28 :
4-[4-(N,N'-디메틸-S-이소티오우로닐아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 THF50ml와 디메틸아세트아미드 10ml로 이루어진 혼합물 중의 4-[4-(N,N'-디메틸-S-이소티오우로닐아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다.
무색 결정성 고체, 융점 : 150℃.
a) 4-[4-(N,N'디메틸-S-이소티오우로닐아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 방법 26a)와 유사하게, 4-(4-클로로아세틸페녹시)-3-메틸설포닐벤조산(실시예 25a)을 실온에서 N,N'-디메틸티오우레아와 반응시켜 수득한다. 무색 결정, 분해 온도 : 185 내지 190℃.
실시예 29 :
4-[4-(2-벤즈이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 THF 중의 4-[4-(2-벤즈이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점 : 228℃.
a) 4-[4-(2-벤즈이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 방법 26a)에 따라 4-(4-클로로아세틸페녹시)-3-메틸설포닐벤조산(실시예 25a)을 DMF 중에서 2-머캅토벤즈이미다졸과 반응시켜 수득한다.
융점 : 182℃.
실시예 30 :
4-[4-(2-피리딜티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 THF 중에서 4-[4-(2-피리딜티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다.
무색 결정성 고체, 융점 : 203℃.
a) 4-[4-(2-피리딜티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 방법 26a)와 유사하게, 4-(4-클로로아세틸페녹시)-3-메틸설포닐벤조산(실시예 25a)을 2-머캅토피리딘과 반응시켜 수득한다.
융점 : 194 내지 196℃.
실시예 31 :
4-[4-(2-퀴놀릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 THF 중의 4-[4-(2-퀴놀릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다.
무색 결정성 고체, 융점 : 192℃.
a) 4-[4-(2-퀴놀릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 방법 26a)와 유사하게, 4-(4-클로로아세틸페녹시)-3-메틸설포닐벤조산(실시예 25a)을 DMF 중에서 2-머캅토퀴놀린과 반응시켜 제조한다.
융점 : 210 내지 214℃.
실시예 32 :
4-[4-(2-N-이미다졸릴-1-하이드록시에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리딘 중의 4-[4-(2-N-이미다졸릴-1-하이드록시에틸)페녹시]-3-메틸설포닐 벤조산으로부터 수득한다.
무색 결정성 고체, 분해 온도 : 260℃.
a )4-[4-(2-N-이미다졸릴-1-하이드록시에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 4-[4-(2-N-이미다졸릴-1-옥소에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산 0.0034mol을 에탄올 40ml 중에서 수소화붕소나트륨 0.0068mol로 환원시켜 제조한다. 용매를 증류 제거한 후,잔사를 물로 처리하고, 2N HCl로 pH를 4로 조절하고, 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반한 다음, 결정을 여과 제거한다.
융점 : 240 내지 248℃.
실시예 33 :
3-메틸설포닐-4-(4-설파모일페녹시)벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 디메틸아세트아미드 중의 3-메틸설포닐-4-(4-설파모일페녹시)벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 분해 온도 : 267℃.
a) 3-메틸설포닐-4-(4-클로로설포닐페녹시)벤조산은 4-페녹시-3-메틸설포닐벤조산 0.03mol과 클로로설폰산 0.15mol을 메틸렌 클로라이드 60ml 중에서 0 내지 5℃에서 반응시킨 다음, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하여 수득한다. 혼합물을 빙수로 처리한 후, 메틸렌 클로라이드 층을 분리 제거하고, 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 결정, 융점 : 167 내지 170℃.
b) 3-메틸설포닐-4-(4-설파모일페녹시)벤조산은 3-메틸설포닐-4-(4-클로로설포닐페녹시)벤조산을 실온에서 24시간 동안 진한 암모니아 수용액과 반응시키고, 암모니아를 증류 제거한 다음, 수용액을 2N HCl로 pH 1 내지 2로 산성화시켜 수득한다. 결정을 여과 제거하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 무색 결정성 물질, 융점 :240 내지 245℃.
실시예 34 :
4-[4-(1-하이드록시-2-(2-피리딜티오)에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물을 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 THF 중의 4-[4-(1-하이드록시-2-(2-피리딜티오)에틸]페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점 : 116℃.
a) 4-[4-(1-하이드록시-2-(2-피리딜티오)에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 실시예 32a)와 유사하게 수득한다. 무색 결정성 물질, 융점 : 169 내지 174℃.
실시예 35 : 4-[4-(1-하이드록시-2-(2-벤즈이미다졸릴티오)에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 디메틸 아세트아미드 중의 4-[4-(1-하이드록시-2-(2-벤즈이미다졸릴티오)에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점 : 213℃.
a) 4-[4-(1-하이드록시-2-(2-벤즈이미다졸릴티오)에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 실시예 32a)와 유사하게 수득한다. 무색 결정성 물질, 융점 : 186 내지 188℃.
실시예 36 :
4-[4-(1-하이드록시-2-(2-퀴놀릴티오)에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 THF 중의 4-[4-(1-하이드록시-2-(2-퀴놀릴티오)에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점 : 180℃.
a) 4-[4-(1-하이드록시-2-(2-퀴놀릴티오)에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 실시예 32a)와 유사하게, 4-[4-(2-퀴놀릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산(실시예 31a)으로부터 수득한다. 무색 결정성 물질,
실시예 37 :
4-[4-(N,N-디메틸글리실아미노)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 THF 중의 4-[4-(N,N-디메틸글리실아미노)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다.
무색 결정성 고체, 융점 : 223℃.
a) 3-메틸설포닐-4-(4-니트로페녹시)벤조산은 3-메틸설포닐-4-페녹시벤조산 0.02mol을 아세트산 무수물 8ml와 빙초산 4ml로 이루어진 혼합물 중에서 -10℃에서 100% 질산 0.96ml와 반응시킴으로써 제조한다. 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 실온에서 24시간 동안 교반하고 40℃에서 추가로 6시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 빙수 속에 부어 넣고, 무정형의 오일성 생성물을 교반함으로써 물로 결정화한다. 황색 결정성 물질, 융점 : 140 내지 150℃.
b) 4-(4-아미노페녹시)-3-메틸설포닐벤조산은 3-메틸설포닐-4-(4-니트로페녹시)벤조산(실시예 37a)을 표준 압력하에 메탄을 중의 라니(Raney) 니켈을 사용하여 수소 흡수가 완결될 때까지 촉매 수소화시킴으로써 수득한다. 용매를 증발시킨 후에 균질한 무정형 오일을 수득한다.
c) N,N-디메틸글리신이미다졸리드 하이드로클로라이드는 N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드를, 생성물이 분리되는 무수 디메틸아세트아미드 중의 카보닐디이미다졸과 반응시킴으로써 수득한다. 혼합물을 추가의 후처리 단계없이 추가로 반응시킨다.
d) 4-[4-(N,N-디메틸글리실아미노)페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 N,N-디메틸글리신 이미다졸리드 하이드로클로라이드(실시예 37c)를 디메틸아세트아미드 중에서 실온에서 5시간 동안 교반하면서 4-(4-아미노페녹시)-3-메틸설포닐벤조산(실시예 37b)과 반응시킴으로써 수득한다. 용매를 증류 제거하고, HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 조절한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 수성 상을 증류 제거하고 잔사를 메탄올로 처리한다. 불용성 물질을 여과 제거한 후에, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
실시예 38 :
4-[4-(N,N-디에틸아미노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 무수 디메틸아세트아미드 중의 4-[4-(N,N-디에틸아미노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점 : 206℃.
a) 4-[4-(N,N-디에틸아미노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 3-메틸설포닐-4-(4-클로로설포닐페녹시)벤조산(실시예 33a) 0.05mol을 반응 매질로서의 메탄올 중의 과량의 트리에틸아민(대략 0.015mol)의 존재하에 N,N-디에틸아미노에틸 아민 0.06mol과 반응시킴으로써 수득한다. 용매 혼합물을 증류 제거한 후에, 잔사를 소량의 물로 처리하고, 혼합물은 pH 4 내지 5로 조절한다. 결정성 침전물을 여과한다.
융점 : 263 내지 268℃.
실시예 39 :
4-[4-(1-메틸-4-피페라지노)설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 THF 중의 4-[4-(1-메틸-4-피페라지노)설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 분해 온도 : 234 내지 244℃.
a) 4-[4-(1-메틸-4-피페라지노)설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 실시예 38a)와 유사하게, 메틸설포닐-4-(4-클로로설포닐페녹시)벤조산(실시예 33a)을 N-메틸피페라진과 반응시킴으로써 수득한다.
무색의 결정, 분해 온도 : 287 내지 292℃.
실시예 40 :
4-[4-(4-이미다졸릴에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 디메틸아세트아미드 중의 4-[4-(4-이미다졸릴에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점 : 264℃.
a) 4-[4-(4-이미다졸릴에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 실시예 38a)와 유사하게, 메틸설포닐-4-(4-클로로설포닐페녹시)벤조산(실시예 33a)을 히스타민과 반응시킴으로써 수득한다. 무색의 무정형 고체, 분해 온도 : 265℃.
실시예 41 :
4-[4-(3-N-이미다졸릴-1-프로필)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 THF 중의 4-[4-(3-N-이미다졸릴-1-프로필)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 분해 온도 : 257℃.
a) 4-[4-(3-N-이미다졸릴-1-프로필)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 실시예 38a)와 유사하게, 메틸설포닐-4-(4-클로로설포닐페녹시)벤조산(실시예 33a)을 1-(3-아미노프로필)이미다졸과 반응시킴으로써 수득한다. 무색 무정형 고체, 융점 : 250℃.
실시예 42 :
4-[4-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의디메틸아세트아미드 중의 4-[4-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점 : 254℃.
a) 4-[4-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 실시예 38a)와 유사하게, 메틸설포닐-4-(4-클로로설포닐페녹시)벤조산(실시예 33a)을 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 반응시킴으로써 수득한다.
융점 : 242 내지 247℃.
실시예 43 :
4-[4-(N-모르폴리노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 디메틸아세트아미드 중의 4-[4-(N-모르폴리노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점 : 272℃.
a) 4-[4-(N-모르폴리노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 실시예 38a)와 유사하게, 메틸설포닐-4-(4-클로로설포닐페녹시)벤조산(실시예 33a)을 N-(2-이미노에틸) 모르폴린과 반응시킴으로써 수득한다. 무색 결정성 화합물, 융점 : 220 내지 224℃.
실시예 44 :
4-[4-(N-피페리디노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서의 무수 디메틸아세트아미드 중의 4-[4-(N-피페리디노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점 : 266℃,
a) 4-[4-(N-피페리디노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 실시예 38a)와 유사하게, 메틸설포닐-4-(4-클로로설포닐페녹시)벤조산(실시예 33a)을 N-(2-아미노에틸)피페리딘과 반응시킴으로써 수득한다. 무색의 결정성 물질, 융점 : 271 내지 273℃.
실시예 45 :
4-[4-(2-피리딜에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 변형 A에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 반응 매질로서 무수 디메틸아세트아미드 중의 4-[4-(2-피리딜에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점 : 257℃.
a) 4-[4-(2-피리딜에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조산은 실시예 38a)와 유사하게, 메틸설포닐-4-(4-클로로설포닐페녹시)벤조산(실시예 33a)을 2-(아미노에틸) 피리딘과 반응시켜서 수득한다. 무색 결정, 융점 : 268 내지 270℃.
실시예 46 :
4-[4-(2-디메틸아미노에틸)설포닐메틸페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 실시예 4에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 과산의 산화에 의해 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드(실시예 15)로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 : 245℃.
실시예 47 :
4-[4-(2-디메틸아미노에틸)설포닐메틸페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 실시예 17에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 과산의 산화에 의해 4-[4-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드(실시예 19)로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 : 140℃.
약리학적 데이타 :
래빗 적혈구 Na+/H+교환체의 억제
뉴질랜드산 흰 래빗(아이바노바스)에게 Na+/H+교환을 활성화시키기 위해 6주 동안 2% 콜레스테롤을 함유한 표준 식사를 주고, 이어서 Na+/H+교환을 경유하여 적혈구 속으로의 Na+의 유입을 측정하기 위해 분광계를 사용하게 한다. 혈액을 귀의동맥으로부터 제거하고, 헤파린 칼륨 25 IU를 가하여 응고 되지 않게 한다. 각각의 샘플의 일부를 원심법을 사용하여 이중 반복 시험 도중에 적혈구 용적을 측정하는데 사용한다. 각각의 경우에 100μl의 양을 적혈구 중 Na+최초 함량을 측정하기 위해 사용한다.
아밀로라이드에 민감한 나트륨 유입을 측정하기 위해서, 각각의 경우에 각각의 혈액 샘플 100㎕를 pH 7.4와 37℃에서 고몰농도 염/슈크로스 매질(mmol/l : 140 NaCl, 3 KCl, 150 슈크로스, 0.1 와바인, 20 트리스-하이드록시메틸아미노메탄) 5ml 중에서 배양한다. 이후에, 적혈구들을 빙냉된 MgCl2/와바인 용액(mmol/l, 112 MgCl2, 0.1 와바인)을 사용하여 3회 세척하고, 증류수 2.0ml에 용혈시킨다. 세포내 나트륨 함량을 분광계로 측정한다.
Na+의 순수한 유입은 초기의 나트륨 값과 배양 후 적혈구의 나트륨 함량의 차로 계산한다. 아밀로라이드-억제성 나트륨 유입은 3 x 10-4mol/l 아밀로라이드의 존재시 배양 후의 적혈구의 나트륨 함량과 아밀로라이드 부재시 배양 후의 적혈구의 나트륨 함량의 차이로 나타난다. 신규한 화합물을 사용할 경우 동일한 과정을 따른다.
결과
Na+/H+교환체의 억제 :

Claims (10)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    R(1)은 H, 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3또는 SO2CH3이고,
    R(2)는 R(6)-A-B-D-[여기서, R(6)은 염기성의 양성자성 라디칼로서, 아미노 그룹 -NR(7)R(8), 아미디노 그룹 R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- 및 구아니디노 그룹<여기서, R(7), R(8), R(9) 및 R(10)은 각각 독립적으로 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(7)과 R(8)은 함께 CaH2a{여기서, a는 4 내지 7이고, a가 5 내지 7인 경우, 그룹 CaH2a의 메틸렌 그룹은 헤테로원자 0 또는 NR(11)(여기서, R(11)은 수소 또는 메틸이다)에 의해 대체될 수 있다}를 형성한다>으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 피롤리디닐 또는 퀴놀릴이고, A는 CbH2b<여기서, b는 1 내지 4이고, 그룹 CbH2b에서, 1개 또는 2개의 메틸렌 그룹은 -O-, -CO-, -CH-OH-, -SOm-(여기서, m은 0 내지 2이다), -NH-, -NH-CO- 및 -SO[NR(19)]-로 이루어진 그룹{여기서, R(19)는 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬이다}으로부터 선택된 치환체 중의 하나에 의해 대체될 수 있다>이고, B는 페닐렌 라디칼이고, D는 0이다]이고,
    R(3)은 H, CF3, SO2CH3또는 SO2NH2이고,
    R(4) 및 R(5)는 각각 독립적으로 수소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R(1)이 수소, F, Cl, -(C1-C4)-알킬, CF3또는 SO2CH3이고,
    R(2)가 R(6)-A-B-D[여기서, R(6)은 아미노 그룹 -NR(7)R(8), 아미디노 그룹 R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- 및 구아니디노 그룹<여기서, R(7), R(8), R(9) 및 R(10)은 각각 독립적으로 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(7)과 R(8)은 함께 CaH2a{여기서, a는 4 내지 7이며, a가 5 내지 7인 경우, 그룹 CaH2a의 메틸렌 그룹은 헤테로원자 그룹 0 또는 NR(11)(여기서, R(11)은 수소 또는 메틸이다)에 의해 대체될 수 있다}를 형성한다>으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 이미다졸릴, 피리딜 또는 퀴놀릴이고, A는 CbH2b<여기서, b는 1 내지 4이며, 그룹 CbH2b에서, 1개 또는 2개의 메틸렌 그룹은 -O-, -CO-, -CH-OH-, -SOm-(여기서, m은 0 내지 2이다), -NH-, -NH-CO- 및 -SO[NR(19)]-로 이루어진 그룹{여기서, R(19)는 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬이다}으로부터 선택된 치환체 중의 하나에 의해 대체될 수 있다>이고, B는 페닐렌 라디칼이고, D는 0이다]이고,
    R(3)이 수소 또는 CF3이고,
    R(4) 및 R(5)가 각각 독립적으로 수소인 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1)이 수소, F, Cl, -(C1-C4)-알킬, CF3또는 SO2CH3이고,
    R(2)가 R(6)-A-B-D-[여기서, R(6)은 아미노 그룹 -NR(7)R(8), 아미디노 그룹 R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- 및 구아니디노 그룹<여기서, R(7)은 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R(8), R(9) 및 R(10)은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, R(7)과 R(8)은 함께 CaH2a{여기서, a는 4 또는 5이며,a가 5인 경우, 그룹 CaH2a의 메틸렌 그룹은 NR(11)(여기서, R(11)은 수소 또는 메틸이다)에 의해 대체될 수 있다}를 형성한다>으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 이미다졸릴 또는 피리딜이고, A는 CbH2b<여기서, b는 1 내지 4이며, 그룹 CbH2b에서, 1개 또는 2개의 메틸렌 그룹은 -CO-, -CH-OH-, -NH-CO-, -SO2- 및 -SO[NR(19)]-로 이루어진 그룹{여기서, R(19)는 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬이다}으로부터 선택된 치환체 중의 하나에 의해 대체될 수 있다>이고, B는 페닐렌 라디칼이고, D는 0이다]이고,
    R(3)이 수소이고,
    R(4) 및 R(5)가 각각 독립적으로 수소인 일반식(I)의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1)이 수소, F, Cl, (C1-C4)-알킬 또는 CF3이고,
    R(2)가 R(6)-A-B-O-[여기서, R(6)은 아미노 그룹 -NR(7)R(8) 및 구아니디노그룹<여기서, R(7)은 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, R(8), R(9) 및 R(10)은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, R(7)과 R(8)은 함께 CaH2a(여기서, a는 4 또는 5이며, a가 5인 경우, 그룹 CaH2a의 메틸렌그룹은 -NH-또는 -NCH3-에 의해 대체될 수 있다)를 형성한다>으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되거나, 이미다졸릴이고, A는 CbH2b<여기서, b는 1 내지 4이며, 그룹 CbH2b에서, 1개 또는 2개의 메틸렌 그룹은 -C0-, -SO2- 및 -SO[NR(19)]-로 이루어진 그룹{여기서, R(19)는 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬이다}으로부터 선택된 치환체 중의 하나에 의해 대체될 수 있다>이고, B는 페닐렌 라디칼이다]이고,
    R(3), R(4) 및 R(5)가 각각 독립적으로 수소인 일반식(I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    4-[4-N-(디메틸아미노에틸)메틸설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
    4-[4-(4-메틸피페라지노설포닐)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
    4-[4-(2-피롤리딘에틸아미노설포닐)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디말레에이트,
    4-[4-(2-피페리딘에틸아미노설포닐)페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디말레에이트,
    4-[4-(N-디메틸아미노-n-프로필)설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘,
    4-[4-(N-디메틸아미노에틸)설파모일]페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘,
    4-[4-(이미도설파모일)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘,
    3-트리플루오로메틸-4-(4-N-메틸이미도설파모일)-페녹시벤조일구아니딘,
    3-메틸-4-(4-(1-메틸피페라진-4-일설포닐)-페녹시)벤조일 구아니딘,
    4-(4-구아니디노설포닐)페녹시-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘,
    4-[4-(2-이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
    4-[4-(N,N'-디메틸-S-이소티우로닐아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
    4-[4-(2-벤즈이미다졸릴티오아세틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
    4-[4-(2-N-이미다졸릴-1-하이드록시에틸)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
    4-[4-(N,N-디메틸글리실아미노)페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
    4-[4-(N,N-디에틸아미노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
    4-[4-(4-이미다졸릴에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘디하이드로클로라이드,
    4-[4-(3-N-이미다졸릴-1-프로필)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
    4-[4-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
    4-[4-(N-피페리디노에틸)아미노설포닐페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드,
    4-[4-(2-디메틸아미노에틸)설포닐메틸페녹시]-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드 및
    4-[4-(2-디메틸아미노에틸)설포닐메틸페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 일반식(I)의 화합물.
  6. 일반식(II)의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    상기식에서,
    R(1) 내지 R(5)는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L은 용이하게 친핵 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
  7. 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 부정맥 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 심장 경색 치료용 또는 예방용 약제학적 조성물.
  9. 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 협심증 치료용 또는 예방용 약제학적 조성물.
  10. 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 심장 허혈 치료용 또는 예방용 약제학적 조성물.
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