PL181311B1 - Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181311B1
PL181311B1 PL96312544A PL31254496A PL181311B1 PL 181311 B1 PL181311 B1 PL 181311B1 PL 96312544 A PL96312544 A PL 96312544A PL 31254496 A PL31254496 A PL 31254496A PL 181311 B1 PL181311 B1 PL 181311B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
methylsulfonylbenzamide
diaminomethylene
formula
guanidine
Prior art date
Application number
PL96312544A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312544A1 (en
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Klaus-Otto Minck
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL312544A1 publication Critical patent/PL312544A1/xx
Publication of PL181311B1 publication Critical patent/PL181311B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Testing Resistance To Weather, Investigating Materials By Mechanical Methods (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptoben- zoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R 1 oznacza A, R oznacza A, niepodstawiony lub jednokrotnie chlo- rem podstawiony fenyl, lub pirydyl, a A oznacza alkil o 1 - 6 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopusz- czalne sole. 3. Sposób wytwarzania pochodnych 4-merka- ptobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R 1 ozna- cza A, R oznacza A, niepodstawiony lub jednokrotnie chlorem podstawiony fenyl, lub pirydyl, a A oznacza alkil o 1 - 6 atomach wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 , R 2 i A maja wyzej podane znaczenia a Q oznacza Cl, Br, OA, O- CO-A, O-CO-fenyl lub OH, poddaje sie reakcji z guani- dyna, i otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie prze- ksztalca sie przez dzialanie kwasem w jedna z jej soli. 4. Preparat farmaceutyczny, skladajacy sie ze znanych substancji pomocniczych oraz z substancji czynnej, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera N-dwuamino- metyleno-2-metylo-4-me- tylotio-5-metylosulfonylobenzamid, lub zawiera jego fizjologicznie dopuszczalna sól. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza A, R2 oznacza A, niepodstawiony lub jednokrotnie chlorem podstawiony fenyl, lub pirydyl, a A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, a także sposób ich wytwarzania i preparat farmaceutyczny.
Zadaniem wynalazku było opracowanie nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich, które mogą być stosowane do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują przy dobrej tolerowalności cenne właściwości farmakologiczne.
Nowe związki są inhibitorami antyportera Na+/H+ to znaczy substancjami, które hamują mechanizm wymiany Na+/H+ komórek (Dusiny et al., Med. Klin. 87,378-384 (1992), a więc są dobrymi środkami przeciw niemiarowości, nadającymi się zwłaszcza do leczenia niemiarowości, będącej następstwem braku tlenu.
Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidyny jest amilorid. Ta substancja wykazuje jednak przede wszystkim działanie obniżające ciśnienie krwi i działanie moczopędne, co jest niepożądane zwłaszcza w przypadku leczenia zaburzeń rytmu serca, podczas gdy jej właściwości przeciw niemiarowości są tylko bardzo słabo wyrażone.
Ponadto są znane np. z EP 04 16 499 związki o podobnej budowie.
Substancje według wynalazku wykazują dobre działanie ochronne wobec serca, więc nadają się zwłaszcza do leczenia zawałów, do zapobiegania zawałom i do leczenia angina pectoris. Ponadto substancje te przeciwdziałają wszystkim uszkodzeniom wywoływanym niedoborem tlenu w tkankach i niedokrwieniem miejscowym, toteż leczone mogą być powodowane nimi
181 311 choroby pierwotne lub wtórne. Substancje czynne nadają się również dobrze do zastosowań zapobiegawczych.
Na bazie działań zapobiegawczych tych substancji w sytuacjach patologicznych powodowanych niedoborem tlenu w tkankach lub niedokrwieniem miejscowym wynikają dalsze możliwości stosowania ich w trakcie zabiegów chirurgicznych do ochrony słabiej zasilanych organów, w trakcie przeszczepiania organów do ochrony pobranych organów, w trakcie wykonywania zabiegów plastyki naczyniowej naczyń lub serca, w stanach niedokrwienia systemu nerwowego, do leczenia stanów wstrząsowych i do przeciwdziałania nadciśnieniu pierwotnemu.
Ponadto związki mogą służyć także jako leki w schorzeniach powodowanych bujaniem komórek, takich jak arterioskleroza, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, choroby zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek, jak również przerost lub rozrost organów. Ponadto substancje nadają się do zastosowań diagnostycznych w zakresie rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyporteraNa+/H+ np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach.
Działania związków mogą być badane znanymi metodami, jak np. metodami podanymi przez N. Escobalesa i J. Figueroa w J. Membrane Hiol. 120,41-49 (1991) lub przez L. Counillona, W. Scholza, H. J. Langa i J. Pouyssegura w Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1933).
Jako zwierzęta doświadczalne nadająsię np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty lub świnie.
Związki mogą być stosowane jako substancje czynne leków w medycynie człowieka i w medycynie weterynaryjnej. Ponadto mogą one być używane jako półprodukty do wytwarzania dalszych substancji czynnych dla leków.
W podanych wzorach A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6, korzystnie o 1 -4, zwłaszcza o 1,2 lub 3 atomach węgla, w szczególności metyl, dalej jako uprzywilejowany etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, ponadto jako uprzywilejowany II-rzęd.-butyl; ΙΙΙ-rzęd.-butyl, pentyl, izopentyl (3-metylobutyl), heksyl lub izoheksyl (4-metylopentyl).
R1 jako A oznacza zwłaszcza metyl lub etyl.
Ogólnie obowiązuje, że wszystkie rodniki jak np. A, które mogą występować kilkakrotnie w cząsteczce, mogą być jednakowe lub różne, to znaczy niezależne od siebie.
- Odpowiednio do tego przedmiotem wynalazku są zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z wymienionych rodników majedno z poprzednio podanych uprzywilejowanych znaczeń.
Ponadto szczególnie uprzywilejowane sąte związki, w których dodatkowo -SO2A oznacza w nich metylosulfonyl.
Szczególnie korzystnymi są:
(a) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-pirydylotio)-5-metylosulfonylobenzamid;
(b) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-metylotio-5-metylosulfonylobenzamid;
(c) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-izopropylotio-5-metylosulfonylobenzamid;
(d) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenylotio-5-metylosulfonylobenzamid;
(e) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-chlorofenylotio)-5-metylosulfonylobenzamid; oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1, R2 i A mająznaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich soli, polegający na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i A mająwyżej podane znaczenia a Q oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-fenyl -lub OH, poddaje się reakcji z guanidyną, i otrzymaną zasadę o wzorze 1 ewentualnie przekształca się przez działanie kwasem w jedną z jej soli.
Związki o wzorze 1 wytwarza się analogicznie do znanych metod, opisanych w literaturze (np. w takich dziełach wzorcowych jak Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organie Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New Jork; oraz w wyżej wspomnianym zgłoszeniu patentowym) i to w warunkach prowadzenia reakcji, znanych i nadających się do wykonywania wspomnianej reakcji. Można przy tym także korzystać ze znanych, ale tu bliżej nie omawianych wariantów.
Na życzenie można związki wyjściowe też wytwarzać in situ w ten sposób, że nie wyodrębnia się ich mieszaniny reakcyjnej lecz natychmiast przekształca sięje dalej na związki o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 wytwarza się drogąreakcji aktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym jako Q szczególnie uprzywilejowany jest Cl lub -OCH3, z guanidyną. Szczególnie przydatne są takie warianty reakcji, według których wolny kwas karboksylowy o wzorze 2 (Q=OH) przekształca się każdorazowo w jego aktywną pochodną i następnie bez wyodrębniania, poddaje się jąreakcji z guanidyną. Metodami, w których wyodrębnianie pośrednie jest zbędne, sąnp. aktywowanie za pomocą dwuimidozolu karbonylu, dwucykloheksylokarbodwuimidu lub wariant Mukayamy [Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)].
Kwasy karboksylowe o wzorze 2 wytwarza się np. przez nukleofilowe podstawienie aromatyczne, wychodząc z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego z odpowiednimi tiolami lub tiofenolami.
Reakcja reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną przebiega w znany sposób przeważnie w protonowym lub aprotonowym polarnym lub niepolarnym rozpuszczalniku organicznym.
Szczególnie uprzywilejowanymi rozpuszczalnikami sąjednak metanol, THF, dwumetoksyetan, dioksan, woda lub ich mieszaniny. Jako temperatura reakcji odpowiednia jest np. temperatura od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi od 5 minut do 12 godzin. Celowe w reakcji jest stosowanie substancji wiążącej kwas. Do tego celu nadają się zasady wszystkich rodzajów, nie naruszające przebiegu reakcji. Szczególnie dobrze nadają się jednak zasady nieorganiczne, jak węglan potasu, lub zasady organiczne, jak trójetyloamina lub pirydyna oraz nadmiar guanidyny.
Wytwarzanie związku 2 przeprowadza się analogicznie do znanego sposobu, korzystnie w protonowym lub aprotonowym polarnym obojętnym rozpuszczalniku organicznym.
Uprzywilejowany wariant polega na tym, że reagenty poddaje się reakcji między sobą bezpośrednio, bez dodatku rozpuszczalnika.
Również korzystne jest wytwarzanie związku o wzorze 2 w obecności zasady lub wobec nadmiaru składnika zasadowego. Jako zasady są uprzywilejowane np. wodorotlenki, węglany i alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo zasady organiczne jak trójetyloamina lub pirydyna, które także można stosować w nadmiarze i wtedy równocześnie mogą one służyć jako rozpuszczalniki.
Jako obojętne rozpuszczalniki nadająsię zwłaszcza alkoholejak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol lub ΙΙΙ-rzęd.-butanol; etery jak eter etylowy, eter izopropylowy, THF lub dioksan; etery glikoli jak eter metylowy lub etylowy glikolu etylenowego lub (metyloglikol lub etyloglikol), etery dwumetylowe glikolu etylenowego (diglimy), ketony jak aceton lub butanon; nitryle jak acetonitryl; nitrozwiązki jak nitrometan lub nitrobenzen; estry jak octan etylu; amidy jak sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2-d\wichloroetan lub czterochlorek węgla; węglowodory jak benzen, toluen lub ksylen. Ponadto nadają się mieszaniny tych rozpuszczalników.
Zasady o wzorze 1 można dalej przekształcić przez działanie kwasem w odpowiednią sól addycyjną kwasu. Jako kwasy odpowiednie dla tego przekształcenia wchodzą w rachubę kwasy, które dają fizjologicznie dopuszczalne sole. Tak więc mogąbyć stosowane kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe jak chlorowodory lub bromowodory, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, kwasy sulfaminowe, ponadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe albo siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glikonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole mogąbyć stosowane do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. Przy tym razem z co najmniej jedną, stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocnicząi ewentualnie w kombinacji z dalszą(ymi) substancją(ami) czynną(ymi) mogą one być przekształcone w odpowiednią postać dawkowania.
Preparat farmaceutyczny, składający się ze znanych substancji pomocniczych oraz z substancji czynnych, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-metylotio-5-metylosulfonylobenzamid, lub zawiera jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
Preparat ten może być stosowany jako lek w medycynie człowieka lub w medycynie weterynaryjnej. Jako substancje nośnikowe wchodzą w grę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do stosowania jelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagują z nowymi związkami, np. woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny, żelatyna, węglowodany, jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do stosowania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub krople, do stosowania doodbytniczego czopki, do stosowania pozajelitowego roztwory, przeważnie roztwory olejowe lub wodne, ponadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do stosowania miejscowego maście, kremy, pasty, płyny kosmetyczne, żele, ciecze do rozpylania, pianki, areozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, w acetonitrylu, DMF, dwumetyloacetamidzie, 1,2-propanodiolu lub w ich wzajemnych mieszaninach i/lub w ich mieszaninach z wodą) lub pudry. Nowe związki mogąbyć także liofilizowane a otrzymywane liofilizaty stosowane np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwać.
Zwłaszcza do stosowania miejscowego wchodzą także w grę preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole wpływające na ciśnienie esmotyczne, substancje buforowe, barwiące smakowe i/lub zapachowe. Gdy jest to pożądane, mogą one także zawierać dalsze substancje czynne, np. jedną lub kilka witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole mogąbyć podawane ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy i mogą być stosowane do leczenia ciała ludzkiego lub zwierzęcego jak również do zwalczania chorób, zwłaszcza do leczenia i/lub zapobiegania uszkodzeniom układu sercowo-naczyniowego. Nadają się one więc do leczenia niemiarowości, zwłaszcza wtedy, gdy jest ona wywoływana brakiem tlenu, dusznicy bolesnej, zawałów, niedokrwień miejscowych układu nerwowego, np. udaru lub obrzęku mózgu, stanów wstrząsowych i do stosowania zapobiegawczego.
Substancje mogą ponadto służyć jako leki do leczenia chorób, w których gra rolę bujanie komórek, takich jak arterioskleroza, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, choroby zwłóknieniowe,jak również przerost lub rozrost organów zwłaszcza w chorobach prostaty.
Przy tym substancje według wynalazku, podaje się z reguły analogicznie do znanych leków przeciw niemiarowości, np. aprindiny, przeważnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,02-0,5 mg w dawce jednostkowej. Dawka dobowa plasuje się przeważnie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalne dawkowanie dla każdego określonego pacjenta zależyjednak od najrozmaitszych czynników, np. od skuteczności stosowanego specjalnego związku, od wieku, ogólnego stanu zdrowia, płci, pożywienia, pory i drogi podawania, od prędkości wydalania, kombinacji leków i stopnia ciężkości każdej choroby, w której stosuje się leczenie. Stosowanie doustne jest uprzywilejowane.
W podanych niżej przykładach zwrot “zwykła obróbka” ma następujące znaczenie:
Jeżeli potrzeba, dodaje się wodę, poddaje ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu, rozdziela, suszy fazę organicznąnad siarczanem sodu, filtruje, odparowuje i oczyszcza drogą chromatografii i/lub krystalizacji. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
181 311
Przykład I. Do roztworu 1,5 g guanidyny, rozpuszczonej w 20 ml eteru glikoloetylenodwumetylowego, wkrapla się w temperaturze pokojowej 1,8 g chlorku kwasu 2-metylo-4-(4pirydylotio)-5-metylosulfonylobenzoesowego [otrzymanego przez reakcję kwasu 2-metylo-4chloro-5-metylosulfonylobenzoesowego z 4-merkaptopirydyną w obecności NaOCH3 w temperaturze 180°C i następnie chlorowanie za pomocą SOCl2, rozpuszczonego w 20 ml dwumetylowego eteru glikolu etylenowego i miesza w ciągu trzech godzin w temperaturze 25°C. Następnie poddaje się zwykłej obróbce i oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu + 15% metanol). Otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4pirydylotio)-5-metylosulfonylobenzamid w postaci kleistego oleju, M++1 (FAB)=365.
Analogicznie otrzymuje się przez reakcje guanidyny:
z chlorkiem kwasu 2-metylo-4-(4-chlorofenylotio)-5-metylosulfonylobenzoesowego
N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-chlorofenylotio)-5-metylosulfonylobenzamid, temperatura topnienia 245-247°C (tt. metanosulfonianu>250°C);
z chlorkiem kwasu 2-metylo-4-(3-chlorofenylotio)-5-metylosulfonylobenzoe'sowego
N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-chlorofenylotio)-5-metylosulfonylobenzamid, temperatura topnienia 198-202°C (tt. metanosulfonianu 213-215°C);
z chlorkiem kwasu 2-metylo-4-(2-chlorofenylotio)-5-metylosulfonylobenzoesowego
N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2-chlorofenylotio)-5-metylosulfonylobenzamid, temperatura topnienia 184-187°C (tt. metanosulfonianu>250°C);
z chlorkiem kwasu 2-metylo-4-fenylotio-5-metylosulfonylobenzoesowego
N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenylotio-5-metylosulfonylobenzamid, temperatura topnienia 125-130°C.
Przykład Π. 0,9 g N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-pirydylotio)-5-metylosulfonylobenzamidu [otrzymanego według przykładu I] przeprowadza się w stan zawiesiny w 100 ml H2O, rozpuszcza za pomocą 1-molowego roztworu wodnego HCl i następnie suszy sublimacyjnie. Otrzymuje się dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4pirydylotio)-5-metylosulfonylobenzamidu, temperatura topnienia>250°C.
Analogicznie przez działanie roztworem wodnym HCl i następnie suszenie sublimacyjne:
, z, N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenylotio-5-metylosulfonylobenzamidu otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenylotio-5-metylosulfonylobenzamidu, temperatura topnienia > 260°C;
z N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-metylotio-5-metylosulfonylobenzamidu otrzymuje się chlorowodorekN-dwuaminometyleno-2-metylo-4-metylotio-5-metylosulfonylobenzamidu, temperatura topnienia> 260°C.
Przykład III. 2,9 g N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzamidu [otrzymanego przez reakcje chlorku kwasu 2-metylo-4-chloro-5metylosulfonylobenzoesowego z guanidynąwedług przykładu I] i 700 mg tiometanolanu sodu w 30 ml DMF miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 90°C. Następnie dodaje się 30 ml wody z lodem i zakwasza mieszaninę reakcyjną, dodając 20 ml 1n HCl. Powstały osad odsysa się i surowy produkt oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan etylu + 10% metanol). Otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-metylotio-5-metylosulfonylobenzamid, temperatura topnienia 220-222°C.
Analogicznie przez reakcję N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzamidu:
z tiopropanolanem Na otrzymuje się
N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-propylotio-5-metylosulfonylobenzamid, temperatura topnienia 215-218°C; tt. 195-197°C (metanosulfonian);
z tioizopropanolanem Na otrzymuje się
N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-izopropylotio-5-metylosulfonylobenzamid, temperatura topnienia 185-186°C (metanosulfonian);
z tioetanolanem Na otrzymuje się
181 311
N~dwuaminometyleno-2-metylo-4-etylotio-5-metylosulfonylobenzamid, temperatura topnienia 238-240°C; tt. 152-154°C (metanosulfonian);
z tio-III-rzęd.-butanolanem Na otrzymuje się
N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-nI-rzęd.-butylotio-5-metylosulfonylobenzamid, temperatura topnienia 110-115°C; tt. 200-202°C (metanosulfonian).
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład IV. Pojemniki szklane z roztworem do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach dwukrotnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2 n kwasu solnego na pH 6,5, filtruje sterylnie, napełnia tym roztworem pojemniki szklane, liofilizuje w sterylnych warunkach i zamyka sterylnie. Każdy pojemnik szklany zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład V. Czopki g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, odlewa w formach i pozostawia do ostygnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancj i czynnej.
Przykład VI. Roztwór
Przygotowuje się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 19,38 g NaHjPOy 2H20,28,48 g Na2HPO4· 12H2O i 1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml dwukrotnie destylowanej wody. Roztwór nastawia się na wartość pH=6,8, dopełnia do 1 litra i sterylizuje przez naświetlanie. Ten roztwór może być stosowany w postaci kropli do oczu.
Przykład VII. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się w aseptycznych warunkach z 99,5 g wazeliny.
Przykład VIII. Tabletki
Z mieszaniny 1 kg substancji czynnej o wzorze 14 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu wytwarza się w zwykły sposób przez prasowanie tabletki, z których każda zawiera 10 mg substancji czynnej.
Przykład IX. Drażetki
Analogicznie jak w przykładzie VIII wytwarza się przez prasowanie tabletki, na które następnie nanosi się powłoki z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragantu i barwnika.
Przykład X. Kapsułki kg substancjiczynnejnapełnia seę ia zwykły sposóbkapsułki z twardej aelaeyny,takżc każda kapsułka zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody filtruje się sterylnie, napełnia się nim ampułki, liofilizuje w sterylnych warunkach i zamyka sterylnie. Każda ampułka zawiera 10 g substancji czynnej.
181 311
Wzór 1
R ao2s
O
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe związki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza A, R2 oznacza A, niepodstawiony lub jednokrotnie chlorem podstawiony fenyl, lub pirydyl, a A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. 1, którymi są (a) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-pirydylotio)-5-metylosulfonylobenzamid;
(b) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-metylotio-5-metylosulfonylobenzamid;
(c) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-izopropylotio-5-metylosulfonylobenzamid;
(d) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenylotio-5-metylosulfonylobenzamid;
(e) N-dwuammometyleno-2-metylo-4-(3-chlorofenylotio)-5-metylosulfonylobenzamid; oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
3. Sposób wytwarzania pochodnych 4-merkaptobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza A, R2 oznacza A, niepodstawiony lub jednokrotnie chlorem podstawiony fenyl, lub pirydyl, a A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i A mają wyżej podane znaczenia a Q oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-fenyl lub Oh, poddaje się reakcji z guanidyną, i otrzymaną zasadę o wzorze 1 ewentualnie przekształca się przez działanie kwasem w jedną z jej soli.
4. Preparat farmaceutyczny, składający się ze znanych substancji pomocniczych oraz z substancji czynnej, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-metylotio-5-metylosulfonylobenzamid, lub zawiera jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
PL96312544A 1995-01-31 1996-01-30 Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL181311B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19502895A DE19502895A1 (de) 1995-01-31 1995-01-31 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312544A1 PL312544A1 (en) 1996-08-05
PL181311B1 true PL181311B1 (pl) 2001-07-31

Family

ID=7752677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96312544A PL181311B1 (pl) 1995-01-31 1996-01-30 Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5696167A (pl)
EP (1) EP0725062B1 (pl)
JP (1) JP3770947B2 (pl)
CN (1) CN1058001C (pl)
AR (1) AR002954A1 (pl)
AT (1) ATE202088T1 (pl)
AU (1) AU706843B2 (pl)
BR (1) BR9600263A (pl)
CA (1) CA2168319C (pl)
CO (1) CO4700519A1 (pl)
CZ (1) CZ290184B6 (pl)
DE (2) DE19502895A1 (pl)
DK (1) DK0725062T3 (pl)
ES (1) ES2159652T3 (pl)
FI (1) FI960423A (pl)
GR (1) GR3036344T3 (pl)
HU (1) HUP9600213A3 (pl)
NO (1) NO305834B1 (pl)
PL (1) PL181311B1 (pl)
PT (1) PT725062E (pl)
RU (1) RU2162079C2 (pl)
SI (1) SI0725062T1 (pl)
SK (1) SK281199B6 (pl)
TR (1) TR199600067A2 (pl)
TW (1) TW432036B (pl)
UA (1) UA43345C2 (pl)
ZA (1) ZA96701B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2000030624A2 (en) * 1998-11-26 2000-06-02 Merck Patent Gmbh Use of benzoylguanidines for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
AR061478A1 (es) 2006-06-19 2008-08-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto triciclico y composicion farmaceutica

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ES2108144T3 (es) * 1992-02-15 1997-12-16 Hoechst Ag Benzoilguanidinas sustituidas en orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
TW250479B (pl) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
EP0725062B1 (de) 2001-06-13
DK0725062T3 (da) 2001-09-24
CO4700519A1 (es) 1998-12-29
GR3036344T3 (en) 2001-11-30
SK281199B6 (sk) 2001-01-18
HU9600213D0 (en) 1996-03-28
CZ290184B6 (cs) 2002-06-12
CN1134413A (zh) 1996-10-30
US5696167A (en) 1997-12-09
CZ27796A3 (en) 1996-10-16
FI960423A0 (fi) 1996-01-30
BR9600263A (pt) 1997-12-23
RU2162079C2 (ru) 2001-01-20
JP3770947B2 (ja) 2006-04-26
DE19502895A1 (de) 1996-08-01
NO960392L (no) 1996-08-01
SI0725062T1 (en) 2001-12-31
CN1058001C (zh) 2000-11-01
PL312544A1 (en) 1996-08-05
DE59607055D1 (de) 2001-07-19
AU4220096A (en) 1996-08-08
JPH08245560A (ja) 1996-09-24
PT725062E (pt) 2001-11-30
ATE202088T1 (de) 2001-06-15
EP0725062A1 (de) 1996-08-07
AU706843B2 (en) 1999-06-24
FI960423A (fi) 1996-08-01
ZA96701B (en) 1997-04-16
NO305834B1 (no) 1999-08-02
UA43345C2 (uk) 2001-12-17
AR002954A1 (es) 1998-05-27
TR199600067A2 (tr) 1996-08-21
CA2168319C (en) 2007-03-06
NO960392D0 (no) 1996-01-30
TW432036B (en) 2001-05-01
HUP9600213A2 (en) 1997-01-28
SK12896A3 (en) 1996-09-04
ES2159652T3 (es) 2001-10-16
HUP9600213A3 (en) 1998-07-28
CA2168319A1 (en) 1996-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286681B6 (en) N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon
PL183393B1 (pl) Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
CZ290811B6 (cs) Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL181183B1 (pl) Nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
HU222401B1 (hu) (Alkil-benzoil)-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó készítmények, eljárás ezek előállítására és alkalmazásuk
PL184192B1 (pl) Fluoronośne benzoiloguanidyny oraz sposób ich wytwarzania
SK13196A3 (en) Alkalicly substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnostic agent and drugs containing these compositions
PL180872B1 (pl) Nowe związki, pochodne arylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL181311B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL
PL182219B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL
PL182184B1 (pl) oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
US5700839A (en) Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives
RU2161616C2 (ru) Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения