PL180872B1

PL180872B1 - Nowe związki, pochodne arylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number: PL180872B1
Application number: PL95310193A
Authority: PL
Inventors: Rolf Gericke; Dieter Dorsch; Manfred Baumgarth; Klaus-Otto Minck; Norbert Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-08-28
Filing date: 1995-08-25
Publication date: 2001-04-30
Also published as: TW386988B; DE4430213A1; ZA957163B; CZ218295A3; SK281135B6; NO953351D0; KR960007540A; AU704630B2; HU9502516D0; NO953351L; JPH0859598A; DE59504053D1; HU216833B; EP0699660A2; ES2125537T3; US5807896A; RU2153490C2; PL310193A1; SK105395A3; EP0699660B1

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne arylobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R 1 oznacza A, CF3 lub Br, R2 i R3 nieza- leznie od siebie oznaczaja H, Br, A, -SOn -R6 lub Ph, R6 oz- nacza A, A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, Ph oznacza jedno- lub dwukrotnie przez A, F, Cl lub CF3 podstawiony fenyl, a n oznacza liczbe 2, oraz ich fizjologicznie dopusz- czalne sole. 3. Sposób wytwarzania nowych zwiazków, pochod- nych arylobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oz- nacza A, CF3 lub Br, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja H, Br, A, -SOn -R6 lub Ph, R6 oznacza A , A oznacza alkil o 1 -6 atomach wegla, Ph oznaczaj edno- lub dwukrotnie przez A, F, Cl lub CF3 podstawiony fenyl, a n oznacza liczbe 2, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ- rym R1 , R2 , R3 i Ph maja wyzej podane znaczenia, a Q oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph lub OH, poddaje sie reakcji z guanidyna, i otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie na drodze traktowania kwasem w jedna z jej soli. 4. Preparat farmaceutyczny, zawierajacy znane sub- stancje pomocnicze oraz substancje czynna, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera nowy zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza A, CF3 lub Br, R2 i R3niezaleznie od siebie oznaczaja H, Br, A, -SOn -R6 lub Ph, R6 oznacza A, A oznacza alkil o 1 -6 atomach wegla, Ph oz- nacza jedno- lub dwukrotnie przez A, F, Cl lub CF3 podsta- wiony fenyl, a n oznacza liczbe 2, lub jego fizjologicznie dopuszczalna sól. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne arylobenzoiloguanidyny i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków, oraz preparat farmaceutyczny.

Nowe pochodne arylobenzoiloguanidyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza A, CF3 lub Br, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H, Br, A, -SOn-R6 lub Ph, R6 oznacza A, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ph oznacza jedno- lub dwukrotnie przez A, F, Cl lub CF3 podstawiony fenyl, a n oznacza liczbę 2.

Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.

Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują wobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne.

W przypadku tych nowych związków chodzi o inhibitory komórkowego antyportera-Na+/H+, tzn. o substancje, które hamują mechanizm wymiany-Na+/H⁺komórek (Dusing i współpracownicy, Med. Klin. 87, 378-384 (1982)) i tym samym stanowią silne środki o działaniu przeciw niemiarowości, nadające się zwłaszcza do leczenia niemiarowości występującej w następstwie niedoboru tlenu.

Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidyn jest Amilorid. Substancja ta jednak wykazuje przede wszystkim działanie saluretyczne i obniżające ciśnienie tętnicze, co w przypadku leczenia zaburzenia rytmu serca jest szczególnie niepożądane, natomiast antyarytmiczne właściwości tej substancji są tylko bardzo słabo zaznaczone.

Ponadto są strukturalne podobne związki znane przykładowo z opisu EP 04 16 499.

180 872

Substancje zgodne z wynalazkiem wykazują silne działanie ochronne dla serca i dlatego nadają się zwłaszcza do leczenia zawałów, zapobiegania zawałom i do leczenia dusznicy bolesnej. Nadto substancje te przeciwdziałają wszystkim patologicznym uszkodzeniom z niedoboru tlenu i z niedokrwienia, zatem przez to pierwotnie lub wtórnie wywołane choroby można leczyć. Te substancje czynne świetnie nadają się też do zastosowań prewencyjnych.

Z powodu ochronnych działań tych substancji w patologicznych sytuacjach niedoboru tlenu lub niedokrwienia wynikają dalsze możliwości zastosowania w operacjach chirurgicznych do ochrony czasowo słabiej zaopatrywanych narządów, w transplantacjach narządów do ochrony pobranych organów, w operacjach chirurgii plastycznej naczyń lub serca, w niedokrwieniach układu nerwowego, w terapii stanów wstrząsowych i w prewencyjnym zapobieganiu nadciśnienia samoistnego.

Ponadto związki te można też stosować jako terapeutyki w przypadku schorzeń uwarunkowanych cytoproliferacją, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, schorzenia zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek, oraz przerosty i rozrosty narządów. Poza tym substancje te nadają się do diagnostycznego stosowania w celu rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyportera-Na⁺/H⁺ np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach.

Działanie tych związków można określać za pomocą właściwie znanych metod, takich jakie opisali N. Escobales i J. Figueroa w J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) lub L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang i J. Pouyssćgur w Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).

Jako zwierzęta doświadczalne nadają się np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty, małpy lub świnie.

Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania następnych substancji czynnych leków.

W podanych wzorach symbol A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6, korzystnie o 1-4, a zwłaszcza o 1, 2 lub 3 atomach węgla, w szczególności oznacza przede wszystkim metyl, dalej korzystnie etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, poza tym korzystnie Il-rz.-butyl, III-rz.-butyl, pentyl, izopentyl (3-metylobutyl), heksyl lub izoheksyl (4-metylopentyl).

Symbol R¹ oznacza korzystnie A, zwłaszcza Br lub CF₃

Symbole R² i R³ niezależnie od siebie oznaczają korzystnie H, A, CF₃ lub Br. Szczególnie korzystnie jeden z tych obu rodników stanowi grupę H₃C-SO2-, natomiast drugi z nich' korzystnie stanowi wodór. Jeśli jeden z tych rodników oznacza A-SO2-, to znajduje się on korzystnie w położeniu-meta. Szczególnie korzystną jest grupa benzoilowa, która w położeniu-5 wykazuje rodnik metylosulfonylowy, a w położeniu-2 rodnik alkilowy, korzystnie rodnik metylowy lub etylowy.

Symbol Ph oznacza korzystnie jednokrotnie przez A, F, Cl lub CF3 podstawiony rodnik fenylowy.

Symbol R⁶ stanowi A, korzystnie metyl.

Zgodnie z tym są przedmiotem wynalazku zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych rodników ma jedno z poprzednio podanych znaczeń korzystnych. Kilka korzystnych zbiorów związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe 1a-1h, które odpowiadają wzorowi 1, i w których te bliżej nie omówione rodniki mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lecz jednak w których:

w la symbol R1 oznacza A a symbol R2 oznacza -SO2-CH₃;

w 1b symbol R1 oznacza A a symbol Ph oznacza jednokrotnie przez A, F lub Cl podstawiony rodnik fenylowy;

- w 1c symbol Ph zajmuje położenie-para względem grupy guanidynokarbonylowej i oznacza jednokrotnie przez A podstawiony rodnik fenylowy;

- w 1d symbol Ph ma korzystne znaczenie omówione pod 1c, a R2 oznacza SO2-A i zajmuje położenie-meta względem grupy guanidynokarbonylowej;

180 872

-wie symbol R¹ oznacza metyl, etyl lub propyl bądź izopropyl, a R³ oznacza H;

-w lf symbo 1 Ph ajmuje położenie-para względem grupy g^i^:md^;^n^(^l^;rb^(^i^y/o^^^,ej , R²oznacza SO2-CH3, a R3 oznacza H;

- w 1 g symbol Ri oznaczaBr, a R2 oznacza SOtyA.

Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, i ich soli, który polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i Ph mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph lub OH, poddaje się reakcji z guanidyną, i otrzymaną zasadę o wzorze 1 ewentualnie przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.

Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Yerlag, Stuttgart; albo Organie Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork; oraz w wyżej podanym zgłoszeniu patentowym), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.

Substraty dla omawianego sposobu postępowania można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.

Korzystnie związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym Q szczególnie korzystnie stanowi Cl lub -O-CH3, poddaje się reakcji z guanidyną. Szczególnie odpowiednimi są warianty reakcji, w których wolny kwas karboksylowy o wzorze 2 (Q=OH) na drodze reakcji przekształca się w daną zaktywowaną pochodną i tę następnie bezpośrednio, bez międzyoperacyjnego wyodrębniania, poddaje się reakcji z guanidyną. Metody, w których międzyoperacyjne wyodrębnianie jest zbędne, są przykładowo aktywowaniem za pomocą karbonylodwuimidazolu, dwucykloheksylokarbodwuimidu albo wariantami Mukayamy (Angew. Chem.91. 788-812 (1979)).

Kwasy karboksylowe o wzorze 2 są z reguły znane. Wytwarza się je zwłaszcza drogą katalizowanych palladem sprzęgań krzyżowych, takich jak sprzęganie-Suzuki (Synlett. 207, 1992). Korzystnymi katalizatorami sąnp. Pd(PPh3)₄ lub (Ph₃P)₂PdCl2.

Kwasy karboksylowe o wzorze 2 wytwarza się poprzez nukleolilowe podstawienie aromatyczne wyjściowych odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego na drodze reakcji z odpowiednimi kwasami aryloboronowymi lub estrami kwasów aryloboronowych o wzorze 3, w którym Ph ma wyżej podane znaczenie, a każdy z symboli R⁷ oznacza H, A, lub razem tworzy alkilen o 2-4 atomach węgla.

Wytwarzanie związku o wzorze 2 prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.

W przypadku wytwarzania związku o wzorze 2 celowe jest prowadzenie postępowania w obecności zasady lub za pomocą nadmiaru składnika zasadowego. Jako zasady nadają się korzystnie np. wodorotlenki, węglany, alkoholany litowcowe lub wapniowcowe albo zasady organiczne, takie jak trójetyloamina lub pirydyna, które także stosuje się w nadmiarze i wtedy równocześnie mogą służyć jako rozpuszczalnik.

Jako obojętne rozpuszczalniki nadają się alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol,u- lub IIIrz.-butanol; etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego (Diglyme); ketony, takie jak aceton lub butanon; nitryle, takie jak acetonitryl; nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy lub sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2-dwuchloroetan lub

180 872 czterochlorek węgla; węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen. Poza tym nadają się wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników.

Szczególnie odpowiednimi związkami o wzorze 3 są przykładowo kwasy fenyloboronowe i ' 2-, 3- lub 4-alkilofenyloboronowe albo ich estry, które mogą ewentualnie wykazywać dodatkowe podstawniki.

- Reakcję reęktywnej pochpdnej nwasu kauboksylowegoo woorze 2 z guanidyną prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego lub niepolamego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.

Odpowiednie rozpuszczalniki wyszczególniono wyżej przy omawianiu wytwarzania związków o wzorze 2. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest jednak metanol, THF, dwumetoUsyetan, dioksan lub z nich wytworzone mieszaniny oraz woda. Jako temperatura reakcji jest odpowiednia temperatura z zakresu między 20°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji mieści się w zakresie od 5 minut do 12 godzin. Podczas tej reakcji celowe jest stosowanie środka wiążącego kwas. Do tego celu nadają się wszelkie rodzaje zasad, które same nie zakłócają reakcji. Szczególnie odpowiednie jest jednak stosowanie zasad nieorganicznych, takich jak węglan potasowy, albo zasad organicznych, takich jak trójetyloamina lub pirydyna lub też nadmiar guanidyny.

Związki o wzorze 3, tak samo jak metody ich wytwarzania, są właściwie znane. Jeśli związki te nie są znane, to można je wytwarzać właściwie znanymi metodami.

Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowaną sól addycyjną z kwasem. Do tej reakcji nadają się kwasy, które w wyniku dają fizjologicznie dopuszczalne sole. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy nelorowndwodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicyklinzpe, asalifatynzne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propiopdwy, piwalipowe, dwuetelodctowe, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowe, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfopdwe, etanodwusulfonowy, 2-hedroksyetanosulfonowy, bepzenosulfopowy, p-toluenosulfonowy, paftalepdmono- lub dwusulfonowy, kwas laurylosiasnOwy.

Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Przy tym można je razem, z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać dawkowania.

Przedmiotem wynalazku jest też preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól.

Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do doustnego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy, pasty, pudry płynne, żele, środki do rozpylania, pianki, aerozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitryl, DMF, dwumetyloacetamid, propa^d^C^ lub

180 872 ich mieszaniny wzajemne i/lub z wodą) lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań.

Do stosowania miejscowego szczególnie nadają się preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one w razie potrzeby zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.

Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy, i stosować -w przypadku terapeutycznego traktowania ustrojów ludzkich lub zwierzęcych oraz w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza w terapii i/lub profilaktyce zaburzeń układu sercowonaczyniowego. Nadają się one zatem do leczenia niemiarowości, szczególnie wywołanej niedoborem tlenu, do leczenia dusznicy bolesnej, zawałów, niedokrwień układu nerwowego, takich jak udar lub obrzęk mózgu, lub stanów wstrząsowych, i do leczenia prewencyjnego.

Substancje te można nadto stosować jako terapeutyki w schorzeniach, w których- odgrywa rolę cytoproliferacja, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, zwłóknienia oraz przerosty i rozrosty narządów'.

Substancje według wynalazku podaje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciw niemiarowości, takich jak Aprindin, korzystnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,02-0,5 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.

W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się na drodze chromatografii i/lub krystalizacji.

Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I. Roztwór 1,8 g 2-metylo-4-(4-metylofenylo)-5-metylosulfonylo-benzoesanu metylowego [otrzymanego na drodze reakcji 3-metylosulfonylo-4-bromo-6metylobenzoesanu metylowego z kwasem toliloboronowym] i 1,5 g guanidyny w 50 ml metanolu ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 5 godzin, po czym usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość traktuje się wodą otrzymany jako pozostałość produkt krystaliczny odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i traktuje rozcieńczonym ługiem sodowym. Stałą pozostałość odsącza się i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymując N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4metylofenylo)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 222-224°C.

Przykład II. 700 mg N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-metylofenylo)-5-metylosulfonylo-benzamidu [otrzymanego według przykładu I] przeprowadza się w stan zawiesiny w 50 ml wody i mieszając zadaje za pomocą 1,8 ml 1 n HCl. Po sączeniu i liofilizacji otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-metylofenylo)-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 205°C.

Przykład III. Do zawiesiny 6,02 g N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-bromo-5metylosulfonylo-benzamidu [otrzymanego na drodze reakcji chlorku 2-metylo-4-bromo-5metylosulfonylo-benzoilu z guanidyną w obecności trójetyloaminy] w 100 toluenu dodaje się kolejno 10 mg tetrakis-(trójfenylo-fosfmo)-Pd(0) oraz roztwór 1,8 g Na₂CO₃ w 15 ml wody i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 50-60°C. Następnie wkrapla się do całości roztwór 3 g kwasu 3-metylofenyloboronowego w 20 ml etanolu i miesza w ciągu 2 godzin

180 872 w temperaturze 90°C. Po sączeniu, usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-metylofenylo)-5-metylosulfonylo-benzamid, z którego po traktowaniu rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu solnego bądź kwasu metanosulfonowego i po liofilizacji otrzymuje się odpowiedni chlorowodorek lub metanosulfonian.

Analogicznie z wyjściowego N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-bromo-5-metylosulfonylo-benzamidu na drodze reakcji.:

z kwasem 2,4-dwuchlorofenyloboronowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2metylo-4-(2,4-dwuchlorofenylo)-5-metylosulfonylobenzamid o tt. 209-211°C;

z kwasem 4-fluorofenyloboronowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo4-(4-fluorofenylo)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 235-237°C, którego metanosulfonian wykazuje tt. 191-194°C; z kwasem [3,5-bis-trójfluorometylo)fenylo]-boronowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4- [3,5-bis-(trójfluorometylo)-fenylo]-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 190-194°C, którego metanosulfonian wykazuje tt. 150°C;

z kwasem 3,5-dwuchlorofenyloboronowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2metylo-4-(3,5-dwuchlorofenylo)-5-metylosulfonylobenzamid o tt. 215-218°C, którego metanosulfonian wykazuje tt. 231-233°C.

Przykład IV. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji guanidyny:

- z 2-trójfluorometylo-5-fenylobenzoesanu metylowego otrzymuje się N-dwuamino-metyleno-2-trójfluorometylo-5-fenylo-benzamid (chlorowodorek) o tt. 195°C;

- z 2-bromo-5-fenvlobenzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2bromo-5-fenylobenzamid (chlorowodorek) o tt. 204°C;

- z 2-metylo-5-fenylobenzoesanem metylowym otrzymuj się N-dwuaminometyleno-2-metylo-5-fenylobenzamid (chlorowodorek) o tt. 184°C;

- z 2-metylo-5-(4-metylofenylo)-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuamino-metyleno-2-metylo-5-(4-metylofenylo)-benzamid (chlorowodorek) o tt. 168°C.

Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.

Przykład V. Fiolki do wstrzykiwań

Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.

Przykład VI. Czopki

Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.

Przykład VII. Roztwór

Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH₂PO₄ x 2H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ x 12H₂O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.

Przykład VHI. Maść

500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.

Przykład IX. Tabletki

Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.

Przykład X. Drażetki

Analogicznie do przykłądu IX wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.

180 872

Przykład XI. Kapsułki

Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.

Przykład XII. Ampułki

Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.

Wzór 1

Wzór 2

OR⁷

Ph—

l)R⁷

Wzór 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, pochodne arylobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R¹ oznacza A, CF3 lub Br, R² i R³ niezależnie od siebie oznaczają H, Br, A, -SO_n-R⁶ lub Ph, R⁶ oznacza A, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ph oznacza jedno- lub dwukrotnie przez A, F, Cl lub CF3 podstawiony fenyl, a n oznacza liczbę 2, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest (a) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4metylofenylo)-5-metylosulfonylo-benzamid.
3. Sposób wytwarzania nowych związków, pochodnych arylobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza A, CF3 lub Br, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H, Br, A, -SOn-R6 lub Ph, R6 oznacza A, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ph oznacza jednolub dwukrotnie przez A, F, Cl lub CF3 podstawiony fenyl, a n oznacza liczbę 2, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R⁵ i Ph mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph lub OH, poddaje się reakcji z guanidyną i otrzymaną zasadę o wzorze 1 ewentualnie przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza A, CF3 lub Br, R2 i R³ niezależnie od siebie oznaczają H, Br, A, -SOn-R6 lub Ph, R6 oznacza A, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ph oznacza jednolub dwukrotnie przez A, F, Cl lub CF3 podstawiony fenyl, a n oznacza liczbę 2, lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól.

* * *