PL182219B1 - Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL182219B1
PL182219B1 PL96312490A PL31249096A PL182219B1 PL 182219 B1 PL182219 B1 PL 182219B1 PL 96312490 A PL96312490 A PL 96312490A PL 31249096 A PL31249096 A PL 31249096A PL 182219 B1 PL182219 B1 PL 182219B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
het
methyl
methylsulfonylbenzamide
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL96312490A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312490A1 (en
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Norbert Beier
Klaus-Otto Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL312490A1 publication Critical patent/PL312490A1/xx
Publication of PL182219B1 publication Critical patent/PL182219B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Abstract

1 . Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny o wzo- rze 1 . w którym R 1 oznacza A, kazdy z symboli R2 i R3 niezaleznie od siebie oznacza H, A, Phlub Het, R2i R 3 razem tworza tez alkilen o 4-5 atomach wegla, Het oznacza polaczony poprzez atom-C, niepodsta- wiony pirydyl lub pirymidynyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, Ph oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie chlorem podstawiony rodnik fenylowy, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole 3 Sposób wytwarzania nowych zwiazków, pochodnych 4-aminobenzoiloguanidyny o wzorze 1 . którym R 1 oznacza A, ka­ zdy z symboli R2 i R3 niezaleznie od siebie oznacza H, A, Ph lub Het, R2 i R3 razem tworza tez alkilen o 4-5 atomach wegla. Het oznacza polaczony poprzez atom-C, niepodstawiony pirydyl lub pirymidy­ nyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, a Ph oznacza niepodsta- wiony albo jednokrotnie chlorem podstawiony rodnik fenylowy, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 , R 2 , R3 i A maja wyzej podane znaczenia, a Q oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph lub OH, poddaje sie reakcji z guanidyna, i otrzy­ mana zasade o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie na drodze tra­ ktowania kwasem w jedna z jej soli 4 Preparat farmaceutyczny, skladajacy sie ze znanych substan­ cji pomocniczych 1 z substancji czynnej, znamienny tym. ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o ogólnym wzorze 1 . którym R 1 oznacza A. kazdy z symboli R 2 i R3 niezaleznie od siebie oznacza H. A. Phlub Het, R i R3 razem tworza tez alkilen o 4-5 atomach wegla. Het oznacza polaczony poprzez atom-C, niepodstawiony pirydyl lub pirymidynyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, a Ph oznacza nie­ podstawiony albo jednokrotnie chlorem podstawiony rodnik fenylo­ wy, albo jedna z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne 4-aminobeozoiloguanidyoy i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych substancji i preparat farmaceutyczny.
Te pochodne 4-aminobenzoiloguaoidyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza A, każdy z symboli R- i R- niezależnie od siebie oznacza H, A, Ph lub Het, R- i R- razem tworzą też alkilen o 4-5 atomach węgla, Het oznacza połączony poprzez atom-C, niepodstawiony pirydyl lub pirymidyny], A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a Ph oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie chlorem podstawiony rodnik fenylowy.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków'.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazująwobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne'
182 219
W przypadku tych nowych związków chodzi o inhibitory komórkowego antyporteraNa+/H+, tzn. o substancje, które hamująmechanizm wymiany-Na+/H+ komórek (DUsing i współpracownicy, Med. Klin. 82,378-384 (1982) i tym samym stanowią silne środki o działaniu przeciw niemiarowości, nadające się zwłaszcza do leczenia niemiarowości występującej w następstwie niedoboru tlenu.
Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidyn jest Amilorid. Substancja ta jednak wykazuje przede wszystkim działanie saluretyczne i obniżające ciśnienie tętnicze, co w przypadku leczenia zaburzenia rytmu serca jest szczególnie niepoożądane, natomiast antyarytmiczne właściwości tej substancje są tylko bardzo słabo zaznaczone.
Ponadto są strukturalnie podobne związki znane przykładowo z opisu EP 04 16 499.
Substancje zgodne z wynalazkiem wykazują silne działanie ochronne dla serca i dlatego nadają się zwłaszcza do leczenia zawałów, zapobiegania zawałom i do leczenia dusznicy bolesnej. Nadto substancje te przeciwdziałająwszystkim patologicznym uszkodzeniom z niedoboru tlenu i z niedokrwienia, zatem przez to pierwotne lub wtórnie wywołane choroby można leczyć. Te substancje czynne świetnie nadają się też do zastosowań prewencyjnych.
Z powodu ochronnych działań tych substancji w patologicznych sytuacjach niedoboru tlenu łub niedokrwienia wynikajądalsze możliwości zastosowania w operacjach chirurgicznych do ochrony czasowo słabiej zaopatrzonych narządów, w transplantacjach narządów do ochrony pobranych organów, w operacjach chirurgii plastycznej naczyń lub serca, w niedokrwieniach układu nerwowego, w terapii stanów wstrząsowych i w prewencyjnym zapobieganiu nadciśnienia samoistnego.
Ponadto związki te można też stosować jako terapeutyki w przypadku schorzeń uwarunkowanych cytoproliferacja takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, schorzenia zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek, oraz przerosty i rozrosty narządów. Poza tym substancje te nadają się do diagnostycznego stosowania w celu rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyportera-Na+/H+ np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach. Działanie tych związków można określać za pomocą właściwie znanych metod, takich jakie opisali N. Escobales i J. Figueroa w J. Membrane Biol. 120,41-49 (1991) lub L. Counillon, W. Scholz, H.J. Lang i J. Pouyssegur w Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).
Jako zwierzęta doświadczalne nadają się np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty, małpy lub świnie.
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania następnych substancji czynnych leków.
W podanych wzorach symbol A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilowy o 1 -6, korzystnie o 1 -4, zwłaszcza o 12 lub 3 atomach węgla, w szczególności oznacza korzystnie metyl, nadto oznacza korzystnie etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, dalej oznacza korzystnie Il-rz.-butyl, ΙΙΙ-rz.-butyl, pentyl, izopentyl (3-metylobutyl), heksyl lub izoheksyl (4-metylopentyl).
Symbol R1 oznacza korzystnie grupę A, zwłaszcza metyl lub etyl.
Symbole R2 i R3 mogą być jednakowymi lub różnymi podstawnikami i niezależnie od siebie oznaczają korzystnie H, A, fenyl, 2-, 3- lub 4-chlorofenyl. Jeden z tych obu symboli korzystnie stanowi wodór, natomiast drugi z nich ma jedno z uprzednio omówionych znaczeń korzystnych.
Symbole R2 i R3 mogą nadto tworzyć razem także alkilen o 4-5 atomach węgla.
Jeśli R2 i R3 razem tworzą alkilen, to ta grupa alkilenowajest korzystnie nierozgałęziona, w szczególności oznacza korzystnie grupę -(CH2)k-, przy czym k stanowi liczbę 4 lub 5.
Symbolem Het jest korzystnie 2-, 3- lub 4-piperydyl albo 2-, 4-, 5- lub 6-pirymidynyl.
Dla całego wynalazku obowiązuje to, że wszystkie rodniki, takie jak np. Het lub Ph, które występują wielokrotnie, mogą być jednakowe lub różne, tzn. są niezależne od siebie.
182 219
Szczególnie korzystnymi są następujące związki według wynalazku:
(a) N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-piperydyno-5-metylosulfonylobenzamid;
(b) N-d\vuamin(mu'tylemc)-2mietylo-4-piperydyno-5-metylosulfonylobenzamid;
(c) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenyloamino-5-metylosulfonylobenzamid;
(d) N—wuamiiK)metylemo-2~metyk>—-(pirymidyn-2-ylo;nnino)-5-metylosulfbrinll)benzamid;
(e) ^Mwuamin()metyleno-2-mety)o-4((3-ch)osof'eyy)aamioo)-5-metyk)Slllfonylobenzamid;
oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, i soli tych nowych pochodnych, który polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3i A mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph lub OH, poddaje się reakcji z guanidyną, i otrzymaną zasadę o wzorze 1 ewentualnie przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; albo Organie Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork; oraz w wyżej podanym zgłoszeniu patentowym), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty dla omawianego sposobu postępowania można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Korzystnie związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym Q szczególnie korzystnie stanowi Cl lub -O-CH3, poddaje się reakcji z guanidyną. Szczególnie odpowiednimi są warianty reakcji, w których wolny kwas karboksylowy o wzorze 2 (Q=OH) na drodze reakcji przekształca się w daną zaktywowaną pochodną i tę następnie bezpośrednio, bez międzyoperacyjnego wyodrębniania, poddaje się reakcji z guanidyną. Metody, w których międzyoperacyjne wyodrębnianiejest zbędne, są przykładowo aktywowaniem za pomocą karbsnylsdwuimidazolu, dwucyklsheksylskarbodwuimidu albo wariantami Mukayamy (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979).
Kwasy karboksylowe o wzorze 2 wytwarza się poprzez nukleobilowe podstawienie wyjściowych odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego na drodze reakcji z odpowiednimi aminami.
Reakcję reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.
Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest jednak metanol, THF, dwumetoksyetan, dioksan, woda lub z nich wytworzone mieszaniny. Jako temperatura reakcji jest odpowiednia temperatura z zakresu między 20°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji mieści się w zakresie od 5 minut do 12 godzin. Podczas tej reakcji celowe jest stosowanie środka wiążącego kwas. Do tego celu nadają się wszelkie rodzaje zasad, które nie zakłócają samej reakcji. Szczególnie odpowiednie jest jednak stosowanie zasad nieorganicznych, takich jak węglan potasowy, albo zasad organicznych, takichjak trójetyloamina lub pirydyna lub też nadmiar guanidyny.
Wytwarzanie związku o wzorze 2 prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.
Korzystny wariant postępowania polega zresztą także na tym, że reagenty, bez dodawania rozpuszczalnika, bezpośrednio wprowadza się w reakcję ze sobą.
W przypadku wytwarzania związku o wzorze 2 celowe jest prowadzenie postępowania w obecności zasady lub za pomocą nadmiaru składnika zasadowego, Jako zasady nadają się korzystnie np. wodorotlenki, węglany, alkoholany litowcowe lub wapniowcowe albo zasady or182 219 ganiczne, takie jak trójetyloamina lub pirydyna, które także stosuje się w nadmiarze i wtedy równocześnie mogą służyć jako rozpuszczalnik.
Jako obojętne rozpuszczalniki nadają się zwłaszcza alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol lub III-rz.-butanol; etery takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego (Diglyme); ketony, takie jak aceton lub butanon; nitryle, takie jak acetonitryl; nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy lub sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2-dwuchloroetan lub czterochlorek węgla; węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen. Poza tym nadają się wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. Do tej reakcji nadająsię kwasy, które w wyniku dająfizjologicznie dopuszczalne sole. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, niktotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. Przy tym można je razem z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancjąnośnikowąlub pomocnicząi ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać 'dawkowania.
Przedmiotem wynalazku jest też środek farmaceutyczny, składający się ze znanych substancji pomocniczych i z substancji czynnej, wyróżniający się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, albo jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do doustnego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy, pasty, pudry płynne, żele, środki do rozpylania, pianki, aerozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitryl, DMF, dwumetyloacetamid, propanodiol-1,2 lub ich mieszaniny wzajemne i/lub z wodą) lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwali.
Do stosowania miejscowego szczególnie nadają się preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub
182 219 zapachowe. Mogą one w razie potrzeby zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy, i stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ustrojów ludzkich lub zwierzęcych oraz w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza w terapii i/lub profilaktyce zaburzeń układu sercowonaczyniowego. Nadają się one zatem do leczenia niemiarowości, szczególnie wywołanej niedoborem tlenu, do leczenia dusznicy bolesnej, zawałów, niedokrwawień układu nerwowego, takich jak udar lub obrzęk mózgu, lub stanów wstrząsowych, i do leczenia prewencyjnego.
Substancje te można nadto stosować jako terapeutyki w schorzeniach, w których odgrywa rolę cytoproliferacja, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, zwłóknienia oraz przerosty i rozrosty narządów, zwłaszcza w schorzeniach gruczołu krokowego.
Substancje według wynalazku podaje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciw niemiarowości, takich jak Aprindin, korzystnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,02-0,5 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od naróżniejszcyh czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się na drodze chromatografii i/lub krystalizacji.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. Skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Do roztworu 8,7 g guanidyny w 60 ml dwumetylowego eteru glikolu etylenowego dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej 6,6 g chlorku kwasu 2-etylo-4-piperydyno-5-metylosulfonylobenzoesowego [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 2-etylo-4-chloro-5-metylosuffonylo-bemioesowego z nadmiarem piperydyny i następnego chlorowania za pomocą SOCl2], rozpuszczonego w 60 ml dwumetylowego eteru glikolu etylenowego, i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 200 ml wody z lodem, zakwasza za pomocą 1 n HCl, ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego i odrzuca się warstwę organiczną. Warstwę wOdnąalkalizuje się za pomocą 1 n NaOH i chłodzi. Wytrącający się przy tym produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się N-dwuamino- metyleno-2-etylo-4-piperydyno-5-metylfsulffnylfbenzamid o t.t. 218-220°C.
Analogicznie na drodze reakcji guanidyny:
z chlorkiem kwasu 2-metylo-4-pirolidyno-5-metylosulfonylfbenzoesowegf otrzymuje sięN-dwuaminfmetyleno-2-metylo-4-pirflidynf-5-metylosulfonylobenzamidot.t. 222-224°C.
Przykład II. Z 4 g N-dwuaminometyle- no-2-etylo-4-pipery- dyno-5-metylosulfonylobenzamidu [otrzymanego według przykładu I] sporządza się zawiesinę w 100 ml wody, rozpuszcza za pomocą stechiometrycznej ilości 1 molowego wodnego roztworu-HCl i następnie liofilizuje. Otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-piperydyno-5-metylfsulfbnylobenzamidu o t.t.> 250°C.
Analogicznie na drodze traktowania wodnym roztworem-HCl i następnej liofilizacji: z N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-ίenylfa^nino-5-metylosulfonylo-benz.^ι^Ώidu otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenylo-amino-5 -metylosulfonylo-benzamidu o t.t. > 260°C.
Przykład III. Roztwór 20 g 2-metylo-4-piperydyn(f-5-metylo.sulfonylfbenzfesans metylowego [otrzymanego na drodze reakcji piperydyny z kwasem 2-metylf-4-chloro-5182 219 metylosulfonylobenzoesowym i następnej estryfikacji] i 30 g guanidyny, którą uprzednio za pomocą metanolanu sodowego uwolniono z chlorowodorku guanidyny, miesza się w 160 ml metanolu w ciągu 20 godzin w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu do 0°C dodaje się wodę, nadal miesza w ciągu 1 godziny i oddziela się powstały osad. Po przekrystalizowaniu z układu dwuchlorometan/metanol otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-piperydy- no-5-metylosulfonylobenzamid o t.t. 222-224°C, którego chlorowodorek wykazuje t.t. 275-276°C.
Przykład IV. 2,1 g N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-piperydyno-5-metylosulfonylobenzamidu [otrzymanego według przykładu III] traktuje się w ciągu 1 godziny 1 molowym wodnym i nai^tt^j^i^ielic^lilii^i^jt^. Otrrzymuje si^ dwuchlorowodorek
N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-piperydyno-5-metylosulfonylobenz.amidu o t.t. 247°C.
Przykład V. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji guanidyny: z chlorkiem kwasu d-metyloN-fenykoamino^-metylosulfonylobenzoesowego otrzymuje się
N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenyloamino-5-metylosulfonylobenzamid o t.t. 202-207°C;
z chlorkiem kwasu 2-meryio-4-(3-chiorolenyloalmmo)-5-mery'krsuifonykrbenzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-chlorofenyloamino)-5-metylosulfonylobenzamid o tt. 193-197°C, metanosulfonian o t.t. 234-237°C.
Przykład VI. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji guanidyny z chlorkiem kwasu 2-metylo-4-(2-plrydyloamino)-5-memtylosulfonyiobennzoesowego [otrzymanym na drodze reakcji kwasu 2-metykr-4-fiuoro-5-metylosulfonylobenzoesowego z 2-aminopirydyną i następnego przeprowadzenia w chlorek kwasowy za pomocą SOCl2] otrzymuje się Nd\vuamlnomeryieno-2-merylo-4-(2-pirydyioamino)-.5-metylosulfonyiobenzamld o t.t. 225-226°C, którego metanosulfonian wykazuje t.t. 235-237°C.
Analogicznie na drodze reakcji guanidyny:
z chlorkiem kwasu 2-metylo-4-(2-pirymidynyloamino)-5-metylosulfonylobenzoesowego otrzymuje się N-dwuan^inonerydeno-2-lnery'kl-4-(2-pirymidynyloamino)-5-metylosiul^^^^^^^be^ia^id o t.t. 247-248°C, którego metanosulfonian wykazuje t.t. 243-245°C;
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Pr zykaad VII. Fiolki Oo wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pl 1=6,5, sączy w warunkach sterylnych napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład IX. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1,9,38 g NaH2P04 x 2H20,28,48 g Na2HPO4 x 12^0 i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład X. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wzeliny w warunkach aseprz;cznych.
Przykład XI. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XII. Drażetki
Analogicznie do przykładu XI wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
18- -19
Przykład XIII. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą - kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała -0 mg substancji czynnej.
Przykład XIV. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
nh2 nh2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe związki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza A, każdy z symboli R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza H, A, Ph lub Het, R2 i R3 razem tworzą też alkilen o 4-5 atomach węgla, Het oznacza połączony poprzez atom-C, niepodstawiony pirydyl lub pirymidynyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ph oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie chlorem podstawiony rodnik fenylowy, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest (a) N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-piperydyno-5-metylosulfonylobenzamid;
(b) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-piperydyno-5-metylosulfonylobenzamid;
(c) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenyloamino-5-metylosulfonylobenzamid;
(d) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(pirymidyn-2-yloamino)-5-metylosulfonylobenzamid;
(e) N-d\vuaminometyleno-2-metylo-4--3-chlorofenyloamino)-5-metylosulfonylobenzamid;
oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
3. Sposób wytwarzania nowych związków, pochodnych 4-aminobenzoiloguanidyny o wzorze 1, którym R1 oznacza A, każdy z symboli R- i R- niezależnie od siebie oznacza H, A, Ph lub Het, R- i R- razem tworzą też alkilen o 4-5 atomach węgla, Het oznacza połączony poprzez atom-C, niepodstawiony pirydyl lub pirymidynyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a Ph oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie chlorem podstawiony rodnik fenylowy, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R-, R- i A mająwyżej podane znaczenia, a Q oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph lub OH, poddaje się reakcji z guanidyną, i otrzymaną zasadę o wzorze 1 ewentualnie przekształca się na drodze traktowania kwasem wjednązjej soli.
4. Preparat farmaceutyczny, składający się ze znanych substancji pomocniczych i z substancji czynnej, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, którym R1 oznacza A, każdy z symboli R- i R- niezależnie od siebie oznacza H, A, Ph lub Het, R- i R- razem tworzą też alkilen o 4-5 atomach węgla, Het oznacza połączony poprzez atom-C, niepodstawiony pirydyl lub pirymidynyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a Ph oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie chlorem podstawiony rodnik fenylowy, albo jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
PL96312490A 1995-01-28 1996-01-26 Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL182219B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19502644A DE19502644A1 (de) 1995-01-28 1995-01-28 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312490A1 PL312490A1 (en) 1996-08-05
PL182219B1 true PL182219B1 (pl) 2001-11-30

Family

ID=7752517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96312490A PL182219B1 (pl) 1995-01-28 1996-01-26 Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5739142A (pl)
EP (1) EP0723963B1 (pl)
JP (1) JP3770946B2 (pl)
KR (1) KR100521853B1 (pl)
CN (1) CN1057999C (pl)
AR (1) AR002273A1 (pl)
AT (1) ATE202093T1 (pl)
AU (1) AU705632B2 (pl)
BR (1) BR9600217A (pl)
CA (1) CA2168192C (pl)
CO (1) CO4700428A1 (pl)
CZ (1) CZ289922B6 (pl)
DE (2) DE19502644A1 (pl)
DK (1) DK0723963T3 (pl)
ES (1) ES2158153T3 (pl)
FI (1) FI960376A (pl)
GR (1) GR3036572T3 (pl)
HU (1) HUP9600173A3 (pl)
NO (1) NO305793B1 (pl)
PL (1) PL182219B1 (pl)
PT (1) PT723963E (pl)
RU (1) RU2160728C2 (pl)
SI (1) SI0723963T1 (pl)
SK (1) SK281198B6 (pl)
TR (1) TR199600064A2 (pl)
TW (1) TW325463B (pl)
UA (1) UA56983C2 (pl)
ZA (1) ZA96629B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
ES2224620T3 (es) * 1998-03-23 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperidinilo y n-aminopiperidinilo.
EP1131064A2 (en) * 1998-11-26 2001-09-12 MERCK PATENT GmbH Use of benzoylguanidines for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
SA04250283B1 (ar) * 2003-09-26 2008-05-26 سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid
DE102005030400A1 (de) * 2005-06-27 2006-12-28 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylaminen, Arylethern und Arylthioethern

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE59305042D1 (de) * 1992-09-22 1997-02-20 Hoechst Ag Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
RU2160728C2 (ru) 2000-12-20
KR960029319A (ko) 1996-08-17
SK281198B6 (sk) 2001-01-18
ATE202093T1 (de) 2001-06-15
TW325463B (en) 1998-01-21
CZ25296A3 (en) 1997-03-12
AU705632B2 (en) 1999-05-27
NO960353L (no) 1996-07-29
KR100521853B1 (ko) 2006-06-16
HUP9600173A3 (en) 1998-07-28
NO960353D0 (no) 1996-01-26
TR199600064A2 (tr) 1996-08-21
ZA96629B (en) 1996-10-24
BR9600217A (pt) 1998-01-06
SK12296A3 (en) 1996-09-04
DE59607054D1 (de) 2001-07-19
HUP9600173A2 (en) 1997-01-28
EP0723963B1 (de) 2001-06-13
PL312490A1 (en) 1996-08-05
AR002273A1 (es) 1998-03-11
CO4700428A1 (es) 1998-12-29
DE19502644A1 (de) 1996-08-01
CA2168192A1 (en) 1996-07-29
CN1138575A (zh) 1996-12-25
NO305793B1 (no) 1999-07-26
FI960376A0 (fi) 1996-01-26
DK0723963T3 (da) 2001-09-24
ES2158153T3 (es) 2001-09-01
AU4211296A (en) 1996-08-08
CZ289922B6 (cs) 2002-04-17
SI0723963T1 (en) 2002-08-31
EP0723963A1 (de) 1996-07-31
FI960376A (fi) 1996-07-29
UA56983C2 (uk) 2003-06-16
JP3770946B2 (ja) 2006-04-26
US5739142A (en) 1998-04-14
CN1057999C (zh) 2000-11-01
CA2168192C (en) 2008-07-29
JPH08269001A (ja) 1996-10-15
GR3036572T3 (en) 2001-12-31
PT723963E (pt) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
PL179255B1 (pl) N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
SK281766B6 (sk) Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL181183B1 (pl) Nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL182219B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL
PL180902B1 (pl) Nowe związki pochodne alkilobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL180872B1 (pl) Nowe związki, pochodne arylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL184192B1 (pl) Fluoronośne benzoiloguanidyny oraz sposób ich wytwarzania
KR20010071957A (ko) 비페닐설포닐 치환된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및약제 또는 진단제로서의 이의 용도
PL181311B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL
PL182184B1 (pl) oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
PL180174B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
RU2161616C2 (ru) Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
US6087399A (en) Sulfonamide-substituted compounds, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and a medicament comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060126