ES2224620T3 - Derivados de piperidinilo y n-aminopiperidinilo. - Google Patents

Derivados de piperidinilo y n-aminopiperidinilo.

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ES2224620T3
ES2224620T3 ES99912798T ES99912798T ES2224620T3 ES 2224620 T3 ES2224620 T3 ES 2224620T3 ES 99912798 T ES99912798 T ES 99912798T ES 99912798 T ES99912798 T ES 99912798T ES 2224620 T3 ES2224620 T3 ES 2224620T3
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Scott I. Klein
Kevin R. Guertin
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Aventis Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula **(Fórmula)** en el que R1 es un grupo de fórmula **(Fórmula)** n es 0, 1 o 3; R2 es -CO2R5, en el que R5 es hidrógeno o es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada, R3 es alquilo o **(Fórmula)** en el que alquilo es con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada, Z2 es fenilo, A y B son hidrógeno o tomados juntos son un enlace; o es 1 o 2; R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, (fenilo sustituido con fenilo) opcionalmente sustituido o (heteroarilo sustituido con fenilo) opcionalmente sustituido; en el que cicloalquilo es un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono, en el que opcionalmente sustituido es halo, alcoxi, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NCO- y oxo (O=), en el que heteroarilo es un residuo del grupo de pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1, 2-a]piridina, imidazo[2, 1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindol y 1, 2, 4-triazinilo, en el que Y1Y2N- es un residuo del grupo de amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidina, piperidina, bencilamino y fenetilamino, R7 es hidrógeno; Z3 es dihidropiridina, tetrahidropiridina o piperidina, en los que dihidropiridina, tetrahidropiridina y piperidina están no sustituidos o están sustituidos con un resto de fórmula **(Fórmula)**.

Description

Derivados de piperidinilo y N-aminopiperidinilo.
Campo de la invención
Los compuestos de fórmula I son útiles para inhibir la actividad de Factor Xa, y presentan también actividad farmacológica útil. Por consiguiente, los compuestos se incorporan a composiciones farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes que padecen ciertos trastornos médicos. Más especialmente, son inhibidores de Factor Xa. La presente invención se dirige a compuestos de fórmula I, a compuestos intermedios de ellos, a composiciones que contienen compuestos de fórmula I, y a su uso, que incluye inhibir Factor Xa y tratar a un paciente que padezca o esté sometido a estados fisiológicos mejorables administrando a dicho paciente una cantidad aceptable farmacéuticamente de dicho inhibidor de Factor Xa.
El Factor Xa es la enzima penúltima en la cascada de la coagulación. El Factor Xa libre y el Factor Xa ensamblado en el complejo de protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido) son inhibidos por compuestos de fórmula I. La inhibición de Factor Xa se obtiene por formación de complejo directa entre el inhibidor y la enzima y es independiente por tanto del co-factor de plasma antitrombina III. Se consigue una inhibición de Factor Xa eficaz administrando los compuestos por administración oral, infusión intravenosa continua, administración intravenosa de bolus o cualquier otra vía parenteral tal que consiga el efecto deseado de prevenir la formación inducida por Factor Xa de trombina a partir de protrombina.
La terapia anticoagulante está indicada para el tratamiento y profilaxis de una variedad de estados trombóticos de la vasculatura venosa y arterial. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos está asociada principalmente con arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente infarto de miocardio agudo (AMI), angina inestable, tromboembolismo, cierre de vasos agudo asociado con terapia trombolítica y angioplastia coronaria transaberturas percutánea (PCTA), ataques isquémicos transitorios, apoplejía, claudicación intermitente e injerto de derivación de las arterias coronaria (CABG) o periféricas. La terapia anticoagulante crónica también puede ser beneficiosa para prevenir el estrechamiento de aberturas de vasos (restenosis) que tiene lugar a menudo tras PTCA y CABG, y en el mantenimiento de la permeabilidad de acceso vascular en pacientes de hemodiálisis a largo plazo. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación patológica de trombos tiene lugar frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores tras cirugía abdominal, de rodilla y de cadera (trombosis de venas profundas, DVT). La DVT predispone además al paciente a un riesgo mayor de tromboembolismo pulmonar. Tiene lugar comúnmente una coagulopatía intravascular diseminada (DIC) sistémica en ambos sistemas vasculares durante choque séptico, ciertas infecciones víricas y cáncer. Este estado se caracteriza por un consumo rápido de factores de coagulación y sus inhibidores del plasma, produciendo la formación de coágulos amenazantes para la vida por toda la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las indicaciones comentadas antes incluyen algunas, aunque no todas, de las posibles situaciones clínicas en las que se justifica terapia anticoagulante. Los expertos en este campo están bien enterados de las circunstancias que requieren terapia anticoagulante profiláctica aguda o crónica.
Sumario de la invención
Esta invención se dirige a un compuesto de fórmula I que es útil para inhibir la actividad de Factor Xa, combinando dicho compuesto con una composición que contiene Factor Xa, en el que dicho compuesto es como sigue:
1
en el que
R^{1} es un grupo de fórmula
2
n es 0, 1 o 3;
R^{2} es -CO_{2}R^{5}, en el que R^{5} es hidrógeno o es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada,
R^{3} es alquilo o
3
en el que alquilo es con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada,
\quad
Z^{2} es fenilo,
\quad
A y B son hidrógeno o tomados juntos son un enlace;
\quad
o es 1 o 2;
R^{4} es cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, (fenilo sustituido con fenilo) opcionalmente sustituido o (heteroarilo sustituido con fenilo) opcionalmente sustituido;
\quad
en el que cicloalquilo es un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono,
\quad
en el que opcionalmente sustituido es halo, alcoxi, Y^{1}Y^{2}N-alquilo-, Y^{1}Y^{2}NCO- y oxo (O=), en el que heteroarilo es un residuo del grupo de pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindol y 1,2,4-triazinilo,
\quad
en el que Y^{1}Y^{2}N- es un residuo del grupo de amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidina, piperidina, bencilamino y fenetilamino,
R^{7} es hidrógeno;
Z^{3} es dihidropiridina, tetrahidropiridina o piperidina, en los que dihidropiridina, tetrahidropiridina y piperidina están no sustituidos o están sustituidos con un resto de fórmula
4
\quad
en el que R^{10} es hidrógeno, HO- o R^{12}O_{2}C-, y R^{8} y R^{9} son hidrógeno o son juntos =NR^{11}, y R^{11} es hidrógeno; en el que R^{12} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada, o
una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
La presente invención se dirige también a composiciones que contienen compuestos de fórmula I, métodos para su preparación, su uso, tal como en la inhibición de la formación de trombina o para tratar un paciente que padezca, o esté sometido a, un estado de enfermedad asociado con una cantidad en exceso perjudicial fisiológicamente de trombina.
Descripción detallada de la invención
Según se han usado antes, y por toda la descripción de la invención, se entenderá que las siguientes expresiones, salvo que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
Definiciones
"Bioisóstero ácido" significa un grupo que tiene similitudes químicas y físicas que producen propiedades biológicas ampliamente similares a un grupo carboxi (véase Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, pág. 283 "Bioisosterism in Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, págs. 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, págs. 34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds in Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, págs. 105-109 "Theoretical Studies Applied to Drug Design: ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres"). Los ejemplos de bioisósteros ácidos adecuados incluyen:
-C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)- CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo,
"Acilamino" es un grupo acilo-NH- en el que acilo es como se define aquí.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado, que tiene de alrededor de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena: y más preferiblemente de alrededor de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo tal como metilo, etilo o propilo están incorporados a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa alrededor de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más grupos halo o cicloalquilo. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.
"Alquenileno" significa un grupo
5
en el que A y B forman un enlace directo y o es 1 o 2; o un grupo
6
en el que C y D forman un enlace directo y m es 1 o 2.
"Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es como se describe aquí. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Alcoxialquilo" significa un grupo alquilo-O-alquilo- en el que los grupos alquilo son independientes como se describe aquí. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxietilo, etoximetilo, n-butoximetilo y ciclopentilmetiloxietilo.
"Alcoxicabonilo" significa un grupo alquilo-O-CO-, en el que el grupo alquilo es como se define aquí. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butiloxicarbonilo.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado, que tiene de alrededor de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están incorporados a una cadena alquenilo lineal. "Alquilo inferior" significa de alrededor de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El alquilo puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes de grupo alquilo", que pueden ser iguales o diferentes, e incluyen halo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo o Y^{1}Y^{2}NCO-, en el que Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o Y^{1} e Y^{2} tomados juntos con el N a través del cual se enlazan Y^{1} e Y^{2} forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros. Los ejemplos de grupo alquilo incluyen metilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, carboximetilo, metoxicarboniletilo, benciloxicarbonilmetilo o piridilmetiloxicarbonilmetilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquilo-SO- en el que el grupo alquilo es como se ha definido antes. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como se ha definido antes. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el que el grupo alquilo es como se describe aquí. Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado, que tiene de alrededor de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena: y más preferiblemente de alrededor de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están incorporados a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa alrededor de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más halo. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo.
"Amidino" o "amidina" significa un grupo de fórmula
7
en la que R^{8} y R^{9} juntos son =NR^{11}, en el que R^{11} se selecciona entre hidrógeno, R^{12}O_{2}C-, R^{12}O-, HO-, R^{12}C(O)-, HCO-, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido, nitro o Y^{1a}Y^{2a}N-; R^{10} se selecciona entre hidrógeno, HO-, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido y R^{12}O_{2}C-; en el que R^{12} es independientemente alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido; e Y^{1a} e Y^{2a} son independientemente hidrógeno o alquilo. Los grupos amidino preferidos son aquellos en los que R^{8} y R^{9} son =NR^{11} en el que R^{11} se selecciona entre hidrógeno, HO-, R^{12}O o alquilo inferior opcionalmente sustituido y R^{10} es como se ha definido antes. Los grupos amidino más preferidos son aquellos en los que R^{8} y R^{9} son =NR^{11} y R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno, HO- y R^{12}O_{2}C-.
"Aminoácido" significa un aminoácido seleccionado del grupo constituido por aminoácidos naturales y no naturales como se define aquí. Los aminoácidos preferidos son los que poseen un grupo \alpha-amino. Los aminoácidos pueden ser neutros, positivos o negativos dependiendo de los sustituyentes en la cadena secundaria. "Aminoácido neutro" significa un aminoácido que contiene sustituyentes de la cadena secundaria no cargados. Los ejemplos de aminoácidos neutros incluyen alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptófano, metionina, glicina, serina, treonina y cisteína. "Aminoácido positivo" significa un aminoácido en el que los sustituyentes de la cadena secundaria están cargados positivamente a pH fisiológico. Los ejemplos de aminoácidos positivos incluyen lisina, arginina e histidina. "Aminoácido negativo" significa un aminoácido en el que los sustituyentes de la cadena secundaria llevan una carga negativa neta a pH fisiológico. Los ejemplos de aminoácidos negativos incluyen ácido aspártico y ácido glutámico. Los aminoácidos preferidos son \alpha-aminoácidos. Los aminoácidos más preferidos son \alpha-aminoácidos que tienen estereoquímica L en el carbono \alpha. Son ejemplos de aminoácidos naturales isoleucina, prolina, fenilalanina, triptófano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico y ácido glutámico.
"Grupo protector de amina" significa un grupo fácilmente separable del que se sabe en la técnica que protege un grupo amino contra una reacción indeseable durante procedimientos de síntesis y que es separable selectivamente. El uso de grupos protectores de amina es muy conocido en la técnica para proteger grupos contra reacciones indeseables durante un procedimiento de síntesis, y muchos de tales grupos protectores son conocidos, véase, por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991), incorporado aquí como referencia. Los grupos protectores de amina preferidos son acilo, incluyendo formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoilo, picolinoilo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoilo y similares, y aciloxi incluyendo metoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (BOC), 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBZ), p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y similares.
"Grupo protector de amina lábil con ácido" significa un grupo protector de amina como se ha definido antes que se separa fácilmente por tratamiento con ácido mientras permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo protector de amina lábil con ácido preferido es ter-butoxicarbonilo (BOC).
"Grupo protector de amina lábil por hidrogenación" significa un grupo protector de amina como se ha definido antes que se separa fácilmente por hidrogenación mientras permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo protector de amina lábil por hidrogenación preferido es benciloxicarbonilo (CBZ).
"Grupo protector de ácido lábil por hidrogenación" significa un grupo protector de ácido como se ha definido antes que se separa fácilmente por hidrogenación mientras permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo protector de ácido lábil por hidrogenación preferido es bencilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-CO- en el que el grupo aralquilo es como se describe aquí. Un ejemplo de grupo aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo.
"Aralquilo" significa un grupo arilo-alquilo- en el que el arilo y el alquilo son como se describe aquí. Los aralquilos preferidos contienen un resto alquilo inferior. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen bencil-2-fenetilo y naftalenometilo.
"Aralquilamino" significa un grupo arilo-alquilo-NH- en el que arilo y alquilo son como se define aquí.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en el que el grupo aralquilo es como se describe aquí. Un ejemplo de grupo aralquiltio es benciltio.
"Aromático" significa arilo o heteroarilo como se define después. Los grupos aromáticos preferidos incluyen fenilo, fenilo sustituido con halo y azaheteroarilo.
"Aroilo" significa un grupo arilo-CO- en el que el grupo arilo es como se describe aquí. Los ejemplos de grupos incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo.
"Aroilamino" es un grupo aroilo-NH- en el que aroilo es como se define aquí.
"Arilo" significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico de alrededor de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de alrededor de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define aquí. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo o naftilo, o fenilo sustituido o naftilo sustituido.
"Arildiazo" significa un grupo arilo-azo- en el que los grupos arilo y azo son como se define aquí.
"Arilcicloalquenilo condensado" significa un arilo y cicloalquenilo condensados como se define aquí. Los arilcicloalquenilos condensados preferidos son aquellos en los que su arilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste en alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. Un arilcicloalquenilo condensado como variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de tal. El arilcicloalquenilo condensado puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que el "sustituyente del sistema de anillos" es como se define aquí. Un arilcicloalquenilo condensado representativo incluye 1,2-dihidronaftaleno, indeno y similares.
"Arilcicloalquilo condensado" significa un arilo y cicloalquilo condensados como se define aquí. Los arilcicloalquilos condensados preferidos son aquellos en los que su arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste en alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. Un arilcicloalquilo condensado como variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de tal. El arilcicloalquilo condensado puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que el "sustituyente del sistema de anillos" es como se define aquí. Un arilcicloalquilo condensado representativo incluye 1,2,3,4-tetrahidronaftileno y similares.
"Arilheterociclenilo condensado" significa un arilo y heterociclenilo condensados como se define aquí. Los arilheterociclenilos condensados preferidos son aquellos en los que su arilo es fenilo y el heterociclenilo consiste en alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. Un arilheterociclenilo condensado como variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de tal. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción de heterociclenilo del arilheterociclenilo condensado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo del anillo. El arilheterociclenilo condensado puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que el "sustituyente del sistema de anillos" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un arilheterociclenilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción de heterociclenilo del arilheterociclenilo condensado puede estar también oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los arilheterociclenilos condensados representativos incluyen 3H-indolinilo, 1H-2-oxoquinolilo, 2H-1-oxoquinolilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo y similares.
"Arilheterociclilo condensado" significa un arilo y heterociclilo condensados como se define aquí. Los arilheterociclilos condensados preferidos son aquellos en los que su arilo es fenilo y el heterociclilo consiste en alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. Un arilheterociclilo condensado como variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de tal. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción de heterociclilo del arilheterociclilo condensado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo del anillo. El arilheterociclilo condensado puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que el "sustituyente del sistema de anillos" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un arilheteroarilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción de heterociclilo del arilheterociclilo condensado puede estar también oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los sistemas de anillos de arilheterociclilos condensados preferidos representativos incluyen indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1H-2,3-dihidroisoindol-2-ilo, 2,3-dihidrobenz[f]isoindol-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenz[g]isoquinolin-2-ilo y similares.
"Ariloxi" significa un grupo arilo-O- en el que el grupo arilo es como se define aquí. Los ejemplos de grupos incluyen fenoxi y 2-naftiloxi.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-CO- en el que el grupo arilo es como se define aquí. Los ejemplos de grupos ariloxicarbonilo incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo arilo-SO_{2}- en el que el grupo arilo es como se define aquí.
"Arilsulfinilo" significa un grupo arilo-SO- en el que el grupo arilo es como se define aquí.
"Ariltio" significa un grupo arilo-S- en el que el grupo arilo es como se define aquí. Los ejemplos de grupos ariltio incluyen feniltio y naftiltio.
"Átomo de nitrógeno básico" significa un átomo de nitrógeno hibridado sp^{2} o sp^{3} que tiene un par de electrones no enlazado que es capaz de protonarse. Los ejemplos de átomos de nitrógeno básicos incluyen grupos imino opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido y amidino opcionalmente sustituido.
"Carboxi" significa un grupo HO(O)C- (ácido carboxílico).
"Compuestos de la invención", y expresiones equivalentes, se entiende que abarcan compuestos de fórmula general (I) como se ha descrito anteriormente, cuyas expresiones incluyen los profármacos, las sales aceptables farmacéuticamente y los solvatos, por ejemplo hidratos, cuando el contexto lo permita. De modo similar, la referencia a compuestos intermedios, si se reivindican o no ellos mismos, se entiende que abarca sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita. Por claridad, se indican a veces en el texto casos particulares cuando el contexto lo permita, pero estos casos son puramente ilustrativos y no se pretende excluir otros casos cuando el contexto lo permita.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos mono- o multicíclico no aromático de alrededor de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los tamaños de anillos preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen de alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos", que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. Un cicloalquilo monocíclico representativo incluye ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Un cicloalquilo multicíclico representativo incluye 1-decalina, norbornilo, adamant-(1- o 2-)ilo y similares. Los sustituyentes del sistema de anillos preferidos para un cicloalquilo son amidino o Y^{1}Y^{2}N- como se define aquí.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos mono- o multicíclico no aromático de alrededor de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los tamaños de anillos preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen de alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El cicloalquenilo está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos", que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. Un cicloalquenilo monocíclico representativo incluye ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un cicloalquenilo multicíclico representativo es norbornilenilo. Los sustituyentes del sistema de anillos preferidos para un cicloalquilo son amidino o Y^{1}Y^{2}N- como se define aquí.
"Derivado" significa un compuesto modificado químicamente en el que la modificación se considera rutinaria por el químico experto ordinariamente, tal como un éster o una amida de un ácido, grupos protectores, tales como un grupo bencilo para un alcohol o tiol, y un grupo ter-butoxicarbonilo para una amina.
"Dialquilamino" significa un grupo (alquilo)(alquilo)-amino en el que los grupos alquilo son independientes como se define aquí.
"Diazo" significa un radical -N=N- bivalente.
"Cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto/composición según la presente invención eficaz para producir el efecto terapéutico deseado.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y son más preferidos fluoro o cloro.
"Heteroalquenilo" significa un grupo heteroarilo-alquenilo- en el que el heteroarilo y el alquenilo son como se describe aquí. Los heteroalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Un ejemplo de grupo aralquenilo es 4-piridilvinilo, tieniletenilo, piridiletenilo, imidazoliletenilo y piraziniletenilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo-alquilo- en el que el heteroarilo y el alquilo son como se describe aquí. Los heteroaralquilos preferidos contienen un resto alquilo inferior. Los ejemplos de grupos heteroaralquilo pueden contener tienilmetilo, piridilmetilo, imidazolilmetilo y pirazinilmetilo.
"Heteroaralquinilo" significa un grupo heteroarilo-alquinilo- en el que el heteroarilo y el alquinilo son como se describe aquí. Los heteroalquinilos preferidos contienen un resto alquinilo inferior. Son ejemplos de grupos heteroaralquinilo piridil-3-ilacetilenilo y quinolin-3-ilacetilenilo y 4-piridiletinilo.
"Heteroaroilo" significa un grupo heteroarilo-CO- en el que el grupo heteroarilo es como se describe aquí. Los ejemplos de grupos incluyen tiofenoilo, nicotinoilo, pirrol-2-ilcarbonilo y 1- y 2-naftoilo y piridinoilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de alrededor de 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillos es/son heteroelemento(s) distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los tamaños de anillos preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen de alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" también puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos", que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes de heteroarilo define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico y también puede estar oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los grupos heteroarilo y heteroarilo sustituido representativos incluyen pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1.2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1.2-a]piridina, imidazo[2.1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoindazol, 1,2,4-triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen pirazinilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo e isotiazolilo.
"Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroarilo-alquenilo- en el que los restos heteroarilo y alquenilo son como se describe aquí. Los grupos heteroarilalquenilo preferidos contienen un resto alquenilo C_{2-12}. Los ejemplos de grupos heteroarilalquenilo incluyen piridilpentenilo, piridilhexenilo y piridilheptenilo.
"Heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroarilo-alquinilo- en el que los restos heteroarilo y alquinilo son como se describe aquí. Los grupos heteroarilalquinilo preferidos contienen un resto alquinilo C_{2-12}. Los ejemplos de grupos heteroarilalquinilo incluyen 3-piridilbut-2-inilo y piridilpropinilo.
"Heteroarildiazo" significa un grupo heteroarilo-azo- en el que los grupos heteroarilo y azo son como se define aquí.
"Heteroarilcicloalquenilo condensado" significa un heteroarilo y cicloalquenilo condensados como se define aquí. Los heteroarilcicloalquenilos condensados preferidos son aquellos en los que su heteroarilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste en alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. Un heteroarilcicloalquenilo condensado como variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de tal. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo condensado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como átomo del anillo. El heteroarilcicloalquenilo condensado puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que el "sustituyente del sistema de anillos" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un heteroarilcicloalquenilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo condensado también puede estar oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los heteroarilcicloalquenilos condensados representativos incluyen 5,6-dihidroquinolinilo, 5,6-dihidroisoquinolilo, 5,6-dihidroquinoxalinilo, 5,6-dihidroquinazolinilo, 4,5-dihidro-1H-bencimidazolilo, 4,5-dihidrobenzoxazolilo y similares.
"Heteroarilcicloalquilo condensado" significa un heteroarilo y cicloalquilo condensados como se define aquí. Los heteroarilcicloalquilos condensados preferidos son aquellos en los que su heteroarilo consiste en alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo y el cicloalquilo consiste en alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. Un heteroarilcicloalquilo condensado como variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de tal. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo condensado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como átomo del anillo. El heteroarilcicloalquilo condensado puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que el "sustituyente del sistema de anillos" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un heteroarilcicloalquilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo condensado también puede estar oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los heteroarilcicloalquilos condensados representativos incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo, 1H-4-oxa-1,5-diazanaftalen-2-onilo, 1,3-dihidroimdazol[4,5]piridin-2-onilo y similares.
"Heteroarilheterociclenilo condensado" significa un heteroarilo y heterociclenilo condensados como se define aquí. Los heteroarilheterocicloenilos condensados preferidos son aquellos en los que su heteroarilo consiste en alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo y el heterociclenilo consiste en alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. Un heteroarilheterociclenilo condensado como variable puede unirse a través de cualquier átomo del sustema de anillos del mismo capaz de tal. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclenilo del heteroarilheterociclenilo condensado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como átomo del anillo. El heteroarilheterocicloenilo condensado puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que el "sustituyente del sistema de anillos" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un heteroarilazaheterociclenilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo condensado también puede estar oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del hetroarilheterociclilo condensado también puede estar oxidado opcionalmente a los correspondientes N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los heteroarilheterociclenilos condensados representativos incluyen 7,8-dihidro[1,7]naftiridinilo, 1,2-dihidro[2,7]naftiridinilo, 6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 1,2-dihidro-1,5-naftiridinilo, 1,2-dihidro-1,6-naftiridinilo, 1,2-dihidro-1,7-naftiridinilo, 1,2-dihidro-1,8-naftiridinilo, 1,2-dihidro-2,6-naftiridinilo y similares.
"Heteroarilheterociclilo condensado" significa un heteroarilo y heterociclilo condensados como se define aquí. Los heteroarilheterociclilos condensados preferidos son aquellos en los que su heteroarilo consiste en alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo y el heterociclilo consiste en alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. Un heteroarilheterociclilo condensado como variable puede unirse a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de tal. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo condensado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como átomo del anillo. El heteroarilheterocicloilo condensado puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que el "sustituyente del sistema de anillos" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un heteroarilheterociclilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo condensado también puede estar oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del hetroarilheterociclilo condensado también puede estar oxidado opcionalmente a los correspondientes N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los heteroarilheterociclilos condensados representativos incluyen 2,3-dihidro-1H-pirrol[3,4-b]quinolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1,7]naftiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1,6]naftiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[4,3-b]indol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-b]indol-2-ilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[3,4-b]indol-2-ilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,3-b]indol-3-ilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[2,7]naftiridilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridilo, 3,4-dihidro-2H-1-oxa[4,6]diazanaftalenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 6,7-dihidro[5,8]diazanaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,6]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,7]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridinilo y similares.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillos hidrocarbonados no aromáticos monocíclico o multicíclico de alrededor de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillos es/son heteroelemento(s) distintos de carbono, por ejemplo, átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. Los tamaños de anillos preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen de alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes de heterociclenilo define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos", en el que el "sustituyente del sistema de anillos" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un heterociclenilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo también puede estar oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los grupos heterociclenilo monocíclicos representativos incluyen 1,2,3,4-tetrahidrohidropiridina, 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 3,4-dihidro-2H-pirano, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. Los sustituyentes del grupo heterociclenilo preferidos incluyen amidino, halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo o Y^{1}Y^{2}N- como se define aquí.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillos no aromáticos monocíclico o multicíclico saturados de alrededor de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillos es/son heteroelemento(s) distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los tamaños de anillos preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen de alrededor de 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes de heterociclilo define que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo del anillo. El heterociclilo también puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos", que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un heterociclilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo también puede estar oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los anillos de heterociclilo monocíclico representativos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxalanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. Los sustituyentes del grupo heterociclilo preferidos incluyen amidino, halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo o Y^{1}Y^{2}N- como se define aquí.
"Hidrato" significa un solvato en el que la(s) molécula(s) de disolvente es/son H_{2}O.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el que alquilo es como se define aquí. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Modular" significa la capacidad de un compuesto para inducir, directamente (uniéndose al receptor como un ligando) o indirectamente (como un precursor para un ligando o un inductor que promueve la producción de un ligando a partir de un precursor), la expresión de gen(es) mantenido(s) bajo control de hormonas, o para reprimir la expresión de gen(es) mantenido(s) bajo tal control.
"N-óxido" significa un resto de la siguiente estructura
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"Paciente" incluye seres humanos y otros mamíferos.
"Catión aceptable farmacéuticamente" significa aquellas sales de adición de base que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y son proporcionadas con una relación beneficio/riesgo razonable. Los cationes aceptables farmacéuticamente son muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al. describen con detalle sales aceptables farmacéuticamente en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:págs. 1-19. Los cationes aceptables farmacéuticamente representativos incluyen cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares.
"Tetrazolilo sustituido opcionalmente" significa un grupo de fórmula
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en la que su átomo de hidrógeno puede estar sustituido con alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo.
"Sustituyentes del sistema de anillos" significa sustituyentes incorporados a sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos con inclusión de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arildiazo, heteroarildiazo, amidino, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}N-alquilo-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, en los que Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o cuando el sustituyente es Y^{1}Y^{2}N- o Y^{1}Y^{2}N-alquilo-, uno de los Y^{1} e Y^{2} puede ser acilo o aroilo como se define aquí y el otro de los Y^{1} e Y^{2} es como se ha definido previamente, o cuando el sustituyente es Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1} e Y^{2} pueden también tomarse junto con el átomo de N a cuyo través están enlazados Y^{1} e Y^{2} para formar un heterociclilo o heterociclenilo de 4 a 7 miembros. Cuando un sistema de anillos está saturado o parcialmente saturado, los "sustituyentes del sistema de anillos" incluyen además metileno (H_{2}C=), oxo (O=) o tioxo (S=). Los sustituyentes del sistema de anillos que abarcan un átomo de nitrógeno básico incluyen opcionalmente amidino sustituido, imino opcionalmente sustituido y grupos amina opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes del sistema de anillos preferidos incluyen halo, alcoxi, Y^{1}Y^{2}N-alquilo-, Y^{1}Y^{2}NCO- y oxo (O=).
"Y^{1}Y^{2}N-" significa un grupo amino sustituido o no sustituido, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se describe aquí. Los ejemplos de grupos incluyen amino (H_{2}N-), metilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidina, piperidina, bencilamino o fenetilamino.
"Y^{1}Y^{2}NCO-" significa un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se describe aquí. Los ejemplos de grupos son carbamoilo (H_{2}NCO-) y dimetilaminocarbamoilo (Me_{2}NCO-).
"Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-" significa un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se describe aquí. Los ejemplos de grupos son aminosulfamoilo (H_{2}NSO_{2}-) y dimetilaminosulfamoilo (Me_{2}NSO_{2}-).
En una realización específica, la expresión "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 20%, preferiblemente dentro del 10% y más preferiblemente dentro del 5% de un valor o intervalo dado.
Realizaciones preferidas
Una realización preferida de la invención es un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente, asociado con un exceso perjudicial de actividad de Factor Xa, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz farmacéuticamente del compuesto de fórmula I, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de fórmula I en el que R^{8} y R^{9} juntos son =NR^{11}; R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno, HO- o R^{12}O_{2}C- y R^{12}
Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de fórmula I en el que R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de fórmula I en el que Z^{3} está sustituido con un grupo amidino en la posición meta o para del sistema de anillos de Z^{3}, con relación a la posición de incorporación de Z^{3} al resto de la molécula.
Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de fórmula I en el que n es 1.
Se seleccionan especies según la invención entre las siguientes:
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14 
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Se seleccionan especies preferidas entre las siguientes:
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención abarca también todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención señalados antes.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo que se entiende métodos usados hasta ahora o descritos en la bibliografía, o métodos según esta invención.
Los compuestos de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
16
en la que R^{2} y R^{3} se han definido anteriormente y R^{13} es un grupo protector de amina apropiado pueden prepararse por conversión del correspondiente compuesto \alpha-amino protegido en amina de fórmula (II)
17
en la que R^{3} y R^{13} son como se ha definido anteriormente, R^{2} es COOR^{5} y R^{5} es hidrógeno, por un método conocido como la síntesis de Arndt-Eistert (véase J March, Advanced Organic Chemistry, 3ª ed., Wiley Intersciences: Meier et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 14, págs. 32-43, 1975). Por ejemplo, convirtiendo R^{2} en el haluro de acilo, y haciéndolo reaccionar después con diazometano o similar, en un disolvente apropiado, para formar el derivado de diazocetona. El tratamiento del derivado de diazocetona con agua (o alcohol) y óxido de plata o similar, proporciona el compuesto de fórmula (III).
El compuesto de fórmula (IV)
18
en la que R^{1}, R^{3} y R^{13} son como se ha definido anteriormente, R^{2} es CO_{2}R^{5}, en el que R^{5} es alquilo inferior, pueden prepararse por alquilación del compuesto (III) en posición \alpha desprotonando en posición \alpha con una base apropiada, seguido por alquilación con un haluro de alquilo apropiado R^{1}-X, en el que R^{1} es como se ha definido anteriormente.
El compuesto de fórmula (V)
19
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido anteriormente, puede sintetizarse separando selectivamente el grupo protector de amino R^{13} del compuesto de fórmula (IV) usando procedimientos conocidos para desproteger grupos amino. Por ejemplo, cuando R^{13} es un grupo protector de amino lábil con ácido (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo (BOC)), el grupo protector de amino puede separarse por tratamiento con ácido.
El compuesto amida de fórmula (VII)
20
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido anteriormente, puede sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI)
(VI)R^{4}-COOH
en la que R^{4} es como se ha definido anteriormente, bajo procedimientos de acoplamiento de péptidos estándares tales como tratamiento con una carbodiimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, o tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un disolvente inerte tal como diclorometano o tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (VII) en el que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido anteriormente; R^{1} es un grupo de fórmula
21
Z^{3} es arilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclenilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo condensado sustituido, arilcicloalquenilo condensado sustituido, heteroarilcicloalquilo condensado opcionalmente sustituido, heteroarilcicloalquenilo condensado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclilo condensado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclenilo condensado opcionalmente sustituido, en el que al menos uno de los sustituyentes del sistema de anillos contiene al menos un átomo de nitrógeno no protegido, o se incorpora al sistema de anillos del resto de heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo un átomo de nitrógeno no protegido, puede sintetizarse separando selectivamente el grupo protector de amino de un compuesto de fórmula (VII) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido anteriormente y en el que al menos uno de los sustituyentes del sistema de anillos de Z^{3} contiene al menos un átomo de nitrógeno protegido de amina, o se incorpora un átomo de nitrógeno protegido de amina al sistema de anillos del resto de heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo, usando procedimientos conocidos para desproteger grupos amino. Por ejemplo, cuando el grupo protector de amino es un grupo protector de amina lábil por hidrogenación, puede separarse el grupo protector de amino por hidrogenación. Un grupo protector de amina lábil por hidrogenación preferido es benciloxicarbonilo (CBZ).
El compuesto de fórmula (VIII) en el que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido anteriormente; R^{1} es un grupo de fórmula
22
Z^{3} es azaheteroarilo sustituido, azaheterociclilo sustituido, azaheterociclenilo sustituido, azaheteroarilcicloalquilo condensado sustituido, azaheteroarilcicloalquenilo condensado sustituido, azaheteroarilheterociclilo condensado sustituido, azaheteroarilheterociclenilo condensado sustituido, azaheteroarilazaheterociclilo condensado sustituido en el que al menos un átomo de nitrógeno incorporado al sistema de anillos está sustituido con
23
en el que R^{8} y R^{9} son =NR^{11} y R^{10} y R^{11} son como se ha definido anteriormente, puede sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) en la que Z^{3} es arilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclenilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo condensado sustituido, arilcicloalquenilo condensado sustituido, heteroarilcicloalquilo condensado opcionalmente sustituido, heteroarilcicloalquenilo condensado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclilo condensado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclenilo condensado opcionalmente sustituido, en el que al menos uno de los átomos de nitrógeno del sistema de anillos es un átomo de nitrógeno básico, con un compuesto de fórmula (IX)
(IX)CH_{3}S --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{NR ^{11} }}
--- NHR^{10}
en la que R^{10} y R^{11} son como se ha definido anteriormente, en presencia de cloruro mercúrico, una base de amina y un disolvente apropiado, a una temperatura entre alrededor de 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiente.
En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se desean éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales según la práctica estándar, por ejemplo, véase T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Será evidente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula I pueden presentar isomerismo, por ejemplo, isomerismo geométrico, por ejemplo, isomerismo E o Z, e isomerismo óptico, por ejemplo, configuraciones R o S. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de compuestos de la invención que tienen restos alquenilo. Los isómeros geométricos y los estereoisómeros individuales dentro de la fórmula I, y sus mezclas, están dentro del alcance de la invención.
Tales isómeros pueden separarse de sus mezclas, por aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan separadamente a partir de los isómeros apropiados de sus compuestos intermedios, por ejemplo, por aplicación o adaptación de métodos descritos aquí.
Un compuesto de fórmula I que incluye un grupo heteroarilo que contiene uno o más átomos del anillo nitrógeno, preferiblemente imina (=N-), puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que uno o más átomos del anillo nitrógeno del resto heteroarilo se oxida a un N-óxido, preferiblemente haciendo reaccionar con un perácido, por ejemplo ácido peracético en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente inerte tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a reflujo, preferiblemente a temperatura elevada.
Los compuestos de la presente invención son útiles en forma de base o ácido libe o en forma de una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente. Todas las formas están dentro del alcance de la invención.
Cuando el compuesto de la presente invención está sustituido con un resto básico, se forman sales de adición de ácido y son simplemente una forma más conveniente de uso; y, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden usarse para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales aceptables farmacéuticamente, esto es, sales cuyos aniones son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de manera que los efectos inhibidores beneficiosos sobre el Factor Xa inherentes en la base libre no son estropeados por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren sales aceptables farmacéuticamente de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre incluso si la sal particular, per se, se desea sólo como producto intermedio, como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación e identificación, o cuando se usa como compuesto intermedio para preparar una sal aceptable farmacéuticamente mediante procedimientos de intercambio iónico. Las sales aceptables farmacéuticamente dentro del alcance de la invención son las derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico y similares. Las sales de adición de ácido correspondientes comprenden las siguientes: hidrohaluros, por ejemplo, hidrocloruro e hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-B-hidroxinaftoatos, gentisatos, mesilatos, isetionatos y di-p-toluoiltartratosmetanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato, respectivamente.
Según un aspecto adicional de la invención, se preparan sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención por reacción de la base libre con el ácido apropiado, por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan disolviendo la base libre en solución acuosa o acuoso-alcohólica u otros disolventes adecuados que contengan el ácido apropiado y aislando la sal evaporando la solución, o haciendo reaccionar la base libre y ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse por concentración de la solución.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención pueden regenerarse de las sales por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, pueden regenerarse compuestos padres de la invención de sus sales de adición de ácido por tratamiento con un álcali, por ejemplo, solución de bicarbonato sódico acuoso o solución de amoníaco acuoso.
Cuando el compuesto de la invención está sustituido con un resto ácido, pueden formarse sales de adición de base y son simplemente una forma más conveniente de uso; y, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de base libre. Las bases que pueden usarse para preparar las sales de adición de base incluyen preferiblemente aquellas que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales aceptables farmacéuticamente, esto es, sales cuyos cationes son no tóxicos para el organismo del animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera que los efectos inhibidores beneficiosos sobre el Factor Xa inherentes en el ácido libre no son estropeados por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales aceptables farmacéuticamente, incluyendo por ejemplo sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención, son las derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido magnésico, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Pueden obtenerse sales de metales de compuestos de la presente invención poniendo en contacto un hidruro, hidróxido, carbonato o compuesto reactivo similar del metal escogido en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado puede ser agua o puede ser una mezcla de agua con un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano o un éster tal como acetato de etilo. Tales reacciones se realizan normalmente a temperatura ambiente pero pueden realizarse, si se desea, con calentamiento.
Las sales de amina de compuestos de la presente invención pueden obtenerse poniendo en contacto una amina en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo o cetonas tales como acetona. Pueden prepararse de manera similar sales de aminoácidos.
Las sales de adición de base de los compuestos de esta invención pueden regenerarse de las sales por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, pueden regenerarse compuestos padre de la invención de sus sales de adición de base por tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen también sales de alquilo inferior amonio cuaternarias. Las sales cuaternarias se preparan por alquilación exhaustiva de átomos de nitrógeno básico en compuestos, incluyendo átomos de nitrógeno básico no aromáticos y aromáticos, según la invención, es decir, alquilando el par no unido de electrones de los restos de nitrógeno con un agente de alquilación tal como haluro de metilo, particularmente yoduro de metilo, o sulfato de dimetilo. La cuaternización produce que el resto de nitrógeno resulte cargado positivamente y tenga un contraión negativo asociado con él.
Como será evidente por sí mismo para los expertos en la técnica, algunos de los compuestos de esta invención no forman sales estables. No obstante, es más probable que se formen sales de adición de ácido por compuestos de esta invención que tengan un grupo heteroarilo que contenga nitrógeno y/o en el que los compuestos contengan un grupo amino como sustituyente. Las sales de adición de ácido preferibles de los compuestos de la invención son aquellas en las que no hay un grupo lábil con ácido.
Así como son útiles por sí mismas como compuestos activos, sales de compuestos de la invención son útiles con fines de purificación de los compuestos, por ejemplo, por aprovechamiento de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos padres, productos secundarios y/o materiales de partida por métodos muy conocidos por los expertos en la técnica.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios se preparan por aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo métodos como se describen en los Ejemplos de referencia o sus equivalentes químicos obvios, o por métodos según esta invención.
La presente invención se ejemplifica adicionalmente aunque no se limita mediante los siguientes ejemplos ilustrativos, que ilustran la preparación de los compuestos según la invención.
En los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) los desplazamientos químicos se expresan en ppm con relación a tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen el siguiente significado: s = singulete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de dobletes de dobletes; dt = doblete de tripletes; a = ancho.
Experimentación
"Elaboración" en la experimentación significa secado sobre sulfato magnésico, filtrado y concentración bajo vacío.
Ejemplo intermedio 1
Éster de metilo de N-ter-butoxicarbonilamino-3-(R)-metil-\beta-alanina
24
A una solución de N-\alpha-Boc-D-alanina (38 mmoles) en 80 ml de tetrahidrofurano seco se añade N-metilmorfolina (38 mmoles) en una porción única, seguido por cloroformiato de isobutilo (38 mmoles) de manera similar, a -20ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos a -20ºC y se filtra en una solución etérea preformada de diazometano (\sim70 mmoles) a 0ºC. Se deja permanecer la solución resultante a 0ºC durante 20 minutos. El diazometano en exceso se descompone por adición gota a gota de ácido acético glacial y los disolventes se separan bajo vacío.
El aceite resultante se disuelve en 150 ml de metanol seco. Se añade lentamente con agitación, a temperatura ambiente, una solución de benzoato de plata (8 mmoles) en 17 ml de trietilamina. La mezcla de reacción negra resulante se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se separa el metanol bajo vacío y se absorbe el residuo en 700 ml de acetato de etilo. Se filtra la mezcla a través de celite y se lava secuencialmente con bicarbonato sódico saturado (3 x 150 ml), agua (1 x 150 ml), bisulfato potásico 1 N (3 x 150 ml) y salmuera (1 x 150 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, se concentra bajo vacío y se purifica por cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 3:1).
Ejemplo intermedio 2
Éster de metilo de N-ter-butoxicarbonilamino-3-(R)-etil-\beta-alanina
25
El compuesto del Ejemplo intermedio 2 se prepara de la misma manera que el compuesto del Ejemplo intermedio 1 sustituyendo la N-\alpha-Boc-D-alanina por ácido 2-(R)-aminobutanoico.
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Ejemplo intermedio 3
N-benciloxicarbonil-3-yodometil-1,2,5,6-tetrahidropiridina 
\vskip1.000000\baselineskip
26
(A)
A una solución de 3-piridilcarbinol (100 mmoles) en 30 ml de etanol se añade gota a gota bromuro de bencilo (110 mmoles) mediante un embudo de adición a temperatura ambiente. Se continúa la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente y se separan los disolventes bajo vacío. El residuo se absorbe en acetonitrilo (100 ml) y se lava con hexanos (3 x 100 ml). La capa de acetonitrilo se concentra bajo vacío y se seca bajo vacío para proporcionar bromuro de N-bencil-3-piridilcarbinol.
(B)
Se añade por porciones a este material (54 mmoles) en 250 ml de etanol borohidruro sódico (161 mmoles) a 0ºC durante 10 minutos. Se continúa la agitación durante 90 minutos a 0ºC . Se evapora etanol bajo vacío y el residuo se reparte entre cloruro de metileno (600 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (150 ml). La capa orgánica se lava adicionalmente con bicarbonato sódico saturado (3 x 100 ml) y salmuera. Se elabora la capa orgánica y se purifica por cromatografía preparativa usando acetato de etilo:hexanos 1:1 para dar N-bencil-3-hidroximetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,40-7,25 (m, 5H), 5,67 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,54 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H).
(C)
A una solución de este material (27 mmoles) en 100 ml de cloruro de metileno se añade trietilamina (51 mmoles) en una porción única a 0ºC seguido por anhídrido acético (51 mmoles) gota a gota mediante embudo de adición a 0ºC. Se deja calentarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas más. Los disolventes se separan bajo vacío y el residuo se seca bajo vacío.
(D)
Este material se disuelve en 200 ml de cloruro de metileno. Se añade en una porción única esponja protónica (2,5 mmoles) y la mezcla de reacción se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota mediante embudo de adición cloroformiato de bencilo (53 mmoles) y se deja calentarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se continúa la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (200 ml) y se lava con ácido clorhídrico 1 N (3 x 100 ml), agua y salmuera. Se elabora la capa orgánica para proporcionar N-benciloxicarbonil-3-acetoximetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,40-7,25 (m, 5H), 5,90 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,54 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,23-2,13 (m, 2H), 2,04 (s, 3H).
(E)
A una solución del acetato (20 mmoles) en 75 ml de metanol se añade por porciones metóxido sódico (20 mmoles) a 0ºC. Se continúa la agitación durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se diluye con ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y se separa metanol bajo vacío. El residuo se absorbe en acetato de etilo (200 ml) y se lava con agua (3 x 50 ml). Se elabora la fase orgánica par proporcionar el alcohol. A una solución de este alcohol en 100 ml de tetrahidrofurano se añade trifenilfosfina (22 mmoles) en una porción única a 0ºC, seguido por tetrabromuro de carbono (22 mmoles) de manera similar. Se deja calentarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se separan los disolventes bajo vacío y el residuo se filtra a través de una columna de gel de sílice usando como eluyente cloruro de metileno. El bromuro obtenido así se disuelve en 200 ml de acetona junto con yoduro sódico (30 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar, se separa acetona bajo vacío y el residuo se absorbe en acetato de etilo (300 ml) y se lava con agua (2 x 100 ml). Se elabora la capa orgánica y se usa la N-benciloxicarbonil-3-yodometil-1,2,5,6-tetrahidropiridina sin purificación adicional. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,40-7,25 (m, 5H), 6,04 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,53 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,13-1,98 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo intermedio 4
Éster de metilo de N-ter-butoxicarbonilamino-2-(R)-((N-benciloxicarbonil)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil))-3-(R)-metil-\beta-alanina
27
Una solución del compuesto del Ejemplo intermedio 1 (11 mmoles) en 70 ml de tetrahidrofurano seco se enfría a -78ºC y se añade mediante una jeringa una solución de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (33 mmoles) en tal proporción que la temperatura no sube por encima de -60ºC. La mezcla de reacción se calienta a -25ºC durante 40 minutos y se reenfría a -78ºC. Una solución del compuesto del Ejemplo intermedio 3 (27 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano se añade mediante una jeringa en tal proporción que la temperatura no sube por encima de -60ºC. Se deja volver la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añaden 125 ml de bicarbonato sódico saturado y se separa tetrahidrofurano bajo vacío. El material restante se reparte entre 500 ml de acetato de etilo y 150 ml de bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lava adicionalmente con bicarbonato sódico saturado (2 x 100 ml) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se tritura con 40 ml de hexanos:acetato de etilo 4:1. El material sólido se separa por filtración y se desecha. El filtrado, que contiene el producto deseado, se concentra bajo vacío.
Ejemplo intermedio 5
Éster de metilo de N-ter-butoxicarbonilamino-2-(R)-((N-benciloxicarbonil)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil))-3-(R)-etil-\beta-alanina
28
El compuesto del Ejemplo intermedio 5 se prepara de la misma manera que el compuesto del Ejemplo intermedio 4 sustituyendo el compuesto del Ejemplo intermedio 1 por el compuesto del Ejemplo intermedio 2.
Ejemplo intermedio 6
Éster de metilo de 2-(R)-((N-benciloxicarbonil)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil))-3-(R)-metil-\beta-alanina 
\vskip1.000000\baselineskip
29
A una solución del compuesto del Ejemplo intermedio 4 (5 mmoles) en 60 ml de cloruro de metileno se añaden gota a gota 20 ml de ácido trifluoroacético, a 0ºC. La solución resultante se agita durante 2 horas a 0ºC. Los disolventes se separan bajo vacío y el residuo se purifica por HPLC de fase inversa usando un gradiente del 30% al 70% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético.
Se separa acetonitrilo bajo vacío y el material restante se reparte entre bicarbonato sódico saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran bajo vacío.
Ejemplo intermedio 7
Éster de metilo de 2-(R)-((N-benciloxicarbonil)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil))-3-(R)-etil-\beta-alanina
30
El compuesto del Ejemplo intermedio 7 se prepara de la misma manera que el compuesto del Ejemplo intermedio 6 sustituyendo el compuesto del Ejemplo intermedio 4 por el compuesto del Ejemplo intermedio 5.
Ejemplo intermedio 8
Éster de metilo de N-(4-fenil)benzoil-2-(R)-((N-benciloxicarbonil)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil))-3-(R)-metil-\beta-alanina
31
A una solución de ácido 4-fenilbenzoico (2 mmoles) en 10 ml de DMF se añade diisopropiletilamina (2 mmoles) en una porción única a temperatura ambiente, seguido por tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (2 mmoles) de manera similar. La mezcla de reacción se agita durante 2 minutos a temperatura ambiente y se añade en una porción única una solución del compuesto del Ejemplo intermedio 6 (2 mmoles) en 15 ml de dimetilformamida. Se continúa la agitación durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluye con 300 ml de acetato de etilo y se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N (3 x 75 ml), agua, bicarbonato sódico saturado (3 x 75 ml) y salmuera. Se elabora la fase orgánica.
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Ejemplo intermedio 9
Ácido 4-((3-N-(ter-butoxicarbonil)aminometil)fenil)benzoico
32
(A)
A una solución de 11,8 ml de n-butil litio en hexanos (19 mmoles) en 13 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota mediante jeringa una solución de 1-bromo-3-cianobenceno (19 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano, a -78ºC. Se continúa la agitación durante 1 hora a -78ºC. Se añade durante 2 minutos a -78ºC una solución de cloruro de zinc (19 mmoles) en 38 ml de tetrahidrofurano. Se deja volver la solución resultante a temperatura ambiente durante 40 minutos.
(B)
A una solución de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (1 mmol) en 11 ml de tetrahidrofurano se añade hidruro de diisobutilaluminio (1 mmol) como una solución en hexanos, a temperatura ambiente, seguido por yodobenzoato de metilo (16 mmoles) en una porción única a temperatura ambiente.
La solución (A) se añade a la solución (B) y se deja agitarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye la mezcla de reacción con 300 ml de dietiléter y se lava con ácido clorhídrico 1 N (3 x 75 ml) y salmuera. Se elabora la capa orgánica para proporcionar 4-(3-cianofenil)benzoato de metilo.
Se burbujea amoníaco gaseoso en una suspensión del nitrilo (24 mmoles) en 200 ml de metanol durante cinco minutos. Se añade a la solución resultante rodio en alúmina (5 g) y se sacude la suspensión bajo una presión positiva de hidrógeno durante 36 horas. Se separa el catalizador por filtración y se separa metanol bajo vacío para dar un aceite que se tritura con éter y se filtra.
Una solución de la amina (15,4 mmoles), trietilamina (17 mmoles), dicarbonato de diterbutilo (15,4 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (1,5 mmoles) en 60 ml de dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluye con 800 ml de acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico 1 N (3 x 150 ml) y salmuera. Se elabora la capa orgánica y se purifica por cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 3:2).
A una suspensión de este material (1,6 mmoles) en 10 ml de metanol y 20 ml de tetrahidrofurano se añaden gota a gota, a temperatura ambiente, 10 ml de hidróxido sódico 2 N. Se deja agitar la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separan bajo vacío los disolventes orgánicos y el residuo se diluye con 20 ml de agua y se lleva a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. El material sólido se separa por filtración y se seca bajo vacío para dar ácido 4-((3-N-(ter-butoxicarbonil)aminometil)fenil)benzoico.
Ejemplo intermedio 10
Éster de metilo de N-4-((3-N-(ter-butoxicarbonil)aminometil)fenil)benzoil-2-(R)-((N-benciloxicarbonil)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil))-3-(R)-metil-\beta-alanina
33
El compuesto del Ejemplo intermedio 10 se prepara de manera idéntica que el compuesto del Ejemplo intermedio 8 sustituyendo ácido 4-fenilbenzoico por el compuesto del Ejemplo intermedio 9.
Ejemplo intermedio 11
Éster de metilo de 4-(5-imidazolil)benzoil-2-(R)-((N-benciloxicarbonil)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil))-3-(R)-metil-\beta-alanina
34
El compuesto del Ejemplo intermedio 11 se prepara de manera idéntica que el compuesto del Ejemplo intermedio 8, sustituyendo ácido 4-fenilbenzoico por ácido 4-(5-imidazolil)benzoico.
Ejemplo intermedio 12
Éster de metilo de N-4-((3-N-(ter-butoxicarbonil)aminometil)fenil)benzoil-2-(R)-((N-benciloxicarbonil)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil))-3-(R)-etil-\beta-alanina
35
El compuesto del Ejemplo intermedio 12 se prepara de manera idéntica que el compuesto del Ejemplo intermedio 10, sustituyendo el compuesto del Ejemplo intermedio 6 por el compuesto del Ejemplo intermedio 7.
Ejemplo intermedio 13
N-ter-butoxicarbonil-3-yodometil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
36
A una solución del compuesto del Ejemplo intermedio 3(C) en 200 ml de cloruro de metileno se añade esponja protónica (2,5 mmoles) en una porción única a 0ºC. Se añade gota a gota mediante embudo de adición cloroformiato de 1-cloroetilo (53 mmoles) y se deja calentarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se continúa la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 ml) y se lava con ácido clorhídrico 1 N (3 x 100 ml), agua y salmuera. Se elabora la capa orgánica para proporcionar N-2-cloroetoxicarbonil-3-acetoximetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
Este material se disuelve en 150 ml de metanol y se calienta a reflujo durante una hora para proporcionar, después de separar los disolventes bajo vacío, 3-acetoximetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
Una solución de este material (15,4 mmoles), trietilamina (17 mmoles), dicarbonato de diterbutilo (15,4 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (1,5 mmoles) en 60 ml de dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye la solución con 800 ml de acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico 1 N (3x 150 ml) y salmuera. Se elabora la capa orgánica y se purifica por cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 3:2) para proporcionar N-ter-butoxicarbonil-3-acetoximetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
Este material se convierte en N-ter-butoxicarbonil-3-yodometil-1,2,5,6-tetrahidropiridina usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 3(E).
Ejemplo intermedio 14
Éster de metilo de N-(4-fenil)benzoil-2-(R)-((N-ter-butoxicarbonil)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil))-3-(R)-metil-\beta-alanina
37
El compuesto del Ejemplo intermedio 14 se prepara de manera sustancialmente similar al compuesto del Ejemplo intermedio 8, sustituyendo el compuesto del Ejemplo intermedio 3 por el compuesto del Ejemplo intermedio 13 en la secuencia.
Ejemplo intermedio 15
Éster de metilo de N-4-((3-N-(ter-butoxicarbonil)aminometil)fenil)benzoil-2-(R)-3-(piperidinilmetil)-3-(R)-metil-\beta-alanina
38
El compuesto del Ejemplo intermedio 15 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 3, sustituyendo el compuesto del Ejemplo intermedio 8 por el compuesto del Ejemplo intermedio 10.
Ejemplo intermedio 16
Éster de metilo de N-4-((3-N-(ter-butoxicarbonil)aminometil)fenil)benzoil-2-(R)-3-(piperidiniletil)-3-(R)-metil-\beta-alanina
39
El compuesto del Ejemplo intermedio 16 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 3, sustituyendo el compuesto del Ejemplo intermedio 8 por el compuesto del Ejemplo intermedio 12.
Ejemplo intermedio 17
N-benciloxicarbonil-4-yodometil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
40
El compuesto del Ejemplo intermedio 17 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 3, partiendo de 4-piridilcarbinol.
Ejemplo intermedio 18
N-ter-butoxicarbonil-4-yodometil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
41
El compuesto del Ejemplo intermedio 18 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 13, partiendo de 4-piridilcarbinol.
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Ejemplo intermedio 19
42
A una solución de 3-piperidona (12 mmoles) en 200 ml de cloruro de metileno se añade en una porción única a temperatura ambiente trietilamina (18 mmoles) y la mezcla de reacción se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota mediante embudo de adición cloroformiato de bencilo (12 mmoles) y se deja calentarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se continúa la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 ml) y se lava con ácido clorhídrico 1 N (3 x 100 ml), agua y salmuera. Se elabora la capa orgánica para proporcionar N-benciloxicarbonil-3-piperidona.
Una solución de este material (12 mmoles) y trifenilfosforanilidenacetato de metilo (12 mmoles) en tolueno se calienta a reflujo durante 16 horas. Se separa tolueno bajo vacío y el residuo se somete a cromatografía rápida (acetato de etilo:hexanos 1:9) para proporcionar (N-benciloxicarbonil)-3-piperidinilidenacetato de metilo.
A una solución del éster de metilo (3 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano se añade hidruro de diisobutilaluminio (6 mmoles) como una solución 1 M en tetrahidrofurano, gota a gota, mediante jeringa, a -20ºC. La mezcla de reacción se calienta a 0ºC y se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a -78ºC y el hidruro de diisobutilaluminio en exceso se apaga por adición gota a gota de metanol. Se separan los disolventes bajo vacío y el residuo se absorbe en acetato de etilo (200 ml) y se lava con una solución saturada de tartrato sódico (3 x 100 ml) y agua (2 x 100 ml). Se elabora la capa orgánica para dar (N-benciloxicarbonil)-3-piperidinilidenetanol.
A una solución de este alcohol en 100 ml de tetrahidrofurano se añade trifenilfosfina (3 mmoles) en una porción única a 0ºC seguido por tetrabromuro de carbono (3 mmoles) de manera similar. Se deja calentarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Los disolventes se separan bajo vacío y el residuo se filtra a través de una columna de gel de sílice usando como eluyente cloruro de metileno. El bromuro obtenido así se disuelve en 200 ml de acetona junto con yoduro sódico (30 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar, se separa la acetona bajo vacío y el residuo se absorbe en acetato de etilo (300 ml) y se lava con agua (2 x 100 ml). Se elabora la capa orgánica y se usa el 2-((N-benciloxicarbonil)-3-piperidiniliden)-1-yodoetano sin purificación adicional.
Ejemplo 1 Éster de metilo de N-(4-fenl)benzoil-2-(R)-(3-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil))-3-(R)-metil-\beta-alanina
43
A una solución del compuesto del Ejemplo intermedio 14 (5 mmoles) en 60 ml de cloruro de metileno se añaden gota a gota 20 ml de ácido trifluoroacético, a 0ºC. La solución resultante se agita durante 2 horas a 0ºC. Los disolventes se separan bajo vacío y el residuo se purifica por HPLC de fase inversa usando un gradiente del 10% al 60% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 5,7 (s, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 4H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3 Hz). MS (FAB) (M+H)^{+} 394.
Ejemplo 2 Éster de metilo de N-(4-fenil)benzoil-2-(R)-(3-(N-aminoiminometil)-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil))-3-(R)-metil-\beta-alanina
44
Parte 1: A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (0,3 mmoles) en 2 ml de cloruro de metileno se añade trietilamina (1,2 mmoles) en una porción única a 0ºC. Se añade por porciones (N-Boc-amino-N-Boc-iminometil)metiltioéter (0,33 mmoles) a 0ºC, seguido por cloruro de mercurio(II) (0,33 mmoles) de manera similar. Se deja volver la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Se filtra la mezcla de reacción y el filtrado se diluye con cloruro de metileno (25 ml) y se lava con ácido clorhídrico del 5% (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 25 ml). Se elabora la fase orgánica.
Parte 2: A una solución de este material en 6 ml de cloruro de metileno se añaden gota a gota 2 ml de ácido trifluoroacético, a 0ºC. La solución resultante se agita durante 2 horas a 0ºC. Los disolventes se separan bajo vacío y el residuo se purifica por HPLC de fase inversa usando un gradiente del 10% al 60% de acetonitrilo en agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacétio. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,2 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,3-7,5 (m, 3H), 5,6 (s, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 4H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3 Hz). MS (FAB) (M+H)^{+} 432.
Ejemplo 3 Éster de metilo de N-(4-fenil)benzoil-2-(R)-3-(piperidinilmetil)-3-(R)-metil-\beta-alanina
45
A una solución del compuesto del Ejemplo intermedio 8 (5 mmoles) en 100 ml de metanol y 10 ml de ácido acético se añade paladio al 10% sobre carbón vegetal (50% p). La mezcla de reacción se sacude bajo una presión positiva de hidrógeno (3,16 kg/cm^{2}) durante 16 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de celite y el filtrado se concentra bajo vacío. Se absorbe el residuo en acetato de etilo (200 ml) y se lava con bicarbonato sódico saturado (3 x 100 ml). Se elabora la capa orgánica para proporcionar éster de metilo de N-(4-fenil)benzoil-2-(R)-3-(piperidinilmetil)-3-(R)-metil-\beta-alanina. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (mezcla de diastereómeros 1:1) \delta 8,2 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,3-7,5 (m, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,9 (s, 1,5H), 3,7 (s, 1,5H), 3,2-3,3 (m, 2H), 2,7-3,0 (m, 3H), 1,8-2,0 (m, 2H), 1,5-1,8 (m, 7H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz), 1,0-1,2 (m, 1H). MS (FAB) (M+H)^{+} 396.
Ejemplo 4 Éster de metilo de 4-(5-imidazolil)benzoil-2-(R)-3-(piperidinilmetil)-3-(R)-metil-\beta-alanina
46
El compuesto del Ejemplo 4 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 3, sustituyendo el compuesto del Ejemplo intermedio 8 por el compuesto del Ejemplo intermedio 11.
Ejemplo 5 Éster de metilo de N-(4-fenil)benzoil-2-(R)-3-(N-(aminoiminometil)piperidinilmetil)-3-(R)-metil-\beta-alanina
47
El compuesto del Ejemplo 5 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 2, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1 por el compuesto del Ejemplo 3. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (mezcla de diastereómeros 1:1) \delta 8,3 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,7 (s, 1,5H), 3,6 (s, 1,5H), 2,8-3,1 (m, 3H), 1,4-2,0 (m, 8H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3 H). MS (FAB) (M+H)^{+}
434.
Ejemplo 6 Éster de metilo de N-4-((3-aminometil)fenil)benzoil-2-(R)-3-N-(aminoiminometil)piperidinilmetil)-3-(R)-metil-\beta-alanina
48
El compuesto del Ejemplo 6 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 2, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1 por el compuesto del Ejemplo intermedio 15. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (mezcla de diastereómeros 1:1) \delta 8,3 (dd, J = 4,0, 10,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,7 (s, 1,5H), 3,6 (s, 1,5H), 3,2-3,0 (m, 1H), 2,8-3,1 (m, 2H), 1,4-2,0 (m, 8H), 1,30 (d, J = 4,0 Hz, 1,5 Hz), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 Hz). MS (FAB) (M+H)^{+} 581.
Ejemplo 7 Éster de metilo de 4-(5-imidazolil)benzoil-2-(R)-3-N-(aminoiminometil)piperidinilmetil)-3-(R)-metil-\beta-alanina
49
El compuesto del Ejemplo 7 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 2, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1 por el compuesto del Ejemplo 4. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (mezcla de diastereómeros 1:1) \delta 9,0 (s, 1H), 8,4 (dd, J = 4,0, 10,0 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,5-4,6 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,9 (s, 1,5H), 3,7 (s, 1,5H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 1,4-2,0 (m, 8H), 1,30 (d, J = 4,0 Hz, 1,5 Hz), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 Hz), 1,1-1,3 (m, 1H). MS (FAB) (M+H)^{+} 542.
Ejemplo 8 Éster de metilo de N-4-((3-aminometil)fenil)benzoil-2-(R)-3-N-(aminoiminometil)piperidinilmetil)-3-(R)-etil-\beta-alanina
50
El compuesto del Ejemplo 8 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 2, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1 por el compuesto del Ejemplo intermedio 16. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (mezcla de diastereómeros 1:1) \delta 7,95-7,86 (m, 2H), 7,83-7,70 (m, 4H), 7,60-7,45 (m, 2H), 4,32-4,22 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,70-3,1 (m, 3H), 2,07-1,83 (m, 1H), 1,82-1,38 (m, 7H), 1,35-1,12 (m, 1H), 0,98 (t, J = 8,4 Hz, 3Hz).
Ejemplo 9 Éster de metilo de N-(4-fenil)benzoil-2-(R)-(4-(1,2,5,6-(tetrahidropiridilmetil)piperidilmetil-3-(R)-metil-\beta-alanina
51
El compuesto del Ejemplo 9 se prepara de la misma manera que el compuesto del Ejemplo 1, sustituyendo el compuesto del Ejemplo intermedio 13 por el compuesto del Ejemplo intermedio 18 en la secuencia. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 5,8 (s, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 3,6-3,9 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 4H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3 H). MS (FAB) (M+H)^{+} 394.
Ejemplo 10 Éster de metilo de N-(4-fenil)benzoil-2-(R)-(4-(N-aminoiminometil)-(1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil)-3-(R)-metil-\beta-alanina
52
El compuesto del Ejemplo 10 se prepara de la misma manera que el compuesto del Ejemplo 2, sustituyendo el compuesto del Ejemplo intermedio 13 por el compuesto del Ejemplo intermedio 18 en la secuencia. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,3 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 5,8 (s, 1H), 4,4-4,5 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3 H). MS (FAB) (M+H)^{+} 436.
Ejemplo 11 Éster de metilo de N-(4-fenil)benzoil-2-(R)-(4-piperidinilmetil)-3-(R)-metil-\beta-alanina
53
El compuesto del Ejemplo 11 se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los usados para preparar el compuesto del Ejemplo 3, sustituyendo en la secuencia el compuesto del Ejemplo intermedio 3 por el compuesto del Ejemplo intermedio 18. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (mezcla de diastereómeros 1:1) \delta 8,3 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 4,4-4,5 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 4H), 1,3-2,1 (m, 8H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H). MS (FAB) (M+H)^{+} 396.
Ejemplo 12 Éster de metilo de N-(4-fenil)benzoil-2-(R)-4-(N-(aminoiminoetil)piperidinilmetil-3-(R)-metil-\beta-alanina 
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54 
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El compuesto del Ejemplo 12 se prepara usando procedimientos sustancialmente similares a los usados para preparar el compuesto del Ejemplo 5, sustituyendo en la secuencia el compuesto del Ejemplo intermedio 3 por el compuesto del Ejemplo intermedio 18. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (mezcla de diastereómeros 1:1) \delta 8,3 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,3-7,5 (m, 3H), 4,4-4,5 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 3H), 1,4-2,1 (m, 7H), 1,2-1,3 (m, 1H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H). MS (FAB) (M+H)^{+} 438.
Ejemplo 13 
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55 
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El compuesto del Ejemplo 13 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 3, sustituyendo en la secuencia de síntesis el compuesto del Ejemplo intermedio 19.
Ejemplo 14 Ditrifluoroacetato de éster de metilo de ácido 3-(R)-[(3-aminometilbifenil-4-carbonil)amino]-2-[1-(N-hidroxicarbamimidoil)piperidin-3-ilmetil]butírico
56
El compuesto del Ejemplo intermedio 15 (2,5 mmoles) se trata con metanol (20 ml), acetato sódico (12,5 mmoles) y bromuro de cianógeno (5 mmoles). Después de 1 h a temperatura ambiente, se trata la reacción con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra. El residuo (\sim1,82 mmoles) se trata con una solución de hidroxilamina, es decir, el filtrado de la reacción de hidrocloruro de hidroxilamina (1,82 mmoles), carbonato sódico (0,91 mmoles) y metanol durante 0,5 h. Después de 3 h, se diluye la reacción con bicarbonato saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se evapora bajo vacío para dar 1 g de residuo. Este material se trata con ácido trifluoroacético (15 ml) y cloruro de metileno (45 ml) a 0ºC durante 3 h. Los volátiles se separan bajo vacío y el residuo se somete a HPLC y se liofiliza después para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (mezcla de diastereómeros 1:1); MS (M+H = 482), \delta 8,35, 8,2 (dos d, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,35-4,5 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,7-3,9 (m, 5H), 3,0-3,1 (m, 1H), 2,7-3,0 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 8H), 1,2-1,3 (m, 4H).
Ejemplo 15 Ditrifluoroacetato de éster de metilo de ácido 3-(R)-[(3-aminometilbifenil-4-carbonil)amino]-2-[1-(N-etoxicarbonilaminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]butírico
57
El compuesto del Ejemplo intermedio 15 se trata como se describe en el Ejemplo 2, Parte 1, para dar 0,18 mmoles de éster de metilo de N-4-((3-ter-butoxicarbonilaminometil)fenil)benzoil-2-(R)-3-N-(aminoiminometil)piperidinilmetil)-3-(R)-metil-\beta-alanina. Este material se trata con N-metilpiperidina (87 \mul, 0,18 mM) y cloroformiato de etilo (18 \mul, 0,72 mM) en DMF (1 ml) y cloruro de metileno (9 ml). La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden N-metilpiperidina (20 \mul) y cloroformiato de etilo (18 \mul) recientes y se agita la reacción 2 h más. Se diluye la solución con acetato de etilo, se lava con agua y bicarbonato del 10%, y se seca sobre sulfato sódico para dar aproximadamente 110 mg (0,17 mM) de residuo. Los productos de varias series se combinan (0,83 mmoles) y se tratan con ácido trifluoroacético y cloruro de metileno como se ha descrito en el Ejemplo 14. El residuo obtenido se purifica por HPLC para producir el compuesto del título (0,64 mmoles). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (mezcla de diastereómeros 1:1) \delta 8,5, 8,4 (dos d, 1H), 8,0-8,1 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,7 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,9-4,1 (m, 2H), 3,8 (d, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 8H), 1,3-1,5 (m, 7H); MS (M+H = 538).
De manera similar, por los métodos descritos antes, se preparan los siguientes compuestos:
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59
590
Las moléculas descritas aquí inhiben la coagulación de la sangre en virtud de su capacidad para inhibir la actividad de Factor Xa. Se inhiben el Factor Xa libre y el Factor Xa ensamblado en el complejo de protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido). La inhibición del Factor Xa se obtiene por formación de complejo directa entre el inhibidor y la enzima y es por tanto independiente del co-factor del plasma antitrombina III. Se consigue una inhibición de Factor Xa eficaz administrando los compuestos por administración oral, infusión intravenosa continua, administración intravenosa de bolus o cualquier otra vía parenteral tal que consiga el efecto deseado de prevenir la formación inducida por Factor Xa de trombina a partir de protrombina.
La terapia anticoagulante está indicada para el tratamiento y profilaxis de una variedad de estados trombóticos de la vasculatura venosa y arterial. En el sistema arterial, la formación de trombos anormal está asociada principalmente con arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente infarto de miocardio agudo (AMI), angina inestable, tromboembolismo, cierre de vasos agudo asociado con terapia trombolítica y angioplastia coronaria transaberturas percutánea (PTCA), ataques isquémicos transitorios, apoplejía, claudicación intermitente e injerto de derivaciones de las arterias coronaria (CABG) y periférica. La terapia anticoagulante crónica también puede ser beneficiosa para prevenir el estrechamiento de aberturas de vasos (restenosis) que tiene lugar a menudo tras PTCA y CABG, y en el mantenimiento de la permeabilidad de acceso vascular en pacientes con hemodiálisis a largo plazo. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación de trombos patológica tiene lugar a menudo en las venas de las extremidades inferiores tras cirugía abdominal, de rodilla y de cadera (trombosis de venas profundas, DVT). La DVT predispone además al paciente a un mayor riesgo de tromboembolismo pulmonar. Una coagulopatía intravascular diseminada (DIC), sistémica, tiene lugar comúnmente en ambos sistemas vasculares durante el shock séptico, ciertas infecciones víricas y el cáncer. Este estado se caracteriza por un consumo rápido de factores de coagulación y sus inhibidores del plasma, produciendo la formación de trombina amenazante para la vida a través de toda la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las indicaciones comentadas antes incluyen algunas, pero no todas, de las posibles situaciones clínicas en las que se justifica terapia anticoagulante. Los expertos en este campo conocen bien las circunstancias que requieren terapia anticoagulante profiláctica aguda o crónica.
Estos compuestos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes de diagnóstico, anticoagulantes, antiplaquetas o fibrinolíticos. Por ejemplo, la administración adjunta de inhibidores de Factor Xa con heparina estándar, heparina de bajo peso molecular, inhibidores de trombina directos (es decir, hirudina), aspirina, antagonistas de receptores de fibrinógeno, estreptoquinasa, uroquinasa y/o activador de plasminógeno de tejidos puede producir mayor eficacia o eficiencia antitrombótica o trombolítica. Los compuestos descritos aquí pueden administrarse para tratar complicaciones trombóticas en una variedad de animales tales como primates, incluyendo seres humanos, ovejas, caballos, ganado vacuno, cerdos, perros, ratas y ratones. La inhibición de Factor Xa es útil no sólo en la terapia anticoagulante de individuos que tienen estados trombóticos, sino que es útil siempre que se requiera inhibición de la coagulación de la sangre tal como para prevenir la coagulación de sangre completa almacenada y para prevenir la coagulación en otras muestras biológicas para ensayo o almacenamiento. Así, cualquier inhibidor de Factor Xa puede añadirse a, o ponerse en contacto con, cualquier medio que contenga o se sospeche que contenga Factor Xa y en el que se desee inhibir la coagulación de la sangre.
Además de su uso en terapia anticoagulante, los inhibidores de Factor Xa pueden encontrar utilidad en el tratamiento o prevención de otras enfermedades en las que se ha implicado la generación de trombina como que juega un papel patológico. Por ejemplo, se ha propuesto que la trombina contribuye a la morbosidad y mortalidad de enfermedades crónicas y degenerativas tales como artritis, cáncer, arteriosclerosis y enfermedad de Alzheimer en virtud de su capacidad para regular muchos tipos de células diferentes a través de la división y activación específicas de un receptor de trombina de la superficie celular. La inhibición de Factor Xa bloquea eficazmente la generación de trombina y neutraliza por tanto cualesquiera efectos patológicos de la trombina en diversos tipos de células.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que padezca o esté sometido a estados que puedan mejorarse mediante la administración de un inhibidor de Factor Xa, por ejemplo estados como se han descrito anteriormente, que comprende administrar al paciente de una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I o una composición que contenga un compuesto de fórmula I.
La presente invención incluye también dentro de su alcance formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula I en asociación con un vehículo o revestimiento aceptable farmacéuticamente.
En la práctica, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en general parenteralmente, intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente, colónicamente, nasalmente, intraperitonealmente, rectalmente u oralmente.
Los productos según la invención pueden presentarse en formas que permitan la administración por la vía más adecuada, y la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un producto según la invención, que son adecuadas para su uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden prepararse según los métodos acostumbrados, usando uno o más coadyuvantes o excipientes aceptables farmacéuticamente. Los coadyuvantes comprende, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y los diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de pastillas, píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes escogidos del grupo que comprende edulcorantes, saporíferos, colorantes o estabilizantes, con el fin de obtener preparaciones aceptables farmacéuticamente.
La elección del vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se determinan generalmente según la solubilidad y propiedades químicas del producto, el modo particular de administración y las disposiciones a observar en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, pueden usarse para preparar pastillas excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato bicálcico y agentes de desintegración tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. Pueden usarse también diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas de ellos.
Para administración parenteral, se usan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos según la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones acuoso-orgánicas tales como agua y propilengicol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales aceptables farmacéuticamente. Las soluciones de las sales de los productos según la invención son especialmente útiles para administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que comprenden también soluciones de las sales en agua destilada pura, pueden usarse para administración intravenosa con la condición de que su pH se ajuste convenientemente, que se tamponen prudentemente y se hagan isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro sódico y que se esterilicen por calentamiento, irradiación o microfiltración.
Pueden prepararse composiciones adecuadas que contengan los compuestos de la invención por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden disolverse o suspenderse en un vehículo adecuado para su uso en un nebulizador o un aerosol de suspensión o solución, o pueden absorberse o adsorberse en un vehículo sólido adecuado para su uso en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados según métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de fórmula I.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variarse, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Obviamente, pueden administrarse a aproximadamente el mismo tiempo varias formas de dosificación unitaria. La dosis empleada se determinará por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento, y del estado del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de alrededor de 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de alrededor de 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de alrededor de 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70, más especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración oral, y de 0,01 a aproximadamente 50, preferiblemente de alrededor de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinarán según los factores característicos del sujeto a tratar, tales como edad, peso, estado de salud general y otras características que puedan influir en la eficacia del producto medicinal.
Los productos según la invención pueden administrarse tan frecuentemente como sea necesario con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo con la proporción de 1 a 4 dosis por día, según los requisitos fisiológicos de cada paciente particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse oralmente de 1 a 4 veces por día. Ni que decir tiene que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis por día.
Los compuestos de la presente invención también pueden formularse conjuntamente con otros agentes terapéuticos tales como agentes o en conexión con la aplicación de técnicas terapéuticas dirigidas a condiciones farmacológicas que puedan mejorarse mediante la aplicación de un compuesto de fórmula I, como se describe aquí.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con cualquier agente anticoagulante, antiplaquetas, antitrombótico o profibrinolítico. A menudo se tratan simultáneamente pacientes antes, durante y después de procedimientos de intervención con agentes de estas clases, con el fin de realizar con seguridad el procedimiento de intervención o para impedir efectos perjudiciales de formación de trombos. Algunos ejemplos de clases de agentes conocidos por ser agentes anticoagulantes, antiplaquetas, antitrombóticos o profibrinolíticos incluyen cualquier formulación de heparina, heparinas de bajo peso molecular, pentasacáridos, antagonistas de receptores de fibrinógeno, inhibidores de trombina, inhibidores de Factor Xa o inhibidores de Factor VIIa.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con cualquier agente antihipertensivo o agente regulador de colesterol o lípidos, o simultáneamente en el tratamiento de restenosis, arteriosclerosis o alta presión sanguínea. Algunos ejemplos de agentes que son útiles en combinación con un compuesto según la invención en el tratamiento de alta presión sanguínea incluyen compuestos de las siguientes clases: bloqueadores beta, inhibidores de ACE, antagonistas de canales de calcio y antagonistas de receptores alfa. Algunos ejemplos de agentes que son útiles en combinación con un compuesto según la invención en el tratamiento de niveles de colesterol elevados o niveles de lípidos desregulados incluyen compuestos conocidos por ser inhibidores de reductasa HMGCoA y compuestos de la clase fibratos.
Se entiende que la presente invención incluye combinaciones de compuestos de la presente invención con uno o más de los agentes de las clases terapéuticas antedichos.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención muestran actividades farmacológicas destacadas según ensayos descritos en la bibliografía y seguidamente, cuyos resultados de ensayos se cree que se correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos.
Ensayos de enzimas
La capacidad de los compuestos en la presente invención para actuar como inhibidores de Factor Xa, trombina, tripsina, activador de plasminógeno de tejidos (t-PA), activador de plasminógeno de uroquinasa (u-PA), plasmina y proteína C activada se evalúa determinando la concentración de inhibidor que producía una pérdida del 50% de la actividad de enzima (IC50) usando enzimas purificadas.
Todos los ensayos de enzimas se realizan a temperatura ambiente en placas de microtitulación de 96 pocillos usando una concentración de enzima final de 1 nM. Las concentraciones de Factor Xa y trombina se determinan por titulación del lugar activo y las concentraciones de todas las demás enzimas se basan en la concentración de proteína suministrada por el fabricante. Los compuestos según la invención se disuelven en DMSO, se diluyen con sus tampones respectivos y se ensayan en una concentración final máxima de DMSO del 1,25%. Las diluciones de compuestos se añaden a pocillos que contienen tampón y enzima y se preequilibran entre 5 y 30 minutos. Las reacciones de enzimas se inician por adición de sustrato y se vigila continuamente el color desarrollado a partir de la hidrólisis de los sustratos de p-nitroanilida de péptido durante 5 minutos a 405 nm en un lector de microplacas Vmax (Molecular Devices). En estas condiciones, se utiliza en todos los ensayos menos del 10% del sustrato. Las velocidades iniciales medidas se usan para calcular la cantidad de inhibidor que producía una reducción del 50% de la velocidad testigo (IC50). Los valores de Ki aparentes se determinan después según la ecuación de Cheng-Prusoff (IC50 = Ki[1 + [S]/Km]), suponiendo cinética de inhibición competitiva.
Puede usarse un ensayo in vitro adicional para evaluar la actividad de compuestos según la invención en plasma humano normal. El tiempo de tromboplastina parcial activada es un ensayo de coagulación basado en plasma que se basa en la generación in situ de Factor Xa, su ensamblaje en el complejo de protrombinasa y la generación subsiguiente de trombina y fibrina que produce finalmente la formación de un coágulo como punto final de ensayo. Este ensayo se utiliza clínicamente en la actualidad para vigilar los efectos ex vivo del fármaco anticoagulante usado comúnmente heparina así como agentes antitrombina que actúan directamente que experimentan evaluación clínica. Por tanto, la actividad en este ensayo in vitro se considera una referencia sustituta de la actividad anticoagulante in vivo.
Ensayo de coagulación basado en plasma humano
Los tiempos de coagulación de tromboplastina parcial activada se determinan por duplicado en un instrumento MLA Electra 800. Se añade un volumen de 100 \mul de plasma agrupado humano normal citrado (George King Biomedical) a una cubeta que contiene 100 \mul de un compuesto según la invención en tampón Tris/NaCl (pH 7,5) y se pone en el instrumento. Tras un período de calentamiento de 3 minutos, el instrumento añade automáticamente 100 \mul de reactivo de cefaloplastina activada (Actin, Dade) seguido por 100 \mul de CaCl_{2} 0,035 M para iniciar la reacción de coagulación. La formación de coágulo se determina espectrofotométricamente y se mide en segundos. La actividad del compuesto se cuantifica como la concentración requerida para doblar un tiempo de coagulación testigo medido con plasma humano en ausencia del compuesto según la invención.
Los compuestos según la invención pueden evaluarse también por su eficacia antitrombótica in vivo en dos modelos experimentales de animales bien establecidos de trombosis vascular aguda. Se usan un modelo de conejo de trombosis de la vena yugular y un modelo de rata de trombosis de la arteria carótida para demostrar la actividad antitrombótica de estos compuestos en distintos paradigmas de modelos de animales de trombosis venosa y trombosis arterial humana, respectivamente.
Modelo de trombosis venosa de conejo in vivo experimental
Éste es un modelo bien caracterizado de trombosis venosa rica en fibrina que está validado en la bibliografía y que muestra ser sensible a varios fármacos anticoagulantes incluyendo heparina (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen y U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994)). El propósito de utilizar este modelo es evaluar la capacidad de compuestos para impedir la formación de trombos (coágulos) venosos generados in vivo en el lugar del daño y estasis parcial en la vena yugular.
Se anestesiaron conejos blancos New Zealand machos y hembras que pesaban 1,5-2 kg con 35 mg/kg de cetamina y 5 mg/kg de xilazina en un volumen de 1 ml/kg (i.m.). Se canula la vena yugular derecha para infusión de anestésico (cetamina/xilazina 17/2,5 mg/kg/h con un caudal de aproximadamente 0,5 ml/h) y administración de sustancias de ensayo. La arteria carótida derecha se canula para registrar la presión sanguínea arterial y recoger muestras de sangre. La temperatura corporal se mantiene en 39ºC con una GAYMAR T-PUMP. Se aísla la vena yugular externa izquierda y todas las ramas secundarias junto con 2-3 cm expuestos de vaso se atan. La vena yugular interna se canula, justo encima de la bifurcación de la yugular común, y la punta de la cánula se hace avanzar hasta inmediatamente próxima a la vena yugular común. Se aísla un segmento de 1 cm de la vena con pinzas vasculares no traumáticas y se forma una estenosis relativa atando una ligadura alrededor de la vena con una aguja 18G justo debajo de la pinza más distal. Esto crea una región de flujo reducido y estasis parcial en el lugar del daño. El segmento aislado se enjuaga suavemente con solución salina 2-3 veces a través de la cánula en la yugular interna. Seguidamente, el segmento aislado se llena con 0,5 ml de polioxietilenéter al 0,5% (W-1) durante 5 minutos. W-1 es un detergente que rompe el revestimiento de células endoteliales del segmento, proporcionando así una superficie trombogénica para iniciar la formación de coágulo. Después de 5 minutos, se retira el W-1 del segmento y se enjuaga de nuevo suavemente el segmento con solución salina 2-3 veces. Las pinzas vasculares se retiran después, restaurando el flujo sanguíneo a través de esta porción del vaso. Se permite formarse y crecer la formación de coágulo durante 30 minutos, tras lo que se corta la vena inmediatamente por debajo de la ligadura estenótica y se inspecciona el flujo sanguíneo (la ausencia de flujo sanguíneo se registra como oclusión completa). Se liga después el segmento de vena aislado completo y se separa y pesa (peso húmedo) el coágulo formado. El efecto de agentes de ensayo en pesos de coágulos finales se usa como punto final principal. Los animales se mantienen durante treinta minutos adicionales para obtener una medida farmacodinámica final de anticoagulación. La administración de fármaco se inicia 15 minutos antes del daño vascular con W-1 y se continúa a través del período de formación y maduración de coágulo. Se obtienen tres muesttras de sangre (3 ml cada una para evaluación de parámetros hemostáticos: una inmediatamente antes de la administración de W-1; una segunda 30 minutos después de la retirada de las pinzas vasculares y una tercera al final del experimento. La eficacia antitrombótica se expresa como una reducción en el peso final de coágulo en preparaciones tratadas con un compuesto según la invención con relación a animales testigo tratados con vehículo.
Modelo de trombosis arterial de rata in vivo experimental
Puede evaluarse la eficacia antitrombótica de inhibidores de Factor Xa frente a trombosis arterial rica en plaquetas usando un modelo de trombosis inducido por FeCl_{2} de arteria carótida de rata bien caracterizado (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef y M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main y G.E. Sandusky. Thrombois Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher y E.F. Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991). Este modelo se usa ampliamente para evaluar el potencial antitrombótico de una variedad de agentes, incluyendo heparina y los inhibidores de trombina de actuación directa.
Se anestesiaron ratas Sprague Dawley que pesaban 375-450 g con pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.). Al alcanzar un nivel aceptable de anestesia, se afeita la superficie ventral del cuello y se prepara para cirugía aséptica. Se conectan electrodos de electrocardiograma y se vigila por todo el experimento el plomo II. Se canulan la vena y la arteria femoral derecha con tubo de PE-50 para administración de un compuesto según la invención y para obtener muestras de sangre y vigilar la presión sanguínea, respectivamente. Se hace una incisión en la línea media en la superficie ventral del cuello. Se expone la tráquea y se intuba con tubo de PE-240 para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se aísla la arteria carótida derecha y se ponen dos suturas de seda 4-0 alrededor del vaso para facilitar la instrumentación. Se pone una sonda de flujo electromagnético (abertura 0,95-1,0 mm) alrededor del vaso para medir el flujo sanguíneo. Distal a la sonda se pone una tira de parapelícula de 4 x 4 mm bajo el vaso para aislarlo de la masa muscular circundante. Después de hacer mediciones de flujo de línea de base, se pone una tira de papel de filtro de 2 x 5 mm saturado previamente en FeCl_{2} del 35% por encima del vaso aguas abajo de la sonda durante 10 minutos y se retira después. Se piensa que el FeCl_{2} se difunde en el segmento subyacente de arteria y causa desendotelización, produciendo una formación de trombo aguda. Tras la aplicación del papel de filtro empapado en FeCl_{2}, se vigilan durante un período de observación de 60 minutos la presión sanguínea, el flujo de sangre de la arteria carótida y el ritmo cardíaco. Tras la oclusión del vaso (definida como el alcance de flujo sanguíneo cero), o 60 minutos después de la aplicación del papel de filtro si se mantiene la permeabilidad, se liga la arteria próxima y distal al área de daño y se extirpa el vaso. Se separa el trombo y se pesa inmediatamente y registra como el punto final principal del estudio.
Tras la instrumentación quirúrgica, se retira una muestra de sangre testigo (B1). Todas las muestras de sangre se recogen del catéter arterial y se mezclan con citrato sódico para impedir la coagulación. Después de cada muestra de sangre, se inunda el catéter con 0,5 ml de solución salina al 0,9%. Un compuesto según la invención se administra intravenosamente (i.v.) comenzando 5 minutos antes de la aplicación de FeCl_{2}. El tiempo entre la aplicación de FeCl_{2} y el tiempo en el que el flujo sanguíneo de la carótida alcanza cero se registra como tiempo para la oclusión (TTO). Para los vasos que no se ocluían en 60 minutos, se asigna al TTO un valor de 60 minutos. Cinco minutos después de la aplicación de FeCl_{2}, se retira una segunda muestra de sangre (B2). Después de 10 minutos de exposición a FeCl_{2}, se separa el papel de filtro del vaso y se vigila al animal durante el resto del experimento. Después de alcanzar la sangre flujo sanguíneo cero, se retira una tercera muestra de sangre (B3) y se separa y pesa el coágulo. Se realizan mediciones de tiempo de hemorragia modelo en los dedos de las patas de los miembros anteriores al mismo tiempo que se obtienen muestras de sangre. Se realizan en todas las muestras de sangre perfiles de coagulación consistentes en tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y tiempo de protrombina (PT). En algunos casos, puede administrarse oralmente un compuesto según la invención. Se contiene a las ratas manualmente usando técnicas estándares y se administran compuestos por sonda intragástrica usando una aguja de dosificación curvada calibre 1 (volumen 5 ml/kg). Quince minutos después de la dosificación intragástrica, se anestesia el animal y se instrumenta como se ha descrito previamente. Los experimentos se realizan después según el protocolo descrito antes.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula
60
en el que
R^{1} es un grupo de fórmula
61
n es 0, 1 o 3;
R^{2} es -CO_{2}R^{5}, en el que R^{5} es hidrógeno o es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada,
R^{3} es alquilo o
62
en el que alquilo es con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada,
\quad
Z^{2} es fenilo,
\quad
A y B son hidrógeno o tomados juntos son un enlace;
\quad
o es 1 o 2;
R^{4} es cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, (fenilo sustituido con fenilo) opcionalmente sustituido o (heteroarilo sustituido con fenilo) opcionalmente sustituido;
\quad
en el que cicloalquilo es un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono,
\quad
en el que opcionalmente sustituido es halo, alcoxi, Y^{1}Y^{2}N-alquilo-, Y^{1}Y^{2}NCO- y oxo (O=), en el que heteroarilo es un residuo del grupo de pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindol y 1,2,4-triazinilo,
\quad
en el que Y^{1}Y^{2}N- es un residuo del grupo de amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidina, piperidina, bencilamino y fenetilamino,
R^{7} es hidrógeno;
Z^{3} es dihidropiridina, tetrahidropiridina o piperidina, en los que dihidropiridina, tetrahidropiridina y piperidina están no sustituidos o están sustituidos con un resto de fórmula
63
\quad
en el que R^{10} es hidrógeno, HO- o R^{12}O_{2}C-, y R^{8} y R^{9} son hidrógeno o son juntos =NR^{11}, y R^{11} es hidrógeno; en el que R^{12} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramifcada, o
una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
2. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R^{8} y R^{9} juntos son =NR^{11}; R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno, HO- o R^{12}O_{2}C- y R^{12} es como se ha definido en la reivindicación 1ª.
3. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
4. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que n es 1.
5. El compuesto según la reivindicación 1ª,en el que Z^{3} está sustituido con un grupo amidino en posición meta o para del sistema de anillos de Z^{3}, con relación a la posición de incorporación de Z^{3} al resto de la molécula.
6. Un compuesto según la reivindicación 1ª, que es:
64
65
650 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
66
660
67
68
7. Un compuesto según la reivindicación 1ª, que es:
69
690
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad aceptable farmacéuticamente del compuesto según la reivindicación 1ª y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
9. El uso de un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1ª a 7ª para preparar un medicamento para el tratamiento de infarto de miocardio agudo, angina inestable, tromboembolismo, cierre de vasos agudo asociado con terapia trombolítica y angioplastia coronaria transaberturas percutánea, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, claudicación intermitente e injerto de derivaciones de las arterias coronaria o periférica, o prevenir el estrechamiento de aberturas de vasos (restenosis), vasculatura venosa, formación de trombos patológica que tiene lugar a menudo en las venas de las extremidades inferiores tras cirugía abdominal, de rodilla y de cadera, trombosis de venas profundas o una coagulopatía intravascular diseminada, sistémica.
ES99912798T 1998-03-23 1999-03-22 Derivados de piperidinilo y n-aminopiperidinilo. Expired - Lifetime ES2224620T3 (es)

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