SK284507B6 - Substituované N-[(aminoiminometyl)fenyl]propylamid alebo N-[(aminometyl)fenyl]propylamid, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie - Google Patents

Substituované N-[(aminoiminometyl)fenyl]propylamid alebo N-[(aminometyl)fenyl]propylamid, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284507B6
SK284507B6 SK897-98A SK89798A SK284507B6 SK 284507 B6 SK284507 B6 SK 284507B6 SK 89798 A SK89798 A SK 89798A SK 284507 B6 SK284507 B6 SK 284507B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
group
phenyl
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
SK897-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK89798A3 (en
Inventor
Kevin R. Guertin
Scott I. Klein
Alfred P. Spada
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21737952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284507(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of SK89798A3 publication Critical patent/SK89798A3/sk
Publication of SK284507B6 publication Critical patent/SK284507B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Substituované N-[(aminoiminometyl)fenyl]propylamidy alebo N-[(aminometyl)fenyl]-propylamidy, všeobecného vzorca (I), kde substituenty majú význam vysvetlený v opise, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na ošetrenie chorobného stavu, ktorý sa môže ovplyvniť inhibíciou faktora Xa.ŕ

Description

Tento vynález sa týka substituovaných N-[(aminoiminometyl)fenyl] propylamidov alebo N-[(aminomety1)fenyljpropylamidov, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia na ošetrovanie chorobného stavu, ktorý sa môže ovplyvniť inhibíciou faktora Xa.
Doterajší stav techniky
Faktor Xa je predposledný enzým v koagulačnej kaskáde. Tak voľný faktor Xa, ako i faktor Xa, ktorý je súčasťou komplexu protrombinázy (faktor Xa, faktor Va, vápnik a fosfolipidy) sú inhibované zlúčeninami všeobecného vzorca (I). Inhibícia faktora Xa je dosiahnutá priamou tvorbou komplexu medzi inhibítorom a enzýmom a je teda nezávislá od plazmatického kofaktora antitrombínu III. Účinná inhibícia faktora Xa sa dosiahne podaním týchto zlúčenín buď perorálne, kontinuálnou intravenóznou infúziou, jednorazovým intravenóznym podaním alebo niektorou inou parenterálnou cestou, letorou sa dosiahne požadovaný účinok zabránenia tvorbe trombínu z protrombínu, indukovanej faktorom Xa.
Antikoagulačná liečba sa indikuje kvôli ošetrovaniu a profylaxii rôznych trombotických stavov tak vo venóznom, ako i arteriálnom riečisku. V arteriálnom systéme je abnormálna tvorba trombov spojená hlavne s tepnami koronárneho, cerebrálneho a periférneho riečiska. Choroby spojené s trombotickým upchatím týchto ciev v prvom rade zahrnujú akútny infarkt myokardu (AIM), nestabilnú angínu pectoris, tromboembóliu, akútny uzáver ciev spojený s trombolytickou terapiou a perkutánnu transluminálnu koronárnu angioplastiku (PTCA), prechodný záchvat ischémie, mŕtvicu, intermitentnú klaudikáciu (občasné krívanie) a bypass koronárnych (CABP) alebo periférnych artérií. Chronická antikoagulačná liečba môže byť tiež užitočná na zabránenie zúženia lúmenu ciev (restenóza), ktoré sa často vyskytuje následne po PTCA a CABG a pri udržiavaní cievnej prístupnosti u pacientov s dlhodobou hemodialýzou. Čo sa týka venózneho riečiska, patologická tvorba trombov sa vyskytuje často pri žilách dolných končatín následne po operáciách brucha, kolena a lýtka (rozsiahla žilná trombóza-deep vein trombosis-DVT). DVT ďalej robí pacienta náchylným na viac rizikovú pľúcnu tromboembóliu. Systémová diseminovaná intravaskuláma koagulopatia (DIK) sa zvyčajne vyskytuje v oboch cievnych systémoch pri septickom šoku, určitých vírusových infekciách a nádoroch. Tento stav sa vyznačuje rýchlou spotrebou koagulačných faktorov a ich plazmatických inhibítorov, čo má za následok tvorbu život ohrozujúcich zrazenín v mikrocirkulácii rôznych orgánových systémov. Vysvetlené indikácie zahrnujú niektoré, ale nie všetky, z možných klinických situácií, pri ktorých je antikoagulačná liečba opodstatnená. Skúsení v tejto oblasti sú si dobre vedomí okolností vyžadujúcich buď akútnu alebo chronickú antikoagulačnú liečbu.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je substituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamid všeobecného vzorca
NRjäCORs (I), v ktorom
R) a R2 predstavujú atóm vodíka alebo spolu tvoria skupinu =NR9,
R3 predstavuje skupinu -CO2R6, -C(O)RĎ, -CONR6R6, -CH2OR7 alebo -CH2SR7,
R4 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
alebo R4 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 15 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R5 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, kde aspoň jeden atóm uhlíka je nahradený dusíkom, kyslíkom, alebo sírou,
R6 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R7 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylová skupinu vzorca HCO- alebo alkylCO-, kde alkylová časť zodpovedá tu uvedenq zhodnej skupine, aroylová skupinu vzorca aryl-CO-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine alebo heteroarylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, kde aspoň jeden atóm uhlíka je nahradený dusíkom, kyslíkom, alebo sírou,
Rs predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka
Re predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ri0O2C-, RWO-, HO-, kyanoskupinu, R10CO-, HCO-, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo Υ'Υ2Ν-, kde Rlo predstavuje prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, prípadne substituovanú aralkylovú skupinu, kde arylová a alkylová časť zodpovedajú uvedeným zhodným skupinám, alebo prípadne substituovanú heteroaralkylovú skupinu kde heteroarylová a alkylová časť zodpovedajú uvedeným zhodným skupinám a kde Y1 a Y2 nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka,
A a B predstavujú atóm vodíka alebo spolu predstavujú väzbu,
Ar predstavuje prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alebo prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, kde aspoň jeden atóm uhlíka je nahradený dusíkom, kyslíkom, alebo sírou a n je 0,1 alebo 2, pričom uvedeným prípadným substituentom alkylovej skupiny je aspoň jeden atóm halogénu, cykloalkylová skupina s 3 až atómami uhlíka, alebo cykloalkenylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, uvedeným prípadným substituentom arylovej skupiny je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 15 atómami uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina so 6 až 10 atómami ulhíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina s 5 až 10 atómami uhlíka, kde aspoň jeden atóm uhlíka je nahradený dusíkom, kyslíkom, alebo sírou, aralkylová skupina, kde arylová skupina a alkylová časť zodpovedajú uvedeným zhodným skupinám, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina s alkylovou časťou zodpovedajúcou uvedenej zhodnej skupine, alkoxyskupina vzorca alkyl-O-, kde alkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aryloxyskupina vzorca aryl-O-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, araloxyskupina vzorca aralkyl-O, kde aralkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, karboxyskupina, acylová skupina, ktorá zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aroylová skupina, ktorá zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, kde alkoxykarbonylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aryloxykarbonylová skupina vzorca aryl-O-CO-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, araloxykarbonylová skupina, kde araloxylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, acylaminoskupina, kde acylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aroylaminoskupina, kde aroylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, alkylsulfonylová skupina vzorca alkyl-SO2;, kde alkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, arylsulfonylová skupina vzorca aryl-SO2-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, alkylsulfinylová skupina vzorca alkyl-SO2, kde alkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, arylsulfinylová skupina vzorca aryl-SO-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, alkyltioskupina vzorca alkyl-S-, kde alkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aryltioskupina vzorca aryl-S-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aralkyltioskupina vzorca aralkyl-S-, kde aralkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, Υ'Υ2Ν-, Υ’Υ2Ν-, Y'Y2N-alkyl-, kde časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, CO- alebo Y’Y^SOr, kde Y1 a Y2 nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu, pričom uvedené skupiny zodpovedajú uvedeným zhodným skupinám, uvedeným prípadným substituentom aralkylovej skupiny sú substituenty uvedené pre arylovú a/alebo alkylovú časť, uvedeným prípadným substituentom heteroarylovej skupiny je aspoň jeden substituent uvedený pre arylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, N-oxid, hydrát alebo solvát.
Predmetom tohto vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický prijateľné množstvo susbstituovaného N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamidu alebo vymedzeného N-[(aminometyl) fenyljpropylamidu a farmaceutický prijateľný nosič.
Predmetom tohto vynálezu je i susbstituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid alebo definovaný N-[(aminometyl) fenyljpropylamid, na použitie na ošetrovanie chorobného stavu, ktorý j e ovplyvniteľný inhibíciou produkcie faktoru Xa.
Detailný opis vynálezu:
Ako bolo použité a v celom opise tohto vynálezu, mali by sa nasledujúce výrazy, ak nie je uvedené inak, chápať v nasledujúcich významoch:
Definície:
„Pacient“ zahrnuje tak človeka, ako aj iné cicavce.
„Alkylová skupina“ znamená priamu alebo rozvetvenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s približne 1 až približne 15 atómami uhlíka v reťazci. Rozvetvená znamená, že k priamemu alkylovému reťazcu je pripojená jedna alebo viacero nižších alkylových skupín, ako napríklad metylová, etylová alebo propylová skupina. „Nižšia alkylová skupina“ znamená približné 1 až približne 6 uhlíkových atómov v reťazci, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený. Alkylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, cykloalkylovou alebo cykloalkenylovou skupinou. Príklady alkylových skupín zahrnujú metyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, etyl, norm. propyl, izopropyl, norm. butyl, terc-butyl, norm. pentyl, 3-pentyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl a dodecyl.
Symbol „n“ znamená normálny a je uvádzaný v súvislosti s alkylovou skupinou a jej nenasýtenými analógmi. Normálny môže byť vyjadrený nie len, ako je uvedené, ale tiež označením celým prívlastkom „normálny“, alebo skratkou „norm.“ „Alkenylová skupina“ znamená priamu alebo rozvetvenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s približne 2 až približne 15 atómami uhlíka v reťazci, obsahujúcu dvojitú väzbu medzi uhlíkmi. Uprednostňované alkenylové skupiny majú 2 až približne 15 atómov uhlíka v reťazci a viac prednostne približne 2 až približne 6 atómov uhlíka v reťazci. Rozvetvená znamená, že jedna alebo viacero nižších alkylových skupín, ako napríklad metylová, etylová alebo propylová skupina, sú pripojené k priamemu alkenylovému reťazcu. „Nižšia alkenylová skupina“ znamená približne 2 až približne 4 atómy uhlíka v reťazci, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený. Alkenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu. Príklady alkenylových skupín zahrnujú etenyl, propenyl, norm. butenyl, izobutenyl, 3-metyl-2-butenyl, norm. pentenyl, heptenyl, oktenyl a decenyl.
„Cykloalkylová skupina“ znamená nearomatický mono- alebo polycyklický kruhový systém s približne 3 až približne 10 atómami uhlíka. Príklady monocyklických cykloalkylových kruhov zahrnujú cyklopentyl, fluórcyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, metylénovou skupinou (H2C=) alebo alkylovou skupinou. Príklady polycyklických cykloalkylových kruhov zahrnujú 1-dekalín, 1- alebo 2-adamantyl a norbomyl.
„Cykloalkenylová skupina“ znamená nearomatický mono- alebo polycyklický kruhový systém s približne 3 až približne 10 atómami uhlíka, obsahujúci dvojitú väzbu medzi dvoma atómami uhlíka. Príklady monocyklických cykloalkenylových kruhov zahrnujú cyklopentenyl, cyklohexcnyl a cykloheptenyl. Príkladom polycyklického kruhu je norbomylenyl. Cykloalkenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, metylénovou skupinou (H2C=) alebo alkylovou skupinou.
„Arylová skupina“ znamená aromatický karbocyklický zvyšok obsahujúci 6 až približne 10 atómov uhlíka. Príklady arylových skupín zahrnujú fenyl (ďalej tiež Ph) alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi arylovej skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, kde „substituenty arylovej skupiny“ zahrnujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, aralkylovú skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, karboxylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylo
SK 284507 Β6 vú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkoxykarbonylovú skupinu, acylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, alkylsulfínylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, alkyltioskupinu, aryltioskupinu, aralkyltioskupinu, Υ’Υ2Ν-, Y*Y2N-alkyl-, CO- alebo Y1 Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 nezávisle predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu. Uprednostňované substitucnty arylovej skupiny zahrnujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, hydroxyskupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, acylaminoskupinu, alkyltioskupinu, Υ'Υ2Ν-, YlY2NCO- alebo ΥΎ2ΝδΟ2-, kde Y1 a Y2 nezávisle predstavujú atóm vodíka a alkylovú skupinu.
„Heteroarylovú skupina“ znamená monocyklický alebo polycyklický uhľovodíkový kruhový systém s približne 5 až približne 10 atómami uhlíka, kde jeden alebo viacero z atómov uhlíka v kruhovom systéme je/sú prvky iné ako atóm uhlíka, napríklad atóm dusíka, kyslíka alebo síry. „Hctcroarylová skupina“ môže byť tiež substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi arylovej skupiny. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, chinolinyl, indolyl a izochinolinyl.
„Aralkyl“ znamená arylalkylovú skupinu, v ktorej aryl a alkyl majú opísaný význam. Uprednostňované aralkylové skupiny zahrnujú benzyl, 2-fenetyl a naftalénmetyl.
„Hydroxyalkylová skupina“ znamená skupinu vzorca ΗΟ-alkyl-, v ktorom má alkylovú skupina vopred opísaný význam. Uprednostňované hydroxyalkylové skupiny obsahujú nižšiu alkylovú skupinu. Príklady hydroxyalkylových skupín zahrnujú hydroxymetyl a 2-hydroxyetyl.
„Acylová skupina“ znamená skupinu vzorca HCO- alebo alkyl-CO-, v ktorom má alkylovú skupina vopred opísaný význam. Uprednostňované acylové skupiny obsahujú nižšiu alkylovú skupinu. Príklady acylových skupín zahrnujú formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, butanoyl a palmitoyl.
„Aroylovú skupina“ znamená skupinu vzorca aryl-CO-, v ktorom alkylovú skupina má vopred opísaný význam. Príklady skupín zahrnujú benzoyl, 1-naftoyl a 2-naftoyl.
„Alkoxyskupina“ znamená skupinu vzorca alkyl-O-, v ktorom má alkylovú skupina vopred opísaný význam. Príklady alkoxyskupín zahrnujú metoxyskupinu, etoxyskupinu, norm. propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, norm. butoxyskupinu a heptyloxyskupinu.
„Aryloxyskupina“ znamená skupinu vzorca aryl-O-, v ktorom arylová skupina má opísaný význam. Príklady aryloxyskupín zahrnujú fenoxyskupinu a naftoxyskupinu.
„Aralkyloxyskupina“ znamená skupinu vzorca aralkylθ', v ktorom má aralkylovú skupina vopred opísaný význam. Príklady aralkyloxyskupín zahrnujú benzyloxyskupinu a 1- alebo 2-naňalénmetoxyskupinu.
„Alkyltioskupina“ znamená skupinu vzorca alkyl-S-, v ktorom má alkylovú skupina vopred opísaný význam. Príklady alkyltioskupín zahrnujú metyltioskupinu, ctyltioskupinu, izopropyltioskupinu a heptyltioskupinu.
„Aryltioskupina“ znamená skupinu vzorca aryl-S-, v ktorom má arylová skupina vopred opísaný význam. Príklady aryltioskupín zahrnujú fenyltioskupinu a naftyltioskupinu.
„Aralkyltioskupina“ znamená skupinu vzorca aralkylS-, v ktorom má aralkylovú skupina vopred opísaný význam. Príkladom aralkyltioskupiny je benzyltioskupina.
„YlY2N-“ znamená substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu, v ktorej Y1 a Y2 majú vopred opísaný význam. Príklady skupiny zahrnujú aminoskupinu (H2N-), metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu a dietylaminoskupinu.
„Alkoxykarbonylovú skupina“ znamená skupinu vzorca alkyl-O-CO-. Príklady alkoxykarbonylových skupín zahrnujú metoxykarbonylovú skupinu a etoxykarbonylovú skupinu.
„Aryloxykarbonylová skupina“ znamená skupinu vzorca aryl-O-CO-. Príklady aryloxykarbonylových skupín zahrnujú fenoxykarbonylovú skupinu a nafioxykarbonylovú skupinu.
„Aralkoxykarbonylovú skupina“ znamená skupinu vzorca aralkyl-O-CO-. Príkladom aralkoxykarbonylovej skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.
„Y'Y^CO-“ znamená substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylovú skupinu, v ktorej Y1 a Y2 majú vopred opísaný význam. Príklady skupín sú karbamoylovú skupina (H2NCO-) a dimetylaminokarbamoylová skupina (Me2NCO-).
„YIY2NSO2-“ znamená substituovanú alebo nesubstituovanú sulfamoylovú skupinu, v ktorej Y1 a Y2 majú opísaný význam. Príklady skupín sú aminosulfamoylová skupina (H2NSO2-) a dimetylaminosulfamoylová skupina (Me2NSO2-).
„Acylaminoskupina“ znamená skupinu vzorca acylNH-, v ktorej acylová skupina má tu definovaný význam.
„Aroylaminoskupina“ znamená skupinu vzorca aroylNH-, v ktorom aroylovú skupina má tu definovaný význam.
,Alkylsulfonylovú skupina“ znamená skupinu vzorca alkyl-SO2-. Uprednostňované skupiny sú také, v ktorých alkylovú skupinu predstavuje nižší alkyl.
„Alkylsulfínylovú skupina“ znamená skupinu vzorca alkyl-SO-. Uprednostňované skupiny sú také, v ktorých alkylovú skupinu predstavuje nižší alkyl.
„Arylsulfonylovú skupina“ znamená skupinu vzorca aryl-SO2-.
„Arylsulfinylovú skupina“ znamená skupinu vzorca aryl-SO-.
„Atóm halogénu“ znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Uprednostňujú sa atómy fluóru, chlóru alebo brómu a viac uprednostňované sú atóm fluóru alebo chlóru.
„Proliečivo-prodrug“ znamená zlúčeninu, ktorá môže alebo nesmie byť samotná biologicky aktívna, ale ktorá môže byť metabolickým, solvolytickým alebo iným fyziologickým spôsobom prevedená na biologicky aktívnu chemickú látku.
Uprednostňované vyhotovenia vynálezu:
Uprednostňovanou podobou zlúčeniny tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R] a R2 spolu tvoria skupinu =NH.
Ďalšou uprednostňovanou podobou zlúčeniny tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje skupiny -CO-R^. -CH2OR7 alebo -CH2SR7.
Ďalšou uprednostňovanou podobou zlúčeniny tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom n je 1.
Ďalšou uprednostňovanou podobou zlúčeniny tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca -CO7R6 a R^ predstavuje nižší alkyl.
Ďalšou uprednostňovanou podobou zlúčeniny tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca -CH2OR7 alebo -CH2SR7 a R7 predstavuje atóm vodíka alebo nižší alkyl.
SK284S07B6
Ďalšou uprednostňovanou podobou zlúčeniny tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R] a R2 spolu predstavujú skupinu =NH a tvoria na fenylovej časti aminoiminometylovú skupinu, ktorá je v polohe metavzhľadom na polohu pripojenia fenylovej časti k propylovej časti.
Ďalšou uprednostňovanou podobou zlúčeniny tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar predstavuje prípadne substituovanú arylovú skupinu.
Ďalšou uprednostňovanou podobou zlúčeniny tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar predstavuje fenylovú skupinu.
Ďalšou uprednostňovanou podobou zlúčeniny tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R5 predstavuje prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú bifenylovú skupinu, pripadne substituovanú naftylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterobifenylovú skupinu.
Ďalšou uprednostňovanou podobou zlúčeniny tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Rlo predstavuje nižšiu alkylovú skupinu.
Do oblasti vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R] a R2 spolu predstavujú skupinu vzorca =NR, v ktorom R9 predstavuje R10O2C-, Ri0O-, kyanoskupinu, R10CO-, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, nitroskupinu alebo skupinu vzorca Υ'Υ2Ν-. Tieto deriváty môžu samotné zahrnovať biologicky aktívnu zlúčeninu užitočnú na ošetrovanie chorobného stavu ktorý môže byť zmiernený inhibíciou produkcie faktora Xa u pacienta trpiaceho na daný chorobný stav, alebo môžu slúžiť ako proliečivá týchto biologicky aktívnych zlúčenín, ktoré sa z nich tvoria vo fyziologických podmienkach.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zvolené z nasledujúcich:
COOMe xŕX COOMí
HiN Pb p!1
NH NH
NHAc
o
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť použitím alebo upravením známych spôsobov, ktorými sa chápu spôsoby doteraz používané alebo opísané v literatúre alebo spôsoby podľa tohto vynálezu.
Schéma A je príkladom všeobecného spôsobu prípravy medziproduktov na použitie pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
Schéma A
Navyše zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje hydroxymetylovú skupinu, môžu byť prevedené na zodpovedajúce zlúčeniny s tiolmetylovou skupinou podrobením reakcii s alkoholom a s alkyl- alebo arylsulfonylhalogenidom a vytesnením alkyl- alebo arylsulfonátu pomocou NaSH, tiolmetylové zlúčeniny potom môžu byť alkylované alebo acylované, aby sa získali zlúčeniny v oblasti vynálezu.
Schéma D je príklad všeobecného spôsobu prevedenia nitrilového medziproduktu na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a ďalších všeobecných spôsobov vykonania vzájomných premien medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
Schéma D
1. M.EljM pyridín.
2. MeU
3. NHaOAc.ň
SO
HCUEcOH
Schéma B je príklad všeobecného spôsobu prevedenia medziproduktov pripravených podľa schémy A na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
Schéma B
1. iPíOCOCl, DMAP
2. H,S, EtjN pyridin
3. MeU
4. NHiOAc.Ä
s
Schéma E je príklad ďalšieho všeobecného spôsobu vykonania vzájomných premien medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
Schéma E
Schéma C je príklad všeobecného spôsobu uskutočnemedzi zlúčeninami všeobecného nia vzájomných premien : vzorca (I) podľa vynálezu. Schéma C
».· Cl 1OTH· HJÍ> pi»
W
HjN
L HaS. EcjN pyrídäi
2. MeU
3. NH4OAc.i iBuOCOCt. Ei3N k Mfom MaBHa
1· AciO/pyridín ©MAp ŽHiS.EtN pyrídín
I. HCl/MeOH 1 3.MeU
J. NHjOAC.ň
4. KHjOäc, Δ
Schéma F je príklad všeobecného spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, v ktorom R, predstavuje prípadne substituovaný fenetyl.
Schéma G je príklad všeobecného spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, v ktorom R4 predstavuje metylovú skupinu.
Schéma G
Odborníkovi v odbore bude jasné, že isté zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu prejaviť izomériu, napríklad geometrickú izomériu, napríklad izomériu E alebo Z a optickú izomériu, napríklad konfigurácie R alebo S. Geometrické izoméry zahrnujú cis alebo trans formy alkenylových častí zlúčenín tohto vynálezu. Jednotlivé geometrické izoméry a stereoizoméry v rámci všeobecného vzorca (I) a ich zmesi sú zahrnuté v oblasti vynálezu.
Tieto izoméry môžu byť oddelené zo svojich zmesí použitím alebo upravením známych spôsobov, napríklad chromatografickými technikami a kryštalizačnými techni kami alebo sa pripravujú oddelene z príslušných izomérov alebo ich medziproduktov, napríklad použitím alebo upravením spôsobov tu opísaných.
Zlúčeniny tohto vynálezu sú užitočné v podobe voľnej bázy alebo kyseliny alebo v podobe ich farmaceutický prijateľnej soli. Všetky formy sú v oblasti vynálezu.
Ak je zlúčenina tohto vynálezu substituovaná bázickou časťou, tvoria sa adičné soli s kyselinami a skrátka sú vhodnejšie na použitie a v praxi na použitie vo forme soli s obsahom množstva na použitie formy voľnej bázy. Kyseliny, ktoré sa môžu použiť na tvorbu adičných solí s kyselinami, zahrnujú prednostne tie, ktoré v spojení s voľnou bázou tvoria farmaceutický prijateľné soli, t. j. soli, ktorých anióny sú vo farmaceutických dávkach solí pre pacienta netoxické, takže užitočné inhibičné účinky na faktor Xa obsiahnuté vo voľnej báze nie sú rušené vedľajšími účinkami, ktoré sa môžu pripísať aniónom. I keď sa uprednostňujú farmaceutický prijateľné soli daných bázických zlúčenín, užitočné sú všetky adičné soli s kyselinami ako zdroje formy voľnej bázy, i keď sa špecifická soľ požaduje iba ako medziprodukt, napríklad ak soľ je tvorená iba pre prípad čistenia a identifikácie alebo sa použije ako medziprodukt pri prípadne farmaceutický prijateľnej soli postupmi iónovej výmeny.
Farmaceutický prijateľné soli v oblasti vynálezu sú odvodené z nasledujúcich kyselín: minerálne kyseliny, ako napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfámová a organické kyseliny, ako napríklad kyselina octová, citrónová, mliečna, vínna, malónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklohexylsulfámová, chinová a podobne. Zodpovedajúce adičné soli s kyselinami zahrnujú nasledujúce: hydrohalogenidy, napríklad hydrochloridy a hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, vínany, malonáty, šťaveľany, salicyláty, propionáty, jantarany, fumaráty, maleínany, metylén-bis-P-hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, metionáty a di-p-toluoyltartrátmetánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa adičné soli s kyselinami zlúčenín tohto vynálezu pripravujú reakciou voľnej bázy s príslušnou kyselinou použitím alebo upravením známych spôsobov. Napríklad adičné soli s kyselinami zlúčenín tohto vynálezu sa pripravujú buď rozpustením voľnej bázy vo vodnom či vodno-alkoholickom roztoku alebo iných vhodných rozpúšťadlách obsahujúcich príslušnú kyselinu a izoláciou soli odparením roztoku alebo reakciou voľnej bázy a kyseliny v organickom rozpúšťadle, v tom prípade sa soľ priamo oddelí alebo sa môže získať odparením rozpúšťadla.
Voľné bázy zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu znova získať zo solí použitím alebo upravením známych spôsobov. Napríklad pôvodné zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu znova získať zo svojich adičných solí s kyselinami podrobením sa reakcii so zásadou, napríklad s vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného alebo vodným roztokom amoniaku.
Ak je zlúčenina podľa tohto vynálezu substituovaná kyslou časťou, môžu sa tvoriť adičné soli s bázami a jednoducho sú vhodnejšie na použitie; v praxi použitie formy soli je v zhode s obsiahnutým množstvom pri použití formy voľnej kyseliny. Bázy, ktoré sa môžu použiť na prípravu adičných solí s bázami, zahrnujú prednostne tie, ktoré v spojení s voľnou kyselinou tvoria farmaceutický prijateľné soli, t. j. soli, ktorých katióny sú pre organizmus vo farmaceutických dávkach solí netoxické, takže užitočné inhibičné účinky na faktor Xa obsiahnuté vo voľnej báze nie sú ruše né vedľajšími účinkami, ktoré sa môžu pripísať katiónom. Farmaceutický prijateľné soli v oblasti vynálezu, vrátane napríklad solí alkalických kovov a kovov alkalických zemín, sú odvodené z týchto báz: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lítny, hydroxid horečnatý, hydroxid zinočnatý, amoniak, etyléndiamín, N-metylglycínamín, lyzín, arginín, omitín, cholín, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamin, prokaín, N-benzylfenetylamín, dietylamín, piperazin, tris(hydroxymetyl)aminometán, tetrametylamóniumhydroxid a podobne.
Soli zlúčenín podľa tohto vynálezu s kovmi sa môžu získať reakciou hydridu, hydroxidu, uhličitanu alebo podobnej reaktívnej zlúčeniny vybraného kovu so zlúčeninou vo forme voľnej kyseliny vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle. Použitým vodným rozpúšťadlom môže byť voda alebo voda v zmesi s organickým rozpúšťadlom, prednostne alkoholom, ako napríklad metanolom alebo etanolom, ketónom ako napríklad acetónom, alifatickým éterom, ako napríklad tetrahydrofuránom alebo esterom, ako napríklad etylacetátom. Tieto reakcie sa obyčajne uskutočňujú pri teplote miestnosti, ale ak sa požaduje, môžu sa uskutočňovať za zahrievania.
Aminové soli zlúčenín tohto vynálezu sa môžu získať reakciou amínu so zlúčeninou vo forme voľnej kyseliny vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle. Vhodné vodné rozpúšťadlá zahrnujú vodu a zmesi vody s alkoholmi, ako napríklad s metanolom alebo etanolom, étery, ako napríklad s tetrahydrofuránom, s nitrilmi, ako napríklad acetonitrilom alebo s ketónmi, ako napríklad acetónom. Aminové soli s kyselinami sa môžu pripraviť podobným spôsobom.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu znova získať z adičných solí s bázami použitím alebo upravením známych spôsobov. Napríklad pôvodné zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu znova získať zo svojich adičných soli s bázami reakciou s kyselinou, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou.
Ako bude samozrejmé odborníkovi v odbore, niektoré zlúčeniny tohto vynálezu netvoria stabilné soli. Ale je najvhodnejšie tvoriť adičné soli s kyselinami zo zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré majú heteroarylovú skupinu obsahujúcu atóm dusíka a/alebo zo zlúčenín, ktoré obsahujú ako substituent aminoskupinu. Uprednostňované adičné soli zlúčenín tohto vynálezu s kyselinami sú také, v ktorých nie je labilná kyslá skupina.
Rovnako, ako sú samotné zlúčeniny tohto vynálezu užitočné ako účinné látky, ich soli sú užitočné kvôli čisteniu zlúčenín, napríklad využitím rozdielov v rozpustnosti solí a pôvodných zlúčenín, vedľajších produktov a/alebo východiskových materiálov spôsobmi známymi odborníkovi v odbore.
Východiskové látky a medziprodukty sa pripravujú použitím alebo upravením známych spôsobov, napríklad spôsobov opísaných v pracovných príkladoch alebo ich zrejmými chemickými analógiami alebo spôsobmi podľa tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tento vynález je ďalej vysvetlený, ale nie je obmedzený iba na nasledujúce názorné príklady, ktoré ilustrujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu.
V spektre nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sú chemické posuny vyjadrené v ppm vzhľadom na tetrametylsilán. Skratky majú nasledujúci význam: s=singlet, d=dublet, t=triplet, m=multiplet, dd=dublet dubletov, ddd-dublct zdvojených dubletov, dt=dublet tripletov, b=široký.
Príklad 1
Zlúčenina 1
K miešanému roztoku 20 g (153 mmólov) 3-kyanobenzaldehydu v 100 ml chladného tetrahydrofuránu (THF) pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti sa pridá 61,2 g (183 mmólov) metyl(trifenylfosforanylidén)-acetátu. Zmes sa nechá cez noc miešať pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa chromatografuje (40 % zmes etylacetátu a hexánu), aby sa získalo 27,3 g (96 %) akrylátu 1.
’H NMR (CDC13, d): 7,43-7,8 (m, 5H), 6,47 (d, J=12 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).
Príklad 2
Zlúčenina 2
K miešanému roztoku 27,33 g zlúčeniny 1 v 150 ml etanolu sa pridajú 2 g 10 % Pd/CaCO3. Vzniknutá zmes sa hydrogenuje 8 hodín pri teplote miestnosti pod 310 kPa vodíka na Pánovom miešadle. Zmes sa potom prefiltruje membránou z celitu a filtrát sa odparí vo vákuu, aby sa získalo 26,93 g (98 %) zlúčeniny 2 ako číreho oleja.
‘H NMR (CDClj, d): 7,33-7,72 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J=7,8 Hz, 2H).
Príklad 3
Zlúčenina 3
K miešanému roztoku 16,8 g (89 mmólov) zlúčeniny 2 v 200 ml zmesi tetrahydrofuránu a metanolu v pomere 2 : 1 sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridá 9 ml 10 N roztoku NaOH. Po 2 hodinách sa väčšina rozpúšťadla odparí vo vákuu a pridá sa 30 ml 5N HC1. Vzniknutá zmes sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia, aby sa získalo 9,8 g (63 %) čistej kyseliny 3 ako bielej pevnej látky. *H NMR (CDClj, d): 7,35-7,55 (m, 4H), 2,98 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,7 (t, J=7,9 Hz, 2H).
Príklad 4
Zlúčenina 4
SK 284507 Β6
K miešanému roztoku 8,2 g (47 mmólov) karboxylovej kyseliny 3 v 0,5 ml dimetylformamidu (DMF) a v chladnom CH2C12 sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti po kvapkách pridá 6,1 ml (70 mmólov) oxalylchloridu. Po 1 hodine prestane vývoj plynu a rozpúšťadlo a nadbytok oxalylchloridu sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa opäť rozpustí v 100 ml chladného CH2C12 a ochladí na 0 °C. Pridá sa 5,6 g (50 mmólov) merkaptopyridínu a následne 7,9 ml (56 mmólov) trietylamínu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a 1 hodinu sa mieša. Zmes sa zriedi CH2C12 a premyje IN NaOH. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje (eluentom je 50 % zmes etylacetátu a hexánu), aby sa získalo 5,12 g (84 %) tioesteru 4 ako žltého oleja.
‘H NMR (CDClj, d): 8,63 (d, J=9 Hz, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,27-7,62 (m, 6H), 3,05 (s, 4H).
Príklad 5 Zlúčenina 5
K miešanému roztoku 10,2 ml (81 mmólov) cinamaldehydu a 10 g (81 mmólov) p-anizidínu v 200 ml CH2C12 sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote 0 °C pridá 19,55 g (162 mmólov) MgSO4. Po 4 hodinách sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí, aby sa získalo 18,87 g (98 %) imínovej zlúčeniny 5 ako zlatohnedej pevnej látky.
‘H NMR (CDClj, d): 8,28 (m, 5H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Príklad 6
Zlúčenina 6
K miešanému roztoku 7 g (26 mmólov) tioesteru 5 v 120 ml chladného CH2C12 sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote -78 °C pridá 26,1 ml IM roztoku TiCl4 v CH2C12. Po 15 minútach sa po kvapkách pridá 3,6 ml (26 mmólov) trietylamínu. Vzniknutá zmes sa nechá miešať 0,5 hodiny pri -78 °C a potom sa po kvapkách pridá roztok 4,42 g (19 mmólov) imínu 1 v 20 ml CH2C12. Zmes sa potom zahreje na 0 °C. Po 1,5 hodine pri tejto teplote sa zmes prudko ochladí nasýteným roztokom NaHCO3 a rozdelí vodou. Organická vrstva sa premyje IN roztokom NaOH, vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Surový produkt sa chromatografuje (eluentom je 40 % zmes etylacetátu a hexánu), aby sa získalo 2,242 g (32 %) zmesi trans- a cislaktámu 6a a 6b v pomere 5 : 1 ako gumy.
Hlavný trans-izomér 6a
NMR (CDClj, d): 7,2-7,6 (m, 11H), 6,8 (d, J=ll Hz, 2H), 6,65 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,00-3,42 (m, 3H).
Príklad 7
Zlúčenina 7
K miešanému roztoku 1,5 g (3,8 mmólov) zlúčenín 6a a 6b v 60 ml zmesi tetrahydrofuránu a CHjCN v pomere 1 : 3 sa pri teplote -20 °C pridá roztok 3,13 g (5,7 mmólu) nitrátu amonoceričitého (CAN) v 10 ml vody. Po 15 minútach sa pridá ďalších 1,5 g CAN v 5 ml vody. Po ďalších 30 minútach sa zmes prudko ochladí nasýteným roztokom NaHCOj a nechá sa ustáliť na teplotu miestnosti. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje membránou z celitu a premyje sa niekoľkokrát CH2C12 v celkovom objeme 200 ml. Vrstvy filtrátu sa oddelia a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa chromatografuje (eluentom je 60 % zmes etylacetátu a hexánu), aby sa získalo 476 mg (43 %) čistého transizoméru zlúčeniny 7a spolu s 85 mg zmesi cis-izoméru zlúčeniny 7b a trans-izoméru zlúčeniny 7 a. Hlavný trans-izomér zlúčeniny 7a ’H NMR (CDClj, d): 7,17-7,65 (m, 9H), 6,52 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,14 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,00-3,33 (m, 3H).
Vedľajší cis-izomér zlúčeniny 7b ’H NMR (CDClj, d): 7,21-7,52 (m, 9H), 6,62 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,1 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,02-3,17 (m, 1H), 2,8-2,93 (m, 1H).
Príklad 8
Zlúčenina 8
K miešanému roztoku trans-p-laktámu 7a v chladnom CH2C12 sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti po kvapkách pridá 4,04 ml (29 mmólov) trietylamínu. Potom sa pridá 5,05 g (23,2 mmólov) bifenylkarbonylchloridu a následne potom 50 mg DMAP. Po 30 minútach sa zmes zriedi CH2C12 a premyje IN roztokom HCl, Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí. Surový produkt sa chromatografuje (eluentom je 30 % zmes etylacetátu a hexánu), aby sa získalo 2,19 g (81 %) produktu 8 ako pevnej látky.
'H NMR (CDClj, d): 8,06 (m, 2H), 7,2-7,75 (m, 16H), 6,67 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,1-3,33 (m, 2H).
Príklad 9 Zlúčenina 9
K miešanému roztoku 2,19 g (4,7 mmólu) β-laktámu 8 v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridá 13,6 ml IN roztoku NaOH. Po 2 hodinách sa väčšina tetrahydrofuránu odstráni vo vákuu a pridá sa 20
ml IN roztoku HC1. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí reverznou HPLC (zmes CH3CN a voda, 0,1 % TFA (trifluóroctová kyselina), gradient 40 až 100) a frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú, aby sa získalo 1,1 g (50 %) karboxylovej kyseliny 9 ako bielej pevnej látky.
'H NMR (CDC13, d): 7,18-7,97 (m, 18 H), 6,61 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, >15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,003,22 (m, 3H).
Príklad 10
Zlúčenina 10
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid o-toluoylchloridom. Konečný produkt 12 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,7 (d, >7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J=8 Hz, 2H), 7,6 (d, J=9 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J=8 Hz, 1H), 6,6 (d, >15 Hz, 1H), 6,35 (dd, >15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, >15,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,8- 3,0 (m, 1H), 2,3 (s, 3H).
Príklad 13
K miešanému roztoku 105 mg (0,22 mmólu) karboxylovej kyseliny 9 v 3 ml chladného metanolu sa pridá molekulové sito (asi 50 mg). Potom sa 2 minúty prebubláva kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote a potom sa odparí pod dusíkovou atmosférou. Potom sa k zvyšku pridajú 3 ml 7N roztoku amoniaku vmetanole a zmes sa 1,5 hodiny zahrieva pod spätným chladičom, nechá sa schladiť a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : : 0,1 % TFA, gradient 40 až 100) a frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú, aby sa získalo 73 mg (53 %) produktu 10 ako bielej pevnej látky.
’H NMR (DMSO-de, d): 8,7 (d, >8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J-9 Hz, 2H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75-7,21 (m, 14H), 6,67 (d, >16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, >16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, >16,1, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,052,88 (m, 2H).
Príklad 11
Zlúčenina 11
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridom. Konečný produkt 11 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
’H NMR (metanol-d6, d): 8,61 (d, >11,3 Hz, 1H), 7,83 (d, >7,5 Hz, 2H), 7,15-7,67 (m, 14H), 6,67 (d, >15,8 Hz, 1H), 6,3 (dd. >15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,1 (m, 2H).
Príklad 12
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid m-toluoylchloridom. Konečný produkt 13 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizujc.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,7 (d, >7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J=8 Hz, 2H), 7,6 (d, J=9 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J=8 Hz, 1H), 6,6 (d, J=15 Hz, 1H), 6,35 (dd, >15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, >16,6 Hz, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
Príklad 14
Zlúčenina 14 xíx COOMe ph
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4'-etyl-4-bifenylkarbonylchloridom. Konečný produkt 14 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
*H NMR (DMSO-d6, d): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,9 (d, >7,6 Hz, 1H), 8,2 (d, >8 Hz, 2H), 8,0 (d, J=9 Hz, 2H), 7,4-7,9 (m, 12H), 7,2 (d, >8 Hz, 1H), 6,9 (d, >15 Hz, 1H), 6,6 (dd, >15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, >16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,85 (q, 2H), 1,4 (t, 3H).
Príklad 15
Zlúčenina 15
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím ziminu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3',4'-dimetoxy-4-bifenylkarbonyl-chloridom. Ko
SK 284507 Β6 nečný produkt 15 sa čisti reverznou HPLC (CH3CN : voda: : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6. d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,1 (d, J=8 Hz, 2H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 7,8 (s, 2Η), 7,4-7,7 (m, 11H), 7,25 (d, J=8 Hz, 1H), 6,6 (d, J=15 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Príklad 16
Zlúčenina 16
COOMe
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4-(2'-pyridyl)benzoylchloridom. Konečný produkt 16 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda: 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
‘H NMR (DMSO-d6, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (d, J=8 Hz, 2H), 8,3 (d, J=9 Hz, 1H), 8,1 (d, J=8 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,4-7,8 (m, 10H),
7,4 (d, J=8 Hz, 1H), 6,9 (d, J=15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J=16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Príklad 17
Zlúčenina 17
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4-(3'-pyridyl)benzoylchloridom. Konečný produkt 17 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda: 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
‘H NMR (DMSO-dó, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,5 (s, ÍH), 8,2 (d, J=8 Hz, 2H), 8,1 (d, J=9 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,4-7,8 (m, 9H), 7,4 (d, J=8 Hz, 1H), 6,9 (d, J=15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J=16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Príklad 18
Zlúčenina 18
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4-(4'-pyridyl)benzoylchloridom. Konečný produkt 18 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,0 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,2 (s, 4H), 7,8 (s, 2H), 7,5-7,8 (m, 11H),
7,4 (d, J=8 Hz, 1H), 6,9 (d, J=15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J=16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Príklad 19
Zlúčenina 19
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2'-metyl-4-bifenylkarbonylchloridom. Konečný produkt 19 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
’H NMR (DMSO-d«, d): 9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,71 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8 Hz, 2H), 7,6-7,12 (m, 13H), 6,67 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,42 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J16 Hz, 7,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,3-3,15 (m, 1H), 3,11-2,9 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Príklad 20
Zlúčenina 20
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3'-metyl-4-bifenylkarbonylchloridom. Konečný produkt 20 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,68 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75 (d, J=9 Hz, 1H),
7,68-7,15 (m, 13H), 6,68 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=15,9 Hz, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J=16 Hz, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
Príklad 21
Zlúčenina 21
COOMe •V^Ph
HN
NH
O
I
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3'-metyl-4-bifenylkarbonylchloridom. Konečný produkt 21 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda: 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
‘H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,68 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75 (d, J=9 Hz, 1H),
SK 284507 Β6
7,68-7,15 (m, 13H), 6,68 (d, J=15,9 Hz, IH), 6,4 (dd, J=15,9 Hz, IH), 5,0 (dd, J=16,0, 7,9 Hz, IH), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, IH), 3,1-2,9 (m, IH), 2,36 (s, 3H).
Príklad 22
Zlúčenina 22
Príklad 25
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3 '-metoxy-4-bifenylkarbonylchloridom. Konečný produkt 22 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje sa.
’H NMR (DMSO-de, d): 9,23 (s, IH), 8,96 (s, IH), 8,69 (d, J=8,7 Hz, IH), 7,9 (d, J=9,6 Hz, 2H), 7,68-7,18 (m, 12H), 6,96 (d, J=9,6 Hz, IH), 6,64 (d, J=15,9 Hz, IH), 6,39 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, IH), 4,98 (dd, J=16,0, 7,9 Hz, IH), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,28-3,17 (m, IH), 3,08-2,86 (m, 2H).
Príklad 23
Zlúčenina 23
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2-naftylkarbonylchloridom. Konečný produkt 23 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje sa.
'H NMR (DMSO-ds, d): 9,24 (s, IH), 9,02 (s, IH), 8,83 (d, J=8,6 Hz, IH), 8,4 (s, IH), 8,08-7,85 (m, 4H), 7,68-7,2 (m, 12H), 6,68 (d, >15,8 Hz, IH), 6,43 (dd, >15,8, 7,8 Hz, IH), 5,03 (dd, >15,8, 7,8 Hz, IH), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,2 (m, IH), 3,13-2,95 (m, 2H).
Príklad 24
Zlúčenina 24
NE
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 1-naftylkarbonylchloridom. Konečný produkt 24 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje sa.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,27 (s, IH), 9,11 (s, IH), 8,88 (d, >8,67 Hz, IH), 8,18-8,07 (m, IH), 8,05-7,9 (m, 2H), 7,77,2 (m, 13H), 6,73 (d, >15,9 Hz, IH), 6,4 (dd, >15,9, 7,8 Hz, IH), 5,07 (dd, >16,0, 7,9 Hz, IH), 3,52 (s, 3H), 3,283,17 (m, IH), 3,12-2,95 (m, 2H).
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3'-etyl-4-bifenylkarbonyIchloridom. Konečný produkt 25 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, IH), 9,05 (s, IH), 8,68 (d, >8,6 Hz, IH), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,76 (d, J=9 Hz, 2H). 7,62 (m, 2H), 7,55-7,15 (m, 11H), 6,66 (d, >16 Hz, IH),
6,4 (dd, >16,0, 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, >16, 7,8 Hz, IH), 3,47 (s, 3H), 3,3-3,18 (m, IH), 3,1-2,88 (m, 2H), 2,67 (q, >8,5 Hz, 2H), 1,22 (t, >8,5 Hz, 3H).
Príklad 26
Zlúčenina 26
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4'-metoxy-4-bifenylkarbonylchloridom. Konečný produkt 26 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje sa.
‘H NMR (DMSO-de, d): 9,23 (s, IH), 8,96 (s, IH), 8,66 (d, >8,7 Hz, IH), 7,88 (d, >9,1 Hz, 2H), 7,72-7,22 (m, 1 IH), 7,03 (d, >8,7 Hz, 2H), 6,64 (d, >16,1 Hz, IH), 6,4 (dd, >16,1, 7,9 Hz, IH), 4,97 (dd, >16,1, 7,9 Hz, IH), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,15 (m, IH), 3,08-2,88 (m, 2H).
Príklad 27
Zlúčenina 27
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4bifenylkarbonylchlorid 2 ',4 '-dimetoxy-4-bifenylkarbonylchloridom. Konečný produkt 27 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda: 0,1 % TFA) a lyofilizuje sa.
’HNMR (DMSO-d6, d): 9,23 (s, IH), 9,07 (s, IH), 8,63 (d, >9 Hz, IH), 7,81 (d, >8,9 Hz, 2H), 7,68-7,15 (m, 13H), 6,72-6,52 (m, IH), 6,45-6,3 (m, IH), 5,04-4,9 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,21-3,15 (m, IH), 3,082,85 (m, 2H).
Príklad 28
Zlúčenina 28
Príklad 31
Zlúčenina 31
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím zimínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2'-etyl-4-bifenylkarbonyl-chloridom. Konečný produkt 28 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) alyofílizuje.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,69 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,68-7,08 (m, 15H), 6,65 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J=16,0, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,52 (q, J=9,6 Hz, 2H), 0,98 (t, J=9,6 Hz, 3H).
Príklad 29
Zlúčenina 29
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím zimínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4'-etoxy-4-bifenylkarbonylchloridom. Konečný produkt 31 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,26 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,7-7,22 (m, 11H), 7,01 (d, J=l0,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J=16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,06 (q, J=8,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,3-3,18 (m, 1H), 3,08-2,85 (m, 2H), 1,32 (t, J=8,2 Hz, 3H).
Príklad 32
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím zimínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4'-metyl-4-bifenylkarbonylchloridom. Konečný produkt 29 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda: 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
‘H NMR (DMSO-dfo d): 9,22 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,68 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65-7,2 (m, 13H), 6,65 (d, J =15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, 1=16,0, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,08-2,88 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Príklad 30
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím zimínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2'-etoxy-4-bifenylkarbonylchloridom. Konečný produkt 32 sa čistí reverznou HPLC (CHjCN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,24 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,68 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 7,6 (d, J=9 Hz, 2H), 7,59-6,95 (m, 13H), 6,65 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J=15,9,7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J=16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,03 (q, J=8,l Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,1-2,88 (m, 2H), 1,24 (t, J=8,1 Hz, 3H).
Príklad 33
Zlúčenina 33
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím zimínu 5 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3 '-etoxy-4-bifcnylkarbonylchloridom. Konečný produkt 30 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda: 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
‘H NMR (DMSO-dfo d): 9,22 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,7 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,76 (d, J=9 Hz, 2H),
7,68-7,12 (m, 12H), 6,98-6,85 (m, 1H), 6,67 (d, J=16 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=16,0, 7,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J=16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,08 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,08-2,89 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,5 Hz, 2H).
K miešanému roztoku 20 g (0,13 mólu) 2-naftaldehydu v 200 ml CH2C12 sa pri teplote miestnosti pridá 15,8 g (0,13 mólu) p-anizidínu a následne 16,9 g (0,14 mólu) bezvodého síranu horečnatého. Po 3,5 hodine sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu, aby sa získalo 31,5 g (92) imínu
33.
’H NMR (CDClj, d): 8,64 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,78-7,98 (m, 3H), 7,43-7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
SK 284507 Β6
Príklad 34
Zlúčenina 34
Príklad 38
Zlúčenina 3 8
Pripraví sa spôsobom opísaným pre zlúčeninu 33 s použitím trans-3-(2'-nafiyl)akroleínu, p-anizidínu a bezvodého síranu horečnatého.
*H NMR (CDCIj, d): 8,35 (d, J=9 Hz, 1H), 7,78-7,9 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Príklad 35
Zlúčenina 35
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím z imínu 34 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridom. Konečný produkt 38 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje sa.
‘H NMR (DMSO-dg, d): 9,27 (s, 2H), 9,1 (s, 2H), 8,72 (d, 1H), 7,4-7,95 (m, 16H), 6,86 (d, J=18 Hz, 1H), 6,54 (dd, J=10, 6 Hz, ÍH), 5,03 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,04 (m, 2H).
Pripraví sa spôsobom opísaným pre zlúčeninu 33 s použitím trans-3-(4'-bifenyl)akroleínu, p-anizidínu a bezvodého síranu horečnatého.
*H NMR (CDCIj, d): 8,33 (d, J=9 Hz, 1H), 7,2-7,68 (m, 13H), 6,9 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Príklad 36
Zlúčenina 36
Príklad 39
Pripraví sa spôsobom opísaným pre zlúčeninu 33 s použitím 4-bifenylkarboxaldehydu, p-anizidínu a bezvodého síranu horečnatého.
’H NMR (CDCIj, d): 8,52 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,62-7,73 (m, 4H), 7,35-7,52 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H).
Príklad 37
Zlúčenina 37
COOMe
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím zimínu 33 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridom. Konečný produkt 37 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje sa.
Ή NMR (metanol-d4, d): 9,01 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,77-7,98 (m, 6H), 7,43-7,67 (m, 9H), 5,53 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,81 (m, 1H).
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím zimínu 35 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridom. Konečný produkt 39 sa čistí reverznou HPLC (CHjCN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje sa.
Ή NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,74 (d, 1H), 7,30-8,0 (m, 22H), 6,23 (d, >18 Hz, ÍH), 6,47 (dd, J=18, 6 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,03 (m, 2H).
Príklad 40
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako uvedená zlúčenina 10 vybratím zimínu 36 a tioesteru 4. V kroku acylácie β-laktámu sa nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridom. Konečný produkt 40 sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje sa.
*H NMR (DMSO-d* d): 9,23 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 7,28-7,8 (m, 18H), 5,35 (t, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1H).
Príklad 41
Zlúčenina 41
K miešanému roztoku 980 mg (2 mmóly) karboxylovej kyseliny 9 a 0,44 ml (3,2 mmólov) trietylamínu v chladnom tetrahydrofuráne sa pod dusíkovou atmosférou pri 0 °C pridá po kvapkách 0,39 ml (3 mmóly) izobutylchlórmravčan. Po 15 minútach sa po kvapkách pridá roztok 153 mg (4 mmóly) borohydridu sodného v 5 ml vody. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Po 1 hodine sa väčšina tetrahydrofuránu odparí vo vákuu. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia sa. Surový produkt sa čistí chromatografiou (eluentom je 35 % etylacetát: hexán), aby sa získalo 720 mg (76 %) alkoholu 41.
’H NMR (CDC13, d): 7,92 (d, J=9 Hz, 1H), 7,2-7,72 (m, 16H), 6,67 (d, J=15,5 Hz, 1H), 6,27 (dd, J=15,5, 7,8 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,82-3,03 (m, 2H), 1,95 (m, 1H).
Príklad 42
K miešanému roztoku 106 mg (0,22 mmólu) alkoholu 41 v 3 ml chladného metanolu sa pri teplote miestnosti pridá molekulové sito (asi 50 mg). Potom sa nechá prebublávať 2 minúty kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa potom nechá cez noc miešať pri teplote miestnosti a potom sa odparí pod prúdom dusíka. K zvyšku sa potom pridajú 3 ml 7N roztoku amoniaku v metanole a zmes sa nechá zahrievať 3,5 hodiny pod spätným chladičom, nechá sa ochladiť a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA, gradient, 40 až 100) a frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú, aby sa získalo 29 mg (22 %) produktu 42 ako trifluóracetátovej soli.
Príklad 43
Zlúčenina 43
K miešanému roztoku 88 mg (0,2 mmólu) alkoholickej zlúčeniny v 2 ml zmesi tetrahydrofuránu a dimetylformamidu v pomere 2 : 1 sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote 0 °C pridá 15 mg (0,4 mmólu) 60 % disperzie hydridu sodného. Po 15 minútach sa pridá 0,02 ml (0,3 mmólu) metyljodidu a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 2 hodinách sa zmes prudko ochladí nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Väčšina tetrahydrofuránu sa odparí vo vákuu a zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje CH2C12. Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia. Surový produkt sa chromatografuje (eluentom je 35 % zmes etylacetát: hexán), aby sa dostalo 21 mg (23 %) produktu 43 spolu s 34 mg znovazískaného alkoholu 41.
‘H NMR (CDC13, d): 7,93 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7,15-7,83 (m, 16H), 6,57 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J=15,8, 6,8 Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,87-3,03 (m, 2H), 2,12 (m, 1H).
Príklad 44
Zlúčenina 44
Do miešaného roztoku 20 mg (0,04 mmólu) zlúčeniny 43 v 1,5 ml zmesi pyridínu a trietylamínu v pomere 2 : 1 sa počas približne 1 minúty prebubláva sírovodík. Zmes sa nechá cez noc miešať pri teplote miestnosti a potom sa odparí pod prúdom dusíka a potom sa vpraví do 2 ml dichlórmetánu. Pridal sa 1 ml metyljodidu a zmes sa 1 hodinu varí pod spämým chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, zvyšok sa vpraví do 2 ml metanolu a potom sa pridá 30 mg octanu amónneho. Výsledná zmes sa 1 hodinu varí pod spämým chladičom a potom nechá ochladiť. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA, gradient 40 až 100 % CHjCN) a frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú, aby sa získalo 13 mg (51 %) produktu 44 ako trifluóracetátovej soli.
'H NMR (metanol-d4, d): 8,47 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8 Hz, 2H), 7,17-7,73 (m, 14H), 6,55 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,7 (dd, J=9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, >9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,00 (d, >7,9 Hz, 2H), 2,35 (m, 1H).
Príklad 45
Zlúčenina 45
Zmes 480 mg (1 mmól) alkoholu 41, 0,40 ml (4,9 mmólov) pyridínu a 0,12 ml (1,2 mmólu) acetanhydridu sa cez noc mieša pri izbovej teplote. Ďalší deň sa pridajú 3 kvapky pyridínu a acetanhydridu. Ďalší deň reakcie nie je reakcia skončená a tak sa pridajú 4 mg DMAP. Po 1 hodine sa reakcia skončí. Zmes sa zriedi dichlórmetánom a premyje 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí, aby sa získalo 520 mg produktu 45.
‘H NMR (CDClj, d): 7,98 (d, J=8 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8 Hz, 2H), 7,67 (d, >8 Hz, 2H), 7,17-7,58 (m, 12H), 6,94 (d, 1H), 6,55 (d, >18 Hz, 1H), 6,21 (dd, >18, 5 Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,68-2,97 (m, 2H), 2,51 (m, 1H).
Príklad 46
Zlúčenina 46
SK 284507 Β6
Zlúčenina 45 sa prevedie na zodpovedajúci amidín 46 použitím poradia sírovodík/metyljodid/octan amónny, opísaným pre konverziu 43 na 44. Produkt 46 sa čistí reverznou HPLC a izoluje ako trifluóracetátová soľ.
’H NMR (DMSO-d& d): 9,31 (s, 2H), 8,97 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 7,18-8,00 (m, 18H), 6,6 (d, >18 Hz, 1H), 6,40 (dd, >18,6 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,93 (s, 3H).
Príklad 47 Zlúčenina 47
Karboxylová kyselina 9 sa prevedie na zodpovedajúci amidín 47 použitím poradia sírovodík/metyljodid/octan amónny, opísaným pre konverziu 43 na 44. Produkt 47 sa čistí reverznou HPLC a izoluje sa ako trifluóracetátová soľ. Ή NMR (metanol-d4, d): 8,00 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (d, J=9 Hz, 2H), 7,22-7,77 (m, 14H), 6,73 (d, >15,8 Hz, 1H), 6,4 (dd, >15,8, 7,9 Hz) 7(m, 14H), 6,73 (d, >15,8 Hz, 1H),
6,4 (dd, >15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,08-3,45 (m, 3H).
Príklad 49
Zlúčenina 49
K miešanému roztoku 120 mg (0,29 mmólu) karboxylovej kyseliny 48 v 5 ml chladného dichlórmetánu sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti pridá 0,05 ml (0,38 mmólu) trietylamínu a po kvapkách 0,38 ml 1 M roztoku izopropylchlórmravčanu v toluéne. Po 30 minútach sa pridá 18 mg (0,15 mmólu) DMAP a zmes sa nechá ďalej miešať 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedi dichlórmetánom a premyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa potom vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa. Surový produkt sa chromatografuje (eluentom je 40 % zmes etylacetát: hexán), aby sa získalo 44 mg (33 %) zodpovedajúceho izopropylesteru. Táto zlúčenina sa potom prevedie na zodpovedajúci amidín 49 spôsobom opísaným pre konverziu 43 na 44 v poradí sírovodík/metyljodid/octan amónny. Produkt 49 sa čistí reverznou HPLC a izoluje sa ako trifluóracetátová soľ.
’H NMR (metanol-d4, d): 8,6 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, >8 Hz, 2H), 7,16-7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J=15,8 Hz, 1H),
6,32 (dd, >15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H),l,07 (d, >6 Hz, 3H), 0,97 (d, >6 Hz, 3H).
Príklad 50
Zlúčenina 50
Táto zlúčenina sa pripraví konverziou 48 na zodpovedajúci amidín použitím poradia sírovodík/metyljodid/octan amónny, opísaným pre konverziu 43 na 44. Produkt 50 sa čistí reverznou HPLC a izoluje ako trifluóracetátová soľ. 'H NMR (metanol-d4, d): 8,6 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, >8 Hz, 2H), 7,16-7,7 (m, 12H), 6,69 (d, >15,8 Hz, 1H),
6,32 (dd, >15,8,7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, >6 Hz, 3H), 0,97 (d, >6 Hz, 3H).
Príklad 51
Zlúčenina 51
Do miešaného roztoku 96 mg (0,18 mmólu) karboxylovej kyseliny 50 v 3 ml etanolu sa pri teplote miestnosti prebubláva počas 3 minúty kyselina chlorovodíková. Zmes sa nechá miešať 7 hodín pri teplote miestnosti a potom sa cez víkend uchová v chladničke. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí reverznou HPLC. Produkt 51 sa izoluje ako jeho trifluóracetátová soľ.
’H NMR (metanol-d4, d): 8,63 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8 Hz, 2H), 7,16-7,68 (m, 12H), 6,68 (d, J=15,8 Hz, 1H),
6,32 (dd, >15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,07 (d, >7,9 Hz, 2H), 1,05 (t, 3H).
Príklad 52
Zmes zlúčeniny a 25 mg 10 % paládia na uhlíku sa hydrogenuje pod 310 kPa H2 v zmesi 2 ml etylacetátu a 5 ml etanolu 19 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom prefiltruje prepážkou z celitu a filtrát sa odparí. Surový produkt sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA, gradient CH3CN 10 až 100 %) a frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú, aby sa získalo 21 mg produktu 52. ’H NMR (metanol-d4, d): 8,27 (d, >9,3 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,43-7,65 (m, 7H), 7,09-7,27 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,95-3,15 (m, 3H), 2,54-2,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
Rozštiepenie zlúčeniny 10
Racemická zmes zlúčeniny 10 (cca 650 mg, samostatný diastereoizomér s predpokladanou ukázanou spoločnou stereochémiou) sa rozštiepi na svoje dva enantioméry 53 (neskôr vymytý izomér) a 54 (skôr vymytý izomér) použitím preparatívnej HPLC (Chiralpak AD kolóna, 50 mm ID x 500 mm, 15 pm). Mobilnou fázou je heptán (A) s 0,1 %
SK 284507 Β6
TFA a izopropanol (B) s 0,1 % TFA, izokratická eluácia 20 % A, 80 % B (tok 200 ml/min.). Neskôr vymytý izomér sa izoluje odparením vo vákuu. Výťažok je 180 mg. Enantiomér 53 sa zistil 100 % analytickou HPLC (Chiralpak AD). *H NMR spektrá sú pre 53 a 54 identické.
‘H NMR (DMSO-dg, d): 8,7 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75-7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J=16,l Hz, 1H), 6,40 (dd, J=16,l, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J=16,l, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,052,88 (m, 2H).
Príklad 55
Hydrogenácia zlúčeniny 53 (neskôr eluovaného enantioméru) sa vykoná spôsobom, aký je uvedený pre zlúčeninu 52 s tým rozdielom, že sa vynechá etylacetát. Produkt sa čistí reverznou HPLC (CH3CN : voda: 0,1 % TFA, gradient 40 až 100 % CH3CN) a produkt 55 sa izoluje ako trifluóracetátová soľ.
’H NMR (metanol-d4, d): 8,3 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,07-7,8 (m, 16H), 4,37 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,973,17 (m, 3H), 2,57-2,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Príklad 56
Zlúčenina 56
Zlúčenina 57 sa pripraví použitím spôsobu opísaného pre zlúčeninu 56 s náhradou N-a-Boc-D-alanínom.
Príklad 58 Zlúčenina 58 ίίΎ NHBoc
U
Zlúčenina 58 sa pripraví použitím spôsobu opísaného pre zlúčeninu 56 s náhradou N-a-Boc-D-homofenylalanínom.
Príklad 59
Zlúčenina 59
NHBoc
N^JLÄ^COOCHj
Zlúčenina 59 sa pripraví použitím spôsobu opísaného pre zlúčeninu 56 s náhradou N-a-Boc-D-3-pyridylalanínom.
Príklad 60
Zlúčenina 60
COOCHj
NHSoc cooch3
K roztoku 38 mmólov Ν-α-Boc-D-fenylalanínu v 80 ml chladného tetrahydrofuránu sa pri -20 °C pridá v jednej dávke 38 mmólov N-metylmorfolínu, následne podobným spôsobom 38 mmólov izobutylchlórmravčanu. Reakčná zmes sa mieša 10 minút pri -20 °C a pri 0 °C sa prefiltruje do pripraveného éterického roztoku 70 mmólov diazometánu. Výsledný roztok sa nechá 20 minút stáť pri teplote 0 °C. Nadbytok diazometánu sa rozloží pridaním ľadovej kyseliny octovej po kvapkách a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu.
Výsledný olej sa rozpustí v 150 ml chladného metanolu. Za miešania sa pri teplote miestnosti pomaly pridá roztok 8 mmólov benzoanu strieborného v 17 ml trietylaminu. Výsledná čierna reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote miestnosti. Metanol sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vpraví do 700 ml etylacetátu. Zmes sa prefiltruje cez celit a postupne premyje trikrát 150 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, raz vodou, trikrát 150 ml IN síranu draselného a raz roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje, odparí vo vákuu a čistí okamžitou chromatografiou (hexány : etylacetát v pomere 3 : 1).
Príklad 57 Zlúčenina 57
NHSoc
COOCHj
Zlúčenina 60 sa pripraví použitím spôsobu opísaného pre zlúčeninu 56 s náhradou N- -Boc-D-izoleucinom.
Príklad 61
Zlúčenina 61
NHSoc
COQCHj
Zlúčenina 61 sa pripraví použitím spôsobu opísaného pre zlúčeninu 56 s náhradou N-a-Boc-D-cyklohexylalanínom.
Príklad 62
Zlúčenina 62
Roztok 11 mmólov zlúčeniny 56 v 70 ml chladného tetrahydrofuránu sa ochladí na -78 °C a injekčnou striekačkou sa pridá roztok 33 mmólov hexametyldisilázanu v tetrahydrofuráne takou rýchlosťou, aby teplota neprevýšil a -60 °C. Reakčná zmes sa počas 40 minút ohreje na -25 °C a znova ochladí na -78 °C. Injekčnou striekačkou sa pridá roztok 27 mmólov 3-kyanobenzylbromidu v 20 ml tetra hydrofuránu takou rýchlosťou, aby teplota neprevýšila -60 °C. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a miešať 1 hodinu pri teplote miestnosti.
Pridá sa 5 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu. Zvyšná látka sa rozdelí medzi 500 ml etylacetátu a 150 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa ďalej premyje dvakrát 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltrujc a odparí vo vákuu. Zvyšok sa trituruje 40 ml zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4:1. Pevná látka sa odfiltruje a odloží. Filtrát obsahujúci požadovaný produkt sa odparí vo vákuu.
Príklad 63
Zlúčenina 63
Zlúčenina 63 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 62 s náhradou produktom získaným v príklade 57.
Príklad 64
Zlúčenina 64
NHBoc
CN
Zlúčenina 64 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 62 s náhradou produktom získaným v príklade 58.
Príklad 65
Zlúčenina 65
Zlúčenina 65 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 62 s náhradou produktom získaným v príklade 59.
Príklad 66
Zlúčenina 66
Príklad 67
Zlúčenina 67
Zlúčenina 67 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 62 s náhradou produktom získaným v príklade 61
Príklad 68
Zlúčenina 68
K roztoku 5 mmólov zlúčeniny 62 v 60 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 20 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok sa mieša 2 hodiny pri 0 °C. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí reverznou HPLC použitím gradientu 30 % až 70 % roztoku acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,1 % kyseliny trifluóroctovej.
Acetonitril sa odparí vo vákuu a zvyšná látka sa rozdelí medzi nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje etylacetátom a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu.
Príklad 69
Zlúčenina 69
CN
Zlúčenina 69 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 68 s náhradou produktom získaným v príklade 63.
Príklad 70
Zlúčenina 70
Zlúčenina 66 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 62 s náhradou produktom získaným v príklade 60.
Zlúčenina 70 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 68 s náhradou produktom získaným v príklade 64.
Príklad 71
Zlúčenina 71
následne sa pridá pri teplote miestnosti v jednej dávke 16 mmólov metyljódbenzoátu.
Roztok A sa pridá k roztoku B a reakčná zmes sa cez noc nechá miešať pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 300 ml dietyléteru a premyje sa trikrát 75 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa vo vákuu.
Príklad 75
Zlúčenina 75
Zlúčenina 71 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 68 s náhradou produktom získaným v príklade 65.
COOCHj
Príklad 72
Zlúčenina 72
Zlúčenina 75 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 74 s nahradením l-bróm-3-fluórbenzénom pri príprave roztoku A.
Príklad 76
Zlúčenina 76
Zlúčenina 72 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 68 s náhradou produktom získaným v príklade 66.
F -Z < >cooch3
Príklad 73
Zlúčenina 73
Zlúčenina 76 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 74 s nahradením l-bróm-4-fluórbenzénom pri príprave roztoku A.
Príklad 77
Zlúčenina 77
COOCHj
Zlúčenina 73 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 68 s náhradou produktom získaným v príklade 67.
Príklad 74
Zlúčenina 74
Zlúčenina 77 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 74 s nahradením 3,4-etyléndioxybrómbenzénom pri príprave roztoku A.
Príklad 78
Zlúčenina 78
P
\ /*-COOCHRoztok A
K roztoku 11,8 ml (19 mmólov) norm. butyllitia vhexánoch v 13 ml tetrahydrofuránu sa pri -78 °C po kvapkách pomocou injekčnej striekačky pridá roztok 19 mmólov l-bróm-2-fluórbenzénu v 2 ml tetrahydrofuránu. Miešanie pri -78 °C pokračuje 1 hodinu. Za 2 minúty sa pridá pri -78 °C roztok 19 mmólov chloridu zinočnatého v 38 ml tetrahydrofuránu. Výsledný roztok sa nechá zahriať počas 40 minút na teplotu miestnosti.
Roztok B
K roztoku 1 mmól bis(trifenylfosfín)paládiumdichloridu v 11 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pridá roztok 1 mmólu hydridu diizobutylhlinitého vhexánoch,
Zlúčenina 78 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 74 s nahradením 3,4-metyléndioxybrómbenzénom pri príprave roztoku A.
Príklad 79
Zlúčenina 79
Zlúčenina 79 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 74 s nahradením 3,4-dimetoxybrómbenzénom pri príprave roztoku A.
Príklad 80
Zlúčenina 80
Príklad 84
Zlúčenina 84
COOCHa
Zlúčenina 80 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 74 s nahradením 3-kyanobrómbenzénom pri príprave roztoku A.
Príklad 81
Zlúčenina 81
Zlúčenina 84 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 74 s nahradením 4-kyanobrómbenzénom pri príprave roztoku A.
Príklad 85
Zlúčenina 85
H2N
COOCH3
COOCHj
Amoniak sa 5 minút prebubláva do suspenzie 24 mmólov zlúčeniny 80 v 200 ml metanolu. K výslednému roztoku sa pridá 5 g rodia na hliníku a suspenzia sa pretrepáva pod priamym tlakom vodíka počas 36 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a metanol sa odstráni vo vákuu, aby sa dostal olej, ktorý sa trituruje éterom a odfiltruje.
Zlúčenina 85 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 81 s nahradením produktom získaným v príklade
84.
Príklad 86
Zlúčenina 86
Príklad 82
Zlúčenina 82
BocHN
COOCH,
BocNH
COÓCHj
Roztok 15,4 mmólov zlúčeniny 81, 17 mmólov trietyIamínu, 15,4 mmólov íerc-dibutyldikarbonátu a 1,5 mmólu 4-dimetylaminopyridínu v 60 ml dimetylformamidu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedi 800 ml etylacetátu a premyje trikrát 150 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje, odparí vo vákuu a čistí okamžitou chromatografiou (hexány : etylacetát v pomere 3 : 2).
Príklad 83 Zlúčenina 83
COOCH3
Roztok 2 mmólov zlúčeniny 81, 8 mmólov acetanhydridu a 0,2 mmólu dimetylaminopyridínu v 20 ml pyridínu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 200 ml 5 % kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú, odparia vo vákuu a čistia okamžitou chromatografiou (hexány : etylacetát v pomere 3 : 1).
Zlúčenina 86 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 82 s nahradením produktom získaným v príklade
85.
Príklad 87
Zlúčenina 87
AcHN
CQOCH3
Zlúčenina 87 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 83 s nahradením produktom získaným v príklade 85.
Príklad 88
Zlúčenina 88
COOCH3
K roztoku 6,5 mmólov metylkumalátu a 32,5 mmólov 3-nitrostyrénu v 30 ml m-xylénu sa v jednej dávke pridá
2,5 g 10 % paládia na uhlíku. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva pri 140 °C. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu. Vzniknutá suspenzia sa trituruje zmesou hexánov a trietylacetátu v pomere 3:1. Pevná látka, ktorá je požadovaným produktom, sa odstráni filtráciou.
Príklad 89
Zlúčenina 89
zriedi 20 ml vody a IN kyselinou chlorovodíkovou sa upraví pH 2. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší vo vákuu.
Príklad 94
Zlúčenina 94
Zlúčenina 89 sa pripraví spôsobom rovnakým ako pre zlúčeninu 88 s nahradením 4-nitrostyrénom.
Príklad 90
Zlúčenina 90 o2n
no2 \ /^COOH
Do banky obsahujúcej 100 ml dymí vej kyseliny dusičnej sa pri teplote 0 °C po častiach pridá 20 mmólov kyseliny 4-bifenylkarboxylovej. Miešanie pri teplote 0 °C pokračuje 15 minút. Pomaly sa pridá 100 ml vody a filtrát sa spojí a rekryštalizuje z etanolu.
Príklad 91
Zlúčenina 91
Zlúčenina 91 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 74 s nahradením 3-benzyloxybrómbenzénom pri príprave roztoku A.
Príklad 92
Zlúčenina 92
COOH
Zlúčenina 94 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade
75.
Príklad 95
Zlúčenina 95
COOH
Zlúčenina 95 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade
76.
Príklad 96
Zlúčenina 96
COOH
Zlúčenina 96 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade
77.
Príklad 97
Zlúčenina 97
COOH
Zlúčenina 92 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 74 s nahradením 4-benzyloxybrómbenzénom pri príprave roztoku A.
Príklad 93
Zlúčenina 93
COOH
K suspenzii 1,6 mmólov zlúčeniny 74 v 10 ml metanolu a 20 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridá 10 ml 2N hydroxidu sodného. Výsledný roztok sa nechá 2 hodiny miešať pri teplote miestnosti. Organické rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa
Zlúčenina 97 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade
78.
Príklad 98
Zlúčenina 98
COOH
Zlúčenina 98 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade
79.
SK 284507 Β6
Príklad 99
Zlúčenina 99
Príklad 104
Zlúčenina 104
BocHN
COOH
COOH
Zlúčenina 99 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade 82.
Príklad 100
Zlúčenina 100
Zlúčenina 104 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade 89.
Príklad 105
Zlúčenina 105
AcHN
COOH
Zlúčenina 100 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade 83.
Príklad 101
Zlúčenina 101
BocHN
COOH
Zlúčenina 105 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade 91.
Príklad 106
Zlúčenina 101 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade
86.
Príklad 102
Zlúčenina 102
Zlúčenina 106 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade 90.
Príklad 107
Zlúčenina 107
Zlúčenina 102 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade
87.
Príklad 103
Zlúčenina 103
COOH
Zlúčenina 103 sa pripraví spôsobom opísaným pre zlúčeninu 93 s nahradením produktom získaným v príklade
88.
K roztoku 2 mmólov zlúčeniny 96 v 10 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti naraz pridajú 2 mmóly diizopropyletylamínu, následne podobným spôsobom 2 mmóly 2-(lH-l-benzotriazolyl)-l,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátu. Reakčná zmes sa mieša 2 minúty pri teplote miestnosti a naraz sa pridajú pri teplote miestnosti 2 mmóly zlúčeniny 70 v 15 ml dimetylformamidu. Miešanie pokračuje cez noc pri teplote miestnosti.
Reakčná zmes sa zriedi 300 ml etylacetátu a postupne premyje trikrát 75 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, vodou, trikrát 75 ml hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chlo
SK 284507 Β6 ridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefíltruje a odparí vo vákuu.
Príklad 108
Zlúčenina 108 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107 s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 93.
Príklad 109
Zlúčenina 109
Zlúčenina 109 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107 s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 94.
Príklad 110
Zlúčenina 110
Zlúčenina 110 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107 s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 95.
Zlúčenina 111 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107 s nahradením zlúčeniny 96 kyselinou 4-bifenylkarboxylovou a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 68.
Príklad 112
Zlúčenina 112
Zlúčenina 112 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107 s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 97.
Príklad 113
Zlúčenina 113
Zlúčenina 113 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107 s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 98.
Príklad 114
Zlúčenina 114
Príklad 111
Zlúčenina 111
Zlúčenina 114 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107 s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 99 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 68.
SK 284507 Β6
Príklad 115
Zlúčenina 115
Zlúčenina 115 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107 s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 100 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 68.
Príklad 116
Zlúčenina 116
Zlúčenina 116 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 101 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 68.
Príklad 117
Zlúčenina 117
NHAc
I
CN
Zlúčenina 117 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 102 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 68.
Príklad 118
Zlúčenina 118
Zlúčenina 118 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 103 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 68.
Príklad 119
Zlúčenina 119
Zlúčenina 119 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 104 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 68.
Príklad 120
Zlúčenina 120
Zlúčenina 120 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 90 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 68.
Príklad 121
Zlúčenina 121
Zlúčenina 121 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 105 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 68.
Príklad 122
Zlúčenina 122
Zlúčenina 122 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 106 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 68.
Príklad 123
Zlúčenina 123
Zlúčenina 123 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 99 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 69.
Príklad 124
Zlúčenina 124
Zlúčenina 124 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 99 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 73.
Príklad 125
Zlúčenina 125
Príklad 126
Zlúčenina 126
ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 99 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou
Príklad 127
Zlúčenina 127
Zlúčenina 127 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 kyselinou indol-6-karboxylovou a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 69.
Príklad 128
Zlúčenina 128
Zlúčenina 128 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 kyselinou indol-5-karboxylovou a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 69.
Príklad 129
Zlúčenina 129
Zlúčenina 125 sa pripraví použitím rovnakého postupu, ako je opísané pre zlúčeninu 107, s nahradením zlúčeniny 96 zlúčeninou 99 a s nahradením zlúčeniny 70 zlúčeninou 71.
K roztoku 1,2 mmólu zlúčeniny 107 v 10 ml metanolu a 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 10 ml 2N hydroxidu sodného. Roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa ochladí na 0 °C a pridáva sa IN kyselina chlorovodíková, až do dosiahnutia pH 7. Organické rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa zriedi 25 ml vody. Pridáva sa IN kyselina chlorovodíková, až do dosiahnutia pH 2 a zmes sa trikrát extrahuje 75 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú, odparia a vysušia vo vákuu.
1,1 mmólu kyseliny sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu a ochladí na -20 °C. Naraz sa pridá 1,45 mmólu N-metylmorfolínu a následne po kvapkách injekčnou striekačkou 1,45 mmólu izobutylchlórmravčanu. Reakčná zmes sa nechá miešať 20 minút pri -20 °C. Reakčná zmes sa pri teplote 0 °C prefiltruje do roztoku 11 mmólov borohydridu sodného v 20 ml vody. Miešanie pri teplote 0 °C pokračuje 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi 300 ml etylacetátu a premyje trikrát 150 ml vody a roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Výsledný alkohol sa čistí okamžitou chromatografíou (hexány : etylacetát v pomere 2:3).
Príklad 130 Zlúčenina 130
Zlúčenina 130 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 108.
Príklad 131
Zlúčenina 131
CN
Zlúčenina 131 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 109.
Príklad 132
Zlúčenina 132
Zlúčenina 132 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 110.
Príklad 133
Zlúčenina 133
Zlúčenina 133 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 112.
Príklad 134
Zlúčenina 134
Zlúčenina 134 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 113.
Príklad 135
Zlúčenina 135
Zlúčenina 135 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 114.
Príklad 136
Zlúčenina 136
Zlúčenina 136 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 115.
Príklad 137
Zlúčenina 137
Zlúčenina 137 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 116.
Príklad 138
Zlúčenina 138
Zlúčenina 138 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 117.
Príklad 139
Zlúčenina 139
Zlúčenina 139 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 118.
Príklad 140
Príklad 141
Zlúčenina 141
Zlúčenina 141 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 120.
Príklad 142
Zlúčenina 142
Zlúčenina 142 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 121.
Príklad 143
Zlúčenina 143 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 122.
Príklad 144
Zlúčenina 144
Zlúčenina 140 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 119.
Zlúčenina 144 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 123.
SK 284507 Β6
Príklad 145
Zlúčenina 145
Zlúčenina 145 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 124.
Príklad 146
Zlúčenina 146
Zlúčenina 146 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 125.
Príklad 147
Zlúčenina 147 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 129, s nahradením zlúčeniny 107 zlúčeninou 126.
Príklad 148
Zlúčenina 148
K roztoku 0,5 mmólu zlúčeniny 129 v 8 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C v jednej dávke pridá 0,6 mmólu pyridínu. Naraz sa pridá 0,6 mmólu acetanhydridu a následne podobným spôsobom dimetylaminopyridín. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a miešanie pokračuje cez noc. Reakčná zmes sa rozdelí medzi 10 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a 30 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí sa vo vákuu.
Príklad 149
Zlúčenina 149 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 148, s nahradením zlúčeniny 129 zlúčeninou 130.
Príklad 150
Zlúčenina 150 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 148, s nahradením zlúčeniny 129 zlúčeninou 131.
Príklad 151
Zlúčenina 151
Zlúčenina 151 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 148, s nahradením zlúčeniny 129 zlúčeninou 132.
Príklad 152
Zlúčenina 152 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 148, s nahradením zlúčeniny 129 zlúčeninou 133.
Príklad 153
Zlúčenina 153
Zlúčenina 153 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 148, s nahradením zlúčeniny 129 zlúčeninou 134.
Príklad 154
Zlúčenina 154
K roztoku 1,1 mmólu zlúčeniny 135 v 30 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C naraz pridá 10 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok sa mieša pri teplote 0 °C 3 hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 10 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Organická fáza sa suší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa vo vákuu. 1,1 mmólu voľného amínu sa rozpustí v 10 ml ľadovej kyseliny octovej a pri teplote miestnosti sa naraz pridá 11 mmólov paraformaldehydu. Miešanie pri teplote miestnosti pokračuje cez noc.
Reakčná zmes sa vpraví do 50 ml ľadovo chladného 2N hydroxidu sodného a trikrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa spätne premyjú vodou vysušia síranom horečnatým, preflltrujú a odparia sa vo vákuu. Požadovaný produkt sa čistí reverznou HPLC s použitím gradientu 20 % až 100 % roztoku acetonitrilu vo vode pufŕovanej 0,1 % kyselinou trifluóroctovou.
Príklad 155
Zlúčenina 155
K roztoku 0,5 mmólu zlúčeniny 154 v 10 ml chladného acetónu sa pridá pri teplote miestnosti naraz veľký nadbytok (2 ml) metyljodidu. Výsledný roztok sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu, aby sa poskytla požadovaná tetrametylamóniová soľ.
Príklad 156 Zlúčenina 156
K roztoku 0,8 mmólu zlúčeniny 111 v 2 ml dimetylformamidu a 8 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C v jednej dávke pridá 1 mmól hydridu sodného. Roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C a naraz sa pridá veľký nadbytok metyljodidu. Roztok sa nechá ustáliť na teplotu miestnosti a miešať cez noc. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml ľadovej vody a extrahuje sa trikrát 75 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa spätne premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým, preflltrujú, odparia vo vákuu a čistia sa okamžitou chromatografiou (hexány : etylacetát v pomere 1 : 2).
Príklad 157 Zlúčenina 157
Zlúčenina 157 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 154, s nahradením zlúčeniny 135 zlúčeninou 123.
SK 284507 Β6
Príklad 158 Zlúčenina 158
Zlúčenina 158 sa pripraví nasledujúcim spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeninu 155 s východiskovou zlúčeninou 157.
Príklad 159a
K roztoku 1 mmólu zlúčeniny 129 v 50 ml chladného metanolu sa pridajú rozdrvené molekulové sitá s rozmermi 3 x 1O40 m (približne 1 g). Zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote 0 °C a kyselina chlorovodíková sa prebubláva reakčnou zmesou počas 10 minút pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa nechá ustáliť na teplotu miestnosti a miešať cez noc. Plynný dusík sa 5 minút prebubláva reakčnou zmesou a metanol sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vysuší vo vákuu, aby sa odstránili všetky stopy kyseliny chlorovodíkovej a potom sa znova zmiešajú so 75 ml chladného metanolu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 0 “C a plynný amoniak sa prebubláva reakčnou zmesou počas 10 minút. Reakčná zmes sa nechá dôjsť na teplotu miestnosti a potom sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 60 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa plynný dusík prebubláva 5 minút reakčnou zmesou a zmes sa potom prefiltruje cez celit, odparí vo vákuu a čistí sa reverznou HPLC s použitím gradientu 20 % až 80 % roztoku acetonitrilu vo vode pufŕovanej 0,1 % kyselinou trifluóroctovou. Acetonitril sa odstráni vo vákuu a vodná fáza sa lyofilizuje, aby sa poskytol požadovaný produkt ako trifluóracetátová soľ.
’H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, >9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,62-7,38 (m, 4H), 7,25-7,05 (m, 7H),
6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,90-4,65 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,18-4,05 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,08-1,75 (m, 3H).
MS, LRFAB, vypočítané 591, nájdené 592 (M+H)+.
Do roztoku 1 mmólu zlúčeniny 129 v 20 ml pyridínu a 4 ml trietylamínu sa pri teplote miestnosti 10 minút prebubláva sírovodík. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. Plynný dusík sa 5 minút prebubláva reakčnou zmesou a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa vysuší vo vákuu, potom sa rozpustí v 15 ml chladného acetónu. K tomuto roztoku sa pridá 5 ml metyljodidu a tento roztok sa zahrieva 1 hodinu pri teplote 50 °C, potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml metanolu a pri teplote miestnosti sa pridajú naraz 2 mmóly octanu amónneho. Reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 65 °C. Po ochladení sa metanol odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí reverznou HPLC s použitím gradientu 20 % až 80 % roztoku acetonitrilu vo vode puftovanej 0,1 % kyselinou trifluóroctovou. Acetonitril sa odstráni vo vákuu a vodná fáza sa lyofilizuje, aby sa poskytol požadovaný produkt, ako je trifluóracetátová soľ.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravujú z príslušných východiskových látok postupmi v podstate podobnými tým, ktoré sú opísané.
Príklad 161
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,23 (s, 2H), 8,27 (d, 1H, >9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,28-7,08 (m, 7H), 6,94 (d, 1H, >8,4 Hz), 4,25 (s, 1H), 4,24-4,11 (m, 1H), 4,05-3,83 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, >6,0, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,87 (s,3H).
MS, LRFAB, vypočítané 591, nájdené 592 (M+H)+.
Príklad 162
Zlúčenina 162
Príklad 159b
Zlúčenina 159
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, >9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,62-7,38 (m, 4H), 7,25-7,05 (m, 7H),
SK 284507 Β6
6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,90-4,65 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,18-4,05 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,08-1,75 (m, 3H).
MS, LRFAB, vypočítané 591, nájdené 592 (M+H)+.
Príklad 163 Zlúčenina 163
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,23 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,83 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,97 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,65-7,35 (m, 7H), 7,28-7,05 (m, 6H), 4,26-4,10 (m, 1H), 4,05-3,83 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,031,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS, iónový postrek, vypočítané 551, nájdené 552 (M+H)+.
Príklad 164
Zlúčenina 164
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,22 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,32 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,96 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,817,65 (m, 4H), 7,65-7,40 (m, 4H), 7,38-7,05 (m, 7H), 4,254,10 (m, 1H), 4,05-3,85 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J=6,0, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,89 (s, 3H).
MS, iónový postrek, vypočítané 551, nájdené 552 (M+H)+
Príklad 165
Zlúčenina 165
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,25 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,35 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,68 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,62 (široký s, 2H), 7,55-7,31 (m, 5H), 7,25-7,03 (m, 5H), 4,65-4,45 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,20-2,82 (m, 5H).
MS, LRFAB, vypočítané 505, nájdené 506 (M+H)+.
Príklad 166
Zlúčenina 166
’H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,23 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 8,26 (d, 1H, 3=9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,28-7,08 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,07 (s, 2H), 4,25-4,12 (m, 1H), 4,06-3,85 (m, 2H), 2,85 (dd, 1H, J=6,0, 15,6 Hz), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS, LRFAB, vypočítané 557, nájdené 558 (M+H)+.
Príklad 167
Zlúčenina 167
NMR: 9,5 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,5-7,8 (m, 5H), 7,1-
7,4 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,0 (s, 3H).
MS vypočítané 594,3, nájdené 594.
Príklad 168
Zlúčenina 168
NMR: 9,4 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,5-7,8 (m, 5H), 7,1-7,4 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H).
MS vypočítané 552,1, nájdené 552.
Príklad 169
Zlúčenina 169
Príklad 172
Zlúčenina 172
OH
'H NMR (300 MHz, dó-DMSO): d 9,22 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 7,92 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,80-7,65 (m, 4H), 7,62-7,40 (m, 4H), 7,37-7,01 (m, 7H), 4,85-4,65 (m, 1H), 4,22-4,02 (m, 1H), 3,55-3,36 (m, 2H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,05-1,73 (m, 3H).
MS, LRFAB, vypočítané 509, nájdené 510 (M+H)+.
Príklad 170
Zlúčenina 170
NMR: 8,5 (d, 1H, >9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, >10 Hz), 7,7 (d, 2H, >10 Hz), 7,6 (d, 1H, >10 Hz), 7,5 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, 8H), 6,8 (d, 1H, >9,0 Hz), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10 Hz), 3,9 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10 Hz), 3,1 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
MS (M+H)+ vypočítané 494,2, nájdené 494.
Príklad 173
Zlúčenina 173
NHAc
NMR: 8,5 (d, 1H, >9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, >9,0 Hz), 7,1-7,6 (m, 11H), 4,5 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10 Hz), 3,0 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,0 (d, 1H, >7,0 Hz).
MS (M+H)+ vypočítané 549,2, nájdené 549.
Príklad 171
Zlúčenina 171
NMR: 8,5 (d, 1H, >9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, >10 Hz), 7,8 (d, 2H, >10 Hz), 7,7 (d, 2H, >10 Hz), 7,6 (d, 2H, >10 Hz),
7,4 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10 Hz), 3,9 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10 Hz), 3,1 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,1 (d, 3H, >10 Hz).
MS (M+H)+ vypočítané 549,3, nájdené 549.
Príklad 174
Zlúčenina 174
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,75-7,9 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 5H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10 Hz), 3,0 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,9 (d, 1H, >9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
MS (M+H)+ vypočítané 507,3, nájdené 507.
NMR: 8,5 (d, 1H, >9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, >8,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,0-7,3 (m, 4H), 6,8 (d, 2H, >9,0 Hz), 4,3 (m, 1H), 4,0 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10 Hz), 3,7 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10 Hz), 3,0 (d, 2H, >4,0 Hz), 2,9 (d, 1H, >9,0 Hz), 2,0 (d, 1H).
MS (M+H)+, vypočítané 507,3, nájdené 507.
Príklad 175
Zlúčenina 175
Príklad 178
Zlúčenina 178
MS vypočítané 494,2, nájdené 494.
Príklad 176
Zlúčenina 176
NMR (300 MHz, ds-DMSO): d 9,23 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 8,57 (d, 1H, J=9,6 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,32 (d, 2H, >7,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J=l,2, 7,2 Hz), 7,75-7,40 (m, 7H), 7,25-
7,13 (m, 4H), 7,12-7,05 (m, 2H), 4,48-4,35 (m, 1H), 3,583,42 (m, 2H), 3,10-2,62 (m, 4H), 2,15-1,95 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočítané 567, nájdené 568 (M+H)+.
Príklad 177 Zlúčenina 177
NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,23 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,37-8,22 (m, 3H), 7,97 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,86 (s, 4H), 7,65-7,40 (m, 4H), 7,25-7,15 (m, 3H), 7,13-7,05 (m, 2H), 4,45-4,25 (m, 1H), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočítané 522, nájdené 523 (M+H)+.
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,23 (d, 4H, >6 Hz), 8,28 (d, 1H, J=10 Hz), 7,77 (d, 2H, J=10 Hz), 7,71-7,42 (m, 8H), 7,22-7,12 (m, 4H), 7,10-7,01 (m, 3H), 4,45-4,25 (m, 1H), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,05-1,55 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočítané 492, nájdené 493 (M+H)+.
Príklad 179
Zlúčenina 179
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,38-9,21 (m, 4H), 8,28 (d, 1H, >10 Hz), 8,16 (d, 1H, >10 Hz), 7,70-7,45 (m, 5H), 7,42 (d, 2H, >7 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,21-7,03 (m, 8H), 4,484,23 (m, 1H), 3,64-3,40 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,842,62 (m, 2H), 2,03-1,87 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočítané 507, nájdené 508 (M+H)+.
Príklad 180
Zlúčenina 180
NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,23 (s, 2H), 8,95 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, >7,2 Hz), 7,86 (široký s, 4H), 7,83-7,73 (m, 1H), 7,63-7,43 (m, 4H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,14-7,05 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,87-2,65 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočítané 522, nájdené 523 (M+H)+.
Príklad 181
Zlúčenina 181
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,25 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 8,30 (d, 1H, >9,6 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,66 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,63-7,45 (m, 4H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 6H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, >8,4 Hz), 4,43-4,28 (m, 1H), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,05-2,86 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočítané 492, nájdené 493 (M+H)+.
Príklad 182
Zlúčenina 182
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,22 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,38 (d, 1H, >10 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, >7,0 Hz), 7,65 (d, 2H, >7,0 Hz), 7,62-7,45 (m, 5H), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,45-4,28 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,85-2,68 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočítané 534, nájdené 535 (M+H)+.
Príklad 183
Zlúčenina 183
3,03-2,85 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01-
1,93 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočítané 534, nájdené 535 (M+H)+.
Príklad 184
Zlúčenina 184
NMR: 8,30 (d, 1H, >7,0 Hz), 7,8-8,0 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,1-7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10 Hz), 3,7 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10 Hz), 3,0 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, 1H).
MS (M+H)+ vypočítané 535,3, nájdené 535.
Príklad 185
Zlúčenina 185 \ z
NMR: 8,5 (d, 1H, >7,0 Hz), 7,8-8,0 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,1-7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10 Hz), 3,6 (dd, 1H, >6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,2 (s, 9H), 3,0 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
MS (M+H)+ vypočítané 549,3, nájdené 549.
Príklad 186
Zlúčenina 186
NMR (300 MHz, ds-DMSO): 10,05 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, >10 Hz), 7,78 (d, 2H, >7,0 Hz), 7,73-7,40 (m, 10H), 7,21-7,13 (m, 4H), 7,13-7,05 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 6H), 4,43-4,25 (m, 1H), 3,63-3,45 (m, 2H), ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,30-9,11 (m, 3H), 8,31 (široký s, 2H), 8,15 (d, 1H, >8,4 Hz), 7,93 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,86-7,68 (m, 2H), 7,64-7,48 (m, 6H), 4,30-4,15 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 2,75 (d, 2H, >6,0 Hz), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,65-1,46 (m, 5H), 1,42-1,32
SK 284507 Β6 (m, 1H), 1,31-1,15 (m, 1H), 1,13-0,93 (m, 2H), 0,92-0,65 (m, 4H).
MS, LRFAB, vypočítané 512, nájdené 513 (M+H)+.
Príklad 187
Zlúčenina 187
NMR: 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,2-7,1 (m, 6H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (d, 2H, J=8,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=8,0 Hz).
MS vypočítané 520,1, nájdené 520.
Príklad 188
Zlúčenina 188
NMR: 9,4 (d, 1H, J=12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, >10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, >10 Hz), 7,9-8,1 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 6H), 4,7 (m, 1H), 4,4 (d, 2H, >9,0 Hz), 3,7 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 4H), 1,6 (d, 3H, >9,0 Hz).
MS (M+H)+ vypočítané 459,2, nájdené 459.
Príklad 189
Zlúčenina 189
Príklad 190
Zlúčenina 190
NMR: 8,4 (d, 1H, >9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, >10 Hz), 7,7-7,90 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 6H), 4,7 (m, H), 4,5 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 3H), 2,9 (s, 6H), 1,3 (d, 3H, >9,0 Hz).
MS (M+H)+ vypočítané 459,2, nájdené 459.
Príklad 191
Zlúčenina 191
NMR: 9,3 (d, 1H, >9,0 Hz), 9,1 (d, 1H, >9,0 Hz), 8,4 (d, 1H, >10 Hz), 7,7-8,0 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 5H), 4,6 (s, 2H),
4,4 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 9H), 2,9-3,1 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, >9,0 Hz).
MS (M+H)+ vypočítané 501,1, nájdené 501.
Príklad 192
Zlúčenina 192
MS, APC1, vypočítané 392, nájdené 393 (M+H)+.
NMR: 9,4 (d, 1H, >12,0 Hz), 8,0 (d, 1H, >10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, >10 Hz), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 6H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (d, 2H, >9,0 Hz), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, >9,0 Hz).
MS (M+H)+ vypočítané 475,1, nájdené 475.
Príklad 193
Zlúčenina 193
MS, APCI, vypočítané 392, nájdené 393 (M+H)+.
Príklad 194
Zlúčenina 194
Príklad 197 Zlúčenina 197
BOCNH O
K miešanému roztoku 8,9 g (50 mmólov) soli kyseliny octovej metylesteru kyseliny (R)-3-aminomaslovej a 21 ml (150 mmólov) trietylamínu v chladnom dichlórmetáne sa pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou pridá po kvapkách 21,8 g (100 mmólov) /e/r-dibutylkarbonátu. Potom sa pridá asi 50 mg dimetylaminopyridínu a zmes sa nechá cez noc miešať pri teplote miestností. V tomto bode sa zmes premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličítanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefíltruje a odparí sa. Surový produkt sa chromatografuje (eluentom je 20 % až 40 % roztok etylacetátu v hexánoch), aby sa získala zlúčenina 197.
‘H NMR (CDClj, d): 4,92 (bs, 1H), 3,96 (bm, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,45-2,37 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,16 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Príklad 198
Zlúčenina 198
BOCNH O aaoh.
NMR: 9,4 (d, 1H, J=12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J=10,0 Hz), 8,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 2H), 4,2 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=8,0 Hz), 2,0 (m, 1H), 1,6 (m, H), 1,1-1,3 (m, 8H).
MS (M+H)+ vypočítané 473,1, nájdené 473.
Príklad 195
Zlúčenina 195
Príklad 196
Zlúčenina 196
K miešanému roztoku 2,00 g (9,21 mmólov) zlúčeniny 197 v 50 ml chladného tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridá po kvapkách 25,8 ml IM roztoku hexametyldisilazanu lítneho v tetrahydrofuráne. Zmes sa potom ohreje na 30 minút na -20 °C až -25 °C a potom ochladí späť na -78 “C. Potom sa po kvapkách pridá roztok 5,41 g (23 mmólov) 3-kyanobenzylbromidu v chladnom tetrahydrofuráne a výsledný roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa zmes prudko ochladí nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a väčšina tetrahydrofuránu sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vpraví do dichlórmetánu a premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefíltruje a odparí sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou (eluentom je 25 % roztok etylacetátu v hexánoch). Polotuhý zvyšok sa potom trituruje 20 % roztokom etylacetátu v hexánoch a biela pevná látka sa odfiltruje. Filtrát sa potom odparí vo vákuu, aby sa získala zlúčenina 198.
*H NMR (CDClj, d): 7,25-7,50 (m, 4H), 5,21 (bd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,73 (m, 3H), 1,48 (s, 9H),
1,14 (d, J-7,9Hz,3H).
Príklad 199 Zlúčenina 199 h2n o
K miešanému roztoku 4,20 g (12,7 mmólov) zlúčeniny 198 v 10 ml dichlórmetánu sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti pridá 20 ml kyseliny trifluóroctovej.
SK 284507 Β6
Zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti a potom odpariť vo vákuu, aby sa získalo 4,20 g zlúčeniny 199 ako soli kyseliny trifluóroctovej.
'H NMR (DMSO-ds, d): 8,07 (bs, 1H), 7,73-7,43 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,05-2,82 (m, 3H), 1,23 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Alternatívne sa môže zlúčenina 4 pripraviť spôsobom ukázaným nižšie.
Príklad 200
Zlúčenina 200
PhCHjOCONH O
M e
K miešanému roztoku 6,98 g (39,4 mmólov) soli kyseliny octovej metylesteru kyseliny D-3-aminomaslovej v 40 ml dichlórmetánu sa pridá 40 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom sa po kvapkách pridá 9,0 ml (63 mmólov) benzylchlómravčanu a zmes sa nechá dôkladne miešať pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách sa organická vrstva oddelí a premyje vodou, organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí sa. Surový produkt sa chromatografuje (eluentom je 10 % etylacetát v chloroforme), aby sa získala zlúčenina 200.
‘H NMR (CDClj, d): 7,40-7,22 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,53 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Príklad 201 Zlúčenina 201
K miešanému roztoku 3,45 g (13,71 mmólov) zlúčeniny 200 v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pod dusíkovou atmosférou po kvapkách pridá 41,2 ml 1,0 M roztoku LHMDS. Zmes sa potom ohreje na 30 minút na -20 °C a potom znova ochladí na -78 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok 4,51 g (23,0 mmólov) 3-kyanobenzylbromidu v chladnom tetrahydrofuráne a výsledný roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa zmes prudko ochladí nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a väčšina tetrahydrofuránu sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vpraví do dichlórmetánu a premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí sa. Surový produkt sa čisti okamžitou chromatografíou (eluentom je 30 % etylacetát v hexánoch). Polotuhý pevný zvyšok sa potom trituruje 20 % roztokom etylacetátu v hexánoch a biela pevná látka sa odfiltruje. Filtrát sa potom odparí vo vákuu na zlúčeninu 201.
’H NMR (CDClj, d): 7,20-7,65 (m, 9H), 5,57 (bd, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,75 (m, 3H), 1,16 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Príklad 202
Zlúčenina 202
H2N O
K miešanému roztoku 2,6 g (7,1 mmólov) zlúčeniny 201 v 25 ml etanolu sa pridá 520 mg 10 % paládia na uhlíku. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny pod tlakom vodíka 105 Pa. Zmes sa potom prefiltruje prepážkou z celitu, aby sa odstránil katalyzátor. Filtrát sa potom odparí vo vákuu, aby sa získalo 1,45 g zlúčeniny 201.
Príklad 203
Zlúčenina 203 \—/ \=/ NH O
384 mg (1,8 mmólu) 3'-pyridyl-4-fenylkarbonylchloridu (zlúčenina 228, pripravená podľa príkladu 228) sa pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou v jednej dávke pridá k roztoku 373 mg (1,6 mmólu) soli kyseliny trifluóroctovej zlúčeniny 199 a 0,67 ml (4,8 mmólov) trietylamínu v 5,0 ml čistého etanolu. Zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu a surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli (eluentom je 70 % roztok etylacetátu v hexánoch), aby sa poskytla zlúčenina 203.
‘H NMR (CDClj, d): 8,88 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,85-8,00 (m, 7,70, 2H), 7,57-7,33 (m, 6H), 4,51 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,10-2,82 (m, 3H), 1,28 (d, J-7,9 Hz, 3H).
Príklad 204
Zlúčenina 204 ^Y^OMe
Acylácia zlúčeniny 199 podľa postupu príkladu 203 s nahradením zlúčeniny 228 4'-pyridyl-4-fenylkarbonylchloridom (zlúčenina 231 pripravená podľa príkladu 231) poskytne po spracovaní a chromatografii zlúčeninu 204. ’H NMR (CDClj, d): 8,70 (m, 2H), 8,02-7,65 (m, 4H), 7,57-7,32 (m, 7H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10-2,83 (m, 3H), 1,30 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Príklad 205
Acylácia zlúčeniny 199 podľa postupu príkladu 203 vykonaná skôr v dichlórmetáne ako v čistom etanole a
SK 284507 Β6 s nahradením 3 '-pyridyl-4-fenylkarbonylchloridu 4bifenylkarbonylchloridom, poskytne po spracovaní a chromatografii zlúčeninu 205.
*H NMR (CDCIj, d): 7,93 (m, 2H), 7,73-7,30 (m, 12H), 4,50 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,10-2,83 (m, 3H), 1,26 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Príklad 206
Zlúčenina 206
Acylácia zlúčeniny 199 podľa postupu príkladu 203 s nahradením 3 '-pyridyl-4-fenylkarbonylchloridu 2-bifenylkarbonylchloridom poskytne po spracovaní a chromatografii zlúčeninu 206.
'H NMR (CDCIj, d): 7,55-7,27 (m, 5H), 7,07 (m, 2H), 6,85-6,66 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,05-2,80 (m, 3H), 1,23 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Príklad 207
Zlúčenina 207
381 mg (2,21 mmólov) kyseliny m-perchlórbenzoovej sa pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou pridá k roztoku 608 mg (1,47 mmólu) zlúčeniny 204 v 10 ml dichlórmetánu. Výsledná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. V tomto bode sa zmes zriedi dichlórmetánom a premyje 5 % roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí, aby sa získala zlúčenina 207. MS: (M+H) (vypočítané)=430, nájdené (FAB)=430,
Príklad 208 Zlúčenina 208
124 mg (0,72 mmólu) kyseliny m-perchlórbenzoovej sa pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou pridá k roztoku 150 mg (0,36 mmólu) zlúčeniny 203 v 10 ml dichlórmetánu. Výsledná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. V tomto bode sa zmes zriedi dichlórmetánom a premyje 5 % roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí, aby sa získala zlúčenina 208.
’H NMR (CDCIj, d): 8,57 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,73-7,35 (m, 9H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,072,85 (m, 3H), 1,20 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Príklad 209
Zlúčenina 209
Do roztoku 480 mg zlúčeniny 207 v 5 ml chladného metanolu obsahujúceho molekulové sitá s rozmermi 3x10* 10 m (asi 50 mg peliet) sa 2 minúty pri teplote miestnosti prebubláva plynná kyselina chlorovodíková. Zmes sa nechá cez noc miešať pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu. K zmesi zahrievanej 1 hodinu pod spätným chladičom sa pridá 5 ml 7N roztoku amoniaku v metanole. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a surový produkt sa čistí reverznou HPLC (CHjCN/voda, 0,1 % kyselina trifluóroctová, gradient 10 % až 100 % CH3CN) a frakcie sa lyofilizujú, aby sa získala zlúčenina 209.
'H NMR (metanol-d4, d): 8,42 (m, 2H), 8,00-7,85 (m, 6H), 7,68-7,47 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,18-3,00 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ (vypočítané)=447, nájdené (FAB)=447.
Príklad 210
Zlúčenina 210
Ošetrenie zlúčeniny 203 podobným spôsobom, ako je uvedené v príklade 209, poskytne po čistení reverznou HPLC zlúčeninu 210.
*H NMR (DMSO-d6, d): 9,36 (m, 3H), 8,50-8,27 (m, 2H), 8,00-7,80 (m, 3H), 7,80-7,40 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13-2,81 (m, 3H), 1,25 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ (vypočítané)=431, nájdené (FAB)=431.
Príklad 211
Zlúčenina 211 γηζη \=/ V=/ o
OMe mh
Ošetrenie zlúčeniny 204 podobným spôsobom, ako je uvedené v príklade 209, poskytne po čistení reverznou HPLC zlúčeninu 211.
Príklad 212
Zlúčenina 212
Príklad 215
Zlúčenina 215
Ošetrenie zlúčeniny 205 podobným spôsobom, ako je uvedené v príklade 209, poskytne po čistení reverznou HPLC zlúčeninu 212.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,30 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,05-7,40 (m, 12H), 4,46 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,202,97 (m, 3H), 1,28 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ (vypočítané)=430, nájdené (FAB)=430.
Príklad 213
Zlúčenina 213
Ošetrenie zlúčeniny 208 podobným spôsobom, ako je uvedené v príklade 209, poskytne po čistení reverznou HPLC zlúčeninu 213.
’H NMR (metanol-d4, d): 8,67 (m, 1H), 8,50-8,35 (m, 2H), 8,00-7,78 (m, 5H), 7,72-7,48 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,16-3,05 (m, 3H), 1,32 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ (vypočítané)=447, nájdené (FAB)=447.
Príklad 214
Zlúčenina 214
’OMe NM
Do roztoku 498 mg (1,21 mmólu) zlúčeniny 203 v 5,0 ml pyridínu a 1,0 ml trietylamínu sa 2 minúty prebubláva plynný sírovodík. Výsledná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti a potom sa pod prúdom dusíka odparí do sucha. Zvyšok sa vpraví do 5 ml dichlórmetánu a pridá sa 5 ml metyljodidu. Zmes sa varí 3 hodiny pod spätným chladičom, nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa vpraví do 5 ml chladného metanolu a pridá sa 300 mg octanu amónneho. Výsledná zmes sa 3 hodiny vari pod spätným chladičom a potom odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí reverznou HPLC (CHiCN/voda, 0,1 % kyselina trifluóroctová, gradient 10 % až 100 % CH3CN) a frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú, aby sa získala zlúčenina 214.
‘H NMR (metanol-d4, d): 9,35 (s, 1H), 8,92 (m, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,08-7,92 (m, 4H), 7,66-7,50 (m, 4H), 4,50 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 3H), 1,34 (d, 1=7,9 Hz, 3H).
MS: M' (vypočítané)=445, nájdené (FAB)=445.
Ošetrenie zlúčeniny 204 podobným spôsobom, ako je uvedené v príklade 214 pre zlúčeninu 203, poskytne po čistení reverznou HPLC zlúčeninu 215.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,05 (m, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,207,97 (m, 5H), 7,65-7,47 (m, 4H), 4,33 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,13-2,90 (m, 3H), 1,27 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: M+ (vypočítané)=445, nájdené (FAB)=445.
Príklad 216
Zlúčenina 216
Ošetrenie zlúčeniny 206 podobným spôsobom, ako je uvedené v príklade 214 pre zlúčeninu 203, poskytne po čistení reverznou HPLC zlúčeninu 216.
Príklad 217
Zlúčenina 217
K miešanému roztoku 12,4 ml 0,5M metoxidu sodného v metanole sa pridá hydrochlorid hydroxylaminu. Len čo sa pevná látka rozpustí, roztok sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 530 mg (1,24 mmólu) zlúčeniny 207 v 5 ml metanolu. Výsledná zmes sa nechá miešať cez noc pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti. V tomto bode sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a produkt sa čistí okamžitou chromatografiou (eluentom je 10 % metanol v dichlórmetáne). Frakcie obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu a zvyšok sa potom lyofilizuje z vody, aby sa získala zlúčenina 217.
’HNMR(CDClj, d): 9,60 (s, 1H), 8,60-7,10(m, 12H), 5,80 (bs, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,15-2,80 (m, 3H),
1,15 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ (vypočítané)=463, nájdené (FAB)=463.
SK 284507 Β6
Príklad 218
Zlúčenina 218
Príklad 221
Zlúčenina 221
Ošetrenie zlúčeniny 208 podobným spôsobom, ako je uvedené v príklade 217 pre zlúčeninu 207, poskytne po čistení okamžitou chromatografiou zlúčeninu 218. 'H NMR (metanol-d4, d): 8,69 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,007,75 (m, 5H), 7,72-7,25 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,57 (9s, 3H), 3,15-2,95 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ (vypočítané)=463, nájdené (iónový postrek)=463.
Ošetrenie zlúčeniny 220 podobným spôsobom, ako je uvedené v príklade 214 pre zlúčeninu 203, poskytne po čistení reverznou HPLC zlúčeninu 221.
‘H NMR (DMSO-ds, d): 9,28 (m, 1H), 9,00 (m, 3H), 8,53 (m, 1H), 8,23-7,92 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,14-2,93 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 0,99 (m, 3H), 0,87 (m, 3H).
MS: M* (vypočítané)=473, nájdené (FAB)=473.
Príklad 222
Zlúčenina 222
Príklad 219 Zlúčenina 219
K miešanému roztoku 319 mg (0,77 mmólov) zlúčeniny 204 v 4 ml zmesi metanolu a tetrahydrofuránu v pomere 1 : 1 sa pridá 10 ml IN hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa nechá miešať 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa okyslí 12 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Pevný produkt zlúčeniny 219 sa odfiltruje a vysuší vo vákuu.
’H NMR (CDCIj, d): 9,30 (bs, 1H), 8,50 (bs, 1H), 8,307,80 (m, 6H), 7,65-7,28 (m, 5H), 4,40 (m, 1H), 3,20-2,85 (m,3H), 1,33 (d, J=7,9Hz, 3H).
Príklad 220
Zlúčenina 220 \==/ \==/ nh o λλ,α
K suspenzii zlúčeniny 219 v 10 ml chladného dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou pridá po kvapkách 0,11 ml (0,77 mmólu) trietylamínu. Po 10 minútach sa po kvapkách pridá 0,77 ml (0,77 mmólu) izopropylchlórmravčanu. Po 30 minútach sa pridá 31 mg DMAP a zmes sa nechá cez noc miešať pri teplote miestnosti. V tomto bode sa zmes zriedi dichlórmetánom a premyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí. Surový produkt sa chromatografuje 40 % etylacetátom v hexánoch a následne 70 % etylacetátom v hexánoch, aby sa získala zlúčenina 220.
MS: (M+H)+ (vypočítané)=442, nájdené (iónový postrek)=442.
7,0 g (31 mmólov) etyl-4-brómbenzoátu sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pridá 1,0 g (1,0 mmólu) trifenylfosfmpaládia (Pd(Ph3P)4), 592 mg (1,8 mólu) trietylamíntetrabutylamóniumbromidu, 3,4 g (61 mmólov) práškovaného hydroxidu sodného a 3,0 g dietyl(3-pyridyl)bóranu. Výsledná zmes sa varí 2,5 hodiny pod spätným chladičom, nechá sa ochladiť na teplom miestnosti a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa pridá do metanolu a chromatografuje (eluentom je gradient 50 % etylacetátu v hexánoch, až 70 % etylacetátu v hexánoch), aby sa po odparení rozpúšťadla získala zlúčenina 222.
’H NMR (CDCIj, d): 8,83 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,90-7,30 (m, 3H), 4,34 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Príklad 223 Zlúčenina 223
O-M
25,5 ml l,0N hydroxidu sodného sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku 2,7 g (12 mmólov) zlúčeniny 226 v 21 ml zmesi tetrahydrofuránu a metanolu v pomere 1 : 1. Po 3 hodinách sa pridá 25 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a biela zrazenina sa odfiltruje. Pevná látka sa vysuší vo vákuu, aby sa získala zlúčenina 223.
’H NMR (DMSO-d6, d): 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,05-7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 1H).
Príklad 224
Zlúčenina 224
ml tionylchloridu sa pridá k 1,3 g zlúčeniny 223. Výsledná zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom a potom sa odparí vo vákuu, aby sa získala zlúčenina 224. MS: M+ (vypočítané)=217, nájdené (EI)=217.
Príklad 225 Zlúčenina 225
Zmes 10 g (65 mmólov) metylkumalátu, 35 ml (325 mmólov) 4-vinylpyridínu a 25 g 10 % paládia na uhlíku v 200 ml mezitylénu sa zahrieva 30 hodín pri 200 “C. V tomto bode sa zmes nechá ochladiť a prefiltruje sa cez celit premytím chloroformom. Väčšina rozpúšťadla sa potom odparí vo vákuu a zvyšná tekutina sa chromatograíuje (eluentom je gradient 50 % etylacetát v hexánoch, až 70 % etylacetát v hexánoch), aby sa získala zlúčenina 225.
MS: M+ (vypočítané)=213, nájdené (EI)=213.
Príklad 226 Zlúčenina 226
Ošetrenie zlúčeniny 225 hydroxidom sodným v zmesi tetrahydrofuránu a metanolu, ako v príklade 223 poskytne zlúčeninu 226.
MS: M+ (vypočítané)=199, nájdené (EI)=199.
Príklad 227
Zlúčenina 227
Ošetrenie zlúčeniny 226 refluxovaním tionylchloridu, ako v príklade 224, poskytne zlúčeninu 227. MS: M+ (vypočítané)=217, nájdené (EI)=217.
Príklad 228
Zlúčenina 228
8OCNH O
K roztoku 5,57 g (18,1 mmólov) N-Boc-metylesteru homofenylalanínu v 30 ml tetrahydrofuránu sa pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridá po kvapkách 54,3 ml IN roztoku LHMDS v tetrahydrofuránc. Zmes sa potom nechá ohriať na 30 minút až na 0 °C a potom ochladí späť na -78 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok 7,46 g (38,0 mmólov) 3-kyanobenzylbromidu v chladnom tetrahydrofuráne a výsledný roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 1 hodine pri izbovej teplote sa zmes prudko ochladí nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a väčšina tetrahydrofuránu sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vpraví do dichlórmetánu a premyje vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí sa. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou (eluentom je 25 % etylacetát v hexánoch). Polotuhý zvyšok sa potom trituruje 20 % etylacetátom v hexánoch a biela pevná látka sa odfiltruje. Filtrát sa potom odparí vo vákuu na zlúčeninu 228.
’H NMR (CDClj, d): 7,82-7,08 (m, 9H), 5,32 (bd, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,06-2,57 (m, 5H), 1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Príklad 229
Zlúčenina 229
TFA.H2N O
CN
K miešanému roztoku 1,42 g (3,35 mmólov) zlúčeniny 232 v 5,0 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou pridá 3,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechá 2 hodiny miešať pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu, aby sa získala zlúčenina 229 ako trifluóracetátová soľ.
MS: M+ (vypočítané)=322, nájdené (EI)=322.
Príklad 230
Zlúčenina 230
Acylácia zlúčeniny 229 podľa príkladu 203 pre zlúčeninu 224 poskytuje po spracovaní a chromatografii zlúčeninu 230.
MS: M+ (vypočítané)=503, nájdené (EI)=503.
Príklad 231
Zlúčenina 231
Ošetrenie zlúčeniny 230 zmesou kyseliny chlorovodíkovej a metanolu a potom octanom amónnym podobným spôsobom, ako zlúčeniny 207 v príklade 209, poskytne po čistení reverznou HPLC zlúčeninu 231. MS: (M+H)+ (vypočítané)=521, nájdené (FAB)=521.
Príklad 232
Zlúčenina 232
Ošetrenie zlúčeniny 230 podobným spôsobom, ako zlúčeniny 203 v príklade 214, poskytne po čistení reverznou HPLC zlúčeninu 232.
'H NMR (metanol-d4, d): 9,35 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11-7,92 (m, 4H), 7,68-7,46 (m, 5H), 7,27-7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
Príklad 233
Zlúčenina 233
Hydrolýza zlúčeniny 230 hydroxidom sodným v zmesi tetrahydrofuránu a metanolu použitím postupu z príkladu 223 poskytne po spracovaní zlúčeninu 233. MS: (M+H)+(vypočítané)=490, nájdené (FAB)=490.
Príklad 234
Zlúčenina 234
Ošetrenie zlúčeniny 234 podobným spôsobom, ako zlúčeniny 203 v príklade 214, poskytne po čistení reverznou HPLC zlúčeninu 234.
‘H NMR (metanol-d4): 9,38 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11-7,92 (m, 4H), 7,68-7,46 (m, 5H), 7,26-7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,12-2,97 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Príklad 235
Zlúčenina 235
Molekuly tu opísané inhibujú krvnú koaguláciu na základe ich schopnosti inhibovať predposledný enzým v koagulovanej kaskáde, faktor Xa skôr ako trombín. Inhibovaný je tak voľný faktor Xa, ako faktor Xa zoskupený v komplexe protrombinázy (faktor Xa, faktor Va, vápnik a fosfolipidy). Inhibícia faktora Xa sa dosiahne priamou tvorbou komplexu medzí inhibítorom a enzýmom, a teda je nezávislá od plazmatického kofaktora antitrombínu III. Účinná inhibícia faktora Xa sa dosiahne podaním zlúčenín buď perorálne, kontinuálnou intravenóznou infúziou, intravenóznym podaním v jednej dávke alebo niektorou inou parenterálnou cestou, ktorou sa dosiahne požadovaný účinok zabránenia tvorby trombínu z protrombínu indukovanej faktorom Xa.
Antikoagulačná liečba je indikovaná na ošetrovanie a profylaxiu rôznych trombotických stavov tak venózneho, ako arteriálneho riečiska. V arteriálnom systéme je abnormálna tvorba trombov spojená hlavne s tepnami koronárneho, cerebrálneho a periférneho riečiska. Choroby spojené s trombotickým upchatím týchto ciev v prvom rade zahrnujú akútny infarkt myokardu (AIM), nestabilnú angínu pectoris, tromboembóliu, akútny uzáver ciev spojený s trombolytickou terapiou a perkutánnu transluminálnu koronárnu angioplastiku (PTCA), prechodný záchvat ischémie, mŕtvicu, intermitentnú klaudikáciu (občasné krívanie) a bypass koronárnych (CABP) alebo periférnych artérií. Chronická antikoagulačná liečba môže byť tiež užitočná pri zabránení zúženiu lúmenu ciev (restenóza), ktorá sa často vyskytuje následne po PTCA a CABG a pri udržiavaní cievnej prístupnosti u pacientov s dlhodobou hemodialýzou. Čo sa týka venózneho riečiska, patologická tvorba trombov sa vyskytuje často pri žilách dolných končatín následne po operáciách brucha, kolena a lýtka (rozsiahla žilná trombóza-deep vein trombosis DVT). DVT ďalej spôsobuje u pacienta náchylnosť na viac rizikovú pľúcnu tromboembóliu. Systémovo diseminovaná intravaskuláma koagulopatia (DIK) sa zvyčajne vyskytuje v oboch cievnych systémoch pri septickom šoku, určitých vírusových infekciách a nádoroch. Tento stav sa vyznačuje rýchlou spotrebou koagulačných faktorov a ich plazmatických inhibítorov, čo má za následok tvorbu život ohrozujúcich zrazenín v mikrocirkulácii rôznych orgánových systémov. Indikácie prejednané zahrnujú niektoré, ale nie všetky, z možných klinických situácií, pri ktorých je antikoagulačná liečba opodstatnená. Skúšaní v tejto oblasti sú si dobre vedomí okolností vyžadujúcich buď akútnu alebo chronickú antikoagulačnú liečbu.
Tieto zlúčeniny sa môžu použiť samotné alebo v kombinácii s inou diagnostickou, antikoagulačnou, antiagregačnou alebo fibrinolytickou účinnou látkou. Napríklad podanie inhibítorov faktora Xa v spojení so štandardným heparínom, nízkomolekulámym heparínom, priamymi inhibítormi trombínu (t. j. hirudín), aspirínom, antagonistami fibrinogénových receptorov, streptokinázou, urokinázou a/alebo tkanivovým aktivátorom plazminogénu môže mať za následok väčšiu antitrombotickú alebo trombolytickú účinnosť alebo aktivitu. Zlúčeniny opísané v tomto dokumente sa môžu podávať na ošetrenie trombotických komplikácií u rôznych živočíchov, ako napríklad primátov vrátane ľudí, oviec, koní, kráv, prasiec, psov, krýs a myší. Inhibícia faktora Xa je užitočná nielen pri antikoagulačnej liečbe jedincov s trombotickými stavmi, ale je užitočná vždy, ak sa vyžaduje inhibovať krvnú koaguláciu, ako napríklad na zabránenie koagulácie skladovanej krvi a na zabránenie koagulácie iných biologických vzoriek určených na testovanie alebo na
SK 284507 Β6 skladovanie. Teda sa môže niektorý inhibítor faktora Xa pridať alebo spojiť s nejakým médiom, ktoré obsahuje alebo by mohlo obsahovať faktor Xa, a v ktorom je žiaduca inhibícia krvnej koagulácie.
Okrem ich použitia v antikoagulačnej liečbe sa môžu inhibítory faktora Xa využiť pri ošetrovaní alebo prevencii iných ochorení, pri ktorých má tvorba trombínu patologickú úlohu. Napríklad trombín sa ukázal byť jednou z príčin morbidity a úmrtnosti takých chronických a degeneratívnych ochorení, ako je artritída, rakovina, ateroskleróza a Alzheimerova choroba, na základe schopnosti riadiť veľa rôznych typov buniek prostredníctvom špecifického členenia a aktiváciou trombínového receptora na povrchu bunky. Inhibícia faktora Xa bude účinne blokovať tvorbu trombínu, a teda neutralizovať niektoré patologické účinky trombínu na rôzne typy buniek.
Podľa ďalšieho hľadiska vynálezu sa poskytuje použitie zlúčeniny podľa tohto vynálezu na výrobu liečiva na ošetrovanie patologických účinkov trombínu, napríklad stavov tu opísaných.
Tento vynález tiež zahrnuje vo svojej oblasti farmaceutické prostriedky, ktoré sa skladajú najmenej z jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom, alebo poťahom.
V praxi sa môžu zlúčeniny tohto vynálezu zvyčajne podať parenterálne, intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, lokálne, nazálne, intraperitoneálne, rektálne alebo perorálne.
Produkty podľa vynálezu môžu byť vo formách umožňujúcich podanie najvýhodnejšou cestou a vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich najmenej jeden produkt podľa vynálezu, ktoré sú vhodné na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť podľa zvyčajných spôsobov, použitím jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných adjuvancií alebo excipientov. Adjuvancie zahrnujú, okrem iného riedidlá, sterilné vodné rozpúšťadlá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Prostriedky môžu byť vo forme tabletiek, piluliek, granúl, práškov, vodných roztokov alebo suspenzií, injekčných roztokov, elixírov alebo sirupov a môžu obsahovať jednu alebo viacero účinných látok zvolených zo skupiny zahrnujúcej sladidlá, ochucovadlá, farbivá alebo stabilizátory, za účelom získať farmaceutický prijateľné prípravky.
Voľba rozpúšťadla a obsah účinnej látky v rozpúšťadle sa zvyčajne určujú v závislosti od rozpustnosti a chemických vlastností produktu, konkrétneho spôsobu podania a opatrení dodržiavaných vo farmaceutickej praxi. Napríklad pri príprave tabletiek sa môžu použiť excipienty, ako napríklad laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a dezintegračné činidlá, ako napríklad škrob, algínové kyseliny a niektoré komplexne kremičitany spojené s mazadlami, ako napríklad stearanom horečnatým, laurylsiranom sodným a mastencom. Na prípravu kapsuly sa výhodne použije laktóza a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Ak sa použijú vodné suspenzie, môžu obsahovať emulgujúce činidlá alebo činidlá uľahčujúce vznik suspenzie. Môžu sa tiež použiť riedidlá, ako napríklad sacharóza, etanol, polyetylénglykol, propylénglykol, glycerol a chloroform alebo ich zmesi.
Na parenterálne podanie sa používajú emulzie, suspenzie alebo roztoky produktov podľa tohto vynálezu v rastlinnom oleji, napríklad sezamovom oleji, podzemnicovom oleji alebo olivovom oleji alebo vodnoorganické roztoky, ako napríklad voda a propylénglykol, organické estery pre injekcie, ako napríklad etyloleát, rovnako ako sterilné vodné roztoky farmaceutický prijateľných solí. Roztoky solí produktov podľa tohto vynálezu sú obzvlášť užitočné na podanie intramuskulárne alebo subkutánne pomocou injekcií. Vodné roztoky, ktoré tiež zahrnujú roztoky solí v čistej destilovanej vode, sa môžu použiť na intravenózne podanie s podmienkou, že ich pH sa vhodne upraví, že sa rozumne pufrujú a izotonizujú dostatočným množstvom glukózy alebo chloridu sodného a že sa sterilizujú zahriatím žiarením alebo mikrofíltráciou.
Vhodné prostriedky obsahujúce zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť všeobecnými spôsobmi. Napríklad sa zlúčeniny tohto vynálezu môžu rozpustiť alebo suspendovať vo vhodnej nosnej látke na použitie v rozprašovači alebo v suspenzii alebo roztoku aerosólu alebo sa môžu absorbovať či adsorbovať na vodnú pevnú nosnú látku na použitie v inhalátore suchého prášku.
Pevné prostriedky na rektálne podanie zahrnujú čapíky pripravené známymi spôsobmi a obsahujú najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Percentá účinnej zložky v prostriedkoch tohto vynálezu sa môžu odlišovať za požiadavky, že by mali obsahovať taký podiel, ktorým sa má dosiahnuť výhodné dávkovanie. Samozrejme, že niektoré jednotné dávkové formy sa môžu podávať v približne rovnaký čas. Použitá dávka bude určená lekárom a bude závislá od požadovaného terapeutického účinku, cesty podania, času liečenia a od stavu pacienta. U dospelého sú dávky zvyčajne približne 0,01 až približne 100, prednostne približne 0,01 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti denne inhalačné, približne 0,01 až približne 100, prednostne približne 0,1 až približne 70, obzvlášť 0,5 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti denne perorálne a približne 0,01 až približne 50, prednostne približne 0,01 až približne 10 mg/kg denne intravenózne. V každom konkrétnom prípade budú dávky určené podľa faktorov charakteristických pre ošetrovaný subjekt, ako je napríklad vek, hmotnosť, celkový zdravotný stav a iné charakteristiky, ktoré môžu ovplyvniť účinnosť liečivého produktu.
Produkty podľa tohto vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je potrebné, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický účinok. Niektorí pacienti môžu rýchlo odpovedať na vyššiu alebo nižšiu dávku a môžu užívať oveľa slabšie adekvátne udržiavacie dávky. Pre iných pacientov môže byť potrebné dlhotrvajúce liečenie v podiele 1 až 4 dávky denne podľa fyziologických požiadaviek každého konkrétneho pacienta. Zvyčajne sa účinný produkt môže podávať perorálne raz až štyrikrát denne. To sa zaobíde bez udania, že iným pacientom bude nutné predpísať nie viac ako jednu alebo dve dávky denne.
Zlúčeniny v oblasti vynálezu prejavujú výrazné farmakologické účinky podľa skúšok opísaných v literatúre a nižšie a ich výsledky sa pokladajú za korelujúce k farmakologickému účinku u ľudí a iných cicavcov.
Enzýmové skúšanie
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu pôsobiť ako inhibítory faktora Xa, trombínu, trypsínu, tkanivového aktivátora plazminogénu (t-PA), urokinázového aktivátora plazminogénu (u-PA), plazmínu a aktivovaného proteínu C sa hodnotí určením koncentrácií inhibítora, ktorý použitím čistených enzýmov spôsobí 50 % stratu enzýmovej aktivity (IC5o).
Všetky enzýmové skúšky sa vykonávajú pri teplote miestnosti na mikrotitračnej platni s 96 jamkami s použitím konečnej koncentrácie enzýmu 1 nM. Koncentrácia faktora Xa a trombínu sa určí titráciou aktívnej časti a koncentrácie všetkých ostatných enzýmov sú založené na koncentrácii proteínu dodaného výrobcom. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa rozpustia v dimetylsulfoxide, zriedia ich príslušnými puframi a skúšajú pri konečnej koncentrácii dimetylsulfoxidu 1,25 %. Riedenia zlúčenín sa pridajú do jamôk obsahujúcich pufor a enzým a vopred sa nechajú 5 až 30 minút ustáliť do rovnováhy. Pridaním substrátu začnú enzýmové reakcie a zafarbenie vzniknuté hydrolýzou substrátov peptid-p-nitranilidov sa 5 minút nepretržite monitoruje pri 405 nm na snímači pre mikrotitračné platne (Molecular Devices). Za týchto podmienok sa vo všetkých skúškach použije menej ako 10 % substrátu. Počiatočné merané rýchlosti sa použijú na výpočet množstva inhibítora, ktorý spôsobí 50 % zníženie kontrolnej rýchlosti (IC50). Zjavné hodnoty K, sa potom stanovia podľa Cheng-Prusoffovho vzťahu (ICS0=Ki [1 + [S] /Km] za predpokladu kinetiky kompetitívnej inhibície.
Ďalšie skúšanie in vitro sa môže použiť na zistenie účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu v normálnej ľudskej plazme. Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas je skúška koagulácie založená na účasti plazmatických faktorov, ktorá závisí od tvorby faktora Xa in situ, jeho nahromadenia v protrombinázovom komplexe a následnej tvorbe trombínu a fibrínu, ktorá nakoniec poskytne tvorbu zrazeniny ako konečný bod skúšania. Toto skúšanie sa bežne používa na klinické monitorovanie ex vivo účinkov bežne používaného antikoagulačného lieku heparínu, rovnako ako priameho pôsobenia antitrombínových látok, ktoré sa podrobujú klinickému skúšaniu. Teda účinnosť v tomto skúšaní in vitro sa pokladá za náhradný ukazovateľ na testovanie antikoagulačnej aktivity in vivo.
Skúšanie koagulácie založenej na účasti faktorov ľudskej krvnej plazmy
Aktivované parciálne tromboplastínové koagulačné časy sa dvakrát stanovia na prístroji MLA Elektra 800. Objem 100 μΐ odobratej normálnej ľudskej plazmy s citrátom (George King Biomedical) sa pridá do kyvety obsahujúcej 100 μΐ zlúčeniny podľa vynálezu v pufri Tris/NaCl (s hodnotou pH 7,5) a umiestni do prístroja. Po 3 minútach zahrievania prístroja sa automaticky pridá 100 μΐ aktivovaného cefaloplastínového činidla (Actin, Dade) a následne 100 μΐ 0,035 M CaCl2 na začatie zrážacej reakcie. Tvorba zrazeniny sa stanoví spektrofotometricky a meria sa v sekundách. Účinnosť zlúčeniny sa kvantifikuje ako koncentrácia požadovaná na zdvojnásobenie kontrolného koagulačného času meraného v krvnej plazme v neprítomnosti zlúčeniny podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež hodnotiť in vivo na antitrombotický účinok na dvoch patrične stanovených zvieracích experimentálnych modeloch akútnej vaskulámej trombózy. Na znázornenie antitrombotickej aktivity týchto zlúčenín pri žilovej a arteriálnej trombóze človeka na charakteristických zvieracích modelových príkladoch sa v uvedenom poradí používa model trombózy jugulámej žily králika a model trombózy tepny karotídy u krysy.
Experimentálny model žilovej trombózy králika in vivo
Je to dobre opísaný model venóznej trombózy s tvorbou fibrínového trombu, ktorý je validovaný v literatúre, a ktorý sa ukázal byť citlivý na niektoré antikoagulačné lieky vrátane heparínu (Holst, J., Lindblad B., Bergqist D., Nordfang O., Ostergaard P. B., Petersen J. G. L., Nielsen G. a Hedner U.: Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Trombosis-a
Comparison with Low Molecular Weight Heparin. In: Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). Účelom využitia tohto modelu je vyhodnotiť schopnosť zlúčenín zabrániť tvorbe žilových trombov (zrazenín) in vivo vytvorených v mieste poškodenia a parciálne stázy v jugulámej žile.
Samce a samice novozélandských bielych králikov s hmotnosťou 1,5 až 2 kg sa anestetizujú ketamínom 35 mg/kg a xylazínom 5 mg/kg v objeme 1 ml/kg (i. m.). Do pravej vény jugularis sa zavedie kanyla na infúziu anestetika (ketamín/xylazín 17/2,5 mg/h rýchlosťou približne 0,5 ml/h) a na podanie skúšaných látok. Do pravej artéria carotis sa zavedie kanyla na zaznamenanie arteriálneho krvného tlaku a odber krvných vzoriek. Telesná teplota sa udržiava na 39 °C pomocou GAYMAR T-PUMP. Ľavá véna jugularis externá sa izoluje a všetky vedľajšie vetvy pozdĺž odhalených 2 až 3 cm cievy sa odškrtia. Do véna jugularis interná sa zavedie kanyla priamo nad bifurkáciou véna jugularis communis a hrot kanyly sa posunie priamo proximálne do véna jugularis communis. Úsek žily s dĺžkou 1 cm sa izoluje netraumatickými cievnymi svorkami a relatívna stenóza sa tvorí naviazaním ligatúry okolo žily s vpichom 18 G čo najdistálnejšie priamo pod svorkou. To vytvára oblasť zníženého toku a parciálne stázy v poranenom mieste. Izolovaný segment sa dvakrát až trikrát mierne prepláchne roztokom chloridu sodného pomocou kanyly vo véna jugularis interná. Potom sa izolovaný segment na 5 minút naplní 0,5 ml 0,5 % polyoxyetylénéteru (W-l). W-l je detergent, ktorý porušuje spoje endoteliálnych buniek segmentu, a tým vytvára trombogénny povrch na začatie tvorby zrazeniny. Po 5 minútach sa W-l odstráni zo segmentu a segment sa opäť mierne prepláchne dvakrát až trikrát roztokom chloridu sodného. Cievne svorky sa potom odstránia a obnoví sa prietok krvi touto časťou cievy. Tvorba zrazeniny a jej zväčšovanie sa nechá 30 minút, potom sa žila oddelí priamo pod zužujúcou ligatúrou a vyšetrí na krvný prietok (chýbanie krvného prietoku sa zaznamená ako úplný uzáver). Celý izolovaný segment žily sa potom podviaže a vytvorená zrazenina sa odstráni a odváži (hmotnosť za vlhka). Ako primárny konečný výsledok sa použije účinok skúšaných látok na konečnú hmotnosť zrazeniny.
So zvieratami sa pokračuje ďalších 30 minút, aby sa získalo konečné farmakodynamické meranie antikoagulácie. Podávanie lieku sa začne 15 minút pred poranením cievy W-l a pokračuje počas tvorby a zretia zrazeniny. Na hodnotenie hemostatických parametrov sa získajú tri vzorky krvi (každá 3 ml): jedna priamo pred podaním W-l, druhá 30 minút po odstránení cievnych svoriek a tretia po skončení experimentu. Antitrombotická účinnosť sa pri preparátoch ošetrených zlúčeninou podľa vynálezu prejaví ako zníženie konečnej hmotnosti zrazeniny vzhľadom ku kontrolným zvieratám ošetrených vehikulom.
Experimentálny model arteriálnej trombózy u krysy in vivo
Antitrombotická účinnosť inhibítorov faktora Xa na arteriálnu trombózu s agregáciou doštičiek sa môže hodnotiť použitím dobre opísaného modelu trombózy indukovanej FeCl2 v artéria carotis u krysy (Schumacher W. A., Heran C. L., Steinbacher T. E., Youssef S. a Oglétree M. L.: Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirín in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis. In: loumal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Kurtz K. D., Main B. W. a Sandusky G. E.: Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride. In: Thrombosis
SK 284507 Β6
Research, 60, 269-280 (1990); Broersma R. J., Kutcher L. W. aHeminger E. F.: The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model. In: Thrombosis Research, 64, 405-412 (1991). Tento model sa široko používa na hodnotenie antitrombotického účinku mnohých účinných látok vrátane heparínu a priamo pôsobiacich inhibítorov trombínu.
Sprague-Dawleyove krysy s hmotnosťou 375 až 450 g sa anestetizujú pentobarbitalom sodným (50 mg/kg intraperitoneálne). Po dosiahnutí zodpovedajúceho stupňa anestézie sa ventrálny povrch krku vyholí, pripraví na aseptickú chirurgiu. Elektródy elektrokardiogramu sa pripoja a vedenie prúdu sa počas experimentu monitoruje. Do pravej artéria femoralis a vena femoralis sa zavedie kanyla PE-50 na podanie zlúčeniny podľa vynálezu a na získanie krvných vzoriek a na zobrazenie krvného tlaku v uvedenom poradí. Mediálny rez sa vykoná ventrálnou plochou krku. Trachea sa odhalí a intubuje hadičkou PE240 na zaistenie dostupnosti vzduchu. Pravá artéria carotis sa izoluje a okolo cievy sa umiestnia dva hodvábne 4-0 stehy kvôli uľahčeniu inštrumentácie. Sonda elektromagnetického žiarenia (lumen 0,95 až 1,0 mm) sa umiestni okolo cievy na meranie krvného prietoku. Na izoláciu cievy od okolitej svalovej vrstvy sa umiestni pod cievu distálne od sondy strip parafilmu 4x4 mm. Po vykonaní základných meraní prietoku sa na vrchnú časť cievy po prúde od sondy na 10 minút umiestni filtračný papier s rozmermi 2x5 mm vopred nasýtený 35 % FeC12 a potom sa odstráni. FeCl2 je určený na prienik do základného segmentu artérie a spôsobenie deendotelizácie vedúcej k tvorbe akútneho trombu. Následne po aplikácii filtračného papieru nasýteného FeCl2 sa monitoruje krvný tlak počas pozorovania 60 minút, krvný prietok v artéria carotis a srdcová činnosť. Následne po uzávere cievy (definovanom ako dosiahnutie nulového krvného prietoku) alebo 60 minút následne po aplikácii filtračného papiera, pokiaľ sa udržiava prístup, sa artéria podviaže proximálne i distálne od oblasti poranenia a cieva sa vyreže. Trombus sa odstráni a ihneď odváži a zaznamená ako primárny konečný výsledok štúdie.
Následne sa chirurgickou inštrumentáciou odoberie kontrolná vzorka krvi (BI). Všetky vzorky krvi sa odoberú z arteriálneho katétra a zmiešajú s citrátom sodným kvôli zabráneniu koagulácie. Po každej vzorke krvi sa katéter vypláchne 0,5 ml 0,9 % chloridu sodného. Zlúčenina podľa vynálezu sa začne podávať 5 minút pred aplikáciou FeCl2 a podáva sa intravenózne (i. v.). Čas medzi aplikáciou FeCl2 a časom, v ktorom krvný prietok v artéria carotis dosiahne nulu, sa zaznamená ako čas potrebný na uzáver cievy. Pre cievy, ktoré sa do 60 minút neuzatvorili, sa uvedie hodnota pri 60 minútach. Druhá vzorka krvi (B2) sa odoberie 5 minút po aplikácii FeCl2. Po vystavení FeCl2 na čas 10 minút sa filtračný papier odstráni z cievy a zviera sa po zvyšok experimentu monitoruje. Po dosiahnutí nulového prietoku krvi sa odoberie tretia vzorka krvi (B3) a zrazenina sa odstráni a odváži. Merania času krvácania vzoriek sa vykonávajú na bruškách palcov predných končatín v rovnakom čase, keď sa získavajú krvné vzorky. Profily koagulácie skladajúce sa z aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (APTT) a protrombínového času (PT) sa vykonajú na všetkých vzorkách krvi. V niektorých prípadoch sa môže zlúčenina podľa vynálezu podať perorálne. Krysy sa ručne fixujú použitím štandardných postupov a zlúčeniny sa podajú intragastrickým dávkovačom pomocou 18 G zakrivenej dávkovacej ihly (objem 5 ml/kg). Pätnásť minút po intragastrickom podaní dávky sa zviera anestetizuje a vykoná sa inštrumentácia uvedeným spôsobom. Experimenty sa potom vykonajú podľa opísaného opisu.
Napríklad zlúčenina 184 pri skúšaní faktora Xa, trypsínu a trombínu ukazuje v uvedenom poradí hodnoty K, 27,0 nM, 1,72 μΜ a 2,71 μΜ. Zlúčenina 46 pri skúšaní faktora Xa, trypsínu a trombínu ukazuje v uvedenom poiadí hodnoty Ki 94,0 nM, 129 nM a 477 nM. Zlúčenina 167 pri skúšaní faktora Xa, trypsínu a trombínu ukazuje v uvedenom poradí hodnoty K, 19,0 nM, 46 nM a 1,228 μΜ.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Susbstituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamid všeobecného vzorca v ktorom
Ri a R2 predstavujú atóm vodíka alebo spolu tvoria skupinu =NRq,
R3 predstavuje skupinu -CO,R6, -C(O)Re, -CONR6R6, -CH2OR7 alebo -CH2SR7,
R4 predstavuje skupinu všeobecného vzorca alebo R4 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 15 atómami uhlíka v alkylovej časti,
Rs predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka kde aspoň jeden atóm uhlíka je nahradený dusíkom, kyslíkom, alebo sírou,
R6 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R7 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylovú skupinu vzorca HCO- alebo alkylCO-, kde alkylovú časť zodpovedá tu uvedenej zhodnej skupine, aroylovú skupinu vzorca aryl-CO-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine alebo heteroarylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, kde aspoň jeden atóm uhlíka je nahradený dusíkom, kyslíkom, alebo sírou,
Rs predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka
R9 predstavuje skupinu všeobecného vzorca R|0O2C-, R10O-, HO-, kyanoskupinu, R10CO-, HCO-, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo YlY2N-, kde Rlo predstavuje prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, prípadne substituovanú aralkylovú skupinu, kde arylová a alkylová časť zodpovedajú uvedeným zhodným skupinám, alebo prípadne substituovanú heteroaralkylovú skupinu kde heteroarylová a alkylová časť zodpovedajú uvedeným zhodným skupinám a kde Y1 a Y2 nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka,
A a B predstavujú atóm vodíka alebo spolu predstavujú väzbu,
Ar predstavuje prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alebo prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, kde aspoň jeden atóm uhlíka je nahradený dusíkom, kyslíkom, alebo sírou a n je 0,1 alebo 2, pričom uvedeným prípadným substituentom alkylovej skupiny je aspoň jeden atóm halogénu, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, alebo cykloalkenylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, uvedeným prípadným substituentom arylovej skupiny je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 15 atómami uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina so 6 až 10 atómami ulhíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina s 5 až 10 atómami uhlíka, kde aspoň jeden atóm uhlíka je nahradený dusíkom, kyslíkom, alebo sírou, aralkylová skupina, kde arylová skupina a alkylová časť zodpovedajú uvedeným zhodným skupinám, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina s alkylovou časťou zodpovedajúcou uvedenej zhodnej skupine, alkoxyskupina vzorca alkyl-O-, kde alkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aryloxyskupina vzorca aryl-Ο-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, araloxyskupina vzorca aralkyl-O, kde aralkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, karboxyskupina, acylová skupina, ktorá zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aroylová skupina, ktorá zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, kde alkoxykarbonylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aryloxykarbonylová skupina vzorca arylO-CO-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, araloxykarbonylová skupina, kde araloxylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, acylaminoskupina, kde acylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aroylaminoskupina, kde aroylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, alkylsulfonylová skupina vzorca alkylSO2j, kde alkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, arylsulfonylová skupina vzorca aryl-SO2-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, alkylsulfmylová skupina vzorca alkyl-SO2, kde alkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, arylsulfínylová skupina vzorca aryl-SO-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, alkyltioskupina vzorca alkyl-S-, kde alkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aryltioskupina vzorca aryl-S-, kde arylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, aralkyltioskupina vzorca aralkyl-S-, kde aralkylová časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, ΥΎ2Ν-, ΥΎ2Ν-, Y*Y2N-alkyl-, kde časť zodpovedá uvedenej zhodnej skupine, CO- alebo Y!Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu, pričom uvedené skupiny zodpovedajú uvedeným zhodným skupinám, uvedeným prípadným substituentom aralkylovej skupiny sú substituenty uvedené pre arylovú a/alebo alkylovú časť, uvedeným prípadným substituentom heteroarylovej skupiny je aspoň jeden substituent uvedený pre arylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, N-oxid, hydrát alebo solvát.
2. Susbstituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid podľa nároku 1, kde R| a R2 spolu tvoria skupinu =NH.
3. Susbstituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid podľa nároku 2, kde Ri a R2 spolu tvoria skupinu =NH a tvoria aminoiminometyl na fenylovej časti, ktorý je v polohe metá- vzhľadom na polohu pripojenia fenylovej časti k propylovej časti.
4. Susbstituovaný N-[(aminoitninometyl) fenyljpropylamid alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamid podľa nároku 1, kde R3 predstavuje -CO2R5, -CH2OR7 alebo -CH2SR7.
5. Susbstituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamid podľa nároku 4, kde R3 predstavuje -CO2Ré a Rg predstavuje alkylovú skupinus 1 až 6 atómami uhlíka.
6. Susbstituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamid podľa nároku 4, kde R3 predstavuje -CH2OR7 alebo -CH2SR7 a R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
7. Susbstituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamid podľa nároku 1, kde n je 1.
8. Susbstituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamid podľa nároku 1, kde Ar predstavuje prípadne substituovanú arylovú skupinu, kde prípadné substituenty zodpovedajú prípadným substituentom arylovej skupiny uvedeným v nároku 1.
9. Susbstituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamid podľa nároku 1, kde Ar predstavuje fenylovú skupinu.
10. Susbstituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamid podľa nároku 1, kde R5 predstavuje prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný bifenyl, prípadne substituovaný naftyl alebo pripadne substituovaný heterobifenyl, kde prípadné substituenty zodpovedajú prípadným substituentom arylovej skupiny uvedeným v nároku 1.
11. Susbstituovaný N-[(aminoiminomctyl) fenyljpropylamid alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamid podľa nároku 1, ktorým je
SK 284507 Β6
NHAe o
12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľné množstvo susbstituovaného N-[(aminoiminometyľ) fenyljpropylamidu alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamidu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
13. Susbstituovaný N-[(aminoiminometyl) fenyljpropylamid alebo N-[(aminometyl) fenyljpropylamid podľa nároku 1, na použitie na ošetrovanie chorobného stavu, ktorý je ovplyvnený inhibíciou produkcie faktora Xa.
SK897-98A 1996-01-02 1996-12-23 Substituované N-[(aminoiminometyl)fenyl]propylamid alebo N-[(aminometyl)fenyl]propylamid, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie SK284507B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US948596P 1996-01-02 1996-01-02
PCT/US1996/020770 WO1997024118A1 (en) 1996-01-02 1996-12-23 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK89798A3 SK89798A3 (en) 2000-08-14
SK284507B6 true SK284507B6 (sk) 2005-05-05

Family

ID=21737952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK897-98A SK284507B6 (sk) 1996-01-02 1996-12-23 Substituované N-[(aminoiminometyl)fenyl]propylamid alebo N-[(aminometyl)fenyl]propylamid, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6140504A (sk)
EP (1) EP0906094B1 (sk)
JP (1) JP4053597B2 (sk)
KR (1) KR100348338B1 (sk)
CN (1) CN1273128C (sk)
AP (1) AP861A (sk)
AT (1) ATE243512T1 (sk)
AU (1) AU723338B2 (sk)
BG (1) BG64143B1 (sk)
BR (1) BR9612423B1 (sk)
CA (1) CA2241904C (sk)
CL (1) CL2004000376A1 (sk)
CZ (1) CZ297544B6 (sk)
DE (1) DE69628856T2 (sk)
DK (1) DK0906094T3 (sk)
EA (2) EA001280B1 (sk)
ES (1) ES2197257T3 (sk)
HK (1) HK1017613A1 (sk)
HU (1) HU228355B1 (sk)
IL (1) IL125163A0 (sk)
NO (1) NO310719B1 (sk)
OA (1) OA10804A (sk)
PL (1) PL185460B1 (sk)
PT (1) PT906094E (sk)
RO (1) RO117913B1 (sk)
SI (2) SI9620136B (sk)
SK (1) SK284507B6 (sk)
UA (1) UA46821C2 (sk)
WO (1) WO1997024118A1 (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6080767A (en) * 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
CN1273128C (zh) * 1996-01-02 2006-09-06 阿温蒂斯药物公司 取代的n－[(氨基亚氨基甲基或氨基甲基)苯基]丙基酰胺
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
US6620961B1 (en) * 1997-08-26 2003-09-16 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Biarylalkylenecarbamic acid derivatives and bacteriocides for agricultural and horticultural use
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
EP1080075B1 (en) * 1998-03-23 2004-08-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Piperididinyl and n-amidinopiperidinyl derivatives
AU758567B2 (en) * 1998-06-08 2003-03-27 Ajinomoto Co., Inc. Benzamidine derivative
WO2000039111A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
PL349267A1 (en) * 1998-12-24 2002-07-01 Aventis Pharm Prod Inc Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl)benzoheteroaryl compounds
BR9916733A (pt) 1999-01-02 2001-09-25 Aventis Pharma Gmbh Derivados de arilalcanoìla, processos para sua preparação, seu uso e composições farmacêuticas que os contêm
EP1022268A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
JP2003502314A (ja) 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
RU2222529C2 (ru) * 1999-10-28 2004-01-27 Санкио Компани, Лимитед Производные бензамидина
WO2001033217A2 (en) 1999-11-02 2001-05-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Monitoring the activity of factor xa inhibitors
DE10006601A1 (de) 2000-02-15 2001-08-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Carboxyphenyl)pyridin
GB0108903D0 (en) 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
DE102006048300A1 (de) 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
TW201040130A (en) * 2009-04-17 2010-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Synthesis of 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane mesylate
JP2013500298A (ja) * 2009-07-29 2013-01-07 サノフイ 高齢かつ腎障害の非ｓｔ上昇型心筋梗塞患者の処置のためのオタミキサバン
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
AU2012234323A1 (en) 2011-03-29 2013-10-17 Sanofi Otamixaban formulations with improved stability
RU2597423C2 (ru) * 2011-03-29 2016-09-10 Санофи Бензойнокислая соль отамиксабана
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
CA2883625A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Sanofi Otamixaban for use in the treatment of non-st elevation acute coronary syndrome in patients planned to undergo coronary artery bypass grafting
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US10266745B2 (en) 2017-02-03 2019-04-23 Saudi Arabian Oil Company Anti-bit balling drilling fluids, and methods of making and use thereof
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
CN1273128C (zh) * 1996-01-02 2006-09-06 阿温蒂斯药物公司 取代的n－[(氨基亚氨基甲基或氨基甲基)苯基]丙基酰胺

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000502710A (ja) 2000-03-07
HK1017613A1 (en) 1999-11-26
OA10804A (en) 2001-03-07
CZ297544B6 (cs) 2007-02-07
EA199800620A1 (ru) 1999-02-25
CL2004000376A1 (es) 2005-06-03
PL327633A1 (en) 1998-12-21
UA46821C2 (uk) 2002-06-17
EP0906094A4 (en) 2000-05-17
RO117913B1 (ro) 2002-09-30
SK89798A3 (en) 2000-08-14
SI9620136A (sl) 1999-04-30
WO1997024118A1 (en) 1997-07-10
EA199900669A1 (ru) 2000-06-26
EP0906094A1 (en) 1999-04-07
IL125163A0 (en) 1999-01-26
SI0906094T1 (en) 2003-12-31
BR9612423A (pt) 1999-12-28
AU723338B2 (en) 2000-08-24
DE69628856T2 (de) 2004-05-06
CN1208347A (zh) 1999-02-17
ATE243512T1 (de) 2003-07-15
BG64143B1 (bg) 2004-02-27
AU1520797A (en) 1997-07-28
CA2241904A1 (en) 1997-07-10
NO310719B1 (no) 2001-08-20
AP9801288A0 (en) 1998-09-30
PL185460B1 (pl) 2003-05-30
BG102619A (en) 1999-04-30
CN1273128C (zh) 2006-09-06
KR19990076965A (ko) 1999-10-25
EA001280B1 (ru) 2000-12-25
US6140504A (en) 2000-10-31
PT906094E (pt) 2003-11-28
HUP9900930A3 (en) 2001-11-28
AP861A (en) 2000-08-01
JP4053597B2 (ja) 2008-02-27
DK0906094T3 (da) 2003-10-20
SI9620136B (en) 2005-08-31
HUP9900930A2 (hu) 1999-08-30
NO983039D0 (no) 1998-06-30
EP0906094B1 (en) 2003-06-25
HU228355B1 (en) 2013-03-28
DE69628856D1 (de) 2003-07-31
EA001932B1 (ru) 2001-10-22
NO983039L (no) 1998-09-02
ES2197257T3 (es) 2004-01-01
CZ9802010A3 (cs) 1999-09-15
BR9612423B1 (pt) 2010-11-30
KR100348338B1 (ko) 2003-06-02
CA2241904C (en) 2004-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284507B6 (sk) Substituované N-[(aminoiminometyl)fenyl]propylamid alebo N-[(aminometyl)fenyl]propylamid, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie
AU741173B2 (en) Substituted N-((aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl) propyl amides
EP1009758B1 (en) Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
US6323227B1 (en) Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
US7928137B2 (en) Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
US4873253A (en) Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
JP2001525394A (ja) 新規な化合物
DE69923444T2 (de) Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung
DE60114640T2 (de) Antithrombosemittel
EP1263726B1 (en) N-acylpyrrolidin-2-ylalkylbenzamidine derivatives as inhibitors of factor xa
UA46822C2 (uk) Дельта-кодек

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20161223