CZ9802010A3 - Substituované N-[(aminoiminomethyl)fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy - Google Patents

Substituované N-[(aminoiminomethyl)fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy Download PDF

Info

Publication number
CZ9802010A3
CZ9802010A3 CZ982010A CZ201098A CZ9802010A3 CZ 9802010 A3 CZ9802010 A3 CZ 9802010A3 CZ 982010 A CZ982010 A CZ 982010A CZ 201098 A CZ201098 A CZ 201098A CZ 9802010 A3 CZ9802010 A3 CZ 9802010A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
nmr
group
prepared
mmol
Prior art date
Application number
CZ982010A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297544B6 (cs
Inventor
Kevin R. Guertin
Scott I. Klein
Alfred P. Spada
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21737952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ9802010(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ9802010A3 publication Critical patent/CZ9802010A3/cs
Publication of CZ297544B6 publication Critical patent/CZ297544B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55Acids; Esters
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56Amides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57Nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70Sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81Amides; Imides
    • C07D213/82Amides; Imides in position 3
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/041,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/061,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01Five-membered rings
    • C07D285/02Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/081,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/101,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/141,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/161,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

• ·· · 1
• · · · · · • · • ·
Substituovaná naminoiainoffi@tb,yl) f©nyl]propylamiáy nebo M- i íaminomethyl) f enyl] propylasaidy
Oblast tacfrnlkv
Tento vynález se týká substituovaných N-[(aminoimino---methyl) fenyl] propylamidů nebo N- [ (aminomethyl) fenyl] propyl---amidů, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití.
Sloučeniny obecného vzorce I projevují užitečný farmakologický účinek a jsou tudíž začleněny do farmaceutických prostředků a používají se k ošetřování * pacientů trpících určitými zdravotními poruchami. Především jsou inhibitory faktoru Xa. Tento vynález se zaměřuje na sloučeniny obecného vzorce I, prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I a jejich použití k ošetřování pacientů trpících stavy nebo náchylných ke stavům, které se mohou zlepšit podáním inhibitoru faktoru Xa.
Faktor Xa je předposledním enzymem v koagulační kaskádě. Jak volný faktor Xa, tak i faktor Xa, který je součástí komplexu protrombinázy (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipidy) jsou inhibovány sloučeninami obecného vzorce I. Inhibice faktoru Xa je dosažena přímou tvorbou komplexu mezi inhibitorem a enzymem a je tedy nezávislá na plazmatickém kofaktoru antitrombinu III. Účinná inhibice faktoru Xa je dosažena podáním těchto sloučenin buďto perorálně, kontinuální intravenózní infúzí, jednorázovým intravenózním podáním nebo některou jinou parenterální cestou, kterou se dosáhne požadovaného účinku zabránění tvorbě trombínu z protrombinu, indukované faktorem Xa.
Antikoagulační léčba se indikuje k ošetřování a profylaxi různých trombotických stavů jak ve venózním, tak i arteríálním řečišti. V arteriálním systému je abnormální tvorba trombů spojena zejména s tepnami koronárního, cerebrálního a periferního řečiště. Choroby spojené s trombotickým ucpáním těchto cév v první řadě zahrnují akutní infarkt myokardu (AIM), nestabilní angínu pectoris, tromboembolíi, akutní uzávěr cév spojený s trombolytickou terapií a perkutánní transluminální koronární angioplastiku (PTCA), přechodný záchvat ischemie, mrtvici, intermitentní klaudikaci (občasné kulhání) a bypass koronárních (CABP) nebo periferních artérií. Chronická antikoagulační léčba může být také užitečná při zabránění zúžení lumenu cév (restenóza), které se často vyskytuje následně po PTCA a CABG, a při udržování cévní přístupnosti u pacientů s dlouhodobou hemodialýzou. Co se týče venózního řečiště, patologická tvorba trombů se vyskytuje často u žil dolních končetin následně po operacích břicha, kolene a kyčle (rozsáhlá žilní trombóza-deep vein trombosis-DVT). DVT dále činí pacienta náchylným k více rizikové plicní tromboembolii. Systémová diseminovaná intravaskulární koagulopathie (DIK) se obvykle vyskytuje v obou cévních systémech u septického šoku, určitých virových infekcí a nádoru. Tento stav se vyznačuje rychlou spotřebou koagulačních faktorů a jejich plazmatických inhibitorů, což má za následek tvorbu život ohrožujících sraženin v míkrocírkulací různých orgánových systémů. Výše projednané indikace zahrnují některé, ale ne všechny, z možných klinických situací, při kterých je antikoagulační léčba opodstatněna. Zkušení v této oblasti si jsou dobře vědomi okolností vyžadujících buďto akutní nebo chronickou antikoagulační léčbu.
Souhrnný popis vynálezu:
Tento vynález se zaměřuje na farmaceutické použití sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I ke snížení produkce nebo fyziologických účinků faktoru Xa při ošetřování pacienta trpícího chorobným stavem spojeným s fyziologicky škodlivým nadbytkem faktoru Xa, kdy sloučenina má následující obecný vzorec I
(I) NR8COR5 ve kterém
Ri a R2 představují atom vodíku nebo dohromady tvoří skupinu =NR9, R3 představuje skupinu -C02R6, -C(0)Rs, -CONR6R6, -CH2OR7 nebo -CH2SR7, R4 představuje skupinu obecného vzorce
A
nebo
B
nebo R4 představuje atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu, R6 představuje alkylovou, alkenylovou, popřípadě • · ··· · • · • · · · 4 • · substituovanou arylovou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R7 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší acylovou, aroylovou nebo heteroarylovou skupinu,
Rs představyje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R9 představuje skupinu obecného vzorce Ri0O2C-, R10O-, HO-, kyanoskupinu, Ri0CO-, HCO-, nižší alkylovou skupinu, nitroskupinu nebe Y1Y2N-, kde Ri0 představuje popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heteroaralkylovou skupinu, a kde Y1 a Y2 nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, A a B představuj í atom vodíku nebo dohromady vzaty představují vazbu, A představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu a n j e 0, 1 nebo 2, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidu, hydrátu nebo solvátu.
Detailní popis vynálezu:
Jak je použito výše a v celém popisu tohoto vynálezu, měly by být následující výrazy, pokud není uvedeno jinak, chápány v následujících významech:
Definice: „Pacient" zahrnuje jak člověka, tak jiné savce. „Alkylová skupina" znamená přímou nebo rozvětvenou 5 ·· · ·· · · · • · · ♦
alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přibližně 1 až přibližně 15 atomy uhlíku v řetězci. Rozvětvená znamená, že k přímému aikylovému řetězci je připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako například methylová, ethylová nebo propylová skupina. „Nižší alkylová skupina" znamená přibližně 1 až přibližně 6 uhlíkových atomů v řetězci, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinou. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, ethyl, norm. propyl, isopropyl, norm. butyl, terč. butyl, norm, pentyl, 3-pentyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl a dodecyl. „Alkenylová skupina" znamená přímou nebo rozvětvenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přibližně 2 až přibližně 15 atomy uhlíku v řetězci, obsahující dvojnou vazbu mezi uhlíky. Upřednostňované alkenylové skupiny mají 2 až přibližně 15 atomů uhlíku v řetězci, a více přednostně přibližně 2 až přibližně 6 atomů uhlíku v řetězci. Rozvětvená znamená, že jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako například methylová, ethylová nebo propylová skupina, jsou připojeny k přímému alkenylovému řetězci. „Nižší alkenylová skupina" znamená přibližně 2 až přibližně 4 atomy uhlíku v řetězci, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkenylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, norm. butenyl, isobutenyl, 3-methyl-2-butenyl, norm. pentenyl, heptenyl, oktenyl a decenyl. „Cykloalkylová skupina" znamená nearomatický mono- nebo polycyklický kruhový systém s přibližně 3 až přibližně 10 atomy uhlíku. Příklady monocyklických cykloalkylových kruhů zahrnují cyklopentyl, fluorcyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkylová skupina může být sunbstituovaná jedním nebo více atomy halogenu, methylenovou skupinou (H2C=) nebo alkylovou skupinou. Příklady polycyklických cykloalkylových kruhů zahrnují 1-dekalin, 1- nebo 2-adamantyl a norbornyl. „Cykloalkenylová skupina" znamená nearomatický mono-nebo polycyklický kruhový systém s přibližně 3 až přibližně 10 atomy uhlíku, obsahující dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku. Příklady monocyklických cykloalkenylových kruhů zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl. Příkladem polycyklického kruhu je norbornylenyl. Cykloalkenylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, methylenovou skupinou (H2C=) nebo alkylovou skupinou. „Heterocyklický zbytek" znamená nearomatický monocyklický nebo polycyklický kruhový systém s přibližně 3 až přibližně 10 atomy uhlíku. Upřednostňované kruhy zahrnují přibližně 5 až přibližně 6 atomů v kruhu, kde jeden z atomů kruhu představuje atom kyslíku, dusíku nebo síry. Heterocyklický zbytek může být popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu. Upřednostňované monocyklické heterocyklické zbytky kruhů zahrnují pyrrol, tetrahydrothiofenyl a tetrahydrothiopyranyl. Část heterocyklického zbytku obsahující síru nebo dusík může být také popřípadě oxidovaná na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. „Arylová skupina" znamená aromatický karbocyklický ♦ · ···· ·· ♦♦*· zbytek obsahující přibližně 6 až přibližně 10 atomů uhlíku. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty arylovO skupiny, které mohou být stejné nebo rozdílné, kde „substituenty arylové skupiny" zahrnují atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, araloxykarbonylovou skupinu, acylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonyiovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, aralkylthioskupinu, Υ^Ν-, YXY2N-, Y^N-alkyl-, CO- nebo Y1Y2NS02-, kde Y1 a Y2 nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu. Upřednostňované substituenty arylové skupiny zahrnují atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, hydroxyskupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, acylaminoskupinu, alkylthioskupinu, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-nebo Y1Y2NS02-, kde Y1 a Y2 nezávisle představují atom vodíku a alkylovou skupinu. „Heteroarylová skupina" znamená monocyklický nebo poiycyklický uhlovodíkový kruhový systém s přibližně 5 až přibližně 10 atomy uhlíku, kde jeden nebo více z atomů uhlíku v kruhovém systému je/jsou prvky jiné než atom uhlíku, například atom dusíku, kyslíku nebo síry. 8 8 ♦· ····
·· ·· • t I · « • · · · · • · ··· ·Μ • · · • ·· ·· ·· · ·· ♦ · «··· „Heteroarylová skupina" může být také substituovaná jedním nebo více substituenty arylové skupiny. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, chinolinyl, indolyl a isochinolinyl. „Aralkyl" znamená arylalkylovou skupinu, ve které aryl a alkyl mají výše popsaný význam. Upřednostňované aralkylové skupiny zahrnují benzyl, 2-fenetyl a naftalenmethyl. „Hydroxyalkylová skupina" znamená skupinu vzorce H0-alkyl-, ve kterém má alkylová skupina předem popsaný význam. Upřednostňované hydroxyalkýlové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady hydroxyalkylových skupin zahrnují hydroxymethyl a 2-hydroxyethyl. „Acylová skupina" znamená skupinu vzorce HCO- nebo alkyl-CO-, ve kterém má alkylová skupina předem popsaný význam. Upřednostňované acylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady acylových skupin zahrnují formyl, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl a palmitoyl. „Aroylová skupina" znamená skupinu vzorce aryl-CO-, ve kterém alkylová skupina má předem popsaný význam. Příklady skupin zahrnují benzoyl, 1-naftoyl a 2-naftoyl. „Alkoxyskupina" znamená skupinu vzorce alkyl-Ο-, ve kterém má alkylová skupina předem popsaný význam. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, norm. propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, norm. butoxyskupinu a heptoxyskupinu. 9 ·· ···· • ♦ f • · · • · · • · · «« ·
« · • · • · • · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · · • ♦ ·· ·· „Aryloxyskupina" znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém má arylová skupina výše popsaný význam. Příklady aryloxyskupin zahrnují fenoxyskupinu a naftoxyskupinu. „Aralkyloxyskupina" znamená skupinu vzorce aralkyl-O-, ve kterém má aralkylová skupina předem popsaný význam. Příklady aralkyloxyskupin zahrnují benzyloxyskupinu a 1-nebo 2-naftalenmethoxyskupinu. „Alkylthioskupina" znamená skupinu vzorce alkyl-S-, ve kterém má alkylová skupina předem popsaný význam. Příklady alkylthioskupin zahrnují methylthioskupinu, ethylthioskupinu, isopropylthioskupínu a heptylthioskupinu. „Arylthioskupina" znamená skupinu vzorce aryl-S-, ve kterém má arylová skupina předem popsaný význam. Příklady arylthioskupin zahrnují fenylthioskupinu a naftylthioskupinu. „Aralkylthioskupina" znamená skupinu vzorce aralkyl-S-, ve kterém má aralkylová skupina předem popsaný význam. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthioskupina. „ Y1Y2N-" znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, ve které Y1 a Y2 mají předem popsaný význam. Příklady skupin zahrnují aminoskupinu (H2N-) , methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a diethylaminoskupinu. „Alkoxykarbonylová skupina" znamená skupinu vzorce alkyl-O-CO-. Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarnbonylovou skupinu a ethoxykarbonylovou skupinu. 10 ·· ···· • · « • · · • · · • t #
„Aryloxykarbonylová skupina'· znamená skupinu vzorce aryl-O-CO-. Příklady aryloxykarbonylových skupin zahrnují fenoxykarbonylovou skupinu a naftoxykarbonylovou skupinu. „Aralkoxykarbonylová skupina" znamená skupinu vzorce aralkyl-O-CO-. Příkladem araloxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonylová skupina. „Y1Y2NCO-" znamená substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, ve které Y1 a Y2 mají předem popsaný význam. Příklady skupin jsou karbamoylová skupina (H2NCO-) a dimethylaminokarbamoylová skupina (Me2NCO-). „Y1Y2NS02-" znamená substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, ve které Y1 a Y2 mají výše popsaný význam. Příklady skupin jsou aminosulfamoylová skupina (H2NS02-) a dimethylaminosulfamoylová skupina(Me2NS02-) . „Acylaminoskupina" znamená skupinu vzorce acyl-ΝΗ-, ve které acylová skupina má zde definovaný význam. „Aroylaminoskupina" znamená skupinu vzorce aroyl-NH-, ve kterém aroylová skupina má zde definovaný význam. „Alkylsulfonylová skupina" znamená skupinu vzorce alkyl-S02-. Upřednostňované skupiny jsou takové, ve kterých alkylovou skupinu představuje nižší alkyl. „Alkylsulfinylová skupina" znamená skupinu vzorce aikyl-SO-. Upřednostňované skupiny jsou takové, ve kterých alkylovou skupinu představuje nižší alkyl. „Arylsulfonylová skupina" znamená skupinu vzorce aryl- „Arylsulfinylová skupina" znamená skupinu vzorce aryl- S0- . „Atom halogenu" znamená atom fluoru, chlóru, brómu nebo jódu. Upřednostňují se atomy fluoru, chlóru nebo brómu a více upřednostňované jsou atom fluoru nebo chlóru. „Proléčivo - prodrug" znamená sloučeninu, která může nebo nesmí být sama biologicky aktivní, ale která může být metabolickým, solvolytickým, nebo jiným fyziologickým způsobem převedena na biologicky aktivní chemickou látku.
Upřednostňovaná ztělesnění vynálezu
Upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob ošetřování chorobného stavu způsobilého být zmírněn inhibicí produkce faktoru Xa účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I u pacienta trpícím řečeným chorobným stavem.
Upřednostňovanou podobou sloučeniny tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 dohromady tvoří skupinu =NH.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje skupiny -C02R6, -CH2OR7 nebo -CH2SR7.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n je 1.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje skupinu vzorce -C02R6 a R6 představuje nižší alkyl.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny tohoto
12 vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje skupinu vzorce -CH2OR7 nebo -CH2SR7 a R7 představuje atom vodíku nebo nižší alkyl.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 dohromady představují skupinu =NH a tvoří na fenylové části aminoiminomethylovou skupinu, která je v poloze meta vzhledem k poloze připojení fenylové části k propylové části.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje fenylovou skupinu.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R5 představuje" popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou bifenylovou skupinu, popřípadě substituovanou naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterobifenylovou skupinu.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R10 představuje nižší alkylovou skupinu.
Do oblasti vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rx a R2 dohromady představují skupinu vzorce =NR , ve kterém R9 představuje R10O2C-, R10o-, kyanoskupinu, R10CO-, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, nitroskupinu nebo skupinu vzorce Y^N-. Tyto deriváty mohou samy zahrnovat biologicky aktivní sloučeninu užitečnou k ošetřování chorobného stavu způsobilého být zmírněn inhibicí produkce faktoru Xa u pacienta trpícího řečeným chorobným stavem, nebo mohou 13 • · • · · · • · ·« ···· ·c • · · · · * · *· » ·· · · · ··· »·· • · · · · • · · · · ♦ * sloužit jako proléčiva těchto biologicky aktivních sloučenin, která se z nich tvoří ve fyziologických podmínkách.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvoleny z následujících:
14 · • · • Μ
Ο 15 • ·
16 • · • · · · • · • · · · · · · · · • · · · • · · · *
h2n^nh η2ν^νη . 17 • ·
• · • · · · • · • · « · • ψ t I · · · 18 ··
19 • · • · · · • · ··»·
h2n nh. h2nt ^nh. • · · * · · • ·
I · ♦ 21 • · · · · · • ΦΜ • · • · • ΦΦ < • · · · • ·
• · · · « · ·· ··· ·
'ó-O*0 \=/ \=/ NH o om N—' x—' NH O/νΛΛ
Ph'
OMe NH
OMe NH
NH ^NH2
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit použitím nebo upravením známých způsobů, kterými se rozumí způsoby dosud používané nebo popsané v literatuře, nebo způsoby podle tohoto vynálezu.
Schéma A je příkladem obecného způsobu přípravy meziproduktů k použití při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
24 Schéma A ·· ··** ·· ·*·· • * · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · ·« ·» • · » · • · · · • Μ · · · • · ·· ·· Q^cho PbjP=CHCOOMe
CN THF, tepl. místn.
CN H,. Pd/CaCOi
O ifY^OMe Na0H' THF' K*? tepl. míst. CN _
ogr^oH CN 3 CH1CI1 potom merkaptopyridin EtjN, CH2Cl2 ✓ <3
TiCl4. EtjN, CH2Cl2
MeO 0
-78 až 0 °C
NC
6a OMe 6b OMe
7a
T CAN.CH3CN/THF potom odděleni izomerúF\
7b 1« ···· <§» »«·· Μ ·! • · t · f ·«··« • · · *«· « · · · • · · I · t t ···««·» 0 r- · · ♦ · · · » · ZD ·· · ·· · «« ··
Schéma B je příkladem obecného způsobu převedení meziproduktů připravených podle schématu A na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Schéma B
Schéma C je příkladem obecného způsobu provedení vzájemných přeměn mezi sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu.
Schéma C 26 «··· • ·
46
Navíc sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje hydroxymethýlovou skupinu, mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny s thiolmehylovou skupinou podrobením reakci s arylsulfonylhalogenidem a alkoholem a s alkyl nebo vytěsněním alkyl nebo arylsulfonátu pomocí NaSH, thiolmethylové sloučeniny potom mohou být alkylovány nebo acylovány, aby se dostaly sloučeniny v oblasti vynálezu.
Schéma D je příkladem obecného způsobu převedení nítrilového meziproduktu na sloučeninu obecného vzorce I a dalších obecných způsobů provedení vzájemných přeměn mezi sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu.
Schéma D
NC
2. MeU 3. NH4OAC, Δ
l.H;S,Et3N
50
HCl/EtOH
1. iPiOCOCl, DMAP
2. H2S, Et3N pyridin 3. Mel A 4. NH4OAc, Δ
49 28 • · ·· · · · ·»· ···
Schéma E je příkladem dalšího obecného způsobu provedení vzájemných přeměn mezi sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu.
Schéma E
35
36
OMe
Schéma F je příkladem obecného způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, ve kterém R4 představuje popřípadě substituovaný fenethyl.
Schéma F
BOQ
OMe
LHMDS
NC
N=\ r=\ O
NH O
NH O
NH O
1)TFA/CH2Cl2oo Et3N/CH2CI2 2)
COCI
h3cx +(1
^NH O ^ A
OH
·· ···# •· »··· ·· ·· • · · · 3 o: ··· ··· • · Μ · ·
Schéma G je příkladem obecného způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, ve kterém R4 představuje methylovou skupinu.
Schéma G
Ps NH O
LHMDS OMe
Br
V NC
Pv NH O
TFA (kde P=BOC) H2/CaC03 (P=CBZ)
1) HCl/MeOH
2) NH^MeOH nebo
1) H2S,pyriďini',Et3N 2) Mel v 3) NHíOAc
Aryl^N‘H O OMe
H2N NH • · ···· • ♦ • · • · *··· 3i: • ·
• · · • · ·· ·· • · I · • · · · • · · · «Μ • t ·· ··
Odborníkovi v oboru bude jasné, že jisté sloučeniny obecného vzorce I mohou projevit izomerii, například geometrickou izomerii, například izomerii E nebo Z, a optickou izomerii, například konfigurace R nebo S. Geometrické izomery zahrnují cis nebo trans formy alkenylových částí sloučenin tohoto vynálezu. Jednotlivé geometrické izomery a stereoizomery v rámci obecného vzorce I a jejich směsi jsou zahrnuty v oblasti vynálezu.
Tyto izomery mohou být odděleny ze svých směsí použitím nebo upravením známých způsobů, například chromatografickými technikami a krystalizačními technikami, nebo se připravují odděleně z příslušných izomerů nebo jejich meziproduktů, například použitím nebo upravením způsobů zde popsaných.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné v podobě volné báze nebo kyseliny nebo v podobě jejich farmaceuticky přijatelné soli. Všechny formy jsou v oblasti vynálezu.
Je-li sloučenina tohoto vynálezu substituovaná bazickou částí, tvoří se adiční soli s kyselinami a zkrátka jsou vhodnější k použití, a v praxi k použití ve formě soli s obsahem množství k použití formy volné báze. Kyseliny, které se mohou použít ke tvorbě adičních solí s kyselinami zahrnují přednostně ty, které ve spojení s volnou bází tvoří farmaceuticky přijatelné soli, to jest soli, jejichž anionty jsou ve farmaceutických dávkách solí pro pacienta netoxické, takže užitečné inhibiční účinky na faktor Xa obsažené ve volné bázi nejsou rušeny vedlejšími účinky, které se mohou připsat aniontům. I když se upřednostňují farmaceuticky přijatelné soli řečených bazických sloučenin, užitečné jsou všechny adiční soli s kyselinami jako zdroje formy volné báze, i když se specifická sůl požaduje pouze jako meziprodukt, například jestliže sůl je tvořena pouze pro «· ··*· • ·
• * • t · •· ·#«· * · « • # · 32 · · · ° ^ «« · • · · případy čištění a identifikace, nebo je použita jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky přijatelné soli postupy iontové výměny. "Farmaceuticky přijatelné soli v oblasti vynálezu jsou odvozeny z následujících kyselin: minerální kyseliny, jako například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová, a organické kyseliny, jako například kyselina octová, citrónová, mléčná, vinná, malonová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklohexylsulfamová, chinová a podobně. Odpovídající adiční soli s kyselinami zahrnují následující: hydrogenované halogenidy, například hydrochloridy a hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, vínany, malonáty, ščavelany, salicyláty, propionáty, jantarany, fumaráty, maleinany, methylen-bis- -hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, methionáty a di-p-toluoyltartrátmethansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfónáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty v uvedeném pořadí.
Podle dalšího aspektu vynálezu se adiční soli s kyselinami sloučenin tohoto vynálezu připravují reakcí volné báze s příslušnou kyselinou použitím nebo upravením známých způsobů. Například adiční soli s kyselinami sloučenin tohoto vynálezu se připravují buďto rozpuštěním volné báze ve vodném či vodně-alkoholickém roztoku nebo jiných vhodných rozpouštědlech obsahujících příslušnou kyselinu a izolací soli odpařením roztoku, nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, v tom případě se sůl přímo oddělí nebo se může získat odpařením rozpouštědla.
Adiční soli s kyselinami sloučenin tohoto vynálezu se mohou znovu získat ze solí použitím nebo upravením známých 33 • « t • a • ·· · 9 způsobů. Například původní sloučeniny tohoto vynálezu se mohou znovu získat ze svých adičních solí s kyselinami podrobením reakci se zásadou, například s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Je. li sloučenina tohoto vynálezu substituovaná kyselou částí, mohou se tvořit adiční soli s bázemi a zkrátka jsou vhodnější k použití a v praxí k použití formy soli s obsahem množství k použití formy volné kyseliny. Báze, které se mohou použít k přípravě adičních solí s bázemi zahrnují přednostně ty, které ve spojení s volnou kyselinou tvoří farmaceuticky přijatelné soli, to jest soli, jejichž kationty jsou pro organismus ve farmaceutických dávkách solí netoxické, takže užitečné inhibiční účinky na faktor Xa obsažené ve volné bázi nejsou rušeny vedlejšími účinky, které se mohou připsat kationtům. Farmaceuticky přijatelné soli v oblasti vynálezu, včetně například solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jsou odvozeny z těchto bází: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid horečnatý, hydroxid zinečnatý, amoniak, ethylendiamin, N-methylglycinamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid a podobně.
Soli kovů sloučenin tohoto vynálezu se mohou získat reakcí hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobné reaktivní sloučeniny vybraného kovu se sloučeninou ve formě volné kyseliny ve vodném nebo organickém rozpouštědle. Použitým vodným rozpouštědlem může být voda nebo nebo voda ve směsi s organickým rozpouštědlem, přednostně alkoholem, jako
34 • · · · • · · · • · t I • · Μ · • · ě • * · % * · • · « « · · · · · • · • Φ 0ϊ například methanolem nebo ethanolem, ketonem, jako například acetonem, alifatickým etherem, jako například tetrahydrofuranem nebo esterem, jako například ethylacetátem. tyto reakce se obyčejně uskutečňují při teplotě místnosti, ale požaduje-li se, mohou se uskutečňovat za zahřívání.
Aminové soli sloučenin tohoto vynálezu se mohou získat reakcí aminu se sloučeninou ve formě volné kyseliny ve vodném nebo organickém rozpouštědle. Vhodná vodná rozpouštědla zahrnují vodu a směsi vody s alkoholy, jako například s methanolem nebo ethanolem, ethery, jako například s tetrahydrofuranem,, s nitrily, jako například acetonitrilem nebo s ketony, jako například acetonem. Aminové soli s kyselinami se mohou připravit podobným způsobem.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou znovu získat z adičních solí s bázemi použitím nebo upravením známých způsobů. Například původní sloučeniny tohoto vynálezu mohou znovu získat ze svých adičních solí s bázemi reakcí s kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou.
Jak bude samozřejmé pro odborníka v oboru, některé sloučeniny tohoto vynálezu netvoří stabilní soli. Nicméně je nejvhodnější tvořit adiční soli s kyselinami ze sloučenin podle tohoto vynálezu, které mají heteroarylovou skupinu obsahující atom dusíku a/nebo ze sloučenin, které obsahují jako substituent aminoskupinu. Upřednostňované adiční soli sloučenin tohoto vynálezu s kyselinami jsou takové, ve kterých není labilní kyselá skupina.
Stejně jako jsou samy sloučeniny tohoto vynálezu 35 4 9 ·# ♦ 9 · • « užitečné jako účinné látky, jejich soli jsou užitečné za účelem čištění sloučenin, například využitím rozdílů v rozpustnosti solí a původních sloučenin, vedlejších produktů a/nebo výchozích materiálů způsoby známými odborníkovi v oboru. Výchozí látky a meziprodukty se připravují použitím nebo upravením známých způsobů, například způsobů popsaných v pracovních příkladech nebo jejich zřejmými chemickými analogiemi, nebo způsoby podle tohoto vynálezu.
Tento vynález je dále vysvětlen, ale není omezen pouze na následující názorné příklady, které ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu.
Ve spektru nukleární magnetické rezonance (NMR) jsou chemické posuny vyjádřeny v ppm vzhledem k tetramethylsilanu. Zkratky mají následující význam: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, dd = dublet dubletů, ddd = dublet zdvojených dubletů, dt = dublet tripletů, b = široký. PŘÍKLAD 1 Sloučenina 1
K míšenému roztoku 20 g (153 mmolů) 3-kyanobenzaldehydu ve 100 ml chladného tetrahydrofuranu (THF) pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti se přidá 61,2 g (183 mmolů) methyl(trifenylfosforanyliden)acetátu. Směs se nechá přes noc mísit při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje (40% směs ethylacetátu a hexanu), aby se dostalo 27,3 g (96 %) akrylátu 1. ΧΚ NMR (CDC13, d) : 7,43-7,8 (m, 5H) , 6,47 (d, J = 12 HZ, 1H) , 3,8 (s, 3H). PŘÍKLAD 2 Sloučenina 2
O
CN K míšenému roztoku 27,33 g sloučeniny 1 ve 150 ml ethanolu se přidá 2 g 10% Pd/CaC03. Vzniklá směs se hydrogenuje 8 h při teplotě místnosti pod 45 PSI vodíku na Parrově míchadle. Směs se potom zfiltruje membránou z celitu a filtrát se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 26,93 g (98 %) sloučeniny 2 jako čirého oleje. XH NMR (CDCI3, d) : 7,33-7,72 (m, 4H) , 3,66 (s, 3H) , 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H). PŘÍKLAD 3
Sloučenina 3 37 ♦ · · * · · • t · • · · · * « • φ • · ··· ♦· · • · • I · ·
O
OH CN K míšenému roztoku 16,8 g (89 mmolů) sloučeniny 2 ve 200 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 2:1 se při teplotě místnosti po kapkách přidá 9 ml ION roztoku NaOH„ Po 2 h se většina rozpouštědla odpaří ve vakuu a přidá se 30 ml 5N HCl. Vzniklá směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, aby se dostalo 9,8 g (63 %) čisté kyseliny 3 jako bílé pevné látky. NMR (CDC13, d) : 7,35-7,55 (m, 4H) , 2,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,7 (t, J = 7,9 Hz, 2H). PŘÍKLAD 4 Sloučenina "4 o
CN K míšenému roztoku 8,2 g (47 mmolů) karboxylové kyseliny 3 v 0,5 ml dimethylformamidu (DMF) a v chladném CH2C12 se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti po kapkách přidá 6,1 ml (70 mmolů) oxalylchloridu. Po 1 h ustane vývoj plynu a rozpouštědlo a nadbytek oxalylchloridu se odstraní ve vakuu. Zbytek se opět rozpustí ve 100 ml chladného CH2C12 a ochladí na 0 °C.Přidá se 5,6 g (50 mmolů) merkaptopyridinu a následně 7,9 ml (56 mmolů) triethylaminu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 1 h se mísí. Směs se zředí CH2C12 a promyje 1N NaOH. Organická vrstva se vysuší
···» ·· ·»Μ * · ♦ · • · « Ρ # · ♦ · # ·«· « · · · • I · ·· · ··*··· * · · · · * síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje ( eluentem je 50% směs ethylacetátu a hexanu), aby se dostalo 5,12 g (84 %) thioesteru 4 jako žlutého oleje. 1H NMR (CDC13, d) : 8,63 (d, J = 9 HZ, 1H) , 7,7 - 7,8 (m, 1H) , 7,27 -7,62 (m, 6H), 3,05 (s, 4H). PŘÍKLAD 5 Sloučenina 5
K míšenému roztoku 10,2 ml (81 mmolů) cinnamaldehydu a 10 g (81 mmolů) p-anisidinu ve 200 ml CH2C12 se pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 °C přidá 19,55 g (162 mmolů) MgS04. Po 4 h se směs zfiltruje a filtrát se odpaří, aby se dostalo 18,87 g (98 %) iminové sloučeniny 5 jako zlatohnědé pevné látky. ΧΗ NMR (CDCis, d) : 8,28 (m, 5H) , 7,52 (m, 2H) , 7,38 (m, 2H) , 7,2 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 6,93 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) . PŘÍKLAD 6 Sloučenina 6
• · I · # * ♦ • · · · 39 * · « · K míšenému roztoku 7 g (26 mmolů) thioesteru 5 ve 120 ml chladného CH2C12 se pod dusíkovou atmosférou při teplotě -78 °C přidá 26,1 ml 1M roztoku TiCl4 v CH2C12. Po 15 min se po kapkách přidá 3,6 ml (26 mmolů) triethylaminu. Vzniklá směs se nechá mísit 0,5 h při -78 °C a pak se po kapkách přidá roztok 4,42 g (19 mmolů) iminu 1 ve 20 ml CH2C12 . Směs se potom zahřeje na 0 °C. Po 1,5 h při této teplotě se směs prudce ochladí nasyceným roztokem NaHC03 a rozdělí vodou. Organická vrstva se promyje 1N roztokem NaOH, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 40% směs ethylacetátu a hexanu), aby se dostalo 2,242 g (32 %) směsi trans- a cis- -laktamu 6a a 6b v poměru 5:1 jako gumy.
Hlavní trans-izomer 6a XH NMR (CDC13, d) : 7,2-7,6 (m, 11H) , 6,8 (d, J = 11 Hz, 2H) , 6,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3 - 3,42 (m, 3H). PŘÍKLAD 7 Sloučenina 7
K míšenému roztoku 1,5 g (3,8 mmolů) sloučenin 6a a 6b v 60 ml směsi tetrahydrofuranu a CH3CN v poměru 1:3 se při teplotě -20 °C přidá roztok 3,13 g (5,7 mmolů) nitrátu amonnoceričitého (CAN) v 10 ml vody. Po 15 min se přidá 40 40 ···· • · β · · • I « • * · · • * · • · Λ • · · · · · • · Λ β % 9 dalších 1,5 g CAN v 5 ml vody. Po dalších 3 0 min se směs prudce ochladí nasyceným roztokem NaHC03 a nechá ustavit na teplotu místnosti. Vzniklá suspenze se zfiltruje membránou z celitu a promyje se několikrát CH2C12 v celkovém objemu 200 ml. Vrstvy filtrátu se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 60% směs ethylacetátu a hexanu), aby se dostalo 476 mg (43 %) čistého trans-izomeru sloučeniny 7a dohromady s 85 mg směsi cis-izomeru sloučeniny 7b a trans-izomeru sloučeniny 7a.
Hlavní trans-izomer sloučeniny 7a 9H), 6,52 (d, J = 15,8 Hz, = 15,8, 7,9 Hz, 1H) , 3,97 XH NMR (CDC13, d) : 7,17 - 7,65 (m,
1H) , 6,25 (s, 1H) , 6,14 (dd, J (m, 1H), 3 - 3,33 (m, 3H).
Vedlejší cis-izomer sloučeniny 7b = 15,8 Hz, 1H), 4,46 - 2,93 (m, 1H NMR (CDCI3, d) : 7,21 - 7,52 (m, 9H), 6,62 (d, J 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,1 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,02 - 3,17 (m, 1H) , 2,8 1H) . PŘÍKLAD 8 Sloučenina 8
K míšenému roztoku trans- -laktamu 7a v chladném CH2C12 se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti po kapkách přidá 4,04 ml (29 mmolů) triethylaminu. Pak se přidá 5,05 g (23,2 mmolů) bifenylkarbonylchloridu a následně potom 50 mg DMAP. Po 30 min se směs zředí CH2C12 a promyje 1N roztokem HC1. Organická vrstva se potom vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 30% směs ethylacetátu a hexanu), aby se dostalo 2,19 g (81 %) produktu 8 jako pevné látky. 1H NMR (CDC13, d) : 8,06 (m, 2H) , 7,2 -7,75 (m, 16H) , 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,1 - 3,33 (m, 2H). PŘÍKLAD 9 Sloučenina 9
K míšenému roztoku 2,19 g (4,7 mmolů) -laktamu 8 v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti po kapkách přidá 13,6 ml 1N roztoku NaOH. Po 2 h se většina tetrahydrofuranu odstraní ve vakuu a přidá se 20 ml 1N roztoku HCl. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí reversní HPLC (směs CH3CN a voda, 0,1% TFA (trifluoroctová kyselina), gradient 40 až 100) a frakce obsahující produkt se lyofilizují, aby se dostalo 1,1 g (50 %) karboxylové kyseliny 9 jako bílé pevné látky. 42 • V ví · · * « · · · «·· « · f Φ * ··· ··· • 9 · · · * ♦ · ·· · ·« ♦ ·# · · XH NMR (CDC13, d) : 7,18 - 7,97 (m, 18H), 6,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H) , 3 - 3,22 (m, 3H) . PŘÍKLAD 10 Sloučenina 10 COOMe
NH
HvN. LJL JL HK>o K míšenému roztoku 105 mg (0,22 mmolu) karboxylové kyseliny 9 ve 3 ml chladného methanolu se přidá molekulové síto (asi 50 mg) . Pak se 2 min probublává kyselinou chlorovodíkovou. Směs se nechá mísit přes noc při pokojové teplotě a pak se odpaří pod dusíkovou atmosférou. Pak se ke zbytku přidají 3 ml 7N roztoku amoniaku v methanolu a směs se 1,5 h zahřívá pod zpětným chladičem, nechá zchladit a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA, gradient 40 až 100) a frakce obsahující produkt se kyofilizují, aby se dostalo 73 mg (53 %) produktu 10 jako bílé pevné látky. XH NMR(DMSO-d6, d): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,75 - 7,21 (m, 14H) , 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H) , 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H) , 4,98 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 3,25 - 3,18 (m, 1H), 3,05 - 2,88 (m, 2H). PŘÍKLAD 11
Sloučenina 11 43 • · « · · · ··«· « COOMe Η,Ν. -U—. Ph
NH HN r\ <K>
Tato sloučenina se připraví podobný™ způsobem jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace {? -laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridem. Konečný produkt 11 se čistí reversní HPLC (CH3C'JShvoda:0,1% TFA) a lyofilizuje.
XH NMR (methanol- de, d) : 8 ,61 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 HZ, 2H), 7,15 - - 7, 67 (m, 14H) , 6,67 (d, J = = 15,8 Hz, 1H), 6, 3 (dd, J : = 15,8 , 7, ,9 Hz, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 3,55 (s, 3H), 3, 27 (m, 1H) , 3,1 (m, 2H) . PŘÍKLAD 12"
Sloučenina 12
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace j? -laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid o-toluoylchloridem„ Konečný produkt 12 se čistí reversní HPLC (CH3CN: voda: 0,1% TFA) a lyofilizuje, XH NMR (DMSO-dg, d) : 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H) , 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, • * «««· • · 44 « · » · • · • · # ··· ♦ · · · * Φ · ·· · ···*·· • · ♦ * · · « M 4 · * · · 2H) , , 7,2 -7,6 (m, 12H) , 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz , 1H), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, 1H) , 4,9 (dd, J = 15,6 Hz, 1H) , 3,55 (s, 3H) , 3,2 - 3,3 (m, 1H) , 2,8-3 (m, 1H) , 2,3 (S, 3H). PŘIKLAD 13 Sloučenina 13 COOMe
H->N
Ph NH HN. /=\
O .' /—\
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace ^-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid m-toluoylchloridem. Konečný produkt 13 se čistí reversní HPLC (CH3CN: voda: 0,1% TFA) a lyofilizuj e. XH NMR (DMS0-d6, d) : 9, 3 (s, 1H) , 9, 2 (S, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz , 2H) , 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7 ,2 -7,6 (m , 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 3,6 (s, 3H) , 3,2 -3,3 (m, 1H) , 2, 8 - 3 (m, 1H) , 2, 35 (s, 3H). PŘIKLAD 14 Sloučenina 14 COOMe
NH 45 • · ·♦·♦ «♦ ·· • * I · · · · ·· ·
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace b -laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4"-ethyl-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 14 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. ΧΗ NMR (DMSO-d6ř d) : 9,3 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,4 -7,9 jm, 12H) , 7,2 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H) , 6,6 'tdd, J = 15,6 Hz , 1H) , 5,2 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H) , 3,7 (s, 3H), 3,4 2H), 1,4 (t, 3H). -3,5 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H) , 2,85 (q# PŘÍKLAD 15" Sloučenina 15
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace b -laktamu se nahrad 4- bifenylkarbonylchlorid 3' ,4 "-dimethoxy-4-bifenylkarbonyl--chloridem. Konečný produkt 15 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. ^ NMR (DMSO-dg, d) : 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 HZ, 1H) , 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,9 (d, J - 9 Hz, 46 • · • · • « · · • · 2H) , 7,8 (s, 2H) , 7, ,4 - 7,7 (m, 11H) , 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H) , 6, i 6 (d, J = 15 Hz, 1H) , , 6,4 (dd, J = 15,6 Hz, 1H) , 4 (s, 3H) , 3 ,9 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 3,4- 3, 5 (m, 1H) , , 3,2 - 3,4 (m, 1H) 0 PŘÍKLAD 16 Sloučenina 16
COOMe H->N
Ph
NH HN /=\_/=N
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace /'-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4 -(2'-pyridyl)benzoylchloridem. Konečný produkt 16 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. XH NMR (DMSO- d6, d) : 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H) , 8,9 (d, J = 7,6 HZ, 1H), 8,8 ( S, 1H) , 8,4 (d, J = 8 Hz, 2H) , , 8,3 (d, J = 9 Hz , 1H) , 8, 1 (d, . J = 8 Hz, 2H) , 7, 9 (s, 2H) , 7,4 -7,8 (m, 10H) , 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz , 1H) , 6,6 (dd, J = = 15,6 Hz , 1H) , 5,2 (dd, J = = 16, 6 Hz, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,4 -3,5 (m, 1H) , 3,2 - 3,4 (m, 1H) . PŘÍKLAD 17 Sloučenina 17 H2N- COOMe
_Ph’>b~Q 47 • · ««·· ·· »··» • · 47 • · ««·· ·· »··» • · • · · • · # ♦ · · « · · ♦ • · · « ···♦♦· • I · · · • · * *9- · ·
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace b-laktamu se nahradí 4- bifenylkarbonylchlorid 4- (3'-pyridyl)benzoylchloridem.
Konečný produkt 17 se čistí reversní HPLC (CH3CNsvoda:0,1% TFA) a lyofilizuje. XK NMR (DMSO-d6, d) : 9,5 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H) , 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,4 -7,8 (m, 9H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H) , 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,4 -3,5 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 1H). PŘÍKLAD 18 Sloučenina"18
H2N
NH *yo-o
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace b -laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4- (4"-pyridyl)benzoylchloridem. Konečný produkt 18 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. ΧΗ NMR (DMSO-dg, d) : 9,5 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H) , 9 (d, J - 7,6 HZ, 1H) , 8,2 (s, 4H) CO r- (s, 2H) , 7,5 - 7,8 (m, 11H) , 7,4 (d, 00 11 Hz, 1H) , 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 48 •· ···· • · ·« • t · · · ····· • · · · · · ···· • · · * · · ♦ · ··· ·♦· • · · · · · # · •· · ♦· · ·· ·♦ (dd, J = 15,6 Hz, 1H) , 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,4 -3,5 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 1H) . PŘÍKLAD 19 Sloučenina 19
^ COOMe ll JL ^ Ph HiN
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace b -laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2'-methyl-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 19 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. 1H NMR (DMSO-d6 , d) ; 9,25 (s , 1H), 9,03 (s, 1H) , , 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7, 86 (d, J = = 8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 6 -7,12 (m, 13H) , 6, i 67 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 6,42 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H) , 5,0 (dd, J = 16, - 7, 9 Hz, 1H) , 3,32 (s , 3H) , 3,3 -3,15 (m, 1H) , 3,11- 2,9 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H) . PŘÍKLAD 20 Sloučenina 20
49 ·· ···· • · • » · » • · · · • · · · · • · · · • · · · • · · · • ··· ···
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace i^-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3"-methyl-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 20 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. ΧΗ NMR (DMSO-de, d) : 9,25 (s , 1H) , 8,99 (s, 1H) , CO 00 (d, J = 8,7 HZ, 1H), 7, 9 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7, 68 -7,15 (m , 13H), 6, 68 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 6,4 (dd, J = 15,9, 7 ,8 Hz, 1H) í 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H) , 3,46 (s , 3H) , 3, 28 -3,18 ( !m, 1H) , 3,1 - 2,9 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , PŘÍKLAD 21 Sloučenina 21
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace ^-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3'-methyl-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 21 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. XH NMR(DMSO- -d6, d) : 9,25 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,68 (d, 00 II t> ,7 HZ, 1H) , 7, 9 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 9 1 Hz, 1H) , 7, 68 - 7,15 (m , 13H), 6, 68 (d, J - 15,9 Hz, 1H) , 6,4 (dd, J = 15 ,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H) , 3,46 (s , 3H) , 3,28 -3,18 (m, 1H) , 3,1 - 2,9 (m, 1H) , 2,36 50 Μ · ·« · • · • · • · • · · · ♦ · • · · · · · • · · «II |· · · · · (S, 3Η). PŘÍKLAD 22 Sloučenina 22
H2N
:OOMe , Ph NH ÍN /=\ /=\
O o-
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace h -laktamu se nahrad 4- bifenylkarbonylchlorid 3"-methoxy-4-bifenylkarbonyl--chloridem. Konečný produkt 22 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. XH NMR (DMSO-dg, d) * 9, 23 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H), 8 ,69 (d, J = 8,7 HZ, 1H) 9 7,9 (d, J = S ),6 Hz, 2H), 7, 68 - 7,18 (m, 12H) , 6, , 96 1 :d, J = 9,6, 2 Hz, 1H) , 6, 64 (d, J = 15, 9Hz, 1H) i ^ ! 39 (dd, J : = 15, 9, 7,8 Hz, 1H) , 4,98 (dd, r J = 16, 7,9 Hz, 1H) , 3, 81 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,28 - 3. ,17 (m, 1H) , 3,08 - 2,86 (m , 2H) „ PŘÍKLAD 23 Sloučenina 23
HiN
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace b-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2-naftylkarbonylchloridem. Konečný produkt 23 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a • · ♦··· ···· • · 51 ·· ♦ · · · ···· ··· ··· ···· ··♦ · · · t · ··· ··· ♦ ·· · · · I · lyofilizuje. XH NMR (DMSO-dg, d) : 9, 24 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 8,6 HZ, 1H), 8,4 (s , 1H), 8,08 - 7,85 (m, 4H), 7,68 -7,2 (m , 12H) , 6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 6 ,43 (dd, J =15,8, 7, 8 Hz, 1H) , 5,03 (dd, J = 15, ,8, 1 ',8 Hz, 1H) , 3,46 (s, 3H), 3, 28 -3, 2 (m, 1H) , 3, 13 - 2,95 (m, 2H) . PŘÍKLAD 24 Sloučenina 24
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace J?-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 1-naftylkarbonylchloridem. Konečný produkt 24 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. XH NMR (DMSO-dg, d) : 9,27 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 8,67 Hz, 1H) , 8,18 - 8,07 (m, 1H) , 8,05 - 7,9 (m, 2H) , 7,7 -7,2 (m, 13H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J =15,9, 7,8 Hz, 1H) , 5,07 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H) , 3,52 (S, 3H), 3,28 -3,17 (m, 1H), 3,12 - 2,95 (m, 2H). PŘÍKLAD 25 Sloučenina 25 52 • · ·♦·· • · ··· · • · · · · · ···· • · I ··· ···· • · · · · · t · ······ • · · · · · · · ·· * ·· · ·· · ·
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace b-laktamu se nahradí 4- bif enylkarbonylchlorid 3 ' --ethyl-4-bif enylkarbonylchloridem. Konečný produkt 25 se čistí reversní HPLC (CH^CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. *H NMR (DMSO-dg, d) : 9,25 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,62 (m, 2H) , 7,55 -7,15 (m, 11H) , 6,66 (d, J = 16 Hz, 1H) , 6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H) , 4,96 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H) , 3,47 (s, 3H) , 3,3 -3,18 (m, 1H) , 3,1 - 2,88 (m, 2H) , 2,67 (q, J = 8,5 Hz, 2H) , 1,22 (t, J = 8,5 Hz, 3H) . PŘÍKLAD 26 Sloučenina 26 COOMe
H2N ΝΉ HN /=\ /=\ 0^Vjr\_r0Me
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace b-laktamu se nahradí 4- bifenylkarbonylchlorid 4'-methoxy-4-bifenylkarbonyl- chloridem. Konečný produkt 26 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. • · · · · · ·· ···· ··
52a XH NMR (DMSO-de, d) : 9, ,23 (s, 1H) , 8, ,96 (s, 1H) , 8 , 66 (d J = 8,7 Hz, 1H) , 7, 88 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7, 72 - 7 ,22 (m 11H) , 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6 ,64 (d, J = 16,1 Hz, 1H) 6,4 (dd, J = 16, 1 / 7,9 Hz, 1H) , r 4 , 97 (dd, J = 16,1, 7, 9 Hz 1H) , 3,77 ( s, 3H) f 3, 46 (s, 3H) , 3, 28 - 3, 15 ( m, 1H) / 3, 08 2,88 (m, 2H). PŘÍKLAD 27 Sloučenina 27
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace b-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2',4'-dimethoxy-4-bifenylkarbonyl-chloridem. Konečný produkt 27 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. 53 • · • · ·
ΧΗ NMR (DMSO-d6, d) : 9,23 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,63 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,68 -7,15 (m, 13H) , 6,72 -6, 52 (m, 1H) , 6,45 - 6,3 (m, 1H) , 5,04 - 4,9 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,51 (s, 3H) , 3,21- 3,15 (m, 1H) , 3,08 - 2,85 (m, 2H) . PŘÍKLAD 28 Sloučenina 28
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku -acylace b -laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2"-ethyl-4-bifenylkarbonylchloridem„ Konečný produkt 28 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. XH NMR (DMSO-d6, d) : 9,25 (s, 1H) , 8, ,92 (s, 1H) , 8,69 (d, J = 8,7 HZ, 1H) a 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 - 7,08 (m 15H) , 6 , 65 (d, J = 15 , 9 Hz, 1H) , 6,38 (dd, J = 1 5,9, 7, 8 Hz, 1H) , 5,0 (dd, J = 16 , 7, 9 Hz , 1H), 3,46 (s, 3H) , 3, 28 -3, 18 (m, 1H) 2,52 (q , J = 9, 6 Hz, 2H) , 0,98 (t, J = 9,6 Hz, 3H) . PŘÍKLAD 29 Sloučenina 29
54 • · ♦♦·· • · · ♦ * · • · · • · ♦ • t f ·* ···« • · · • · · * · · · • · · ·· » ·· • · • · · · • · · · • · · · · · · • · ·· »·
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace t> -laktamu se nahrad 4-bifenylkarbonylchlorid 4"-methyl-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 29 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. NMR (DMSO-dg, d) : 9,22 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 -7,2 (m, 13H), 6 i 65 (d, J =15,9 Hz, 1H) , 6,39 (dd, J = 15,9 , 7,8 Hz, 1H) , 4, 99 (dd, J =16, 7,9 Hz, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 3,28 -3,18 (m, 1H) , 3,08 - 2,88 (m, 2H), 2,35 (s, 3H) . PŘÍKLAD 30 Sloučenina 30
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4„ V kroku acylace l·-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3'-ethoxy-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 30 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. XH NMR (DMS0-d6, d) : 9,22 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,7 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 9 Hz, 55 ·. -·* »··· ·· »··· ' ·♦ . ·· • · » · » · ···· ··« «··· · ··· ··* I · · ··· · * ·« « et · ··»· 2H) , 7 , 68 - -7,12 (m, 12H) , , 6 ,98 -6 ,85 (m, 1H) , 6 ,67 (d, J = 16 Hz, 1H) , 6,4 (dd, J = 16 t 7,8 Hz, 1H), 5, 01 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7, 5 Hz, 2H), 3, .45 (s, 3H) , 3,25 -3 ,15 (m, 1H) , 3 , 08 - 2, 89 (m, 2H), 1, 32 (t, J = 7,5 Hz, 2H) . PŘÍKLAD 31 Sloučenina 31 COOMe
HjNy^
NH
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace í?-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4'-ethoxy-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 31 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. NMR (DMSO-dg, d) : 9 ,26 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,64 (d, J = 8,7 Hz , 1H), 7, 86 (d, J = 9 Hz , 2H) , 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 7 -7, 22 (m, 11H) , 7, 01 (d, J = 10,' 4 Hz, 2H) , 6,64 (d, J = 15, 9 Hz, 1H) , 6 ,38 (dd , J = 15, 9, 7,8 Hz, 1H) , 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H) , 4, , 06 (q, J = 8,2 Hz, 2H, 3,45 (s, 3H), 3,3 -3, 18 (m , 1H) , 3,08 - 2 ’, 85 (m, 2H) , 1 , 32 (t, J = 8,2 Hz, 3H) 56 « · • * ? i * • * * >· ···· ·· v··· • V· • * ♦ * 4* « « • · • · · * · · · • · · * · · • • - · i • J · » · • · PŘÍKLAD 32 Sloučenina 32
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4, V kroku acylace |?-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2"-ethoxy-4-bifenylkarbonylchloridem„ Konečný produkt 32 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje„ lH NMR (DMSO-dg, d) : 9,24 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,68 (d, 00 II ,7 Hz, 1H), 7,85 (d, = 9 Hz , 2H) , 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 59 -7,6,95 (m, 13H) , 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 6,39 (dd, J = 15,9, 7, 8 Hz, 1H) , 4, 98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H) , 4,03 (q , J =8,1 Hz, 2H), 3 ,47 (s, , 3H) , 3,28 - -3,18 (m, 1H) , 3,1 - 2 ,88 (m, 2h; ), 1,24 (t, J : = 8 ,1 Hz, 3H) . PŘIKLAD 33 Sloučenina 33
OMe K míšenému roztoku 20 g (0,13 molu) 2-naftaldehydu ve 200 ml CH2C12 se při teplotě místnosti přidá 15,8 g (0,13 molu) p-anisidinu a následně 16,9 g (0,14 molu) bezvodého síranu hořečnatého. Po 3,5 h se směs zfiltruje a 57 57
* ·· .·.· ···- · • · · · * * · · ··· ··· • * ·· ·· filtrát se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 31,5 g (92 ) íminu 33. ^ NMR (CDC13, d) : 8,64 (s, 1H) , 8,19 (m, 2H) , 7,78 -7,98 (m, 3H) , 7,43 -7,56 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 6,96 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H). PŘÍKLAD 34 Sloučenina 34
Připraví se způsobem popsaným výše pro sloučeninu 33 za použití trans-3-(2'-naftyl)akroleinu, p-anisidinu a bezvodého síranu horečnatého. XH NMR (CDCI3, d) : 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78 -7,9 (m, 4H), 7,72 (τη, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,25 (m, 4H) , 6,93 (m, 2H) , 3,82 (S, 3H). PŘÍKLAD 35 Sloučenina 35
Připraví se způsobem popsaným výše pro sloučeninu 33 za použití trans-3-(4''-bifenyl) akroleinu, p-anisidinu a bezvodého síranu horečnatého. XH NMR (CDCl3, d) : 8,33 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,2 -7,68 (m, 13H), 6,9 (m, 2H), 3,82 (s, 3H). PŘÍKLAD 36 Sloučenina 36
OMe Připraví se způsobem popsaným výše pro sloučeninu 33 za použití 4-bifenylkarboxaldehydu, p-anisidinu a bezvodého síranu horečnatého. NMR(CDC13, d) : 8,52 (s, 1H), 7,97 (m, 2H) , 7,62 -7,73 (m, 4H) , 7,35 - 7,52 (m, 3H) , 7,27 (m, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H). PŘÍKLAD 37 Sloučenina 37 COOMe
H?N
NH ΎΟ
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 33 a thioesteru 4. V kroku acylace -laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridem. Konečný produkt 37 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. H NMR"(methanol-d4, d) : 9,01 (d, J = 9,4 Hz, 7,98 (m, 6H) , 7,43 -7,67 (m, 9H) , 5,53 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3, 1 (m, 1H), 2,81 (m, 1H) . 1H) , 7,77- 1H), 3,55 (m, PŘÍKLAD 38 Sloučenina 38
H-íN
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 34 a thioesteru 4. V kroku acylace p -laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridem. Konečný produkt 38 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. XE NMR (DMSO-de, d) : 9,27 (s, 2H) , 9,1 (s, 2H),8,72 (d, 1H) , 7.4 - 7,95 (m, 16H) , 6,86 (d, J = 18 Hz, 1H) , 6,54 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 5,03 (m# 1H), 3,48 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3.04 (m, 2H). PŘÍKLAD 39 Sloučenina 39
60
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 35 a thioesteru 4 o V kroku acylace í>-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridem. Konečný produkt 39 se čistí reversní HPLC (CH3CNsvoda°0,1% TFA) a lyofilizuje. 1H NMR (DMSO-de, d) : 9,25 (s , 2H), 9,11 (s, 2H),8,74 (d, 1H) , 7,30-8 (m, 22H), 6,23 (d, J = 18 Hz, 1H), 6, 47 (dd, J = 18, 6 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,3 (m, 1H) , 3,03 (m, 2H). PŘÍKLAD 40 Sloučenina 40
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 36 a thioesteru 4. V kroku acylace i?-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridem. Konečný produkt 40 se čistí reversní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA) a lyofilizuje. NMR (DMSO-d6, d) : 9,23 (s, 2H) , 9,05 (s, 2H),8,97 (s, 2H) , 7,28 - 7,8 (m, 18H) , 5,35 (t, 1H) , 3,42 (s, 3H) , 3,31 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1H). PŘÍKLAD 41 Sloučenina 41 61 -·· « 9 ···*
K míšenému roztoku 980 mg (2 mmolů) karboxylové kyseliny 9 a 0,44 ml (3,2 mmolů) triethylaminu v chladném tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou při 0°C přidá po kapkách 0,39 ml (3 mmoly) isobutylchloroformiátu. Po 15 min se po kapkách přidá roztok 153 mg (4 mmolů) borohydridu sodného v 5 ml vody. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Po 1 h se většina tetrahydrofuranu odpaří ve vakuu. Pak se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií (eluentem je 35% ethylacetát:hexan), aby se dostalo 720 mg (76 %) alkoholu 41. 1H NMR (CDC13, d) : : 7,92 (d, J 11 X N 1H) , 7,2 - 7,72 (m, 16H) , 6,67 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,27 (dd , J = = 15,5 , 7,8 Hz, 1H) , 4,94 (m, 1H) , 3,88 (m, 1H), 3,5 (m, 1H) , 3,12 (m, 1H) , 2,82 - 3,03 (m, 2H), 1,95 (m, 1H). PŘÍKLAD 42 Sloučenina 42
K míšenému roztoku 106 mg (0,22 mmolů) alkoholu 41 ve 3 ml chladného methanolu se při teplotě místnosti přidá molekulové síto ( asi 50 mg). Pak se nechá probublávat 2 min 62 *> · 62 *> ·
kyselinou chlorovodíkovou. Směs se potom nechá přes noc mísit při teplotě místnosti a pak se odpaří pod proudem dusíku. Ke zbytku se potom přidá 3 ml 7N roztoku amoniaku v methanolu a směs se nechá zahřívat 3,5 h pod zpětným chladičem, nechá se ochladit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí reverzní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA, gradient 40 až 100) a frakce obsahující produkt se lyofilizují, aby se dostalo 29 mg (22 %) produktu 42 jako triflouracetátové soli. PŘÍKLAD 43 Sloučenina 43
K míšenému roztoku 88 mg (0,2 mmolu) alkoholické sloučeniny ve 2 ml směsi tetrahydrofuranu a dímethylformamidu v poměru 2:1 se pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 °C přidá 15 mg (0,4 mmolu) 60% disperze hydridu sodného. Po 15 min se přidá 0,02 ml (0,3 mmolu) methyljodidu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, po 2 h se směs prudce ochladí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí vodou a extrahuje CH2C12. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 35% směs ethylacetát:hexan) , aby se dostalo 21 mg (23 %) produktu 43 dohromady s 34 mg znovu získaného alkoholu 41. XH NMR (CDC13, d) : 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 7,15 -7,83 (m,
63
16H), 6,57 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H) , 5 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,42 (s, 3H) , 3,27 (m, 1H) , 2,87 - 3,03 (m, 2H), 2,12 (m, 1H). PŘÍKLAD 44 Sloučenina 44
Do míšeného roztoku 20 mg (0,04 mmolu) sloučeniny 43 v 1,5 ml směsi pyridinu a triethylaminu v poměru 2:1 se po dobu přibližně 1 min probublává sirovodík. Směs se nechá přes noc mísit při teplotě místnosti a potom se odpaří pod proudem dusíku a potom se vpraví do 2 ml dichlormethanu. Přidal se 1 ml methyljodidu a směs se 1 h vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se vpraví do 2 ml methanolu a potom se jpřidá 30 mg octanu amonného. ř Výsledná směs se 1 h vaří ^pd zpětným chladičem a potom nechá ochladit. Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu a zbytek se čistí reverzní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA, gradient 4 0 až 100% CH3CN) a frakce obsahující produkt se lyofilizují, aby se dostalo 13 mg (51 %) produktu 44 jako trifluoracetátové soli. XH NMR (methanol-d4, d) : 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17 - 7,73 (m, 14H), 6,55 (d, J = 15,8 HZ, 1H), 6,31 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H) , 3,7 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H) , 3,47 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,35 (m, 1H). 64 « · • · ·· t * > · · » · · *·· ♦« PŘÍKLAD 45 Sloučenina 45
Směs 480 mg (1 mmolu) alkoholu 41, 0,40 ml {4,9 mmolů) pyridinu a 0,12 ml (1,2 mmolu) acetanhydridu se přes noc mísí při pokojové teplotě. Další den se přidají 3 kapky pyridinu a acetanhydridu. Další den reakce není reakce ukončena, a tak se přidají 4 mg DMAP. Po 1 h se reakce ukončí ... Směs se zředí dichlormethanem a promyje 0,1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, aby se dostalo 520 mg produktu 45. ΧΗ NMR (CDC13, d) ·. 7,98 (d, J = 8 Hz , 1H), 7, 73 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 67 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,17 - 7,58 (m , 12H), 6,94 (d, 1H) , 6, 55 (d, J = 18 Hz , 1H) , 6,21 (dd, J = = 18, 5 Hz, 1H) , 5,1 (m, , 1H) , 4,38 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 2,68- 2,97 (m, 2H) , 2, 51 (m, 1H) . PŘÍKLAD 46 Sloučenina 46
CHjOAc HiN
NH HN /=\ /=\ 0KX>
Sloučenina 45 se převede na odpovídající amidin 46 65 65 ·« «·4« • · * • · ·· ** • · · · »·· 9 » použitím pořadí sirovodík/methyljodid/octan amonný, popsaným pro konverzi 43 na 44. Produkt 46 se čistí reverzní HPLC a izoluje jako trifluoracetátová sůl. 1K NMR (DMSO-d6, d) : 9,31 (s, 2H) , 8,97 (ε, 1H) , 8,7 (d, 1H) , 7,18 - 8 (m, 18H), 6,6 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 18,6 Hz, 1H) , 4,83 (m, 1H) , 4,02 (m, 1H), 3,84 (m, 2H) , 2,95 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,93 (s, 3H). PŘIKLAD 47 Sloučenina 47
COOH HtN
"«v Pb NH ΤΟΟ
Karboxylová kyselina 9 se převede na odpovídající amidin 47 použitím pořadí sirovodík/methyljodid/octan amonný, popsaným pro konverzi 43 na 44. Produkt 47 se čistí reverzní HPLC a izoluje jako trifluoracetátová sůl. XH NMR (methanol -d-j t, d) 8 (d, J = = 9 Hz, , 2H) , 7,82 (d, J = 9 Hz , 2H), 7, 22 - 7,77 (m, 14H) , 6, 73 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 6, 4 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz7 (m S 14H) , 6,73 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,4 (dd, r J = 15, 8, 7, 9 Hz, 1H) , 4,95 (m, 1H) , 3,08 - 3, 45 (m, 3H) PŘÍKLAD 49 Sloučenina 49
NC
"K míšenému roztoku 120 mg (0,29 mmolu) karboxylové kyseliny 48 v 5 ml chladného dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti přidá 0,05 ml (0,38 mmolu) triethylaminu a po kapkách 0,38 ml 1M roztoku xsopropylchloroformiátu v toluenu. Po 3 0 min se přidá 18 mg (0,15 mmolu) DMAP a směs se nechá dále mísit 1,5 h při teplotě místnosti. Směs se potom zředí dichlormethanem a promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se potom vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 40% směs ethylacetát;hexan) , aby se dostalo 44 mg (33 %) odpovídajícího isopropylesteru. Tato sloučenina se potom převede na odpovídající amidin 49 způsobem popsaným pro konverzi 43 na 44 v pořadí sirovodík/methyljodid/octan amonný. Produkt 49 se čistí reverzní HPLC a izoluje jako trifluoracetátová sůl. ΧΗ NMR (methanol-d4, d) 8,6 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,16 - 7,7 (m, 12H) , 6,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 4,85 (m, 1H) , 3,23 (m, 1H) , 3,08 (m, 2H) , 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H). PŘÍKLAD 50 Sloučenina 50
67 ··*· ··« * • · · **· ·*· • ·
·· ·
Tato sloučenina se připraví konverzí 48 na odpovídající amidin použitím pořadí sirovodík/methyljodid/octan amonný, popsaným pro konverzi 43 na 44. Produkt 50 se čistí reverzní HPLC a izoluje jako trifluoracetátová sůl. 1PI NMR (methanol-d4, d): ^0 00 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7,85 (d, J % 8 Hz, 2H) , 7,16 - 7, 7 (m, 12H) , 6, 69 (d , J = 15,8 Hz, 1H) , 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H) , 4, 98 (m, 1H) , 4,85 (m, 1H) , 3,23 (m, 1H) , 3,08 (m, 2H) , 1, ,07 (d, J = 6 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H). PŘÍKLAD 51 Sloučenina 51
Do míšeného roztoku 96 mg (0,18 mmolu) karboxylové kyseliny 50 ve 3 ml ethanolu se při teplotě místnosti probublává po dobu 3 min kyselina chlorovodíková. Směs se nechá mísit 7 h při teplotě místnosti a potom se přes víkend uchová v lednici. Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu a zbytek se čistí reverzní HPLC. Produkt 51 se izoluje jako jeho trifluoracetátová sůl. XH NMR (methanol-d4, d) : 8,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,84 (d, J % 8 Hz, 2H) , 7,16 - 7,68 (m, 12H) , 6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 6,32 (dd, J= 15,8, 7,9 Hz, 1H) , 5 (m, 1H) , 4,02 (q, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,05 (t, 3H). • · • · 68 PŘÍKLAD 52 Sloučenina 52
HN COOMe Η,ΝγΛ ,Ph
NH
Směs sloučeniny a 25 mg 10% palladia na uhlíku se hydrogenuje pod 45 psi H2 ve směsi 2 ml ethylacetátu a 5 ml ethanolu 19 h při teplotě místnosti. Směs se potom zfiltruje přepážkou z celitu a filtrát se odpaří. Surový produkt se čistí reverzní HPLC (CH3CN: voda: 0,1% TFA, gradient CH3CN 10 až 100%) a frakce obsahující produkt se lyofilizují, aby se dostalo 21 mg produktu 52. 1H NMR (methanol-d4, d) : 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,83 (m, 2H) , 7, 43.,- 7, 65 (m, 7H) , 7, 09 - 7,27 (m, 5H) , 4,35 (m, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 2,95 - 3,15 (m, 3H) , 2,54 - 2,75 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) .
Rozštěpení sloučeniny 10
Racemická směs sloučeniny 10 (cca 650 mg, samostatný diastereoizomer s předpokládanou ukázanou společnou stereochemií) se rozštěpí na své dva enantiomery 53 (později vymytý izomer) a 54 (dříve vymytý izomer) použitím preparativní HPLC (Chiralpak AD kolona, 50 mm ID x 500 mm, 15 μιη) . Mobilní fází je heptan (A) s 0,1% TFA a isopropanol (B) s 0,1% TFA, isokratická eluce 20% A, 80% B (tok 200 ml/min). Později vymytý izomer se izoluje odpařením ve vakuu. Výtěžek je 180 mg. Enantiomeru 53 je nalezeno 100 % analytickou HPLC (Chiralpak AD) . 2H NMR spektra jsou pro 53 a 69 φφ ·· > · · · > · · « φφ φ φφ· φ < φ φ · · a 54 identická. XH NMR (DMSO -d6, d) : 8,7 (d, CO It . 6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, . 2H) , , 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7 ,75 - 7,21 (m, 14H) , 6, 67 (d, J = 16,1 Hz , 1H) , 6,40 (dd, J = 16,1 Hz, 7,8 1H) , 4, 98 (dd , J = : 16,1, 7,8 Hz, 1H) , 3,46 ( s, 3H), 3, 25 - 3,18 (m , 1H) , 3,05 - 2,88 (m, 2H) e PŘÍKLAD 55 Sloučenina 55
NH COOMe
Phyoo
Hydrogenace sloučeniny 53 (později eluovaného enantiomeru) se provede způsobem, jaký je výše uveden pro sloučeninu 52, s tím rozdílem, že se vynechá ethylacetát. Produkt se čistí reverzní HPLC (CH3CN:voda:0,1% TFA, gradient 40 až 100% CH3CN) a produkt 55 se izoluje jako tnfluoracetátová sůl. NMR (methanol-d4, d) : 8,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,84 (m, 2H) , 7,07 -7,8 (m, 16H) , 4,37 (m, 1H) , 3,6 (s, 3H) , 2,97 -3,17 (m, 3H), 2,57 -2,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H). PŘÍKLAD 56 Sloučenina 56 ^ NHBoc ^LX/COOCH3 K roztoku 38 mmolů N- -boc-D-fenylalaninu v 80 ml chladného tetrahydrofuranu se při -20 °C přidá v jedné dávce 38 mmolů N-methylmorfolinu, následně podobným způsobem 38 mmolů isobutylchloroformiátu. Reakční směs se mísí 10 min při -20 °C a při 0 °C zfiltruje do připraveného etherického roztoku 70 mmolů diazomethanu. Výsledný roztok se nechá 20 min stát při teplotě 0 °C. Nadbytek diazomethanu se rozloží přidáním ledové kyseliny octové po kapkách a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Výsledný olej se rozpustí ve 150 ml chladného methanolu. Za míšení se pří teplotě místnosti pomalu přidá roztok 8 mmolů benzoanu stříbrného v 17 ml triethylaminu. Výsledná černá reakční směs se mísí 45 min při teplotě místnosti. Methanol se odstraní ve vakuu a zbytek se vpraví do 700 ml ethylacetátu. Směs se zfiltruje přes celit a postupně promyje třikrát 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, jedenkrát vodou, třikrát 150 ml 1N síranu draselného a jedenkrát roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří ve vakuu a čistí velmi rychlou chromatograf i.í (hexany:ethylacetát v poměru 3:1). PŘÍKLAD 57 Sloučenina 57 NHBoc /^.COOCH3
Sloučenina 57 se připraví použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s náhradou N- -boc-D-alaninem. PŘIKLAD 58
Sloučenina 58 NHBoc
,COOCH3
Sloučenina 58 se připraví použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s náhradou N- -boc-D-homofenylalaninem. PŘÍKLAD 59 Sloučenina 59
r 00CH3
Sloučenina 59 se připraví použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s náhradou N- -boc-D-3-pyridylalaninem. PŘÍKLAD 60 Sloučenina 60 NHBoc
COOCH
Sloučenina 60 se připraví použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s náhradou N- -boc-D-isoleucinem. PŘÍKLAD 61 Sloučenina 61 NHBoc L 1 X XOOCH3
Sloučenina 61 se připraví použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s náhradou N- -boc-D-cyklohexylalaninem. PŘÍKLAD 62 Sloučenina 62
Roztok 11 mmolů sloučeniny 56 v 70 ml chladného tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a injekční stříkačkou se přidá roztok 33 mmolů hexamethyldisilazanu v tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby teplota nepřevýšila -60 °C. Reakční směs se v průběhu 40 min ohřeje na -25 °C a znovu ochladí na -78 °C. Injekční stříkačkou se přidá roztok 27 mmolů 3-kyanbenzylbromidu ve 20 ml tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby teplota nepřevýšila -60 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a mísit 1 h při teplotě místnosti. Přidá se 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu 73 ·· ·· ♦*·· • · sodného a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Zbylá látka se rozdělí mezi 500 ml ethylacetátu a ... ml nasyceného roztoku hydrgenuhličitanu sodného. Organická fáze se dále promyje dvakrát 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje 40 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1. Pevná látka se odfiltruje a odloží. Filtrát obsahující požadovaný produkt se odpaří ve vakuu. PŘÍKLAD 63 Sloučenina 63 NHBoc
Sloučenina 63 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s náhradou produktem získaným v příkladu 57. PŘÍKLAD 64 Sloučenina 64 NHBoc
Sloučenina 64 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s náhradou produktem získaným v příkladu 58., PŘÍKLAD 65 Sloučenina 65
pro
Sloučenina 65 se připraví způsobem popsaným sloučeninu 62 s náhradou produktem získaným v příkladu 59 PŘIKLAD 66 Sloučenina 66 NHBoc
pro
Sloučenina 66 se připraví způsobem popsaným sloučeninu 62 s náhradou produktem získaným v příkladu 60 PŘIKLAD 67 Sloučenina 67
pro
Sloučenina 67 se připraví způsobem popsaným sloučeninu 62 s náhradou produktem získaným v příkladu 61 PŘÍKLAD 68 Sloučenina 68
K roztoku 5 mmolů sloučeniny 62 v 60 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 20 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se mísí 2 h při 0 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí reverzní HPLC použitím gradientu 30% až 70% roztoku acetonitrilu ve vodě obsahující 0,1% kyseliny trifluoroctové.
Acetonitril se odpaří ve vakuu a zbylá látka se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. PŘÍKLAD 69 Sloučenina 69
Sloučenina 69 se připraví způsobem popsaným pro sioučenmu 68 s náhradou produktem získaným v příkladu 63.. 76 Μ ··*· 9 · · • · * • · « • · · 9« * « · 9 9 · · * · · • · · 4 · · · • · · ·· ♦ 9« Μ • · · · • · · · • 9 9 · · · • * • 9 · · PŘIKLAD 70 Sloučenina 70
pro
Sloučenina 70 se připraví způsobem popsaným sloučeninu 68 s náhradou produktem získaným v příkladu 64 PŘIKLAD 71 Sloučenina 71
pro
Sloučenina 71 se připraví způsobem popsaným sloučeninu 68 s náhradou produktem získaným v příkladu 65 PŘIKLAD 72
Sloučenina 72
pro
Sloučenina 72 se připraví způsobem popsaným sloučeninu 68 s náhradou produktem získaným v příkladu 66 *· #··· • · • · • · ·· • to ···· • · • ·
77 PŘÍKLAD 73
Sloučenina 73
CN
Sloučenina 73 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s náhradou produktem získaným v příkladu 67. PŘÍKLAD 74 Sloučenina 74
Roztok A
SF λ n~COOCH3 K roztoku 11,8 ml (19 mmolů) norm. butyllithia v hexanech ve 13 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C po kapkách pomocí injekční stříkačky přidá roztok 19 mmolů 1-brom-2-fluorbenzenu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Míšení při -78 °C pokračuje 1 h. Za 2 min se přidá při -78 °C roztok 19 mmolů chloridu zinečnatého ve 38 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se nechá zahřát v průběhu 40 min na teplotu místnosti.
Roztok B K roztoku 1 mmolů bis(trifenylfosfin)palladiumdichlori--du v 11 ml tetrahydofuranu se při teplotě místnosti přidá roztok 1 mmolů hydridu diisobutylhlinitého v hexanech, 78
• t ·· ····
9 * * • ·
následně se přidá při teplotě místnosti v jedné dávce 16 mmolů methyljodbenzoátu.
Roztok A se přidá k roztoku B a reakční směs se přes noc nechá mísit při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 300 ml diethyletheru a promyje třikrát 75 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. PŘÍKLAD 75 Sloučenina 75 ^ ^^—COOCH3 v
Sloučenina 75 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s nahrazením l-brom-3-fluorbenzenem při přípravě roztoku A. PŘÍKLAD 76 Sloučenina 76 f_A r \ /-C00CH3
Sloučenina 76 sloučeninu 74 se připraví s nahrazením způsobem popsaným pro 1-brom-4-fluorbenzenem při přípravě roztoku A. 79 PŘÍKLAD 77
Sloučenina 77
yy-v O
Sloučenina 77 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s nahrazením 3,4-ethylendioxybrombenzenem při přípravě roztoku A. PŘÍKLAD 78 Sloučenina 78
0'
Sloučenina 78 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s nahrazením 3,4-methylendioxybrombenzenem při přípravě roztoku A. PŘÍKLAD 79 Sloučenina 79
CH30 cooch3
CH3O
Sloučenina 79 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s nahrazením 3,4-dimethoxybrombenzenem při přípravě roztoku A. PŘÍKLAD 80 Sloučenina 80
Λ ň-^ b— COOCH3
NC
Sloučenina 80 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s nahrazením 3-kyanbrombenzenem při přípravě roztoku A. PŘÍKLAD 81 Sloučenina 81
λ h-ů ň—COOCH3
Amoniak se 5 min probublává do suspenze 24 mmolů sloučeniny 80 ve 200 ml methanolu. K výslednému roztoku se přidá 5 g rhodia na hliníku a suspenze se protřepává pod přímým tlakem vodíku po dobu 36 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a methanol se odstraní ve vakuu, aby se dostal olej, který se trituruje etherem a odfiltruje. PŘÍKLAD 82 Sloučenina 82
Roztok 15,4 mmolů sloučeniny 81, 17 mmolů
BocNH triethylaminu, 15,4 mmolů terč. dibutyldikarbonátu a 1,5 mmolů 4-dimethylaminopyridinu v 60 ml dimethylformamidu se mísí přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zředí 800 ml ethylacetátu a promyje třikrát 150 ml 1N kyseliny chloroovodíkové a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří ve vakuu a čistí velmi rychlou chromatografií (hexany: ethylacetát v poměru 3:2) PŘÍKLAD 83 Sloučenina 83
AcNH
Roztok 2 mmolů sloučeniny 81, 8 mmolů acetanhydridu a 0,2 mmolů dimethylaminopyridinu ve 20 ml pyridinu se mísí přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 200 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří ve vakuu a čistí velmi rychlou chromatografií (hexany: ethylacetát v poměru 3:1). PŘÍKLAD 84 Sloučenina 84
Sloučenina 84 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s nahrazením 4-kyanbrombenzenem při přípravě roztoku A. PŘÍKLAD 85 Sloučenina 85
H2N
\ /ΓΛ i-C0°CH>
Sloučenina 85 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 81 s nahrazením produktem získaným v příkladu 84. PŘÍKLAD 86 Sloučenina 86
BocHN rcoocH>
Sloučenina 86 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 82 s nahrazením produktem získaným v příkladu 85. PŘÍKLAD 87 Sloučenina 87
AcHN % // COOCH3
Sloučenina 87 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 83 s nahrazením produktem získaným v příkladu 85. PŘÍKLAD 88
Sloučenina 88
COOCH3 o2n K roztoku 6,5 mmolů methylkumalátu a 32,5 mmolů 3-nitrostyrenu ve 30 ml m-xylenu se v jedné dávce přidá 2,5 g 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se přes noc zahřívá při 140 °C. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu. Vzniklá suspenze se trituruje směsí hexanů a triethylacetátu v poměru 3:1. Pevná látka, která je požadovaným produktem se odstraní filtrací. PŘÍKLAD 89 Sloučenina 89
Sloučenina 89 se připraví způsobem stejným jako pro sloučeninu 88 s nahrazením 4-nitrostyrenem. PŘÍKLAD 90 Sloučenina 90
N02
Do baňky obsahující 100 ml dýmavé kyseliny dusičné se při teplotě 0 °C po částech přidá 20 mmolů kyseliny 4-bifenylkarboxylové. Míšení při teplotě 0 °C pokračuje 15 min. Pomalu se přidá 100 ml vody a filtrát se spojí a rekrystalizuje z ethanolu. PŘÍKLAD 91 Sloučenina 91
O
Sloučenina 91 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s nahrazením 3-benzyloxybrombenzenem při přípravě roztoku A. PŘÍKLAD 92 Sloučenina 92
Sloučenina 92 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s nahrazením 4-benzyloxybrombenzenem při přípravě roztoku A. PŘÍKLAD 93 Sloučenina 93 85 85 • · · · · · • · *· ·♦ • · · · • · · · • · · · · · • · • · I» K suspenzi 1,6 mmolů sloučeniny 74 v 10 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě místnosti přidá 10 ml 2N hydroxidu sodného. Výsledný roztok se nechá 2 h mísit při teplotě místnosti. Organická rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí 20 ml vody a 1N kyselinou chlorovodíkovou se přivede na pH 2. Pevná látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu. PŘÍKLAD 94 Sloučenina 94
F
Sloučenina 94 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 75. PŘÍKLAD 95 Sloučenina 95
Sloučenina 95 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 76. PŘÍKLAD 96 Sloučenina 96 ·· ···· 86
* • · · · · · ·· I» • II·· • · · · · « · · · Μ· • · ·· ··
COOH
Sloučenina 96 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 77. PŘÍKLAD 97 Sloučenina 97
COOH
Sloučenina 94 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 78. PŘÍKLAD 98 Sloučenina 98
CH30—/ \—í \-COOH ch3o/
Sloučenina 98 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 79. PŘÍKLAD 99 Sloučenina 99
COOH
BocHN 87 • ··· ·· ♦· • · · · · · • · · · · · • · « ··· ··· • · · · ·· · ·· «* • · · ·
Sloučenina sloučeninu 93 s PŘÍKLAD 100 Sloučenina 100 99 se připraví způsobem popsaným nahrazením produktem získaným v příkladu pro 82.
AcHN
COOH
Sloučenina sloučeninu 93 s PŘÍKLAD 101 Sloučenina 101 100 se připraví způsobem popsaným nahrazením produktem získaným v příkladu pro 83.
BocHN
% /-COOH
Sloučenina sloučeninu 93 s PŘÍKLAD 102 Sloučenina 102 101 se připraví způsobem popsaným nahrazením produktem získaným v příkladu pro 86 .
AcHN w //
\ /-COOH
Sloučenina sloučeninu 93 s 102 se připraví způsobem popsaným nahrazením produktem získaným v příkladu pro 8 7 . • · · · • •Μ • · ·· ·· • · · I • · · · •·· ··· 88 • · PŘIKLAD 103
Sloučenina 103
COOH o2n
Sloučenina 103 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 88. PŘÍKLAD 104 Sloučenina 104
Sloučenina 104 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 89.
PŘÍKLAD 105 Sloučenina 105
O
Sloučenina 105 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 91. PŘÍKLAD 106 Sloučenina 106 89 • · ··· ···· • « · I · · · ······ • · · · · « · ·· · ·· · ·· Μ
COOH
Sloučenina 106 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 90.
K roztoku 2 mmolů sloučeniny 96 v 10 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti najednou přidají 2 mmoly diisopropylethylaminu, následně podobným způsobem 2 mmoly 2-(ΙΗ-1-benzotriazolyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium--tetrafluoroborátu. Reakční směs se mísí 2 min při teplotě místosti a najednou se přidají při teplotě místnosti 2 mmoly sloučeniny 70 v 15 ml dimethylformamidu. Míšení pokračuje přes noc při teplotě místnosti.
Reakční směs se zředí 300 ml ethylacetátu a postupně promyje třikrát 75 ml 1N kyseliny chlorovodkové, vodou, třikrát 75 ml hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. 90 ···· • · PŘÍKLAD 108 Sloučenina 108
Sloučenina 108 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 93.
F
PŘÍKLAD 109 Sloučenina 109
Sloučenina 109 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 94 PŘIKLAD 110
Sloučenina 110
F
NH
CN
Sloučenina 110 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 95. PŘÍKLAD 111 Sloučenina 111
CN
Sloučenina 111 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 s nahrazením sloučeniny 96 kyselinou 4-bifenylkarboxylovou a s nahrazením cloučeniny 70 sloučeninou 68. ·· ·**♦ ·· ···· 92 • ·
PŘÍKLAD 112 Sloučenina 112
Sloučenina 112 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 97. PŘÍKLAD 113 Sloučenina 113
Sloučenina 113 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 113 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 98. »· ·«·« c« ···· ·· ·♦ • · · · · · ··«·
PŘÍKLAD 114 Sloučenina 114
Sloučenina 114 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 99 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68. PŘÍKLAD 115 Sloučenina 115
Sloučenina 115 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 100 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68
94 t· MM • · • · • · · • · Μ M • t · · • · · · • · · M » • · ·· ·· NHBoc
PŘÍKLAD 116 Sloučenina 116
Sloučenina 116 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 101 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68. PŘÍKLAD 117 Sloučenina 117 NHAc
Sloučenina 117 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 102 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68 ···♦ ·· ···· ·· *· • · 1 » · # • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · · • ··· ·· ♦ • · · • * · • • + « · ·♦ « ·· • ·
PŘÍKLAD 118 Sloučenina 118
Sloučenina 118 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 103 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
PŘÍKLAD 119 Sloučenina 119
Sloučenina 119 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 104 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68 ·· ···· ·· ··· »· ·· ·· ··· ····· «·· ··« ···· ··· ··· · ·»· ··» „ , ··· ·»· · · 96 »· · ·· · ·· ·· PŘÍKLAD 120 Sloučenina 120
Sloučenina 120 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 90 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
Sloučenina 121 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 105 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68 • · MM • · · ·%v
PŘIKLAD 122 Sloučenina 122
Sloučenina 122 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 106 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68 .
PŘIKLAD 123 Sloučenina 123
Sloučenina 123 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 96 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 6 9 .. 98
·· ·» » · * < ··· ··· m · *· ·· PŘÍKLAD 124 Sloučenina 124
Sloučenina jako je popsáno 96 sloučeninou 73. PŘÍKLAD 125 Sloučenina 125
124 se připraví použitím stejného postupu, pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 99 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou
Sloučenina jako je popsáno 125 se připraví použitím stejného postupu, pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 99 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou « · · · • · • · · · · 98a
PŘÍKLAD 126 Sloučenina 126
Sloučenina 126 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 99 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 72 . PŘÍKLAD 127 Sloučenina 127
Sloučenina 127 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 kyselinou indol-6-karboxylovou a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 69. PŘÍKLAD 128 Sloučenina 128
Sloučenina 128 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 kyselinou indol-5-karboxylovou a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 69. • · Μ·· Μ · · · · 9 9 9 9 1‘QP* » »
·· ·· • ♦ * · · • · · · · I I ··· · · » • · · • |· · ·
PŘÍKLAD 129 Sloučenina 129 Κ roztoku 1,2 mmolu sloučeniny 107 v 10 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 10 ml 2N hydroxidu sodného. Roztok se nechá ustavit na teplotu místnosti a mísit po dobu 2,5 h při teplotě místnosti. Roztok se ochladí na 0 °C a přidává se 1N kyselina chlorovodíková, až do dosažení pH 7. Organická rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí 25 ml vody. Přidává se 1N kyselina chlorovodíková, až do dosažení pH 2 a směs se třikrát extrahuje 75 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří a vysuší ve vakuu. 1,1 mmolu kyseliny se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a ochladí na -20 °C. Najednou se přidá 1,45 mmolu N-methylmorfolinu a následně po kapkách injekční stříkačkou 1,45 mmolu isobutylchloroformiátu. Reakční směs se nechá mísit 20 min při -20 °C. Reakční směs se při teplotě 0 °C zfiltruje do roztoku 11 mmolu borohydridu sodného ve 20 ml vody. Míšení při teplotě 0 °C pokračuje 1,5 h. Reakční směs se zředí 300 ml ethylacetátu a promyje třikrát 150 ml vody a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Výsledný alkohol se čistí velmi rychlou chromatografií (hexany;ethylacetát v poměru 2:3). PŘÍKLAD 130 Sloučenina 130
j ako 107
Sloučenina 130 se připraví následujícím způsobem, je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny sloučeninou 108.
F
PŘIKLAD 131 Sloučenina 131 j ako 10 7
Sloučenina 131 se připraví následujícím způsobem, je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny sloučeninou 109. PŘÍKLAD 132 Sloučenina 132
Sloučenina 132 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 110* PŘÍKLAD 133 Sloučenina 133
Sloučenina 133 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 112., PŘÍKLAD 134 Sloučenina 134
Sloučenina 134 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 113.
PŘÍKLAD 135 Sloučenina 135
Sloučenina 135 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 114.,
PŘIKLAD 136 Sloučenina 136 j ako 107 je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny sloučeninou 115. PŘÍKLAD 137
Sloučenina 137 NHBoc
j ako 107
Sloučenina 137 se připraví následujícím způsobem,, je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny sloučeninou 116. PŘÍKLAD 138 Sloučenina 138 NHAc
Sloučenina 138 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 117.
PŘÍKLAD 139 Sloučenina 139
Sloučenina 139 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 118., PŘÍKLAD 140 Sloučenina 140
Sloučenina 140 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 119. PŘÍKLAD 141 Sloučenina 141
Sloučenina 141 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 120.
Sloučenina 142 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 121.
PŘIKLAD 143 Sloučenina 143
Sloučenina 143 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 122. NHBoc
PŘÍKLAD 144 Sloučenina 144
Sloučenina 144 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 123.
Sloučenina 145 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 124. • · ··« · ·· ···· ·3*σ9ί • ·
PŘÍKLAD 146 Sloučenina 146
Sloučenina 146 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 125.
PŘÍKLAD 147 Sloučenina 147
Sloučenina 147 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 126..
PŘÍKLAD 148 Sloučenina 148 K roztoku 0,5 mmolu sloučeniny 129 v 8 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C v jedné dávce přidá 0,6 mmolu pyridinu. Najednou se přidá 0,6 mmolu acetanhydridu a následně podobným způsobem dimethylaminopyridin. Reakční směs se nechá ustavit na teplotu místnosti a míšení pokračuje přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi 10 ml 0,1N okyseliny chlorovodíkové a 30 ml dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
PŘÍKLAD 149 Sloučenina 149
Sloučenina 149 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 148, s nahrazením sloučeniny 129 sloučeninou 130.. PŘÍKLAD 150 Sloučenina 150
F
Sloučenina 150 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 148, s nahrazením sloučeniny 129 sloučeninou 131. PŘÍKLAD 151 Sloučenina 151
Sloučenina 151 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 148, s nahrazením sloučeniny 129 sloučeninou 132.. PŘÍKLAD 152 Sloučenina 152
Sloučenina 152 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 148, s nahrazením sloučeniny 129 sloučeninou 133. PŘÍKLAD 153 Sloučenina 153
Sloučenina 153 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 148, s nahrazením sloučeniny 129 sloučeninou 134.
PŘÍKLAD 154 Sloučenina 154 K roztoku 1,1 mmolu sloučeniny 135 ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C najednou přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se mísí při teplotě 0 °C 3 h. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. 1,1 mmolu volného aminu se rozpustí v 10 ml ledové kyseliny octové a při teplotě místnosti se najednou přidá 11 mmolů paraformaldehydu. Míšení při teplotě místnosti pokračuje přes noc.
Reakční směs se vpraví do 50 ml ledově chladného 2N hydroxidu sodného a třikrát extrahuje 100 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se zpětně promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Požadovaný produkt se čistí reverzní HPLC s použitím gradientu 20% až 100% roztoku acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1% kyselinou trifluoroctovou. • · · · * * \λ\4
PŘÍKLAD 155 Sloučenina 155 K roztoku 0,5 mmolu sloučeniny 154 v 10 ml chladného acetonu se přidá při teplotě místnosti najednou velký nadbytek (2 ml) methyljodidu. Výsledný roztok se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, aby se poskytla požadovaná tetramethylamoniová sůl. PŘÍKLAD 156 Sloučenina 156
K roztoku 0,8 mmolu sloučeniny 111 ve 2 ml dimethylformamidu a 8 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C v jedné dávce přidá 1 mmol hydridu sodného. Roztok se mísí 1 h při teplotě 0 °C a najednou se přidá velký nadbytek methyl j odidu.. Roztok se nechá ustavit na teplotu místnosti a mísit přes noc. Reakční směs se vlije do 100 ml ledové vody • * • · • · í\Š • · · • * a extrahuje třikrát 75 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se zpětně promyjí vodou, vysuší síranem horečnatým, zfiltrují, odpaří ve vakuu a čistí velmi rychlou chromatografií (hexany:ethylacetát v poměru 1:2).
PŘÍKLAD 157 Sloučenina 157
Sloučenina 157 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 154, s nahrazením sloučeniny 135 sloučeninou 123.
PŘÍKLAD 158 Sloučenina 158
Sloučenina 158 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 155 s výchozí sloučeninou 157, PŘIKLAD 159a
Sloučenina 159
NH
h2n^nh
T^OH K roztoku 1 mmolu sloučeniny 129 v 50 ml chladného methanolu se přidají rozdrcená molekulová síta o rozměru 3x 10"10 m (přibližně 1 g) . Směs se mísí po dobu 10 min při teplotě 0 °C a kyselina chlorovodíková se probublává reakční směsí po dobu 10 min při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá ustavit na teplotu místnosti a mísit přes noc. Plynný dusík se 5 min probublává reakční směsí a methanol se odstraní ve vakuu. Zbytek se vysuší ve vakuu, aby se odstranily všechny stopy kyseliny chlorovodíkové a potom se znovu smísí se 75 ml chladného methanolu. Směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a plynný amoniak se probublává reakční směsí po dobu 10 min. Reakční směs se nechá dojít na teplotu místnosti a potom se zahřívá 3 h při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se plynný dusík probublává 5 min reakční směsí a směs se potom zfiltruje přes celit, odpaří ve vakuu a čistí reverzní HPLC s použitím gradientu 20% až 80% roztoku acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1% kyselinou trxfluoroctovou Acetonitril se odstraní ve vakuu a vodná fáze se lyofilizuje, aby se poskytl požadovaný produkt jako trifluoracetátová sůl. PŘÍKLAD 159b Sloučenina 159
1H NMR (300 MHz, d6- DMSO): d 9, 21 (s, 2H) , 9,01 (s, 2H) , 8,22 (d, 1H, J = 9,6 Hz) in co r- (d, 2H, J = 7,2 Hz) , 7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz) , 7,62 - 7,38 (m, 4H), 7, 25 - 7,05 (m, 7H) , 6, 93 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 4,90 - 4, 65 (m, 1H) , 4,24 (s, 4HÚ, co !—i - 4 ,05 (m, 2H) , 2, 78-2 , 63 (m, 2H), 2, 65 - 2,45 (m, 2H) , 2,08 - 1,75 (m, 3H) • MS, LRFAB, vypočteno 591 , nalezeno 592 (M- t-H) +.
Do roztoku 1 mmolu sloučeniny 129 ve 20 ml pyridinu a 4 ml triethylaminu se při teplotě místnosti 10 min probublává sirovodík. Reakční směs se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti. Plynný dusík se 5 min probublává reakční směsí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se vysuší ve vakuu, potom se rozpustí v 15 ml chladného acetonu. K tomuto roztoku se přidá 5 ml methyljodidu a tento roztok se zahřívá 1 h při teplotě 50 °C, potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu a při teplotě místnosti se přidají najednou 2 mmoly octanu amonného. Reakční směs se zahřívá 2 h při teplotě 65 °C. Po ochlazení se methanol odpaří ve vakuu a zbytek se čistí reverzní HPLC s použitím gradientu 20% až 80% roztoku acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1% kyselinou trifluoroctovou. Acetonitril se odstraní ve vakuu a vodná fáze se lyofilizuje, aby se poskytl požadovaný produkt jako jeho trifluoracetátová sůl. Následující sloučeniny se připravují z příslušných výchozích látek postupy v podstatě podobnými těm, které jsou popsány výše. PŘÍKLAD 161 Sloučenina 161
XH NMR (300 MHz, d6-DMSO) : d ! 9,23 (s, 2H) , 8,27 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz) , 7 ,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz) , 7,65 - 7,55 (m, , 2H) , 7 ,54 - 7, 42 (m, 2H) , 7,28 - 7,08 (m, 7H) , 6,94 (d, 1H, J = 8 t,4 Hz), 4,25 (s, 1H) , 4,24 - 4,11 (m, 1H), - 4, 05 - 3,83 (m. 2H) , 2 , 86 (dd. 1H, J = 6,0 , 15, 6 Hz), 2, 70 - 2,55 (m. 2H) , 2,53 - 2,43 (m, lHj , 2,35 - 2,20 (m, 1H) , 1,98 - 1. 90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H). MS, LRFAB, vypočteno 591, nalezeno 592 (M+H)+. PŘÍKLAD 162
Sloučenina 162 • ·· · • · «·« · · · ί'ιί • · ·· · ·
XH NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9 , 21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H) , 8,22 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,62 - 7,38 (m, 4H) , v, 25 - 7,05 (m, 7H) , 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,90 - 4 , 65 (m, 1H), 4,24 (s, 4H) , 4,18 - 4,05 (m, 2H) , 2,78 - 2,63 (m, 2H) , 2,65- 2,45 (m, 2H) , 2,08 - 1,75 (m, 3H) . MS, LRFAB, vypočteno 591, nalezeno 592 (M+H)+. PŘIKLAD 163 Sloučenina 163
F
NMR (300 MHz, d6-DMSO) : d 9,23 (s, 2H) , 9,09 (s, 2H), 8,83 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 7,97 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 7,2 Hz) , 7,65 - 7,35 (m, 7H) , 7,28 - 7,05 (m, 6H) , 4,26 - 4 , 10 (m, 1H) , 4 ,05 - 3,83 (m, 2H) , 2,87 (dd, 1H, J = 6,0 Hz , 15,6 Hz), 2, 70 - 2,55 (m, 211) , 2,32- 2 , 18 (m, 1H), 2,03 1,90 (m, 2H) , 1,87 (s, 3H) . * · ·ί 2 δ MS, iontový postřik, vypočteno 551, nalezeno 552 (M+H)+. PŘÍKLAD 164 Sloučenina 164
XH NMR (300 MHz, d6-DMS0): d 9,22 (s, 2H), 9,02 (s, 8,32 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7 7,65 (m, 4H) , 7,65 - 7,40 (m, 4H) , 7,38 - 7,05 (m, 4,25 - 4,10 (m, 1H) , 4,05 - 3,85 (m, 2H) , 2,87 (dd, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,54 - 2,43 (m, 2,35 - 2,20 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,89 (s, 3H). MS, iontový postřik, vypočteno 551, nalezeno 552 (M+H)+. PŘÍKLAD 165 Sloučenina 165 2H) , 81 -7H) , 1H, 1H) ,
H2N NH ΧΗ NMR (300 MHz, d6-DMSO) : d 9,25 (s, 2H) , 9,18 (s, 2H) , 8,35 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,62 (široký s, 2H) , 7,55 - 7,31 (m, 5H) , 7,25 - 7,03 (m, 5H) , 4,65 -4,45 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,20 - 2,82 (m, 5H). MS, LRFAB, vypočteno 505, nalezeno 506 (M+H)+.
PŘÍKLAD 166 Sloučenina 166 XH NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9 ,23 (s, 2H) , 8,99 (s, 2H) , 8,26 (d , 1H, J = 9,6 Hz) , 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz) , 7,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz) , 7,65 - 7,56 (m, 2H) , 7,54 - ' 7,42 (m, 2H) , 7,32 (d , 1H, , J - 2,4 Hz), 1,28-1 ', 08 (m, 6H) , 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6,07 (s , 2H), 4,25 - 4,12 (m , 1H) , 4, 06 - 3 , 85 (m, 2H) , 2, 85 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz) , 2, 68 - 2,55 (m. 2H) , 2, 53 - 2,43 (m, 1H), 2,32- 2,20 (m, . 1H) , 2, 01 - 1, 90 (m, 2H) , 1,8 7 (s, , 3H) • MS, LRFAB, vypočteno 557, nalezeno 558 (M+H)+. PŘÍKLAD 167 Sloučenina 167 ·· ···· · · ···· ·· · ·
t f · 4 » · · 4 • 41 · · 4 • « • · · ·
Hz) , 7,8 1H) , 4H) , 8,1 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,5 (m, 5H) , 7,1 - 7,4 (m, 7H) , 5,0 (m, 1H) , 4,0 - 4,1 (m, 4.0 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 3,6 (m, 1H) , 2,9 - 3,1 (m, 2.1 - 2,3 (m, 2H), 2,0 (s, 3H). MS vypočteno 594,3, nalezeno 594.
PŘÍKLAD 168 Sloučenina 168 NMR: 9,4 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,1 (d, J = 7,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 7,0 Hz) , 7, 5-7,8 (m, 7,1 - 7,4 (m, 7H) , 5,0 (m, 1H) , 4, 0 - 4,1 (m, 1H), 4,0 2H, 5H) , (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 3,6 (m, 1H) , 2,9 - 3,1 (m, 4H) , 2,1 - 2,3 (m, 2H) .. MS vypočteno 552,1, nalezeno 552.. ·· ···· Μ · · · · • · · · · · • t ·· • · · · *.4*2 3 PŘÍKLAD 169 Sloučenina 169
2H) , 7,40 22 -2H) , XH NMR (300 MHz, dg-DMSO) : d 9,22 (s, 2H), 9,11 (s, 7,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,80 - 7,65 (m, 4H) , 7,62 - (m, 4H) , 7,37 - 7,01 (m, 7H) , 4,85 - 4,65 (m, 1H) , 4, 4,02 (m, 1H) , 3,55 - 3,36 (m, 2H) , 2,82 - 2,62 (m, 2,60 - 2,45 (m, 1H) , 2,05 - 1,73 (m, 3H) , MS, LRFAB, vypočteno 509, nalezeno 510 (M+H).
PŘÍKLAD 170 Sloučenina 170 NMF ί: 8, 5 (d, - 1H, , J = 9,0 Hz) , 7,8 (d, 2H, J = 9, 0 7,7 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,1 - 7 , 6 (m, 11H) , 4,5 (m, 4,4 (s, 2H) , 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz) , 3,7 (dd, J = 6,0 Hz, 10, 0 Hz) , 3,0 (d, 2H, O II Hz) , 2,9 (d, J = 9,0 Hz) , 2 , 0 (d, 1H, J = 7 ,0 Hz)„
Hz) , 1H) , 1H, 2H, • · •124» MS M+H vypočteno 549,2, nalezeno 549.
PŘIKLAD 171 Sloučenina 171 NMR : 8,5 (d, 1H, J = 9, 0 Hz) , 7,75 - 7,9 (m, 6H) , 7,4 - 7,7 (m, 6H) , 7,0 - 7 ,2 (m, 5H) , 4 , 4 (ir i, 1H) , 4,2 (s, 2H) , 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10 ,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6, 0 Hz, 10,0 Hz) , 3,0 (d, 2H, J = 9 ,0 Hz), 2,9 (d, 1H, J = 9, 0 Hz) , 2,0 (m, 1H) . MS M+H vypočteno 507,3, nalezeno 507.
OH
PŘÍKLAD 172 Sloučenina 172 NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , r 7,8 (d, 2H, J = 10,0 Hz) , (d, 2H, J = 10,0 Hz) , 7,6 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 7,5 ·· ···· · · t I · · · • ·· ·* t · · · · *.1*2 5 (m, 3H), 7,0 - 7,3 (m, 8H), 6,8 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,£ 3H) , 4,1 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, J = 9,0 Hz), 2,0 (m, 1H) . MS M+H vypočteno 494,2, nalezeno 494. (m, 1H, 2H, PŘIKLAD 173 Sloučenina 173
NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 10,0 7,8 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,< 2H, J = 10 Hz), 7,4 (s, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 3H), 4,5 (m, 4.1 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1H, J = 6, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 2.1 (d, 3H, J - 10,0 Hz). MS M+H vypočteno 549,3, nalezeno 549.
Hz) , (d, 3H) , Hz, Hz) , PŘÍKLAD 174 Sloučenina 174
.O • ·· · • · < •12 6' NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,4 - 7,6 (m, 4H), 7,0 - 7,3 (m, 4H), 6,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,3 (m, 1H) , 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 2,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2,0 (d, 1H). MS M+H vypočteno 507,3, nalezeno 507.
PŘIKLAD 175 Sloučenina 175 MS vypočteno 494,2, nalezeno 494. PŘÍKLAD 176
NMR ( 300 MHz, d6-DMSO): d 9,23 (s, 2H), 9,04 (s, 2H) , 8,57 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,42 (s, 1H) , 8,32 (d, 2H, ·· ···« • · · ·« »··· ·· ·· • · · ♦ · · · *.ť2l J = 7,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 1,2, (m, 7H) , 7,25 - 7,13 (m, 4H) , 7,12 - 4,35 (m, 1H) , 3,58 - 3,42 (m, 2H) , 2,15 - 1,95 (m, 1H). MS, LRFAB, vypočteno 567, nalezeno 568 7,2 Hz), 7,75- 7,05 (m, 2H) , 4, 3,10 - 2,62 (m, (MfH)+. 7,40 48 -4H) ,
PŘÍKLAD 177 Sloučenina 177 2H) , 4H) , (m, 2,86 NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,23 (s, 2H) , 8,98 (s, 8,37 - 8,22 (m, 3H), 7,97 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,86 (s, 7,65 - 7,40 (m, 4H), 7,25 - 7,15 (m, 3H), 7,13 -7,05 2H) , 4,45 - 4,25 (m, 1H) , 3,62 - 3,48 (m, 2H) , 3,00 -(m, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 1H). MS, LRFAB, vypočteno 522, nalezeno 523 (M+H)+.
PŘÍKLAD 178 Sloučenina 178
H2N^NH ·· ··«· ·· ··« • · · · · » · · · · · • · »· · · • · · · · « • · · · · · · Μ28ί *..· : PŘIKLAD 179 Sloučenina 179
H2N
NMR ( 300 MHz, d6- DMSO) : 9, 23 (d, 4H, J = 6 Hz), 8, 28 (d, 1H , J = 10 Hz) , 7, 77 (d, 2H, , J = 10 Hz), 7,71 - 7,42 (m , 8H) , 7,22 - 7, 12 (m, 4H) , 7 ,10-7 ,01 (m, 3H) , 4,45 - 4 , 25 (m , 1H), 3 , 65 - 3, 45 (m, 2H) , 3 ,05 - 2 :,87 (m , 2H) , 2, 85 - 2, 65 (m, 2H ) , 2,05 - 1, , 55 (m, 1H) o MS, LRFAB, vypočteno 492, nalezeno 493 (M+H)+„ NMR (300 MHz, d6-DMS0) : 9,38 - 9,21 (m, 4H) , 8,28 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,70 - 7,45 (m, 5H) , 7,42 (d, 2H, J 7 Ήζ), 7,23 (s, 1H) , 7,21 - 7,03 (m, 8H) , 4,48 - 4,23 (m, 1H) , 3,64 - 3,40 (m, 2H) , 3,10 - 2,85 (m, 2H), 2,84 - 2,62 (m, 2H), 2,03 - 1,87 (m, 1H). MS, LRFAB, vypočteno 507, nalezeno 508 (M+H)+.
PŘÍKLAD 180 Sloučenina 180
H2N NH ·· ♦ ··· ·· «·Μ ·» ·· ·· ♦ ··· ·· «·Μ ·» ·· « · · · • · · · •·· #«· • · • · · * • · • · · • · · • · · •12 9* NMR(300 MHz, , d6 -DMSO) : 9, 23 (s, 2H), , 8, 95 (s, 2H) t 8,45 (s, 1H), 8,32 (d , 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8, 4 Hz) , 8,18 (d, 1H, J = = 7,2 Hz), 7, 86 (široký s, 4H) , 7, 83 - 7,73 (m, 1H), 7,63 - 7,43 (m, 4H) , 7,25 - 7 ,16 (m, 4H) , 7, 14 - 7,05 (m , 1H) , 4,45 - 4,30 (m, 1H), 3 ,63 - 3,48 (m / 2H) , 3,02 - 2, 88 (m, 2H) , 2,87 - 2,65 (m, 2H) , 2,08 - 1, 93 (m, 1Η) . MS, LRFAB, vypočteno 522, nalezeno 523 (M+H)+. PŘÍKLAD 181 Sloučenina 181
NMR(300 MHz , d6- -DMSO): 9 ,25 ( s, 2H) , 9, 19 (s. 2H) f O m co (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 7,86 (s, 1H) , , 7,82 (d, 2H , J = 7, 2 Hz) , 7,66 (d, 2H , J = 7, 2 Hz), 7, 63 - 7,45 (m, 4H) , 7, 38 - 7,27 (m, 1H) , 7,25 - 7,13 (m, 6H) , 7,13 - 7, 0 5 (m, 1H) , 6, 93 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 4,43 - 4,28 (m, 1H) , 3,65 - 3,45 (m i 2H) , 3,05 - 2 , 86 (m, 2H) , 2,83 - 2,68 (m, 2H) , 2, 08 - 1, ' 92 (m, 1H) . MS, LRFAB, vypočteno 492, nalezeno 493 (M+H)+
·· ··♦· ··· · • « ·· ··1*5 CC • · • · • · · · • · * » • « · · · · · • · PŘÍKLAD 182 Sloučenina 182 NHAc
NMR (300 MHz , c ig-DMSO) : 9,22 (s, 2H), 9,07 (s, 2H) , 8,38 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,65 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,62 - 7,45 (m, 5H) , 7,42 - 7, 28 (m, 2H) , 7,25 - 7,16 (m, 4H) , 7,13- 7,07 (m, 1H) , 4,45 - 4,28 (m, 1H) , 3, 63 - : 3,53 (m, 2H) , 3, 05 - 2,87 (m, 2H) , 2,85 - 2 , 68 (m, 2H) , , 2,03 (s, 3H), 2,02- 1, 93 (m, 1H) . MS, LRFAB , vypočteno 534, nal ezeno 535 (M+H)+. PŘÍKLAD 183 Sloučenina 183
AcHN
H2N NH •t ·»·· «· ·· • · I · v « · · · · • · • · Φ9Φ ·#· • · · • ·· ·« NMR (300 MHz, ds- DMSO) : 10, 05 (s, 1H) , 9, 23 (s, 2H) , 9 , 10 (s, 2H) , 8,25 (d, 1H, J = 10 Hz) , 7, 78 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,73 - • 7,40 (m, 10H) , 7,21 - 7,13 (m, 4H) , 7, 13 - 7,05 (m, , 1H) , 7,25 - - 7,13 (m, 6H) , 4,43 - - 4, 25 (m, 1H) , 3,63 - 3, 45 (m, 2H) , 3,03 - 2,85 (m, 2H) , 2,83 - 2,68 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 2,01 - 1, 93 (m , 1H) . MS, LRFAB, vypočteno 534, nalezeno 535 (M+H)+. PŘIKLAD 184 Sloučenina 184
NMR: 8,30 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,8 - 8,0 (m, 6H) , 7,4 - 7,7 (m, , 6H) , 7, 1 - 7,3 (m, 5H) , 4,6 (m, 3H) , 4, 1 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz) , 3,7 (dd, 1H, J = = 6,0 Hz , 10 , 0 Hz) , 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 2, 9 (s, 6H) , 2,0 (m, 1H)„ MS M+H vypočteno 535,3, nalezeno 535. PŘÍKLAD 185
Sloučenina 185 • · • · · · • · · · • · • · • · · · • · · · • ·
7,8-8,0 (m, 6H), 7,4- 7,7 (M, 6H) , 7,1 - 7,3 (m, 5Η) , 4,6 (m, 3Η) , 4,0 (dd, 1Η, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz) , 3,6 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), . 3,2 (s, 9H) , 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 2,0 (m, 1H) . MS M+H vypočteno 549,3, nalezeno 549. PŘÍKLAD 186
XH NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,30 - 9,11 (m, 3H) , 8,31 (široký s, 2H) , 8,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz) , 7 , 86 - 7,68 (m, 2H) , 7,64 - 7, 48 (m, 6H) , 4,30 - 4,15 (m. 1H) , 4,14 - 4 ,04 (m, 2H) , 2,75 (d, 2H, O ýo II Hz) , 1 , 95 - 1,82 (m, 1H) , 1,80 - 1, 68 (m, 2H) , 1,65 1 ,46 (m, 5H) , 1,42 - 1, 32 (m, 1H), 1, 31 - 1,15 (m, 1H), 1, 13 - 0,93 (m, 2H), 0,92 - - o, 65 (m, 4H) . MS, LRFAB, vypočteno 512, nalezeno 513 (M+H)+. PŘIKLAD 187
Sloučenina 187
NMR: 9,0 (s, 1H) , 8 ,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,9 (d, 2H, J = 9 Hz), 7, 6 - 7,8 (m, 4H) , 7,3 -7,5 (m, 6H) , 7,2- 7,1 (m, 6H), 3,5 (s, 3H), 3, 1 (s, 3H) , 3,0 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 2,9 (d, 2H, J = 8,0 Hz). MS vypočteno 520,1, nalezeno 520. PŘÍKLAD 188 Sloučenina 188
,COOCH3 h2n^nh NMR:: 9,4 (d. 1H, J = 12 ,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 8, 1 (d, 2H, J = = 10 Hz), 7,9 -8,1 (m, 4H) , 7,6 - 7,8 (m, 6H] ) , 4,7 (m, 1H) , 4,4 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 3,7 (s, 3H) , 3,1 - 3, . 4 (m, 4H) , 1,6 (d, 3H, J = 9, 0 Hz) .. MS M+H vypočteno 459,2, nalezeno 459. 134* • · · # · · • · · · · ·
PŘÍKLAD 189 Sloučenina 189
NMR: : 9,4 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = = 10 Hz), 7, .7 - 7,9 (m, 4H) , 7,4 - 7,€ 5 (m, 6H), 4,5 (m, 1H) , 4,2 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 3,6 (s, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 3H) , 1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz). MS M+H vypočteno 475,1, nalezeno 475. PŘIKLAD 190 Sloučenina 190
NMR:: 8,4 (d, 1H, J = 9 Hz) , 7,9 (d, 2H, J ; = 10 Hz) . 7,7 - 7,9 (m, 4H) , 7,4 - 7,6 (m, 6H) , 4,7 (m, H) , 4,5 (s. 2H) , 3,6 (s, 3H) , 3,1 - 3,2 (m, 3H) , 2,9 (s, 6H) , 1,3 (d, 3H, J = 9,0 Hz). MS M+H vypočteno 459,2, nalezeno 459.
PŘÍKLAD 191 Sloučenina 191
NMR: : 9, 3 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,1 (d, 1H, J 8,4 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,7 - 8,0 (m, 4H) , 7,3 - 5H) , 4,6 (s, 2H) , 4,4 (m, 1H), 3,5 (s, 3H) , 3,1 = 9 Hz), 7,6 (m, (s, 9H), 2,9 - 3,1 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz). MS M+H vypočteno 501,1, nalezeno 501. PŘIKLAD 192 Sloučenina 192
MS, APCI, vypočteno 3 92, nalezeno 3 93 (M-i-H) + 136*·· PŘÍKLAD 193 Sloučenina 193
MS, APCI, vypočteno 392, nalezeno 393 (M+H)+. PŘIKLAD 194 Sloučenina 194 NMR: 9,4 (d, J = 10,0 Hz), 8,0
(d, 8,6 7,7 (d, 1H, (d, 2H, 2H, J = 9 Hz) , J = 9.0 Hz), 7,3 - 7,6 (m, 6H) , 7,0 - 7,2 (m, 2H) , 4,2 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,0 (τη, 1H) , 1,6 (m, H) , 1,1 - 1,3 (m, 8H) .. MS M+H vypočteno 473,1, nalezeno 473. 137..· • · · · • ·
PŘÍKLAD 195 Sloučenina 195 PŘÍKLAD 196 Sloučenina 196
PŘÍKLAD 197 Sloučenina 197 bocnh o K míšenému roztoku 8,9 g (50 mmolů) soli kyseliny octové methylesteru kyseliny (R)- 3-aminomáselné a 21 ml (150 mmolů) triethylaminu v chladném dichlormethanu se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou přidá po kapkách 21,8 g (100 mmolů) terč. dibutylkarbonátu. Pak se přidá asi 50 mg dimethylaminopyridinu a směs se nechá přes noc mísit při teplotě místnosti. V tomto bodě se směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 20% až 40% roztok ethylacetátu v hexanech), aby se dostala sloučenina 197. XH NMR (CDC13, d) : 4,92 (bs, 1H) , 3,96 (bm, 1H) , 3,65 (s, 3H), 2,45 - 2,37 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,16 (d, J = 7,9 Hz, 3H) . PŘÍKLAD 198 Sloučenina 198
BOCNH O
K míšenému roztoku 2,00 g (9,21 mmolů) sloučeniny 197 v 50 ml chladného tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidá po kapkách 25,8 ml 1M roztoku hexamethyldisilazanu lithného v tetrahydrofuranuSměs se potom ohřeje na 30 min na -20 °C až -25 °C a pak ochladí zpět na -78 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 5,41 g (23 mmolů) 3-kyanobenzylbromidu v chladném tetrahydrofuranu a výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti Po 1 h při teplotě místnosti se směs prudce ochladí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu.. Zbytek se vpraví do dichlormethanu a promyje vodou.. Organická vrstva se vysuší ·· ···· ····
132..· ·· ·· • · · ♦ • · · · • · · · · · · • · síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se čistí velmi rychlou chromatografií (eluentem je 25% roztok ethylacetátu v hexanech), Polotuhý zbytek se potom trituruje 20% roztokem ethylacetátu v hexanech a bílá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se potom odpaří ve vakuu, aby se dostala sloučenina 198. XH NMR (CDC13, d) : 7,25 - 7,50 (m, 4H) , 5,21 (bd, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 3,60 (s, 3H) , 3,07 - 2,73 (τη, 3H) , 1,48 (s, 9H) , 1,14 (d, J = 7,9 Hz, 3H). PŘÍKLAD 199 Sloučenina 199 h2n o -^OMe
CN K míšenému roztoku 4,20 g (12,7 mmolů) sloučeniny 198 v 10 ml dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti přidá 20 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti a potom odpařit ve vakuu, aby se dostalo 4,20 g sloučeniny 199 jako soli kyseliny trifluoroctové. XH NMR (DMS0-d6, d) : 8,07 (bs, 1H) , 7,73 - 7,43 (m, 4H) , 3,50 (s, 3H) , 3,51 (m, 1H) , 3,05 - 2,82 (m, 3H) , 1,48 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H) .. sloučenina
Alternativně se může ukázaným níže: 4 připravit způsober: • · ··«· ·» ····
14 (T··*
t »·· PŘÍKLAD 200 Sloučenina 200
PhCH2OCONH O K míšenému roztoku 6,98 g (39,4 mmolů) soli kyseliny octové methylesteru kyseliny D-3-aminomáselné ve 40 ml dichlormethanu se přidá 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se po kapkách přidá 9,0 ml (63 mmolů) benzylchloroformiátu a směs se nechá důkladně mísit při teplotě místnosti. Po 3 h se organická vrstva oddělí a promuje vodou, organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 10% ethylacetát v chloroformu), aby se dostala sloučenina 200. XH NMR (CDC13, d) : 7,40 - 7,22 (m, 5H) , 5,25 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,11 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 2,53 (d, J = 7,0Hz, 2H), 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H). PŘÍKLAD 201 Sloučenina 201
PhCH2OCONH O OMe
CN K míšenému roztoku 3,45 g (13,71 mmolů) sloučeniny 200 ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidá 4 1,2 ml 1,0M roztoku LHMDS.. Směs se potom ohřeje na 30 min na - 20 °C a potom Μ ···· Μ ··«· ·· ·« • · · · » · · · · · ··· * · ♦ · · · · • ·· f · ·· · ······ X ft i. « ·· · ·· ·· znovu ochladí na -78 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 4,51 g (23,0 mmolů) 3-kyanbenzylbromidu v chladném tetrahydrofuranu a výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 h při teplotě místnosti se směs prudce ochladí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu. Zbytek se vpraví do dichlormethanu a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se čistí velmi rychlou chromatografií (eluentem je 30% ethylacetát v hexanech). Polotuhý pevný zbytek se potom trituruje 20% roztokem ethylacetátu v hexanech a bílá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se potom odpaří ve vakuu na sloučeninu 201. ΧΗ NMR (CDC13, d) : 7,20 - 7,65 (m, 9H) , 5,57 (bd, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 3,97 (m, 1H) , 3,60 (s, 3H) , 3,07 - 2,75 (m, 3H) , 1,16 (d, J = 7,9 Hz, 3H). PŘÍKLAD 202 Sloučenina 199 h2n o ^V^OMe
k míšenému roztoku 2,6 g (7,1 mmolů) sloučeniny 201 ve 25 ml ethanolu se přidá 520 mg 10% palladia na uhlíku. Směs se mísí při teplotě místnosti 3 h pod tlakem vodíku 105 Pa.. Směs se potom zfiltruje přepážkou z celitu, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát se potom odpaří ve vakuu, aby se dostalo 1,45 g sloučeniny 201. 142 ·* «·«« •· ··«· « ·
PŘÍKLAD 203
Sloučenina 203
OMe
384 mg (1,8 mmolu) 3'-pyridyl-4-fenylkarbonylchloridu (sloučenina 228, připravená podle příkladu 228) se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou v jedné dávce přidá k roztoku 373 mg (1,6 mmolu) soli kyseliny trifluoroctové sloučeniny 199 a 0,67 ml (4,8 mmolů) triethylaminu v 5,0 ml čistého ethanolu. Směs se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (eluentem je 70% roztok ethylacetátu v hexanech), aby se poskytla sloučenina 203. ΧΗ NMR (CDC13, d) : 8,88 (m, 1H) , 8,63 (m, 1H) , 7,85 - 8,00 (m, 7,70 (m, 2H) , 7,57 - 7,33 (m, 6H) , 4,51 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H), 3,10 - 2,82 (m, 3H), 1,28 (d, j = 1,9 Hz, 3H). PŘIKLAD 204
Sloučenina 204
• · MM
• · * t · 143 | * ! ·· I •· ··#· • 9 t « ¥ ¥ < « · A »· ♦ #· ·♦ • · · · • · · · · ·
Acylace sloučeniny 199 podle postupu příkladu 203 s nahrazením sloučeniny 228 4'-pyridyl-4- fenylkarbonylchloridem (sloučenina 231 připravená podle příkladu 231) poskytne po zpracování a chromatografii sloučeninu 204. XK NMR (CDC13, d) : 8,70 (m, 2H) , 8,02 - 7,65 (m, 4H) , 7,57 - 7,32 (m, 7H) , 4,50 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,10 - 2,83 (m, 3H), 1,30 (d, J = 7,9 Hz, 3H). PŘIKLAD 205 Sloučenina 205
xr
Acylace sloučeniny 199 podle postupu příkladu 203 provedená spíše v dichlormethanu než v čistém ethanolu a s nahrazením 3'-pyridyl-4-fenylkarbonylchloridu 4-bifenylkarbonylchloridem, poskytne po zpracování a chromatografii sloučeninu 205. NMR (CDCI3, d) ; 7,93 (m, 2H) , 7,73 - 7,30 (m, 12H) , 4,50 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,10 - 2,83 (m, 3H), 1,26 (d, J = 7,9 Hz, 3H). PŘÍKLAD 206 Sloučenina 206
^ NH O ΑΑ»
XT
Acylace sloučeniny 199 podle postupu příkladu 203 s nahrazením 3'-pyridyl-4-fenylkarbonylchloridu 2- bifenylkarbonylchloridem poskytne po zpracování a chromatografii sloučeninu 206. λΕ NMR (CDC13, d) : 7,55 - 7,27 (m, 5H) , 7,07 (m, 2H) , 6,85 -6,66 (m, 5H) , 4,44 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 3,05 - 2,80 (m, 3H), 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H). PŘÍKLAD 207 Sloučenina 207
O \=/ \=/ nh o ^V^OMe
CN 381 mg (2,21 mmolu) kyseliny m-perchlorbenzoové se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou přidá k roztoku 608 mg (1,47 mmolu) sloučeniny 204 v 10 ml dichlormethanu. Výsledná směs se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti. V tomto bodě se směs zředí dichlormethanem a promyje 5% roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, aby se dostala » · • * ι··· «* i • » sloučenina 207. MS: M+ + H+ (vypočteno) = 430, nalezeno(FAB) = 430. PŘIKLAD 208 Sloučenina 208
O \
O Λ r OMe xr 124 mg (0,72 mmolu) kyseliny m-perchlorbenzoové se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou přidá k roztoku 150 mg (0,36 mmolu) sloučeniny 203 v 10 ml dichlormethanu. Výsledná směs se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti. V tomto bodě se směs zředí dichlormethanem a promyje 5% roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, aby se dostala sloučenina 208. NMR (CDC13, d) : 8,57 (m, 1H), 8,30 (m, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 7,73 - 7,35 (m, 9H) , 4,50 (m, 1H), 3, 68 (s , 3H) , 3,07 - 2,85 (m, 3H), 1, 20 (d, J = 7,9 Hz, 3H). PŘIKLAD 209 Sloučenina 209
• · • · · · • · · · • · « · ♦ · * 4 • · · · 146
I • · • * «·
Do roztoku 480 mg sloučeniny 207 v 5 ml chladného methanolu obsahujícího molekulová síta o rozměru 3 x 10'10 m (asi 50 mg pelet) se 2 min při teplotě místnosti probublává plynná kyselina chlorovodíková. Směs se nechá přes noc mísit při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Ke směsi zahřívané 1 h pod zpětným chladičem se přidá 5 ml 7N roztoku amoniaku v methanolu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se čistí reverzní HPLC (CH3CN/voda, 0,1% kyselina trifluoroctová, gradient 10% až 100% CH3CN) a frakce se lyofilizují, aby se dostala sloučenina 209. ΧΗ NMR (methanol-d4, d) s 8,42 (m, 2H) , 8,00 - 7,85 (m, 6H) , 7,68 - 7,47 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,18 - 3,00 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H). MS: M+ + H+ (vypočteno) = 447, nalezeno(FAB) = 447. PŘÍKLAD 210 Sloučenina 210
Ošetření sloučeniny 203 podobným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 209, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 210. XH NMR (DMSO-ds, d) : 9,36 (m, 3H) , 8,50 - 8,27 (m, 2H) , 8,00 - 7,80 (m, 3H), 7,80 - 7,40 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,49 (S, 3H), 3,13 - 2,81 MS: M+: H+(vypočteno) (m, 3H), 1,25 (d, J = 7,9 Hz, 3H). = 431, nalezeno (FAB) = 431. PŘÍKLAD 211 Sloučenina 211
NH O OMe NH NH, Ošetření sloučeniny 204 podobným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 209, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 211. PŘÍKLAD 21’6 Sloučenina 216
Ošetření sloučeniny 205 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 209, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 216. ΧΗ NMR (DMSO-dg, d) : 9,30 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,40 (m, 1H) , 8,05 - 7,40 (m, 12H) , 4,46 (m, 1H) , 3,56 (s, 3H) , 3,20 - 2,97 (m, 3H), 1,28 (d, J = 7,9 Hz, 3H). MS: M+ H+(vypočteno) = 430, nalezeno (FAB) = 430. 148 « » ···» • · · * I * * % • i · · • · * · · · • · • ·
PŘÍKLAD 217 Sloučenina 217 O \
Ošetření sloučeniny 208 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 209, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 217. XH NMR (methanol-d4, d) : 8,67 (m, 1H) , 8,50 - 8,35 (m, 2H) , 8,00 - 7,78 (m, 5H), 7,72 - 7,48 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,16 - 3,05 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7,9 Hz, 3H). MS: M+ H+(vypočteno) = 447, nalezeno (FAB) = 447.
PŘÍKLAD 218 Sloučenina 218
Do roztoku 498 mg (1,21 mmolu) sloučeniny 203 v 5,0 ml pyridinu a 1,0 ml triethylaminu se 2 min probublává plynný sirovodík. Výsledná směs se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti a potom se pod proudem dusíku odpaří do sucha. Zbytek se vpraví do 5 ml dichlormethanu a přidá se 5 ml methyljodidu. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem, nechá • · · * · · • · · · f · · * • · · I · t ·«·· ·9· « · I ··«· » · · * m · t · i·· ii« i/ία*·· ··! · * 14 y · * · 9· t ·« ·· • · ochladit na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Zbytek se vpraví do 5 ml chladného methanolu a přidá se 3 00 mg octanu amonného. Výsledná směs se 3 h vaří pod zpětným chladičem a potom odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí reverzní HPLC (CH3CN/voda, 0,1% kyselina trifluoroctová, gradient 10% až 100% CH3CN) a frakce obsahující produkt se lyofilizují, aby se dostala sloučenina 218. 1H NMR (methanol-d4, d) : 9,35 (s, 1H) , 8,92 (m, 2H) , 8,50 (d, 1H) , 8,17 (m, 1H) , 8,08 - 7,92 (m, 4H) , 7,66 - 7,50 (m, 4H) , 4,50 (s, 3H) , 4,50 (m, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 3,15 - 3,02 (m, 3H), 1,34 (d, J = 7,9 Hz, 3H). MS: M+(vypočteno) = 445, nalezeno (FAB) = 445. PŘÍKLAD 219
Ošetření sloučeniny 204 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 218 pro sloučeninu 203, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 219. XH NMR (DMSO-d6, d) : 9,05 (m, 1H) , 8,55 (m, 3H) , 8,20 - 7,97 (m, 5H) , 7,65 - 7,47 (m, 4H) , 4,33 (s, 3H) , 4,10 (m, 1H) , 3,13 (s, 3H), 3,13 - 2,90 (m, 3H), 1,27 (d, J = 7,9 Hz, 3H). MS: M+ (vypočteno) = 445, nalezeno (FAB) = 445. PŘÍKLAD 220 Sloučenina 220
NH O . OMe nh
NH2 Ošetření sloučeniny 206 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 218 pro sloučeninu 203, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 220. PŘÍKLAD 221 Sloučenina 221
K míšenému roztoku 12,4 ml 0,5M methoxidu sodného v methanolu se přidá hydrochlorid hydroxylaminu. Jakmile se pevná látka rozpustí, roztok se při teplotě místnosti přidá k roztoku 530 mg (1,24 mmolu) sloučeniny 207 v 5 ml methanolu. Výsledná směs se nechá mísit přes noc pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. V tomto bodě se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a produkt se čistí velmi rychlou chromatografií (eluentem je 10% methanol v dichlormethanu). Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu a zbytek se potom lyofilizuje z vody, aby se dostala sloučenina 221. ΧΗ NMR (CDC13, d) : 9,60 (s, 1H) , 8,60 - 7,10 (m, 12H) , 5,80 (bs, 1H) , 4,40 (m, 1H) , 4,45 (s, 3H) , 3,15 - 2,80 (m, 3H) , 1,15 (d, J = 7,9 Hz, 3H). MS: M+ +H+ (vypočteno) = 463, nalezeno (FAB) = 463.
PŘÍKLAD 222 Sloučenina 222 Ošetření sloučeniny 208 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 221 pro sloučeninu 207, poskytne po čištění velmi rychlou chromatografií sloučeninu 222. ^ NMR (methanol-d4, d) : 8,69 (m, 1H) , 8,35 (m, 1H) , 8,00 - 7,75 (m, 5H), 7,72 - 7,25 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,57 (9s, 3H), 3,15 - 2,95 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H). MS: M++H+(vypočteno) = 463, nalezeno (iontový postřik) = 463. PŘÍKLAD 223 Sloučenina 223
152 I · · · • · · ··· I·· K míšenému roztoku 319 mg (0,77 mmolů) sloučeniny 204 ve 4 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 se přidá 10 ml 1N hydroxidu sodného. Výsledná směs se nechá mísit 2 h při teplotě místnosti a potom okyselí 12 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Pevný produkt sloučeniny 223 se odfiltruje a vysuší ve vakuu. XK NMR (CDC13, d) : 9,30 (bs, 1H) , 8,50 (bs, 1H) , 8,30 - 7,80 (m, 6H) , 7,65 - 7,28 (m, 5H) , 4,40 (m, 1H) , 3,20 - 2,85 (m, 3H) , 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H) . PŘÍKLAD 224 Sloučenina 224
04K
'- NH O ΛΛ^ xr K suspenzi sloučeniny 223 v 10 ml chladného dichlormethanu se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou přidá po kapkách 0,11 ml (0,77 mmolu) triethylaminu. Po 10 min se po kapkách přidá 0,77 ml (0,77 mmolu) isopropylchlorformiátu. Po 30 min se přidá 31 mg DMAP a směs se nechá přes noc mísit při teplotě místnosti. V tomto bodě se směs zředí dichlormethanem a promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se chromarografuje 40% ethylacetátem v hexanech a následně 70% ethylacetátem v hexanech, aby se dostala sloučenina 224. 153 •« ·«#! ·e «» ě » » • « • · é « i · 9 é Ψ · · · I·· • I I « «* « M · · MS:M++H+ (vypočteno) = 442, nalezeno(iontový postřik) = 442. PŘÍKLAD 225 Sloučenina 225
Ošetření sloučeniny 224 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 218 pro sloučeninu 203, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 225. NMR (DMSO-dg, d) : 9,28 (m, 1H) , 9,00 (m, 3H) , 8,53 (m, 1H) , 8,23 - 7,92 (m, 4H) , 7,32 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 4,38 (m, 1H) , 4,32 (s, 3H) , 3,14 - 2,93 (m, 3H) , 1,25 (m, 3H), 0,99 (m, 3H), 0,87 (m, 3H). MS: M+ (vypočteno) = 473, nalezeno (FAB) = 473. PŘÍKLAD 226 Sloučenina 226
7,0 g (31 mmolů) ethyl-4-brombenzoátu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 1,0 g (1,0 mmolu) trifenylfosfinpalladia (Pd(Ph3P)4), 592 mg (1,8 mmolu) triethylamintetrabutylamoniumbromidu, 3,4 g 154 • · ···· »t « · · · • · *
• · • P • · · 9 t (61 mmolů) práškovaného hydroxidu sodného a 3,0 g diethyl-(3-pyridyl)boranu. Výsledná směs se vaří 2,5 h pod zpětným chladičem, nechá se ochladit na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vpraví do methanolu a chromatografuje (eluentem je gradient 50% ethylacetátu v hexanech až 70% ethylacetátu v hexanech), aby se po odpaření rozpouštědla dostala sloučenina 226. 1H NMR (CDC13, d) : 8,83 (s, 1H) , 8,60 (m, 1H) , 8,10 (m, 2H) , 7,90 - 7,30 (m, 3H), 4,34 (m, 2H), 1,37 (m, 3H). PŘÍKLAD 227 Sloučenina 227
25,5 ml 1,ON hydroxidu sodného se po kapkách při teplotě místnosti přidá k míšenému roztoku 2,7 g (12 mmolů) sloučeniny 226 ve 21 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1:1. Po 3 h se přidá 25 ml in kyseliny chlorovodíkové a bílá sraženina se odfiltruje. Pevná látka se vysuší ve vakuu, aby se dostala sloučenina 227. "‘‘H NMR (DMSO-d6, d) : 8,90 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,13 (m, 1H), 8,05 - 7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 1H). PŘÍKLAD 228
Sloučenina 228 155 155 • · · • · · • · · · · · • « 4· ··»· «· **·· • 4 · · ♦ · • · · · · · • · · * · * · • · · · * · • · i · 0 ·
5 ml thionylchloridu se přidá k 1,3 g sloučeniny 227. Výsledná směs se 2 h vaří pod zpětným chladičem a potom odpaří ve vakuu, aby se dostala sloučenina 228. MS: M+ (vypočteno) = 217, nalezeno (El) = 217. PŘÍKLAD 229 Sloučenina 229 ^OMe
O
Směs 10 g (65 mmolů) methylkumalátu, 35 ml (325 mmolů) 4-vinylpyridinu a 25 g 10% palladia na uhlíku ve 200 ml mesítylenu se zahřívá 30 h při 200 °C. V tomto bodě se směs nechá ochladit a zfiltruje přes celit promytím chloroformem. Většina rozpouštědla se potom odpaří ve vakuu a zbývající tekutina se chromatografuje (eluentem je gradient 50% ethylacetát v hexanech až 70% ethylacetát v hexanech), aby se dostala sloučenina 229. MS: M+ (vypočteno) = 213, nalezeno (El) = 213. PŘÍKLAD 230 Sloučenina 230
OH Ošetření sloučeniny 229 hydroxidem sodným ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu, jako v příkladu 227 poskytne sloučeninu 230. MS: M+ (vypočteno) = 199, nalezeno (El) = 199. PŘÍKLAD 231 Sloučenina 231
Ošetření sloučeniny 230 refluxováním thionylchloridu, jako v příkladu 228 poskytne sloučeninu 231. MS: M+ (vypočteno) = 217, nalezeno (El) = 217. PŘÍKLAD 232"
BOCNH O
Sloučenina 232
K roztoku 5,57 g (18,1 mmolů) N-boc methylesteru homofenylalaninu ve 30 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidá po kapkách 54,3 ml 1N roztoku LHMDS v tetrahydrofuranu. Směs se potom nechá ohřát na 30 min až na 0 °C a potom ochladí zpět na -78 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 7,46 g (38,0 mmolů) 3-kyanbenzylbromidu v chladném tetrahydrofuranu a výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 h při pokojové teplotě se směs prudce ochladí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu se odstraní ve vakuu. Zbytek se 157
vpraví do dichlormethanu a promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se čistí velmi rychlou chromátografií (eluentem je 25% ethylacetát v hexanech). Polotuhý zbytek se potom trituruje 20% ethylacetátem v hexanech a bílá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se pak odpaří ve vakuu na sloučeninu 232 . NMR (CDC13, d) : 7,82 - 7,08 (m, 9H) , 5,32 (bd, 1H) , 3,84 (m, 1H) , 3,60 (s, 3H) , 3,06 - 2,57 (m, 5H) , 1,70 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H). PŘIKLAD 233
Sloučenina 233 tfa.h2n o
K míšenému roztoku 1,42 g (3,35 mmolů) sloučeniny 232 v 5,0 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 3,5 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se nechá 2 h mísit při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu, aby se dostala sloučenina 233 jako trifluoracetátová sůl. MS: M+ (vypočteno) = 322, nalezeno (El) = 322. PŘÍKLAD 234 Sloučenina 234
158 • · ··· ·
• · • · · ·
Acylace sloučeniny 233 podle příkladu 203 pro sloučeninu 228 poskytuje po zpracování a chromatografii sloučeninu 234. MS; M+ (vypočteno) = 503, nalezeno (El) = 503. PŘÍKLAD 235 Sloučenina 235
Ošetření sloučeniny 234 směsí kyseliny chlorovodíkové a methanolu a potom octanem amonným podobným způsobem, jako sloučeniny 207 v příkladu 209 výše, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 235. MS; M+ + H+ (vypočteno) = 521, nalezeno (FAB) = 521. PŘÍKLAD 236
Sloučenina 236 \ +
Ošetření sloučeniny 234 podobným způsobem, jako sloučeniny 203 v příkladu 218 výše, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 236. ΧΗ NMR (methanol-d4) : 9,35 (s, 1H) , 8,90 (m, 2H) , 8,45 (m, 159 ·· ♦·♦· ·« ····
1H) , 8,17 (m, 1H) , 8,11 - 7,92 (m, 4H), 7,68- 7,46 (m, 5H) , 7,27 -7,10 (m, 6H) , 4,50 (s, 3H) , 4,40 (m, 1H) , 3,57 (s, 3H) , 3,05 (m, 3H), 2,67 (m, 2H) , 2 , 00 (m, 2H) . PŘÍKLAD 237
Sloučenina 237
Ph
OH
Hydrolýza sloučeniny 234 hydroxidem sodným ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu použitím postupu z příkladu 227 poskytne po zpracování sloučeninu 237. KS: M+ + H+ (vypočteno) = 490, nalezeno (FAB) = 490. PŘÍKLAD 238 Sloučenina 238 \+
Ošetření sloučeniny 237 podobným způsobem, jako sloučeniny 203 v příkladu 218 výše, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 238. *Η NMR (methanol-d4) : 9,38 (s, 1H) , 8,90 (m, 2H) , 8,47 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11 - 7,92 (m, 4H), 7,68 - 7,46 (m, 5H), 160 ··♦ « · · · • ·
« • · · • » ·
7,26 - 7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,12 - 2,97 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Molekuly zde popsané inhibují krevní koagulací na základě jejich schopnosti inhibovat předposlední enzym v koagulační kaskádě, faktor Xa předcházející trombin. Inhíbován je jak volný faktor Xa, tak faktor Xa seskupený v komplexu protrombinázy (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipidy). Inhibice faktoru Xa se dosáhne přímou tvorbou komplexu mezi inhibitorem a enzymem a tudíž je nezávislá na plasmatickém kofaktoru antitrombinu III. Účinné inhibice faktoru Xa se dosáhne podáním sloučenin buďto perorálně, kontinuální intravenózní infúzí, intravenózním podáním v jedné dávce nebo některou jinou parenterální cestou, kterou se dosáhne požadovaného účinku zabránění tvorbě trombinu z protrombinu indukované faktorem Xa.
Antikoágulační léčba je indikována k ošetřování a profylaxi různých trombotických stavů jak venózního, tak atreriálního řečiště. V arteriálním systému je abnormální tvorba trombů spojena zejména s tepnami koronárního, cerebrálního a periferního řečiště. Choroby spojené s trombotickým ucpáním těchto cév v první řadě zahrnují akutní infarkt myokardu (AIM), nestabilní angínu pectoris, tromboembolii, akutní uzávěr cév spojený s trombolytíckou. terapií a perkutánní transluminální koronární angioplastiku (PTCA), přechodný záchvat ischemie, mrtvici, intermitentní klaudikaci (občasné kulhání) a bypass koronárních (CABP) nebo periferních artérií. Chronická antikoagulační léčba může být také užitečná při zabránění zúžení lumenu cév (restenóza), která se často vyskytuje následně po PTCA a CABG, a při udržování cévní přístupnosti u pacientů s dlouhodobou hemodialýzou. Co se týče venózního řečiště, patologická tvorba trombů se vyskytuje často u žil dolních končetin následně po operacích břicha, kolene a kyčle (rozsáhlá žilní trombóza - deep vein trombosis DVT). DVT dále činí pacienta náchylným k více rizikové plicní tromboembolii. Systémová diseminovaná intravaskulární koagulopathie (DIK) se obvykle vyskytuje v obou cévních systémech u septického šoku, určitých virových infekcí a nádoru. Tento stav se vyznačuje rychlou spotřebou koagulačních faktorů a jejich plazmatických inhibitorů, což má za následek tvorbu život ohrožujících sraženin v mikrocirkulaci různých orgánových systémů. Indikace projednané výše zahrnují některé, ale ne všechny, z možných klinických situací, při kterých je antikoagulační léčba opodstatněna. Zkušení v této oblasti si jsou dobře vědomi okolností vyžadujících buďto akutní nebo chronickou antikoagulační léčbu.
Tyto Sloučeniny se mohou použít samy nebo v kombinaci s jinou diagnostickou, antikoagulační, antiagregační nebo fibrinolytickou účinnou látkou. Například podání inhibitorů faktoru Xa ve spojení se standardním heparinem, nízkomolekulárním heparinem, přímými inhibitory trombinu (t. j . hirudin), aspirinem, antagonisty fibrinogenových receptorů, streptokinázou, urokinázou a/nebo tkáňovým aktivátorem plazminogenu může mít za následek větší antitrombotickou nebo trombolytickou účinnost nebo aktivitu. Sloučeniny popsané v tomto dokumentu se mohou podávat k ošetření trombotických komplikací u různých živočichů, jako například primátů, včetně lidí, ovcí, koní, krav, prasat, psů, krys a myší. Inhibice faktoru Xa je užitečná nejen při antikoagulační léčbě jedinců s trombotickými stavy, ale je užitečná vždy, jestliže se požaduje inhibovat krevní koagulaci, jako například k zabránění koagulace 162
···· • · • · ·
• · · · • · · · skladované krve a k zabránění koagulace j iných biologických vzorků určených k testování nebo ke skladování. Tudíž se může některý inhibitor faktoru Xa přidat nebo spojit s nějakým mediem, které obsahuje nebo by mohlo obsahovat faktor Xa a je ve kterém je žádoucí inhibice krevní koagulace.
Kromě jejich použití v antikoagulační léčbě mohou inhibitory faktoru Xa najít užitek při ošetřování nebo prevenci jiných onemocnění, při kterých hraje tvorba trombinu patologickou roli. Například se trombin ukázal být jednou z příčin morbidity a úmrtnosti takových chronických a degenerativních onemocnění, jako je artritis, rakovina, atherosklerosa a Alzheimerova choroba, na základě schopnosti řídit mnoho různých typů buněk prostřednictvím specifického členění a aktivací trombinového receptoru na povrchu buňky. Inhibice faktoru Xa bude účinně blokovat tvorbu trombinu a tudíž neutralizovat některé patologické účinky trombinu na různé typy buněk.
Podle dalšího hlediska vynálezu se poskytuje způsob ošetřování člověka nebo zvířete trpícího nebo náchylného ke stavům, které se mohou zlepšit podáním inhibitoru faktoru Xa, například stavům popsaným výše, který se sestává z podání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I. „ Účinným množstvím" se rozumí popis množství sloučeniny tohoto vynálezu účinného při inhibici faktoru Xa a tudíž produkci požadovaného terapeutického účinku.
Tento vynález také zahrnuje ve své oblasti farmaceutické prostředky, které se skládají nejméně z jedné ze sloučenin obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky 163 ···· • · • ·
přijatelnou nosnou látkou nebo potahem. V praxi se mohou sloučeniny tohoto vynálezu obvykle subkutánně podat parenterálně, intramuskulárně, lokálně, intravenózně nasálně, intraperitoneálně rektálně nebo perorálně.
Produkty podle vynálezu mohou být ve formách umožňujících podání nejvýhodnější cestou a vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících nejméně jeden produkt podle vynálezu, které jsou vhodné pro použití v humánní nebo veterinární medicíně. Tyto prostředky se mohou připravit podle obvyklých způsobů, použitím jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných adjuvancií nebo excipientů. Adjuvancia zahrnují, mimo jiné, ředidla, sterilní vodná rozpouštědla a různá netoxická organická rozpouštědla. Prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injekčních roztoků, elixírů nebo sirupů a mohou obsahovat jednu nebo více účinných látek zvolených ze skupiny zahrnující sladidla, ochucovadla, barviva nebo stabilizátory, za účelem získat farmaceuticky přijatelné přípravky.
Volba rozpouštědla a obsah účinné látky v rozpouštědle se obvykle určují v závislosti na rozpustnosti a chemických vlastnostech produktu, konkrétním způsobu podání a opatřeních dodržovaných ve farmaceutické praxi. Například při přípravě tablet se mohou použít excipienty, jako například laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a rozvolňující činidla, jako například škrob, alginové kyseliny a některé komplexní křemičitany spojené s vlhčivy, jako například stearanem hořečnatým, laurylsíranem sodným a talkem. K přípravě 164 ·· ···· Μ ···· ·· ·· • · · · * · · · · * ··· · · · · · · » • · · · · ·· · ······ • · · · « « · · ··· ··« ·· Μ tobolky se výhodně použije laktóza a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Použjí-li se vodné suspenze, mohou obsahovat emulgující činidla nebo činidla usnadňující vznik suspenze. Mohou se také použít ředidla, jako například sacharóza, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform nebo jejich směsi. K parenterálnímu podání se používají emulze, suspenze nebo roztoky produktů podle tohoto vynálezu v rostlinném oleji, například sezamovém oleji, podzemnicovém oleji nebo olivovém oleji, nebo vodně-organické roztoky, jako například voda a propylenglykol, organické estery pro injekci, jako například ethyloleát, stejně jako sterilní vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí produktů podle tohoto vynálezu jsou zvlášů užitečné pro podání intramuskulární nebo subkutánní injekcí. Vodné roztoky, které také zahrnují roztoky solí v čisté destilované vodě se mohou použít k intravenóznímu podání s podmínkou, že jejich pH se vhodně upraví, že se rozumně pufrují a isotonizují dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného a že se sterilizují zahřátím, zářením nebo mikrofiltrací.
Vhodné prostředky obsahuj ící sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit obecnými způsoby. Například se sloučeniny tohoto vynálezu mohou rozpustit nebo suspendovat ve vhodné nosné látce k použití v rozprašovači nebo v suspenzi nebo roztoku aerosolu, nebo se mohou absorbovat či adsorbovat na vhodnou pevnou nosnou látku k použití v inhalátoru suchého prášku.
Pevné prostředky k rektálnímu podání zahrnují čípky, připravené známými způsoby a obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I. 165 ·« Μ·· • · ·
·· ···* • · » • · ·
Procenta účinné složky v prostředcích tohoto vynálezu se mohou lišit za požadavku, že by měly obsahovat takový podíl, kterým se má dosáhnout výhodného dávkování. Samozřejmě, že některé jednotné dávkové formy se mohou podávat v přibližně stejnou dobu. Použitá dávka bude určena lékařem a bude závislá na požadovaném terapeutickém účinku, cestě podání, době léčby a na stavu pacienta. U dospělého jsou dávky obvykle přibližně 0,01 až přibližně 100, přednostně přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně inhalačně, přibližně 0,01 až přibližně 100, přednostně přibližně 0,1 až přibližně 70, zvláště 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně perorálně a přibližně 0,01 až přibližně 50, přednostně přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg denně intravenózně. V každém konkrétním případě budou dávky určeny podle faktorů charakteristických pro ošetřovaný subjekt, jako je například věk. hmotnost, celkový zdravotní stav a jiné charakteristiky, které mohou ovlivnit účinnost léčivého produktu.
Produkty podle tohoto vynálezu se mohou podávat tak často, jak je nutné, aby se dosáhl požadovaný terapeutický účinek. Někteří pacienti mohou rychle odpovídat na vyšší nebo nižší dávku a mohou užívat mnohem slabší adekvátní udržovací dávky. Pro jiné pacienty může být nutná dlouhotrvající léčba v podílu 1 až 4 dávky denně podle fyziologických požadavků každého konkrétního pacienta. Obvykle se účinný produkt může podávat perorálně jednou až čtyřikrát denně. To se obejde bez řečení, že pro jiné pacienty bude nutné předepsat ne více než jednu nebo dvě dávky denně.
Sloučeniny v oblasti vynálezu projevují výrazné 166 ·· ···· • · v·»* • · • · • 4 4 • · «# ·· • · « 4 • · 4
farmakologické účinky podle zkoušek popsaných v literatuře a níže, a jejich výsledky se považují za korelující k farmakologickému účinku u lidí a jiných savců.
Enzymové zkoušení
Schopnost sloučenin tohoto vynálezu působit jako inhibitory faktotu Xa, trombinu, trypsinu, tkáňového aktivátoru plasminogenu (t-PA), urokinázového aktivátoru plazminogenu (u-PA), plasminu a aktivovaného proteinu C se hodnotí určením koncentrací inhibitoru, který za použití čištěných enzymů způsobí 50% ztrátu enzymové aktivity (IC50). Všechny enzymové zkoušky se provádějí při teplotě místnosti na mikrotitrační plotně s 96 jamkami s použitím konečné koncentrace enzymu 1 nM. Koncentrace faktoru Xa a trombinu se určí titrací aktivní části a koncentrace všech ostatních "enzymů jsou založeny na koncentraci proteinu dodaného výrobcem. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se rozpustí v dimethylsulfoxidu, zředí jejich příslušnými pufry a zkouší při konečné koncentraci dimethylsulfoxidu 1,25 %. Ředění sloučenin se přidají do jamek obsahujících pufr a enzym a předem se nechají 5 až 30 min ustavit do rovnováhy. Přidáním substrátu začnou enzymové reakce a zabarvení vzniklé hydrolýzou substrátů peptid-p-nitranilidů se 5 min nepřetržitě monitoruje při 405 nm na snímači VmaX pro mikrotitrační plotny (Molecular Devices).Za těchto podmínek se ve všech zkouškách upotřebí méně než 10 % substrátu. Počáteční měřené rychlosti se použijí k výpočtu množství inhibitoru, který způsobí 50% snížení kontrolní rychlosti (IC50) . Zjevné hodnoty Ki se potom stanoví podle Cheng-Prusoffova vztahu (IC50 = Ki [1+[S]/Kra] za předpokladu kinetiky kompetitivní inhibice. 167 ·· ···· • · • · • · • ·
·· • · • · • » • · ·· ···· » ♦ ·· ·· • · · « • · · · ·»· ··· • 4 ··
Další zkoušení in vitro se může použít ke zjištění účinnosti sloučenin podle tohoto vynálezu v normální lidské plazmě. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas je zkouška koagulace založené na účasti plazmatických faktorů, která závisí na tvorbě faktoru Xa in šitu, jeho nahromadění v protrombinázovém komplexu a následné tvorbě trombinu a fibrinu, která nakonec poskytne tvorbu sraženiny jako konečný bod zkoušení. Toto zkoušení se běžně používá ke klinickému monitorování ex vivo účinků běžně používaného antikoagulaČního léčiva heparinu, stejně jako přímého působení antitrombinových látek, které se podrobují klinickému zkoušení. Tedy účinnost v tomto zkoušení in vitro sepovažuje za náhradní ukazatel pro testování antikoagulační aktivity in vivo.
Zkoušení koagulace založené na účasti faktorů lidské krevní plazmy
Aktivované parciální tromboplastinové koagulační časy se dvakrátstanoví na přístroji MLA Elektra 800. Objem 100 1 odebrané normální lidské plazmy s citrátem (George King Biomedical) se přidá do kyvety obsahující 100 1 sloučeniny podle vynálezu v pufru Tris/NaCl (s hodnotou pH 7,5) a umístí do přístroje. Po době 3 min zahřívání přístroje se automaticky přidá 100 1 aktivovaného cefaloplastinového činidla (Actin, Dade) a následně 100 1 0,035 M CaCl2 k započetí srážecí reakce. Tvorba sraženiny se stanoví spektrofotometricky a měří se v sekundách. Účinnost sloučeniny se kvantifikuje jako koncentrace požadovaná ke zdvojnásobení kontrolního koagulačního času měřeného v krevní plazmě v nepřítomnosti sloučeniny podle vynálezu. • · · · · · • · · · 1S8
Sloučeniny podle vynálezu se mohou také hodnotit in vivo na antitrombotický účinek na dvou náležitě stanovených zvířecích experimentálních modelech akutní vaskulární trombózy. Ke znázornění antitrombotické aktivity těchto sloučenin u žilní a arteriální trombózy člověka na charakteristických zvířecích modelových příkladech se v uvedeném pořadí používá model trombózy jugulární žíly králíka a model trombózy tepny karotidy u krysy.
Experimentální model žilní trombózy králíka in vivo
Je to dobře popsaný model venózní trombózy s tvorbou fibrinového trombu, který je validován v literatuře a který se ukázal být citlivý na některá antikoagulační léčiva včetně heparinu (Holst J., Lindblad B., Bergqvist D.,
Nordfang O., Ostergaard P. B., Petersen J. G. L., Nielsen G.a Hedner U.:Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venouš Trombosis - a Comparison with Low Molecular Weight Heparin. In: Thrombosis and Haemostasis, 21, 214-219 (1994) . Účelem využití tohoto modelu je vyhodnotit schopnost sloučenin zabránit tvorbě žilních trombů (sraženin) in vivo vytvořených v místě poškození a parciální stázy v jugulární zile.
Samci a samice novozélandských bílých králíků o hmotnosti 1,5 až 2 kg se anestetizují ketaminem 35 mg/kg a xylazinem 5 mg/kg v objemu 1 ml/kg (i.m.). Do pravé vény jugularis se zavede kanyla k infúzi anestetika (ketamin/xylazin 17/2,5 mg/h rychlostí přibližně 0,5 ml/h) a pro podání zkoušených látek. Do pravé arteria carotis se zavede kanyla pro zaznamenání arteriálního krevního tlaku a odběr krevních vzorků. Tělesná teplota se udržuje na 39 C • · · · · · • · f ··· • · 1ξ9
»· I • » « • · · • « · · • · · *· · • o · · pomocí GAYMAR T-PUMP. Levá véna jugularis externa se izoluje a všechny vedlejší větve podél odhalených 2 až 3 cm cévy se odškrtí. Do véna jugularis interna se zavede kanyla přímo nad bifurkací véna jugularis communis a hrot kanyly se posune přímo proximálně do véna jugularis communis. Úsek žíly o délce 1 cm se izoluje netraumatickými cévními svorkami a relativní stenóza se tvoří navázáním ligatury kolem žíly s vpichem 18 G co nejdistálněj i přímo pod svorkou. To vytváří oblast sníženého toku a parciální stázy v poraněném místě. Izolovaný segment se dvakrát až třikrát mírně propláchne roztokem chloridu sodného pomocí kanyly ve véna jugularis interna. Potom se izolovaný segment na 5 min naplní 0,5 ml 0,5 % polyoxyethylenetheru (W-l) . W-l je detergent, který porušuje spoje endoteliálních buněk segmentu a tím vytváří trombogenní povrch k započetí tvorby sraženiny. Po 5 min se W-l odstraní ze segmentu a segment se opět mírně propláchne dvakrát až třikrát roztokem chloridu sodného. Cévní svorky se potom odstraní a obnoví se průtok krve touto částí cévy. Tvorba sraženiny a. její zvětšování se nechá 30 min, poté se žíla oddělí přímo pod zužující ligaturou a vyšetří na krevní průtok (chybění krevního průtoku se zaznamená jako úplný uzávěr). Celý izolovaný segment žíly se potom podváže a vytvořená sraženina se odstraní a zváží (hmotnost za vlhka). Jako primární konečný výsledek se použije účinek zkoušených látek na konečnou hmotnost sraženiny.
Se zvířaty se pokračuje dalších 30 min aby se získalo konečné farmakodynamické měření antikoagulace. Podávání léčiva se započne 15 min před poraněním cévy W-l a pokračuje po dobu tvorby a zrání sraženiny. Pro hodnocení hemostatických parametrů se získají tři vzorky krve (každého 3 ml): jeden přímo před podáním W-l, druhý 30 min po odstranění cévních svorek a třetí po skončení experimentu.
Antitrombotická účinnost se u sloučeninou podle vynálezu projeví hmotnosti sraženiny vzhledem ke ošetřeným vehikulem. se u preparátů ošetřených jako snížení konečné kontrolním zvířatům
Experimentální model arteriální trombózy u krysy in vivo
Antitrombotická účinnost inhibitorů faktoru Xa na arteriální trombózu s agregací destiček se může hodnotit použitím dobře popsaného modelu trombózy indukované FeCl2 v arteria carotis u krysy ( Schumacher W. A., Heran C. L., Steinbacher T. E., Youssef S. a Ogletree M. L. : Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venouš Thrombosis. In: Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22. 526-533 (1993); Kurtz K. D., Main B. W.a Sandusky G. E.: Rat
Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride. In;. Thrombosis Reasearch, ϋϋ, 269-280 (1990); Broersma R. J., Kutcher L. W. a Heminger E. F. : The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model. In: . Thrombosis Reasearch, 64. 405-412 (1991). Tento model se široce používá k hodnocení antitrombotického účinku mnoha účinných látek včetně heparinu a přímo působících inhibitorů trombinu.
Sprague-Dawleyovy krysy o hmotnosti 375 až 450 g se anestetizují pentobarbitalem sodným (50 mg/kg intraperitone--álně). Po dosažení odpovídajícího stupně anestezie se ventrální povrch krku vyholí připraví k aseptické chirurgii. Elektrody elektrokardiogramu se připojí a vedení proudu se během experimentu monitoruje. Do pravé arteria femoralis a véna femoralis se zavede kanyla PE-50 pro podání sloučeniny podle vynálezu a k obdržení krevních vzorků a ke zobrazení ·· · · · · • · · · • * ·· · · · · • · · · • * • · · • · · • · * ni: : • · » krevního tlaku v uvedeném pořadí. Mediální řez se provede ventrální plochou krku. Trachea se odhalí a intubuje hadičkou PE-240 k zajištění dostupnosti vzduchu. Pravá arteria carotis se izoluje a kolem cévy se umístí dva hedvábné 4-0 stehy k usnadnění instrumentace. Sonda elektromagnetického záření (lumen 0,95 až 1,0 mm) se umístí kolem cévy k měření krevního průtoku. K izolaci cévy od okolní svalové vrstvy se umístí pod cévu distálně od sondy strip parafilmu 4x4 mm. Po provedení základních měření průtoku se na vrchní část cévy po proudu od sondy na 10 min umístí filtrační papír o rozměru 2x5 mm předem nasycený 35 % FeCl2 a potom odstraní. FeCl2 je určen k průniku do základního segmentu arterie a způsobení deendotelizace vedoucí ke tvorbě akutního trombu. Následně po aplikaci filtračního papíru nasyceného FeCl2 se monitoruje krevní tlak po dobu pozorování 6 0 min, krevní průtok v arteria carotis a srdeční činnost. Následně po uzávěru cévy (definovaném jako dosažení nulového krevního průtoku) nebo 60 min následně po aplikaci filtračního papíru, pokud se udržuje přístup, se arterie podváže proximálně i distálně od oblasti poranění a céva se vyřízne. Trombus se odstraní a ihned zváží a zaznamená jako primární konečný výsledek studie. Následně se chirurgickou instrumentací odebere kontrolní vzorek krve (Bl) . Všechny vzorky krve se odeberou z arteriálního katetru a smísí s citrátem sodným k zabránění koagulace. Po každém vzorku krve se katetr vypláchne 0,5 ml 0,9% chloridu sodného. Sloučenina podle vynálezu se začne podávat 5 min před aplikací FeCl2 a podává se intravenózně (i.v.). Doba mezi aplikací FeCl2 a časem, ve kterém krevní průtok v arteria carotis dosáhne nuly, se zaznamená jako doba potřebná k uzávěru cévy. Pro cévy, které se do 60 min
·· · · ·· ·· +··· «· • ♦ · · · · · · • · « ·· · · « ··· • · · · · · · 172*....... neuzavřely, se uvede hodnota při 60 min. Druhý vzorek krve (B2) se odebere pět minut po aplikaci FeCl2. Po vystavení FeCl2 na dobu 10 min se filtrační papír odstraní z cévy a zvíře se po zbytek experimentu monitoruje. Po dosažení nulového průtoku krve se odebere třetí vzorek krve (B3) a sraženina se odstraní a zváží. Měření doby krvácení vzorků se provádějí na bříškách palců předních končetin ve stejné době, kdy se získávají krevní vzorky. Profily koagulace skládající se z aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) a protrombinového času (PT) se provedou na všech vzorkách krve. V některých případech se může sloučenina podle vynálezu podat perorálně. Krysy se ručně fixují použitím standartních postupů a sloučeniny se podají intragastrickým dávkovačem pomocí 18 G zakřivené dávkovači jehly (objem 5 ml/kg). Patnáct minut po intragastrickém podání dávky se zvíře anestetizuje a provede se instrumentace způsobem uvedeným výše. Experimenty se potom provedou podle popisu popsaného výše.
Například sloučenina 184 při zkoušení s faktorem Xa, trypsinem a trombinem ukazuje v uvedeném pořadí hodnoty Ki 27,0 nM, 1,72 M a 2,71 M. Slou enina 45 při zkoušení s faktorem Xa, trypsinem a trombinem ukazuje v uvedeném pořadí hodnoty 94,0 nM, 129 nM a 477 nM. Sloučenina 167 při zkoušení s faktorem Xa, trypsinem a trombinem ukazuje v uvedeném pořadí hodnoty 19,0 nM, 46 nM a 1,228 M. 173 • · ·»··
Tento vynález může být začleněn do jiných specifických forem bez "toho, že by se odchýlil od povahy nebo svých hlavních vlastností. 173 • · ·»··
VSETPCKA ZE KALENSKÝ
VORCIK A PARTNEŘI 120 00 Praho 2, Hálkova 2 Češka řgpfipiiQg

Claims (13)

  1. Loio-f? 174· -· · Ρ&ΤΙΜΤ0¥1 I A S O I Ϊ 1. Sloučenina obecného vzorce
    ve kterém Rx a R2 představují atom vodíku nebo dohromady tvoří skupinu =NR9, R3 představuje skupinu -C02R6, -C(0)R6, -CONRgRe, -CH2OR7 nebo -CH2SR7, R4 představuje skupinu obecného vzorce
    Ar t nebo R4 představuje atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu, R5 představuje alkylovou, alkenylovou, popřípadě substituovanou arylovou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R7 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší acylovou, aroylovou nebo heteroarylovou skupinu, R8 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R9 představuje skupinu obecného vzorce Rio020, R10O-, H0-, kyanoskupinu, RioCO-, HCO-, nižší alkylovou skupinu, • ♦ · · · · 175, nitroskupinu nebo Υ^Ν-, kde R10 představuje popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heteroaralkylovou skupinu a kde Y1 a Y2 nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, A a B představuj í atom vodíku nebo dohromady vzaty představují vazbu, Ar představuje popřípadě substituovanou arylovou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu a n j e 0, 1 nebo 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, N-oxid, hydrát nebo solvát.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri a R2 dohromady vzaty tvoří skupinu =NH.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde Ri. a R2 dohromady vzaty tvoří skupinu =NH a tvoří aminoiminomethyl na fenylové části, který je v poloze meta vzhledem k poloze připojení fenylové části k propylové části.
  4. 4. Sloučenina podle nároku l, kde R3 představuje -C02R6, -CH2OR7í nebo -CH2SR7.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R3 představuje -C02R6 a R6 představuje nižší alkyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4, kde R3 představuje -CH2OR7 nebo -CH2SR7 a R7 představuje atom vodíku nebo nižší alkyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 1. 17» • · • · · · • · · «Μ
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar představuje popřípadě substituovaný aryl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar představuje fenyl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 představuje popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný bifenyl, popřípadě substituovaný naftyl nebo popřípadě substituovaný heterobifenyl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1,kterou je
    178
    173 • · • ♦ • · · • · · · · · • · • · · ·
    F 99 99 9 9 · · · I ···· 18C • 9 • ··· • 9 • 9 99 • 9 999 ··< • i • 9 99
    » » ·· ··«· 18¾ : : • · · ·· · · · · ·♦ · · • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · • · * · · · ·
    OH
    H2N NH. H2N NH 182! ·· ···· • · · · · · • · • · · · · i • 4 • · · ·
    90 ·»«· ·· «««· 99 ·« 9 9 ··· ····· 183 • ·· * · ·· · ······ • · · 0*9 9 9 99 9 99 9 99 99
    Η2Ν ΝΗ. ΝΗ. 99 ««·· *· ··** ·· 4* ·» · » · · t 9 · » 9 % 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9999 9 999 999 9 9 9 9 · 9 9 9 184 ·· · ·· · ·· ♦*
    185 • · · · · ·
    186• · • · ······ - · #· · · · ' ·· · ··
    187 • · · · · · • · · • · · ·
    Ph OMe
    NH^NH2
    188 a \+
    NH2
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že se sestává z farmaceuticky přijatelného množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné nosné látky.
  13. 13. Způsob ošetřování chorobného stavu, vyznačující se tím, že tento stav je způsobilý být ovlivněn inhibicí produkce faktoru Xa účinným množstvím sloučeniny podle nároku 1 u pacienta trpícího řečeným chorobným stavem.
    SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELfcíVř ŠVO»ÓÍK KAIENSKÝ b PARTNEŘI 120 00 Praha 2, Málkova 2
CZ0201098A 1996-01-02 1996-12-23 Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy CZ297544B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US948596P 1996-01-02 1996-01-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9802010A3 true CZ9802010A3 (cs) 1999-09-15
CZ297544B6 CZ297544B6 (cs) 2007-02-07

Family

ID=21737952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0201098A CZ297544B6 (cs) 1996-01-02 1996-12-23 Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6140504A (cs)
EP (1) EP0906094B1 (cs)
JP (1) JP4053597B2 (cs)
KR (1) KR100348338B1 (cs)
CN (1) CN1273128C (cs)
AP (1) AP861A (cs)
AT (1) ATE243512T1 (cs)
AU (1) AU723338B2 (cs)
BG (1) BG64143B1 (cs)
BR (1) BR9612423B1 (cs)
CA (1) CA2241904C (cs)
CL (1) CL2004000376A1 (cs)
CZ (1) CZ297544B6 (cs)
DE (1) DE69628856T2 (cs)
DK (1) DK0906094T3 (cs)
EA (2) EA001932B1 (cs)
ES (1) ES2197257T3 (cs)
HU (1) HU228355B1 (cs)
IL (1) IL125163A0 (cs)
NO (1) NO310719B1 (cs)
OA (1) OA10804A (cs)
PL (1) PL185460B1 (cs)
PT (1) PT906094E (cs)
RO (1) RO117913B1 (cs)
SI (2) SI0906094T1 (cs)
SK (1) SK284507B6 (cs)
UA (1) UA46821C2 (cs)
WO (1) WO1997024118A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA46821C2 (uk) * 1996-01-02 2002-06-17 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування та проміжні сполуки
US6080767A (en) * 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
TW542822B (en) * 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
WO1999010317A1 (fr) * 1997-08-26 1999-03-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Derives d'acide biarylalkylenecarbamique et bactericides a usage horticole et agricole
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
AU757868B2 (en) * 1998-03-23 2003-03-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Piperididinyl and N-amidinopiperidinyl derivatives
AU758567B2 (en) * 1998-06-08 2003-03-27 Ajinomoto Co., Inc. Benzamidine derivative
CA2358091A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
CA2348740A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
BR9916845A (pt) 1998-12-24 2001-10-30 Aventis Pharm Prod Inc Compostos de (aminoiminometil ouaminometil)benzo-heteroarila substituìdos
EP1022268A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
KR20010089753A (ko) 1999-01-02 2001-10-08 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 아릴알카노일 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를함유하는 약제학적 조성물
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
WO2000076971A2 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
CN1572882A (zh) * 1999-10-28 2005-02-02 三共株式会社 苯甲脒衍生物
MXPA02003693A (es) 1999-11-02 2003-10-14 Aventis Pharma Gmbh Verificacion de la actividad de los inhibidores del factor xa.
DE10006601A1 (de) 2000-02-15 2001-08-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Carboxyphenyl)pyridin
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
JP4744149B2 (ja) 2002-12-03 2011-08-10 ファーマサイクリックス インコーポレイテッド 第viia因子阻害剤としての2−(2−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン誘導体
DE102006048300A1 (de) 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
US8784847B2 (en) * 2009-04-17 2014-07-22 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Synthesis of 1-amino-1,3,3,5,5,-cyclohexane mesylate
US9492437B2 (en) * 2009-07-29 2016-11-15 Sanofi Otamixaban for treatment of elderly and renal impaired non-ST elevation myocardial infarction patients
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
CA2830962C (en) 2011-03-29 2019-06-18 Sanofi Otamixaban formulations with improved stability
RU2597423C2 (ru) 2011-03-29 2016-09-10 Санофи Бензойнокислая соль отамиксабана
WO2013042782A1 (ja) 2011-09-22 2013-03-28 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
JP2015526493A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 サノフイ 冠動脈バイパス移植術を受けることが予定されている患者の非st上昇型急性冠症候群の治療において使用するためのオタミキサバン
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US10351750B2 (en) 2017-02-03 2019-07-16 Saudi Arabian Oil Company Drilling fluid compositions with enhanced rheology and methods of using same
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
UA46821C2 (uk) * 1996-01-02 2002-06-17 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування та проміжні сполуки

Also Published As

Publication number Publication date
OA10804A (en) 2001-03-07
HK1017613A1 (en) 1999-11-26
NO983039L (no) 1998-09-02
BR9612423A (pt) 1999-12-28
EA001932B1 (ru) 2001-10-22
CL2004000376A1 (es) 2005-06-03
SK284507B6 (sk) 2005-05-05
EA199800620A1 (ru) 1999-02-25
DE69628856D1 (de) 2003-07-31
HU228355B1 (en) 2013-03-28
EP0906094A1 (en) 1999-04-07
AP861A (en) 2000-08-01
ES2197257T3 (es) 2004-01-01
DK0906094T3 (da) 2003-10-20
RO117913B1 (ro) 2002-09-30
SI0906094T1 (en) 2003-12-31
CA2241904A1 (en) 1997-07-10
KR19990076965A (ko) 1999-10-25
BG64143B1 (bg) 2004-02-27
SI9620136A (sl) 1999-04-30
EP0906094B1 (en) 2003-06-25
AP9801288A0 (en) 1998-09-30
CZ297544B6 (cs) 2007-02-07
AU1520797A (en) 1997-07-28
IL125163A0 (en) 1999-01-26
EP0906094A4 (en) 2000-05-17
JP2000502710A (ja) 2000-03-07
CN1273128C (zh) 2006-09-06
HUP9900930A2 (hu) 1999-08-30
CA2241904C (en) 2004-12-21
BR9612423B1 (pt) 2010-11-30
PL327633A1 (en) 1998-12-21
SI9620136B (en) 2005-08-31
ATE243512T1 (de) 2003-07-15
PL185460B1 (pl) 2003-05-30
SK89798A3 (en) 2000-08-14
KR100348338B1 (ko) 2003-06-02
UA46821C2 (uk) 2002-06-17
HUP9900930A3 (en) 2001-11-28
DE69628856T2 (de) 2004-05-06
US6140504A (en) 2000-10-31
EA199900669A1 (ru) 2000-06-26
NO310719B1 (no) 2001-08-20
NO983039D0 (no) 1998-06-30
BG102619A (en) 1999-04-30
JP4053597B2 (ja) 2008-02-27
EA001280B1 (ru) 2000-12-25
CN1208347A (zh) 1999-02-17
WO1997024118A1 (en) 1997-07-10
AU723338B2 (en) 2000-08-24
PT906094E (pt) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9802010A3 (cs) Substituované N-[(aminoiminomethyl)fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy
AU741173B2 (en) Substituted N-((aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl) propyl amides
US6323227B1 (en) Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
JP3273840B2 (ja) ベンゾ縮合ラクタム類
PL196967B1 (pl) Pochodne D-proliny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te związki
EP0742208A1 (en) 2-Ureido-benzamide derivatives
DE102006001574A1 (de) Acylaminoimidazole
JP3930081B2 (ja) 2−ウレイド−ベンズアミド誘導体
UA46822C2 (uk) Дельта-кодек

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20161223