UA46822C2 - Дельта-кодек - Google Patents

Abstract

Дельта-кодек містить дельта-кодер, дельта-декодер та формувач тактових імпульсів. Дельта-кодер містить диференціальний підсилювач, антиалайзинговий фільтр, фільтр низької частоти, компаратор, регістр зсуву, логічну схему, цифровий інтегратор, цифро-аналоговий перетворювач та вихідний пристрій. Дельта-декодер містить регістр зсуву, логічну схему, цифровий інтегратор, цифро-аналоговий перетворювач, фільтр п’ятого порядку та фільтр низької частоти. В схему дельта-кодека введено генератор, керований напругою, фазовий компаратор, подільник частоти та ще один фільтр нижніх частот, через які виконується синхронізація і керування першою та другою схемами керування зміною кроку квантування відповідно кодера і декодера, що забезпечує як зміну, при необхідності, швидкості передачі інформації, так і виконання всієї схеми на одному кристалі.

Description

Опис винаходу

Соединения формуль 1 проявляют полезную фармакологическую активность и, соответственно, включень! в 2 фармацевтическиє композиции и используются для лечения пациентов, страдающих определенньми медицинскими нарушениями. Более конкретно, они являются ингибиторами Фактора Ха. Настоящее изобретение относится к соединениям формуль! І, композициям, содержащим соединения формуль ЇЇ, и к их использованию для лечения пациентов, страдающих от или подверженньїх состояниям, которье можно облегчить путем введения ингибитора Фактора Ха. 70 Фактор Ха является предпоследним ферментом в каскаде реакций коагуляции. Как свободньій фактор Ха, так и фактор Ха, включенньй в протромбиназньй комплекс (Фактор Ха, Фактор Ма, кальций и фосфолипид), оба ингибируются соединениями формуль |. Ингибирование Фактора Ха достигается непосредственньім комплексообразованием между ингибитором и ферментом, и позтому не зависит от конфактора плазмь антитромбина ПШ. Зффективного ингибирования Фактора Ха достигают либо вводя соединение перорально, 79 либо с помощью непрерьівного внутривенного вливания, либо болюсного внутривенного введения, либо любьм другим парзнтеральньм способом, с помощью которого достигается нужньй зффект предотвращения вьізьіваемого Фактором Ха образования тромбина из протромбина.

Антикоагуляционная терапия показана для лечения и профилактики различньїх состояний, связанньх с тромбозом, как венозньїх, так и артериальньїх сосудов. В артериальной системе ненормальное образование тромба, главньм образом, связано с артериями коронарной, церебральной и периферической сосудистой системьі. Заболевания, связаннье с закупоркой тромбом зтих сосудов включают, главньім образом, острьй инфаркт миокарда (АМІ), нестабильную стенокардию, тромбозмболию, закупорку сосудов, связанную с тромболитической терапией и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой (РТСА), преходящие ишемические приступьї, перемежающаяся хромота и коронарноег шунтированиеге (САВО) или шунтирование с 22 периферических артерий. Постоянная антикоагуляционная терапия также может бьть благоприятной для Го) предотвращения сужения просветов сосудов (рестеноз), которьій часто наблюдаеєтся после РТСА и САВО, а также для поддержания доступа к сосудам пациента в случає длительного гемодиализа. В отношений венозньх сосудов, патологическое образование тромбов часто происходит в венах нижних конечностей после абдоминальной хирургий и операций на коленях и бедрах (тромбоз глубоких вен, ОМТ). Кроме того, ОМТ сч подвергает пациента дополнительному риску легочной тромбозмболии. Системная диссеминированная Га внутрисосудистая коагулопатия (0ІС) обьічно наблюдается в обеих сосудистьїх системах во время септического шока, при некоторьїх вирусньїх инфекциях и при раковьїх заболеваниях. Зти условия отличаются бьстрь!м со расходованием факторов коагуляции и их плазменньїх ингибиторов, что приводит к образованию закупорки Ге) микрососудов некоторьїх систем органов. Обсуждавшиеся ранее показания включают некоторье (но не все) возможнье клинические ситуации, в которьїх оправдана антикоагуляционная терапия. Специалистам хорошо М известньі обстоятельства, требующие либо острой, антикоагуляци-онной терапии, либо терапии для хронической профилактики.

Настоящеее изобретение относится к фармацевтическому использованию соединения формуль! |І « (представлена далее) для ингибирования вьіработки или физиологического влияния Фактора Ха при лечений З 70 пациентов, страдающих болезненньми состояниями, связанньми с физиологически вредньмм избьтком Ха с фактора; формула І имеет вид: ;»

А, В» р. Аз вових я 4

Ме, р щи МАаСОВ іме)

Кз Ку и К» представляют водород, или, взятье вместе представляют -МКо;

Ез представляет -СОоКв, -С(О)кв, -«СОМК»Ке, -«СН»ОК» или -СНоЗК»;

Ку представляет группу ФОРМУЛЬ

А я іме) п тю бо В оо АГ, или Ку представляет водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;

КБ представляет алкил, алкенил, необязательно замещенньй арил или необязательно замещенньй гетероарил; 65 Ке представляет водород или низший алкил;

КУ представляет водород, низший алкил, низший ацил, ароил или гетероарил;

Ка представляет водород или низший алкил;

Ко представляет К 1002С-, К:і0О-, НО-, циано, КіоСО-, НСО-, низший алкил, нитро или утугм-, где Ко представляет необязательно замещенньій алкил, необязательно замещенньій аралкил или необязательно замещенньй гетероаралкил, и где у! и у? независимо представляют водород или алкил;

А и В представляют водород, или, взятье вместе, представляют связь;

Аг представляет необязательно замещенньй арил или необязательно замещенньй гетероарил; и п 01 или 2; или к его фармацевтически приемлемой соли, М-оксиду, гидрату или сольвату.

В том смьісле, как здесь использованьій (и ранее и в дальнейшем тексте описания) следующие терминь означают:

Определения

Термин "пациент" относится как к человеку, так и к другим млекопитающим. "Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может бьть разветвленной или 75 неразветвленной, и может содержать от около 1 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительнье алкильнье группьї содержат от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Термин "разветвленньій" означаєет, что одна или более низших алкильньх групп, таких как метил, зтил или пропил, присоединена к линейной алкильной цепи. "Низший алкил" относится к цепочке, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, причем цепь может бьіть разветвленной или неразветвленной. Алкильная группа может бьіть замещена одним или более галоидом, циклоалкилом или циклоалкенилом. Примерь алкильньїх групп включают метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, зтил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет.-бутил, н-пентил, З-пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил. "Алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную связь углерод-углерод, группа может бьіть разветвленной или неразветвленной и может содержать от 2 до около 15 атомов угллеродав «С

Цепи. Предпочтительнье алкенильнье группь! содержат от 2 до 12; найболее предпочтительнье от около 2 до о около 6 атомов углерода в цепи. Термин разветвленньій означаєт, что одна или более из низших алкильньх групп, таких как метил, зтил или пропил, присоединена к линейной алкенильной цепи. "Низший алкенил" означает цепочку, содержащую от 2 до около 4 атомов углерода в цепи, причем она может бьіть разветвленной или неразветвленной. Алкенильная группа может бьть замещена одним или более галогеном. Примерь с алкенильньїх групп включают зтенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, З-метил-бут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил и деценил. с "Циклоалкил" относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, содержащейот 0 около З до около 10 атомов углерода. Примерь моноциклических циклоалкильньїх колец включают циклопентил, фторциклопентил, циклогексил и цикло-гептил. Циклоалкильная группа может бьіть замещена і одним или более галогеном, метиленом (НьС-) или алкилом. Примерь! полициклических циклоалкильньїх колец «Ф включают 1-декалин, адамант-(1-или 2-)ил и норборнил. "Циклоалкенил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую двойную связь углерод-углерод и от около З до около 10 атомов углерода. Примерь « моноциклических циклоалкенильньхх колец включают циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил.

Примером полициклических циклоалкенильньїх колец может служить норборниленил. Циклоалкенильная группа - с может бьіть замещена одним или более галогеном, метиленом (НьсС-) или алкилом. а "Гетероциклил" обозначает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, "» содержащую от около З до около 10 атомов в кольце. Предпочтительнье кольца включают от 5 до около 6 атомов в кольце, где один из атомов кольца представляет кислород, азот или серу. Гетероциклил может бьть необязательно замещен одним или более галогеном. Предпочтительнье моноциклические гетероциклические т. кольца включают пиррол, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил. Тио или азотньй фрагмент б» гетероциклила может бьть также необязательно окислен до соответствующего М-оксида, 5-оксида или 5,З-диоксида. (ее) "Арил" обозначает ароматический карбоциклический радикал, содержащий от около б до около 10 атомов юю 50 углерода. Примерьї ари-лов включают фенил или нафтил, необязательно замещенньй одним или более заместителями арильньїх групп, которье могут бьїть одинаковьі или различньі, где "заместитель арильной що) группьі" включает водород, алкил, необязательно замещенньій арил, необязательно замещенньй гетероарил, аралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, карбокси, ацил, ароил, галоид, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, ациламино, ароиламино, алкилсульфонил, арилсуль-фонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилтио, арилтио, аралкилтио, У'У2М-, У'У2М-алкил-, СО-

ГФ) или УТУ2М8О»-, где У! и У? независимо представляют водород, алкил, аралкил и арил. Предпочтительнье заместители арильной группьї включают водород, алкил, необязательно замещенньій арил, необязательно о замещенньй гетероарил, гидрокси, ацил, ароил, галоид, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, утугм-, УТУ?МСО- или У'У2М80»5-, где У! и У? независимо представляют водород и алкил. 60 "Гетероарил" обозначает 5 - 10 членную ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, в которьій один или более из атомов углерода в кольцевой системе является (являются)злементом (злементами) отличньїми от углерода, например, азотом, кислородом или серой. "Гетероарил" также может бьть замещен одним или более из заместителей арильной группьі. Примерь! гетероарильньїх групп включают пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, бо зотиазолил, хинолинил, индолил и изохинолинил.

"Аралкил" означает арил-алкильную группу, в которой арил и алкил имеют указаннье ранее значения.

Предпочтительнье аралкильй содержат фрагмент низшего алкила. Примерь аралкильньх групп включают бензил, 2-фензтил и нафталинметил. "Гидроксиалкил" означаєт НоО-алкил группу, в которой алкил имеет указаннье ранее значения.

Предпочтительнье гидроксиалкильї содержат низший алкил. Примерь! гидроксиалкильньїх групп включают гидроксиметил и 2-гидроксизтил. "Ацил" означает Н-СО- или алкил-СО- группу, в которой алкильная группа имеет указаннье ранее значения.

Предпочтительнье ацильі содержат низший алкил. Примерь ацильньх групп включают формил, ацетил, 7/0 пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и пальмитоил. "Ароил" означает арил-СО- группу, в которой алкильная группа имеет указаннье ранее значения. Примерь групп включают бензоил и 1- и 2-нафтоил. "Алкокси" означаєт алкил-О- группу, в которой алкильная группа имеет указаннье ранее значения. Примерь! алкокси групп включают метокси, зтокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси и гептокси. "Арилокси" означаєт арил-О- группу, в которой арильная группа имеет указаннье ранее значения. Примерь арилоксигрупп включают фенокси и нафтокси. "Аралкилокси" означает аралкил-О- группу, в которой аралкильная группа имеет указаннье ранее значения.

Примерьї аралкилоксигрупп включают бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси. "Алкилтио" означает алкил-З- группу, в которой алкильная группа имеет указаннье ранее значения. Примерь алкилтиогрупп включают метилтио, зтилтио, изо-пропилтио и гептилтио. "Арилтио" означает арил-5-группу, в которой арильная группа имеет указаннье ранее значения. Примерь арилтиогрупп включают фенилтио и нафтилтио. "Аралкилтио" означает аралкил-5- группу, в которой аралкильная группа имеет указаннье ранее значения.

Примером аралкилтиогрупп является бензилтио. с «утугМм-" означает замещенную или незамещенную аминогруппу, где У! и У? имеют указаннье ранее значения. Примерь! групп включают амино(НьМ-), метиламине, зтилметиламино, диметиламино и дизтиламино. і) "Алкоксикарбонил" представляет алкил-0О-СО- группу. Примерьі алкоксикарбонильньїх групп вкллючают метокси- и зтоксикарбонил. "Арилоксикарбонил" представляет арил-0О-СО- группу. Примерь! арилоксикарбонильньїх групп включают Ге фенокси- и нафтоксикарбонил. "Аралкоксикарбонил" представляет аралкил-0О-СО- группу. Примером аралкоксикарбонильной группь! с является бензилоксикарбонил. с "УтуУ?МсСо-" означает замещенную или незамещенную карбамоильную группу, где У! и У? имеют указаннье ранее значения. Примерами групп являются карбамоил (НЬМСО-) и диметиламинокарбамоил (Ме»МСО-). і "Утлугм805-" означает замещенную или незамещенную сульфа-моильную группу, где У' и У? имеют Ж указаннье ранее значения. Примерами групп являются аминосульфамоил ((Н 2М5О»-) и диметиламиносульфамоил (Ме2М5О»5-). "Ациламино" представляет ацил-МН- группу, где ацил имеет указаннье ранее значения. « "Ароиламино" представляет ароил-МН- группу, где ароил имеет указаннье ранее значения. "Алкилсульфонил" означает алкил-5О025- группу. Предпочтительньмми группами являются те, в которьйх т с алкильная группа является низшим алкилом. ч "Алкилсульфинил" означает алкил-5О- группу. Предпочтительньми группами являются те, в которьх ни алкильная группа является низшим алкилом. "Арилсульфонил" означает арил-50» группу. "Арилсульфинил" означает арил-50- группу. - "Галоид" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительньмми являются фтор, хлор или бром, и более о предпочтительнь!і фтор или хлор.

Термин "пролекарство" означает соединение, которое может (а может и не бьіть) само биологически (ее) активньім, но которое может в результате метаболических, сольволитических или других физиологических

ГФ 20 процессов бьіть превращено в биологически активное химическое соединение.

Предпочтительнье варианть! кі» Предпочтительньм вариантом изобретения является способ лечения болезненного состояния, которое можно изменить путем ингибирования продуцирования Фактора Ха у пациента, страдающего указанньім болезненньім состоянием, с помощью зффективного количества соединения формуль! |.

Предпочтительньм соединением настоящего изобретения является соединение формуль І, в которомК 4. и

Ге! РЕ», взятье вместе, представляют - МН.

Другим предпочтительньм соединением настоящего изобретения является соединение формуль І, в ко котором Кз представляет -СО2Кв, -«СН»ОК» или -СНозР».

Другим предпочтительньм соединением настоящего изобретения является соединение формуль І, в 60 котором п - 1.

Другим предпочтительньмм соединением изобретения является соединение формуль !, в котором К з представляет -СО2Р» и Ко представляет низший алкил.

Другим предпочтительньм соединением настоящего изобретения является соединение формуль І, в котором Кз представляет -СНЬОК» или -«СНоЗзК»7, а К7 представляет водород или низший алкил. 65 Другим предпочтительньїм аспектом настоящего изобретения является соединение формульї І, в котором К 4 и Ко, взятье вместе, представляют - МН, и образуют аминоиминометил на фенильном фрагменте, то есть, в мета-положений присоединения фенильного фрагмента к пропильному фрагменту.

Другим предпочтительньмм соединением настоящего изобретения является соединение формуль І, в котором Аг представляет необязательно замещенньй арил.

Еще одним предпочтительньім соединением настоящего изобретения является соединение формуль І, в котором Аг представляет фенил.

Другим предпочтительньмм соединением настоящего изобретения является соединение формуль |, в котором Ко; представляет необязательно замещенньй фенил, необязательно замещенньй бифенил, необязательно замещенньй нафтил, или необязательно замещенньй гетеробифенил. 70 Другим предпочтительньмм соединением настоящего изобретения является соединение формуль |, в котором Ко представляет низший алкил.

В обьем соединения формуль | включень! соединения, в которьїх Кі и Ко, вместе взятье, представляют -

МКо, где Ко представляет К1005С-, К/0О-, циано, К/оСОо-, необязательно замещенньй низший алкил, нитро, или утугМ-, Такие производнье могут сами по себе представлять биологически активнье соединения, пригоднье 75 для лечения болезненньїх состояний, которне можно модулировать, ингибируя продуцирование Фактора Ха у пациента, страдающего указанньм болезненньім состоянием, или могут действовать как проле-карства таких биологически активньїх соединений, которье образуются из них в физиологических условиях.

Соединения настоящего изобретения вьібирают из следующих: соОоме '

Нам Ре сОоомМе

МН ни чн нм о , У- ) се з ів) . ; (о)

СсООмМе рек! РЕ Н сооме

Мн зі Рв са

НМ МН нм с о ї ч / (ге) ' « , (Се) «І

СсоОМе сОоМе

Нм. РЬ НМ РЬ « 7 АНУ о З с о) . 9) ж ' 6) " чек ГІ "» , т» (е)) (ее) ко ще) ко бо б5 сООМе СсОоОМе шШМ ри Ніч РЬ 60" 500,7 565 о М / ; 8) М;

СООМе

І «ЖАХ Рв в А Хт п МН НМ м ч й т - д у що Е о , , сСООМе

СоОМе НМ Ро 2 нім Р МИ НМ

МН нь, (7 о а-03-47 й ; ? ; с : | (о) соОмМе СсООМе нм РЬ ш РЬ сч

МН НМ -ОНнО Мн НМ сч б п о-. о. й (Се) е «І

Но Рв нм РЬ

МН НМ 5 МН НМ « о дв, - с - з» І 1 сОоОМе

Ф НМ Рв МН ям со МиоовМ У - у оме

ИЙ оме о мо о ; МеО ' ще) сОоОМе зв в КД ть СОМ о Мн нм ТМ р 5) 3 МН НМ Ф Ф ; о : бо б5

СОоОМе що й КАК

МН НМ НМ РЬ

2-9 МН НМ (З (З о-, 70 сООМе

М ти Р СООМе

КН е-3-3 пом в!

МН НМ о

СсООМе СсООМе і вве НМ Фе -ч ія с

МН нм МН НМ (о) о - ; о - ; се се

СсоОмМе сон со

НМ Ніно. ть «я

МН НМ й кн ни Ф Ф «І о ; о ; « сноМе СНнНюЮде - с вк КА РЕ нм Рі х» Мн нм Ф Ф Мн нм Ф Ф о ; о ; їх

Ф СНоІОАс соон со НІМ РЬ М Р му 0 нн ни Ф Ф МН нм Ф Ф "з о ; о ;

СсООірг СООБ о нм Рон. РЬ ин ни Мн нм ій - о, о ; 60 б5 сОоОомМе | сСОоОоМе на АХ КА в в Кв чн нм Мн "-2-59 хо, 5-0. ке ке йо йо би то,

Мн МН

Щі он ФІ Одес

С С ном мн. ном МН. о

Е с зо сч

А СЯ ; (се)

ФІ; в; « ві МН

ФІ Оде фі Одес « - я Ф ф з 18 НМ мн. НМ мн. їх

Ме. Е о (А ї я 7 Ф ФІ. газ (в) (е;

МН Фф ні

Одес щу сосна о ія я і Ф во нам мн. ном7сМмно. б5 т-Ко | снзо о Снзо шо я

Фі: (Я я 70 МН МН ф Одс Цф САС : с ? нам МН, ном МН. 20 . ' ! сно снзо Е то ? ; о о (є)

Мн нн т

ОН он с

Фф і й фі і їй «І ном" Мн. ном" Мн. - ' « с МНАс | "МН; щ з ян Ф ь Ф Фі (о) о о со Фф МН Ф чн йо он он

Що) ) о юм' мн. нм7смн. о ' ' 60 65 он | МНАс що о в в 70 Ф МН Фф чн он он ! » » ' '

МН». . но ще С ; (8)

Ся С «Ж «АХ ч он он с с ія і й « ж ' « 47 Обом МО» Ом щ чо іє й 5. 95; ах 58. (22) со он он мо о Фе і. нам" "Мн. Нам ми;

Ф) іме) бо 65 ном | Нам МН шо Ф

Хв в.

Зк ах он он нам. нам" мн. 7 МО» Мне о о ч 7 оо, о, о

Фа «Ж он он ій се

Ф ія з (Се) 7 нам" Мн. нам" мн. ч

МНАс ч - АСНМ З чо що (Ж у: » Ф Мн Ф МН (е)) со он он 7 ф фі ще)

Й нем емн, нам" мн, о ко бо б5 шк - АХ

А і ФІ. ФІ

Олля й он он

І Ся фі нам мн. Нам' МН;

МН с є ія й

Же в; г

МН М(СНа) с соОосНн»У со он о

ФІ «І нам" Мн. Нам МН. ч , - с з ія й ч 45 нем фе фі о

Фо Р Мн со МН СОооснН»з ма 70 Соосн» до) нм зм о ном сМн. он. бо 65 бе я

М Мч ше Ці і ф о о)

МН Мн

СсОоосн» СсОоснН, 70 ,

Но МН. НОМ МН.

Н. ня (в! (в) зв МН МН с соОосСи»з СсОоОоСсН»з (о) с сч ном МН. нам" МН; т ' (се) « мА» Мне фі ія 5 - с (А Ж з

МН МН їх що он я он (е)) зм (ее) во г» НОМ Мн, нок Мн.

Ф) ко 60 65

: ой тою 0-0О

АЖорсно о ш/ ще о ю ХО ме ця поши

НОМ МН. ' о

Зої. 0оо

У у | щ-щ- - ще о щ- мно ра или мн, в МН; с

М я | Ще . о о с бо ; д-- -ая Мн о со

А оме МН (Се) зв одре « « о ші с ". во О-9 -М

Щ ди Ге) -- Мн о що ЖАКА АХА. ом МН ій Е й У лк со М ильи ро ва 70 М я І А ' о)

Ф, ко бо 65 с Іо) о -(23-0- чно шк мно и оме МА ака оМе мон 70 х т ой Мн; ва мно о

М о

Її ОМе мон а о мн х сч

Й ру у

М сч з0 - сч

М в; М се 0-х ОО й жк чно -2кг МН о со ї а ЧН І ОМе юн чне МН вой о ; 4 ; ; апа 2 с й хе (о, ть шт МН о

Ф АКА Ж

РЕ со Ех ОН мн "з

Соединения формуль! Ї можно получить, используя или приспосабливая известнье способ, используемье или описьіваеємьсе в литературе, или используя, способь, настоящего изобретения. о Схема А представляєет общий способ получения промежуточньїх соединений для получения соединений формульї І настоящего изобретения.

Го) 60 65

Схема А о

С РЕБРУСНСООМе Се» ю тНЕг г

СМ ших см 1 но. РаСаСО» '

Га! (8)

ОМе он

МаОН, ТНЕ, г.

Гл ная пп пн ло см СМ 2 3 затем меркаптопиридин см свсь - о

Оксалилхлорид,ДМФ (кат) ЕМ, СНЖСЬ о м сч

І шо й см рда, їй 4 К 5 ісе)

Ії «

ТіСі., ЕЗМ, СІСЬ мео -789С ю С « не) с з п: шов ри що нс о щ мс ої 2 (о о

Со ба ОоМе бь ОоМе з 50

Пе

САМ, СВУСМ / ТНЕ затем разделяют изомерин

Ф, О- -0ВУРВ РЕ з Да м Мн

Мо о ме о бо 7а ть

Схема В представляет общий способ превращения промежуточньїх соединений, полученньїх по способу схемь А, в соединения формуль І настоящего изобретения. б5

Схема в

Рі ер бифенил ГУ. Ра 4 рірбепуЇ-СОСІ, ЕМ,

Й МС о обмно ЗМР ВМ ук

ПМАР (Сас), СНІСЬ о -7-7 7а ДМАП(кат) в 9 и соОон сооме ме РЕ 1. НС МеОН, та. ни Де, РЬ в) рефлюке в) 9 10 сч о

Схема С приводит пример общего способа зффективной интерконверсиий между соединениями формульї настоящего изобретения с сч с (Се) « « ші с ;» щ» (22) (ее) з 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

Схема С 9 свом СсНмМе ме ем РЬ

КИ, ре Кі з

Й МН Ні 70 и У, о

Що) 44

І. НІЗ,ЕВМ

І. Мен, НС ругідіпе 2. МН, МеОонН 2. ми ! 3 МН3ОАс, А

СсоО . що зош РА СНОМ т

М о о ? с в І. На5, ЕОМ ІВНОСОСІ, ЕМ 43 ругіділе Шеп Мавн, о 2. Меї, А Ман, Меї 3. МНуОАсА сон сч зо Ме ти РА с сОооНн НМ т я й ам Же о мн нм со « о - 47 а

І. Асогругідіпе ОМАР 2. Н»5. ЕуМ « ругіділе ші с І. НСІ; меон 3. Ме, А й 2. МН.Оле, А 4. МНбАс, а

І» їх (22) снон (Фе) . у» Нам ди РЕ їз о Нм тя РА 42 М НМ (У С ї о, «7 о 46 іме)

Кроме того, соединения, в которьІх Кз представляєт гидроксиметил, можно превратить в соответствующие тиометильнье соединения путем обработки спирта алкил или арилсульфонилгалоидом, и замещая алкил- или бо арилсульфонат Ммазн. Затем тиометильнье соединения можно алкилировать или ацилировать до получения других соєдинений, входящих в обьем настоящего изобретения.

Схема Д приводит пример общего способа превращения нит-рильного промежуточного соединения в соеєдинениє формуль І, и дополнительно общие способьії осуществления взаймопревращений соєдинений дБ настоящего изобретения формуль! І.

Схема Д соон І. ні, Бо иридин соон не ВТБ сн няно НОМ РЬ ним 2 Мега Мн нм --3 3, МНІОАс, А -7 48 0 о 50 1. ІРРОСОСІ, ОМАР НОЕОН що 2. Неї, ВМ пиридин 3. МегА сч зв 4. МНаОАс, А о

Сорт СООв нім й в АКА Хот чн нм Мн ни с : що о й 49 со 51 о

Зо На схеме Е представлен дополнительньій общий способ осуществления взаимопревращения соединений « формуль І настоящего изобретения. « - с з

Сг»

Ф со з 50 то (Ф) юю бо б5 о Схема 5 сооМе сооМе пк Хот вн Ху Рв ниРОСЕЮОН МН -03У ю Мн У-г 45 РБІ в о 52 11 15 СсООМе в тоне вишсвою АК пі ла шина ном те 45 РБІ ми 7-5 20 Ми -7У-5 о в) 53 сч о ово шшооднатни

Ме 34 с 33 см со "М г се; вен р оме |в

ОоМе з 35 36 «

На схеме ЕГ представлен общий способ получения соединений настоящего изобретения, в которьїх К 4 - с формульі І представляет необязательно замещенньїй фензтил. з ї

Ф со з 50 о 52 (Ф) т 60 б5

Схема ЕЕ о вос й "кн Т іноз

АЛЛА их ні В ОоМе 70 ня ОоМе і Вг

Мо СМ

Ге ех 1) ТЕДУСНоСЬ х / мно Ме- 2) соб

Мк ЕВМСНОСТЬ

М-- о сч нм МН Й, чно о)

На. ОоМе ща о т с » дод о ро сч 1) Неб, лазМ

Ах оМе 2) Ме! см со

ЗУЧНаОАс (Те) « на сМН « - с Нзе, -

Ма: о " леді Зв хі їн З зі ков, п чн Р он 4)МНаОдс (о) (ее) мо кі» нам МН

На схеме С представлен общий способ получения соединений настоящего изобретения, в которьіх К у формульї І представляет метил. (Ф) ко 6о 65

Схема о 2 Р. де мн о інмов чно ----я-

АЖ ом Ома

Вг 170

Мо ! СМ 19 ТЕА (УУпеге Р-ВОС)

Нисасоз(Р-СВІ (сагробепгуоху)) о)

Ж н що лу мо мн; о

АМІСОСІЕВМ ог 2

ОмМе АУСООНИВТИ ОМе - нині с що в)

СМ СМ сч зо 1) нсуимеон 2) МнумеОн с ог со 1) ноз, ругідіпе, ЕїзМ . 2) Меї Ге; з5 3) МНаОАс « о

А ен

Агу! М о « -

ОМе с . "» ! їх

Н.М Мн (о)

Специалистам должЖжно бьіть понятно, что некоторнье соединения формул | могут существовать в виде бо изомеров, например, геометрических изомеров, т.е. ГЕ или 7 изомеров, и оптических изомеров, т.е. иметь К или ко 20 8 конфигурации. Геометрические изомерь! включают цис и транс формь! соединений настоящего изобретения, содержащих алкенильнье фрагментиь. Отдельнье геометрические изомерьі и стереосизомерьі, соответствующие і» формуле І, и их смеси также попадают в обьем настоящего изобретения.

Такие изомерь! можно вьвіделить из их смесей, используя или приспосабливая известнье способ, например, методики хроматографического разделения и перекристаллизацию, или их отдельно получают из соответствующих изомеров соответствующих им промежуточньх соединений, например, используя или

ГФ) приспосабливая описаннье ранеєе способьї. 7 Соединения настоящего изобретения можно использовать как в виде свободньмх оснований или кислот, таки форме их фармацевтически приемлемьїх солей. Все зти формь! входят в обьем настоящего изобретения.

В тех случаях, когда согдинение настоящего изобретения замещено основньІім фрагментом, образуются 60 соли присоединения кислотьІ, и они просто представляют более удобную для использования форму; и на практике гораздо чаще используют соли, чем свободное основаниег. Кислоть,, которне можно использовать для получения солей присоединения кислот, включают, предпочтительно, те, которнше при присоединении к свободному основанию образуют фармацевтически приемлемье соли, то есть, соли, анионьі которьх нетоксичньї для пациента в фармацевтических дозах зтих солей, так, что благоприятньій ингибирующий зффект бо на Фактор Ха, присущий свободному основанию, не нарушаєтся из-за побочньїх воздействий, приписьваємьх анионам. Хотя предпочтительньї фармацевтически приемлемьге соли указанньїх основньїх соединений, все соли присоединения кислот можно использовать для получения соеєдинения в форме свободного основания, даже если сама по себе конкретная соль желательна только в качестве промежуточного продукта, как, например, если соль получают только для целей очистки и идентификации, или если ее используют в качестве промежуточного продукта для получения фармацевтически приемлемой соли при ионообмене.

Фармацевтически приемлемьми солями в обьеме настоящего изобретения являются соли, полученнье из следующих кислот: таких минеральньїх кислот, как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и сульфаминовая кислота; таких органических кислот, как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, 7/0 Винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, зтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота, хинная кислота и т.п. Соответствующие соли присоеєдинения кислот включают следующие: галоидводородь, например, хлоргидрат, и бромгидрат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-В-гидроксинафтоать!, гентизать, /5 Ммезилать, иззтионать и ди-паратолуолтартратметансульфонат, зтансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, циклогексилсульфат и соль хинной кислоть, соответственно.

В соответствии со следующим признаком настоящего изобретения, соли присоединения кислот соединений настоящего изобретения получают в результате реакции свободного основания с соответствующей кислотой, используя известньє или адаптированнье способьі. Так, например, соли присоеєдинения кислот настоящего изобретения получают, либо растворяя свободное основание в водной среде или в растворе вода-спирт или других подходящих растворителях, содержащих соответствующую кислоту, и вьіделяя соль путем вьіпаривания раствора, либо осуществляя взаймодействиє свободного основания и кислоть! в органическом растворителе, и в зтом случає соль вьіделяется непосредственно, или может бьіть получена при концентрирований раствора.

Соли присоеєдинения кислот соєдинений настоящего изобретения можно регенерировать из солей, с об Мспользуя известнье или адаптированнье способьі. Так, например, исходноє соединение изобретения можно регенерировать из солей присоеєдинения кислот, обрабатьшая их щелочью, например, водньім раствором о бикарбоната натрия или водньім раствором аммиака.

Если соєдинениє настоящего изобретения замещено кислотньм фрагментом, можно получить соли присоединения оснований, и зто более удобно на практике; и такие соли чаще используют на практике, нежели с зо соединения в форме свободной кислотьі. Основания, которбе можно использовать для получения солей присоединения оснований, включают, предпочтительно, те, которье при присоединениий к свободной кислоте с образуют фармацевтически приємлемье соли, то есть соли, катионьі которьх нетоксичньі в организме со животного в фармацевтических дозах солей, так что благоприятнье ингибирующие воздействия на Фактор Ха, присуще свободной кислоте, не нарушаются за счет побочньїх зффектов, приписьвваємьх катионам. со

Фармацевтически приемлемье соли, включая, например, соли щелочньх и щелочноземельньїх металлов, в « обьеме настоящего изобретения включают соли, полученньеє из следующих оснований: гидрида натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида алюминия, гидроксида лития, гидроксида магния, гидроксида цинка, аммиака, зтилендиамина, М-метил-глюкамина, лизина, аргинина, орнитина, холина,

М, М-дибензилзтилендиамина, хлоропрокайна, дизтаноламина, прокайна, М-бензилфензтиламина, « 70 дизтиламина, пиперазина, трис(гидроксиметил)-аминометана, гидроксида тетраметиламмоний и т.п. -о с Соли металлов соєдинений настоящего изобретения можно получить путем взаймодействия гидрида, гидроксида, карбоната или аналогичньїх реакционноспособньїх соединений вьібранного металла в водном или з органическом растворителе с соеєдинениєм в форме свободной кислотьі. В качестве водного растворителя можно использовать воду, или зто может бьіть смесь водьі с органическим растворителем, предпочтительно, таким спиртом, как метанол или зтанол, таким кетоном, как ацетон, таким алифатическим зфиром как ї» тетрагидрофуран, или таким сложньім зфиром, как зтилацетат. Обьічно такие реакции проводят при комнатной температуре, но при желаний их можно проводить при нагревании.

Ме Соли аминов соєдинений настоящего изобретения можно получить путем взаймодействия амина в водном о или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислотьі. Подходящие воднье растворители 5 Включают воду и смеси водьй с такими спиртами, как метанол или зтанол, такими зфирами, как ко тетрагидрофуран, такими нитрилами, как ацетонитрил, или такими кетонами, как ацетон. Аналогичньім образом

ГІ можно получить соли аминокислот.

Соли присоєдинения оснований настоящего изобретения можно получать из солей, используя или адаптируя известнье способь. Так, например, исходнье соединения настоящего изобретения можно получать 5Б МИХ солей присоединения оснований, обрабатьвая их кислотой, например, соляной кислотой.

Как должно бьть ясно специалистам, некоторье соєдинения настоящего изобретения не образуют

Ф) стабильнье соли. Однако, соли присоеєдинения кислот, по-видимому, лучше образуются соединениями ко настоящего изобретения, содержащими гетероарильную группу и/или теми соединениями, которьіе содержат в качестве заместителя аминогруппу. Предпочтительньіми солями присоединения кислот соединений настоящего во изобретения являются те, которніе не содержат лабильной кислотной группь.

Будучи сами полезньї в качестве активньїх соединений, соли соединений настоящего изобретения полезнь для целей очистки соединений, используя различие в растворимости солей и исходньїх соединений, побочньх продуктов и/или исходньїх материалов, способами, известньїх специалистам.

Исходнье материаль и промежуточнье соединения получают, используя или адаптируя известнье способь, 65 Например, способьї приведеннье в сравнительньїх примерах, или их очевидньїх химических зквивалентах, или способьї настоящего изобретения.

Далее настоящее изобретение иллюстрируется примерами, получения соединений настоящего изобретения, которне носят лишь иллюстративньй характер и никоим образом не ограничивают изобретение.

В спектрах ядерного магнитного резонанса (ЯМР) химические сдвиги вьражень в частях на млн относительно тетраметилсилана. Сокращения имеют следующие значения: с-синглет, д-дублет, т-триплет, м-мульти, дд-дублет дублетов, ддд-дублет дублетов дублетов, дт-дублет триплетов, шир-широкий.

Пример 1: соединение 1 о

ОоМе си

К перемешиваемому раствору З-цианобензальдегида (20г, 153ммоля) в 100мл сухого ТГФ в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (61,2г, 183ммоля).

Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрируют в 72 вакууме. Остаток очищают хроматографически (4095 ЕгАс : гексан) до получения 27,3г (9695) акрилата 1. 1Н ММК (СОСІ»з, а): 7.43 - 7.8 (т, 5Н), 6.47 (д, У - 12 Но, 1Н), 3.8 (в, ЗН).

Пример 2: соединение 2 о

Се се

К перемешиваемому раствору соединения 1 (27,33г) в 150мл ЕН добавляют 2г 1095 Ра/Сасо зу.

Полученную смесь гидрируют при давлений 45 пси Но (3,164кг/см") в шейкере Парра в течении 8 часов при СМ комнатной температуре. Затем полученную смесь фильтруют Через слой целита, а полученньій фильтрат о концентрируют в вакууме до получения 26,93г (98965) соединения 2 в виде прозрачного масла.

ТН ММе (СОС, а): 7.33 - 7.72 (т, 4Н), 3.66 (з, ЗН), 2.97 (І, У - 7.8 Нг, 2Н), 2.62 (Її, 9 - 7.8 Не, 2Н).

Пример 3: соединение З о с сч

Ї Я он с см со

Зо К перемешиваемому раствору соединения 2 (16,8г, В9Ууммолей) в 200мл ТГФ : Меон (2 : 1) при комнатной « температуре добавляют У9мл 10н раствора Маон по каплям. Через 2 часа большую часть растворителя удаляют в вакууме, и добавляют ЗОмл бн НОСІ. Полученную смесь несколько раз зкстрагируют ЕАс. Обьединеннье зкстрактьї сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения 9,8г (6395) чистой кислоть! З « в виде белого твердого вещества. т0 ТН ММе (СОС, а): 7.35 - 7.55 (т, 4Н), 2.98 (Б, 9 - 7.9 Н2, 2Н), 2.7 (ї, 3 - 7.9 Но, 2Н). 8 с Пример 4: соединение 4

І» ї 5-2 М 5 о т» СМ

К перемешиваемому раствору карбоновой кислоть! З (8,2г, 47ммолей) и ДМФ (0,5мл) в сухом СНоСі» в б атмосфере азота при комнатной температуре добавляют оксалилхлорид (6б,1мл, 7Оммолей) по каплям. Через 1 о час вьіделение газа прекращаєтся, и растворитель и избьток оксалилхлорида удаляют в вакууме. Остаток снова растворяют в 100мл сухого СНоСі» и охлаждают до 0"С. Добавляют меркаптопиридин (5,6г, ХОммолей), а ді затем тризтиламин (7,0мл, 5бммолей). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температурь, и

Кз перемешивают в течение 1 часа. Полученную смесь разбавляют СНоСі», и промьівают їн Маон. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии (злюент 5090 ЕсАс: гексан) до получения 5,12г (8495) тиозфира 4 в виде масла желтого цвета. 1Н ММ (СОСІ», а): 8.63 (а, 9. - 9 На, 1Н), 7.7 - 7.8 (т, 1Н), 7.27 - 7.62 (т, 6Н), 3.05 (в, 4Н).

Пример 5: соединение 5 о р р д ко рда, 50 моя

К перемешиваемому раствору циннамальдегида (10,2мл, 8іммоля) и пара-анизидина (10г, Вммоля) в 200мл

СНоСІ» в атмосфере азота, при 0"С добавляют сульфат магния (19,55г, 162ммоля). Через 4 часа полученную смесь фильтруют, а полученньй фильтрат концентрируют в вакууме до получения 18,87г (9895) имина- 65 Соединения 5 в виде золотисто-коричневого твердого вещества. 1Н ММ (СОСІ», а): 8.28 (т, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.38 (т, ЗН), 7.2 (т, 2Н), 7.12 (т, 2Н), 6.93 (т, 2Н), 3.82 (в, ЗН).

Пример 6: соединение 6

РЬ

5 дк шо: оМе 70 К перемешиваемому раствору сложного тиозфира 5 (7г, 2бммолей) в сухом СНьСіІ» (120мл) в атмосфере азота при температуре -78"С добавляют раствор ТіСІ,; (26б,1мл 1 М раствора в СНоСі»). Через 15 минут прикальівают тризтиламин (3,бмл, 2бммолей). Полученную смесь перемешивают в течение 1/2 часа при -78"С, а затем прикальівают раствор имина І (4,42г, 19ммолей в 20мл СНьЬСі») . Затем полученную смесь нагревают до 0"С. Через 1,5 часа при зтой температуре смесь гасят насьщенньім раствором бикарбоната натрия и разделяют 75 водой. Органический слой промьівают їн МаоН, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме.

Полученньій продукт обрабатьввают хроматографически (злюент - 4095 ЕсАс: гексан) до получения 2,42г (32905) смеси 5 : 1 транс/цис-р-лактама ба и бв в виде смоли.

Основной изомер ба

ТН ММе (СОСІз, 4): 7.2 - 7.6 (т, 11Н), 6.8 (й, 9 - 11 Но, 2Н), 6.65 (0, 9 - 15.8 Но, 1Н), 6.2 (ад, 9 - 15.8, 7.9 Н2, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 3.72 (8, ЗН), З - 3.42 (т, ЗН).

Пример 7: соединение 7

Р с

К перемешиваемому раствору ба, бв (1,5г, З, вдммоля) в ббмл ТГФ/СНЗСМ (1/3) при -20"С добавляют раствор церийаммонийнитрата (САМ 3,13г, 5,7ммоля в 1Омл водь). Через 15 минут добавляют другую порцию 1,5г САМ в бмл водь. Еще через 30 минут полученную смесь гасят насьщенньм раствором бикарбоната натрия, и оставляют нагреваться до комнатной температурь Полученную суспензию фильтруют через слой целита, см несколько раз промьівают лепешку целита СНЬСіІ» (всего примерно 200мл) . Слой фильтрата разделяют и с органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сьрой продукт очищают хроматографически (злюент - 6095 Е(Ас: гексан) до получения 47бмг(4395) чистого транс-изомера 7а со вместе с 85мг смеси цис-7а и транс-7а изомеров. (Се)

Основной Транс-изомер 7а нН ММК (СОС!3, а): 7.17 - 7.65 (т, 9Н), 6.52 (0, 9 - 15.8 Н7, 1Н), 6.25 (в, 1Н), 6.14 (ад, - 15.8, 7.9 т

На, 1Н), 3.97 (т, 1Н), З - 3.33 (т, ЗН).

Меньший цис-изомер 7в 1Н ММК (СОСІ5, а): 7.21 - 7.52 (т, 9Н), 6.62 (й, 9 - 15.8 Но. 1Н), 6.45 (в, 1Н), 6.1 (ад, 9 - 15.8, 7.9 «

На, 1Н), 4.46 (т, 1Н), 3.7 (т, 1Н), 3.02 - 3.17 (т 1Н) 2 8 -2.93(т, 1Н). З7З 70 Пример 8: соединение 8 с Рв г» нд о те К перемешиваємому раствору транс-рд-лактама 7а в сухом СНоСіо: в атмосфере азота при комнатной (о) температуре добавляют тризтиламин (4,04мл, 29ммолей) по каплям. Затем добавляют со бифенилкарбонилхлорид (5,05г, 23,2ммоля), а затемпОМАР (5Омг). Через 30 минут полученную смесь разбавляют СН»оСі» и промьівают 1н НС. Затем органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и - ко концентрируют. Сьтрой продукт обрабатьшают хроматографически (злюент - 3095 ЕсАс: гексан) до получения

Кз 2,19г (8196) продукта З в виде твердого вещества. 1нН ММК (СОС!5, а): 8.06 (т, 2Н), 7.2 - 7.75 (т, 16Н), 6.67 (0,9 - 15.8, Но, 1Н), 6.23 (ад, 9 - 15.8, 7.9 На, 1Н), 4.63 (т, 1Н), 3.46 (т, 1Н), 3.1 - 3.3 (т, 2Н).

Пример 9: соединение 9 соон

ГФ) ев І іме) нм 2-3 бо К перемешиваємому раствору р-лактама 8 2,19г, 4,7ммслл) в 5бмл ТГФ при комнатной температуре добавляют їн МаонН раствор (13,бмл) по каплям. Через 2 часа большую часть ТГФ удаляют в вакууме, и добавляют 20мл їн НСІ. Полученную смесь зкстрагируют ЕфАс. Полученньій зкстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сьірой продукт очищают хроматографически с помощью ВЗЖХ бе с обращенной фазой (СНаУСМ: вода, 0,196 ТЕА, градиент 40 - 100), и фракцию, содержащую продукт, лиофилизируют до получения 1,1г (5095) карбоновой кислоть 9 в виде твердого вещества белого цвета.

1н ММК (СОСІз, а): 7.18 - 7.97 (т, 18Н), 6.61 (ай, 9 - 15.8 Но, 1), 6.2 (да, 9 - 15.8, 7.9 Не, 1), 5.14 (т, 1Н), З - 3.22 (т, ЗН).

Пример 10: соединение 10 9 сооме

Мн нм Ф Ф о

К перемешиваемому раствору карбоновой кислоть 9 (105м, 0,22ммоля) в Змл сухого МеонН при комнатной температуре добавляют молекулярньсе сита (примерно 5Омг). Затем примерно в течение 2 минут барботируют газообразную НОСІ. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрируют в потоке азота. Затем к остатку добавляют раствор МН 3 в МеоОнН ( Змл 7н раствора), и 75 полученную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 1,5 часа, оставляют остьіть, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хроматографиче-ски с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СН зСМ: вода, 0,195 ТЕА, 40 - 100 градиент), и фракции, содержащие продукт, лиофилизируют до получения 7Змг (53905) продукта 10 в виде твердого вещества белого цвета. 1нН ММК (МО - ав, 4): 8.7 (а, 9 - 8.6 Но, 1 Н), 7.92 (0,9. - 9 Но, 2Н), 7.78 (а, 9. - 9 Но, 2Н), 7.75 - 7.21 (т, 14Н), 6.67 (й, 9 - 16.1 Н7, 1Н), 6.4 (ай, 0 - 16.1, 7.8 Нл, тн), 4.98 (ай, 9 - 16.1, 7.8 Нл, 1Н), 3.46 (в, ЗН), 3.25 - 3.18 (т, 1Н), 3.05 - 2.88 (т, 2Н).

Пример 11: соединение 11 сОоОоМме ру КМ Вь см чн НМ Ф о (9)

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10 ранее, исходя из сч зо имина 5 и сложного тиозфира 4. Бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлсрид на стадий ацилирования р-лактама. Конечньй продукт 11 очищают с помощью ВОЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : НоО, Ге 0,196 ТФК) и лиофилизируют. со "ІН ММе (Меон - а, 4): 8.6.1 (д, 9 - 11.3 Но, 1Н), 7.83 (а, У. - 7.5 Но, 2Н), 7.15 - 7.67 (т, 14Н), 6.67 (д, 9 - 15.8 Но, 1Н), 6.3 (ад, У - 15.8, 7.9 Но, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 3.55 (в, ЗН), 3.27 (т, 1Н), 3.1 (т, 2Н). со

Пример 12: соединение 12 «

СсООбМе вм зах РЕ

МН НМ « о у - с Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и "» сложного тиозфира 4. Орто-толуолхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий " ацилирования р-лактама. Конечньїй продукт 12 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗзСМ : НО, 0,196 ТФК) и лиофилизируют. їз 15 "ЯН ММе (0М50О - ав, 4): 9.3 (в, 1Н), 9.15 (в, 1Н), 8.7 (9, 9. - 7.6 Но, 1Н), 7.7 (0,9. - 8 Но. 2Н), 7.6 (4,94 - 9 Нл, 2Н), 7.2 - 7.6 (т, 12Н), 6.9 (а, 9. - 8 НІ, 1Н), 6.6 (а, 9 - 15 Но, 1Н), 6.35 (ад, 9 - 15, 6 Н»5,

Ге) 1Н), 4.9 (да, 9 - 15, 6 Ня, 1Н), 3.55 (5, ЗН), 3.2 - 3.3 (т, 1Н), 2.8 - З (т, 1Н), 2.3 (в, ЗН). со Пример 13: соединение 13

СООМе оо нж зх Рв "в Мн НМ 9 о

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложного тисзфира 4. Мета-толуоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий

Ф) ацилирования р-лактама. Конечньій продукт 13 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗзСМ : Н2О, ко 0,196 ТФК) и лиофилизируют. "ЯН ММеЕ (0М5О - ав, а): 9.3 (в, 1Н), 9.2 (в, 1Н), 8.7 (д, 94. - 7.6 Но, 1Н), 7.7 (0,9. - 8 Но, 2Н), 7.6 бо (а,9у - 9 ня, 2Н), 7.2 - 7.6 (т, 12Н), 6.9 (а, 2. - 8 Но, 1Н), 6.6 (а, 2. - 15 Но, 1Н), 6.35 (аа, У - 15, 6 Ну», 1Н), 4.9 (да, о - 16, 6 На, 1Н), 3.6 (в, ЗН), 3.2 - 3.3 (т, 1Н), 2.8 - З (т, 1Н), 2.35 (в, ЗН).

Пример 14: соединение 14 б5 сСОоОмМе

Ізут Ка зи РА чн НМ

Й

(в)

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложного тиозфира 4. 4-зтил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенил-карбонилхлорид на стадийи ацилирования р -лактама. Конечньій продукт 14 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : 70 НьО, 0,196 ТФК) и лиофилизируют.

ТН ММ (0М50О - ав, 4): 9.3 (в, 1Н), 9.15 (в, 1Н), 8.9 (4,9 - 7.6 Но, 1 Н), 8.2 (4,9. - 8 Но, 2Н), 8 (4,9 - 9 ня, 2Н), 7.4 - 7.9 (т, 12Н), 7.2 (0,9 - 8 НІ, 1Н), 6.9 (а, 9 - 15 Н7, тн), 6.6 (ад, 0 - 15, 6 Н»?, 1Н), 5.2 (да, У - 16, 6 На, 1Н), 3.7 (8, ЗН), 3.4 - 3.5 (т, 1Н), 3.1 - 3.2 (т, 1Н), 2.85 (а, 2Н), 1.4 (ї, ЗН). 75 Пример 15: соединение 15 сООме

НОМ РЬ

Мн ня - з- )-о (в) х о0-

Зто соединение получают по способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложного тиозфира 4. 3, 4-диметокси-4-бифенилкарбонихлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования р -лактама. Конечньій продукт 15 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Н2О, 0,190 ТФК) и см лиофилизируют. Го)

ТН ММ (0М5О - ав, а): 9.5 (в, 1Н), 9.3 (з, 1Н), 8.9 (90, 9 - 7.6 Но, 1Н), 8.1 (4,9 - 8 Но, 2Н), 7.9 (4,94 - 9 Но, 2Н), 7.8 (в, 2Н), 7.4 - 7.7 (т, 11), 7.25(4, 9 - 8 НІ, 1Н), 6.6 (й, 9 - 15 Н?, 1Н), 6.4 (аа,

У т 15,6 Не, 1Н), 4 (5, ЗН), 3.9 (в, ЗН), 3.7 (в, ЗН), 3.4 - 3.5 (т, 1Н), 3.2 - 3.4 (т, 1Н). сч зо Пример 16: соединение 16 сООМме с

НІМ ти РО ев "509 й й о М «

Зто соединение получают по способу получения соединения 10, используя а качестве исходного материала ими к 5 и сложньїй тиозфир 4. 4-(2і-пиридил)бензоилхлоридом заменяют 4-бифенил-карбонилхлорид на стадий ацилирования р-лактама. Конечньйй продукт 16 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Н2О, « 0,196 ТФК) и лиофилизируют.

ТН ММ (0М5О - ав, 4): 9.5 (в, 1Н), 9.3 (в, 1Н), 8.9 (д, 9 - 7.6 Но. 1Н), 8.8 (в, 1), 8.4 (0,9. - 8 ші с Н2, 23), 8.3 (а, 9. - 9 НІ, 1), 8.1 (9,9 - 8 НЯ, 2Н), 7.9 (в, 2Н), 7.4 - 7.8 (т, 10Н), 7.4 (й,.9 - 8 Н»5е, ч» 1). 6.9 (а, 2-15 Но, 1Н), 6.6 (да, 9 - 15,6 Нл, 1), 5.2 (ад, 2 - 16, 6 Н?7, 1Н), 3.7 (в, ЗН), 3.4 - 3.5 " (т, 1Н), 3.2 - 3.4 (т, 1Н).

Пример 17: соединение 17 ї» сООме

НОМ

Ф 2 ай РЬ

НМ пт мо 8) М

ІК) Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложного тиозфира 4. 4-(3-пиридил)-бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий ацилирования р-лактама. Конечньйй продукт 17 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Н2О, го 0,195 ТФК) и лиофилизируют.

ГФ) ТН ММ (0М5О - ав, а): 9.5 (в, 1Н), 9.3 (в, 1Н), 8.9 (а, 9 - 7.6 Но, 1Н), 8.5 (з, 1Н), 8.2 (а, 9. - 8

На, 23), 8.1 (4,9 - 9 НІ, 2), 8 (а, - 8 НІ, 1), 7.9 (в, 2Н), 7.4 - 7.8 (т, 9Н), 7.4 (й,.9У - 8 Не, 1Н), о 6.9 (а, 9 -15 Нл, 1Н), 6.6 (ад, 9. - 15, 6 Нл, 1Н), 5.2 (аа, 0 - 16, 6 Нл, 1Н), 3.7 (в, ЗН), 3.4 - 3.5 (т, 1Н), 3.2 - 3.4 (т, 1Н). 60 Пример 18: соединениеє 18

СсООМе

Но тки Ра

МН НМ

Г8) (;

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имика 5 и сложного тиозфира 4. 4-(4-пиридил)бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий ацилирования р-лактама. Конечньйй продукт 18 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Н2О, 0196 ТФК) и лиофилизируют. "ЯН ММе (0М5О - ав, а): 9.5 (в, 1Н), 9.3 (в, 1Н), 9 (а. 9 - 7.6 Но, 1Н), 8.2 (в, 4Н), 7.8 (в, 2Н), 7.5 - 7.8 (т, 11Н), 7.4 (а, 9. - 8 Н7, 1), 6.9 (й, 92. - 15 Но, 1Н), 6.6 (ад. у - 15,6 Н7, 1Н), 5.2 (да, 9 - 16, 6

На, 1Н), 3.7 (8, ЗН), 3.4 - 3.5 (т. 1Н), 3.2-3.4 (т, 1Н).

Пример 19: соединение 19

Нім зи Р

Ми НМ (7 й й 67

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложногоПтиозфира 4. 2'-метил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования р-лактама. Конечньйй продукт 19 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Н2О, 20. 0,195 ТФК) и лиофилизируют.

ТН ММ (0М5О - ав, а): 9.25 (в, 1Н), 9.03 (з, 1Н), 8.71 (а, 9 - 8.7 Но, 1), 7.86 (0,9. - 8 Н?, 2Н), 7.61 (0,9. - 8 НЯ, 2Н), 7.6 - 7.12 (т, 13Н), 6.67 (ад, 9 - 15.9 Но, 1Н), 6.42 (да, 0 - 15.9, 7.8 Н7л, 1Н), 5.0 (да, 9 - 16, 7.9 Нл, 1Н), 3.32 (в, ЗН), 3.3 «3.15(т, 1Н),3.11 - 2.9 (т,2Н), 2.21 (в, ЗН).

Пример 20: соединение 20 сч

СсООМе о пн де Ре 6-3 сч

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сч сложного тиозфира 4. 3'і-метил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий ее ацилирования р-лактама. Конечньій продукт 20 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой СНЗСМ : НО, 0,196 ТФК) и лиофилизируют. іш

ТН ММ (0М5О - ав, а): 9.25 (з, 1Н), 8.99 (з, 1Н), 8.68 (4, 4 - 8.7 Но, 1Н), 7.9.(4,94.- 9 Но, 1), Ж 7.15 (0,9. -9 Нл, 1Н), 7.68 - 7.15 (т, 1З3Н), 6.68 (0, 9 - 15.9 Нл, 1Н), 6.4 (да, 9 - 15.9, 7.8 Н7л, 1Н), 5.0 (да, 9 - 16, 7.9 Но, 1Н), 3.46 (в, ЗН), 3.28 - 3.18 (т, 1Н), 3.1 0 2.9 (т, 2Н), 2.36 (в, ЗН).

Пример 21: соединение 21 « сООме п, доле Ра - с 7 : т й Ми НМ » -- (о; о е Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и

Ге») сложного тиозфира 4. 2'-метокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий ацилирования р-лактама. Конечньй продукт 21 очищают с помощью ВОЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : НоО,

Со 0,196 ТФК) и лиофилизируют. ко 50 ТН ММе (0М50О - ав, 4): 9.25 (в, 1Н), 9.03 (в, 1Н), 8.76 (д, 9 - 8.7 Но, 1Н), 7.83 (0, 9. - 9,5 Нл, 2Н),

Кз 7.65 - 6.95 (т, 15Н), 6.64 (0,9 - 15.9 Н7, 1), 6.4 (да, 0 - 15.9, 7.8 Нл, 1Н), 4.99 (аа, 9 - 16, 7.9 Н?, 1Н), 3.75 (в, ЗН), 3.46 (в, ЗН), 3.3 -3.17 (т. 1Н). 3.1 -2.9(т, 2Н).

Пример 22: соединение 22

Но Рі о МН НМ м (о; 60 о-

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложного тиозфира 4. 3'-метокси-4-бифекилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий ацилирования р-лактама. Конечньйй продукт 22 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Н2О, 0,196 ТФК) и лиофилизируют. 65 ТН ММ (0М50О - ав, 4): 9.23 (в, 1 Н), 8.96 (з, 1 Н), 8.69 (0, У. - 8.7 Но, 1Н), 7.9 (а, 9 - 9.6 Но, 2Н), 7.68 - 7.18 (т, 12Н), 6.96 (да, 0 - 9.6, 2 Но, 1Н), 6.64 (0,9 - 15.9 Нл, 1Н), 6.39 (ад, 9 - 15.9, 7.8 Н?,

1Н), 4.98 (да, У - 16, 7.9 Но, 1Н), 3.81 (8, ЗН), 3.47 (8, ЗН), 3.28 - 3.17 (т, 1Н), 3.08 - 2.86 (т, 2Н).

Пример 23: соединение 23 сООмМе

НМ Вь

М НМ 9 о 70 Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложного тиозфира 4. 2-нафтилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбокилхлорид на стадий ацилирования р-лактама. Конечньйй продукт 23 счищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Н2О, 0,196 ТФК) и лиофилизируют. "ЯН ММе (0М50О - ав, а): 9.24 (в, 1Н), 9.02 (в, 1Н), 8.83 (9, 9 - 8.6 Но, 1Н), 8.4 (з, 1Н), 8.08-7.85 (т, 75 4Н), 7.68 - 7.2 (т, 12Н), 6.68 (й, 9 - 15.8 Но, 1Н), 6.43 (да, 0 - 15.8, 7.8 Но, 1Н). 5.03 (аа, 2 - 15.8. 7.8

На, 1Н), 3.46 (5, ЗН), 3.28 - 3.2 (т, 1Н), 3.13 -2.95 (т. 2Н).

Пример 24: соединение 24

СсООмМе го НІМ с Рв о

То; сч » З о

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложного тиозфира 4. 1-нафтилкарбсниохлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий сч ацилирования р-лактама. Конечньіїй продукт 24 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ: Н2О, 0,196 ТФК) и лиофилизируют. с "ЯН ММ (0М5О - ав, а): 9.27 (в, 1Н), 9.11 (в, 1Н), 8.88 (а, 2 - 8.67 Но, 1Н), 8.18 - 8.07 (т, 1Н), 8.05 со - 7.9 (т, 2Н), 7.7 - 7.2 (т, 13Н), 6.73 (й, 9 - 15.9 Нл7, 1Н), 6.4 (да, 0 - 15.9, 7.8 Но, 1Н), 5.07 (аа, 9 - 16, 7.9 Н2, 1Н), 3.52 (8, ЗН), 3.28 - 3.17 (т,1Н), 3.12-2.95 (т,2Н). (Се)

Пример 25: соединение 25 «

СсООМе

МН НМ « о і; - - с "» Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и " сложного тиозфира 4. 3'-зтил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий ацилировакия р-лактама. Конечньій продукт 25 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ: Н2О, 0,195 ТФК) и лиофилизируют. е "ЯН ММеЕ (0М5О - ав, 4): 9.25 (в, 1Н), 9.05 (з, 1Н), 8.68 (0, 4 - 8.6 Но, 1Н), 7.88 (0, 7 .-.9 Но, 2Н),

Ге»! 7.16 (а, 9-9 Но, 2Н), 7.62 (т, 2Н), 7.55 - 7.15 (т, 11Н), 6.66 (а, 9 - 16 Но, 1Н), 6.4 (ад, - 16, 7.8 Н5з, 1Н), 4.96 (да, 9 - 16, 7.8 Но, 1Н), 3.47 (в, ЗН), 3.3 - 3.18 (т, 1Н), 3.1 - 2.88 (т, 2Н), 2.67 (а, 9У - 8.5 со На, 2Н), 1.22 (І, У - 8.5 На. ЗН). ка 20 Пример 26: соединение 26 че СООМе

Нм РЬ

МН НМ

Ф, Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и ко сложного тиозфира 4. 4'-метокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий ацилирования р-лактама. Конечньій продукт 26 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗзСМ:Н»О, 60 0,195 ТФК) и лиофилизируют. "НН ММЕ (0М0О -- ав, 4): 9.23 (в, 1Н), 8.96 (в, 1Н), 8.66 (0, 9 - 8.7 Но, 1Н), 7.88 (д, 9. - 9.1 Н2, 2Н), 7.12 - 7.22 (т, 11Н), 7.03 (й, 9. - 8.7 Нл, 2Н), 6.64 (й, 9 - 16.1 Н7, 1Н), 6.4 (аа, 90 - 16.1, 7.9 Не, 1), 4.97 (ад, 9 - 16.1, 7.9 Ня, 1Н), 3.77 (в, ЗН), 3.46 (в, ЗН), 3.28 - 3.15 (т, 1Н), 3.08 - 2.88 (т, 2Н).

Пример 27: соединение 27 б5 сОоОМе

НІМ Рв

МН нм 9-0 о

Ме

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложного тиозфира 4. 2", 4-диметокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на 70 стадии ацилирования р-лактама. Конечньій продукт 27 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ:НЬОО, 0,195 ТФК) и лиофилизируют.

ТН ММ (0М5О - ав, 4): 9.23 (в, 1Н), 9.07 (з, 1Н), 8.63 (90. 9 -.9 Но, 1Н) 7,81 (4, 9 - 8.9 Н, 2Н), 7.68 - 7.15 (т,014Н)06.72 - 6.52 (т, 1Н)06.45 - 6.3 (т, 1Н), 5.04 - 4.9 (т, 1Н),23.78 (в, ЗН), 3.75 (в, ЗН), 3.51 (в, ЗН), 3.21 - 3.15 (т, 1Н), 3.08 - 2.85 (т, 2Н), т Пример 28: соединение 28 соОмМе

Н.М ній ся Рь чн " е--о о іх

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сч р; спОЖжНОГО тиозфира 4. 2'-зтил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий ацилирования р-лактама. Конечньйй продукт 28 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Н2О, (8) 0,196 ТФК) и лиофилизируют.

ТН ММ (0М5О - ав, а): 9.25 (в, 1Н), 8.92 (з, 1Н), 8.69 (а, 9 - 8.7 Но, 1), 7.78 (0,9. - 9 Н?, 2Н), 7.68 - 7.08 (т, 15Н), 6.65 (й, 9 - 15.9 Нл, 1Н), 6.38 (аа, 9 - 15.9, 7.8 Но, 1Н), 5.0 (ад, 9 - 16, 7.9 Н7, с 1Н), 3.46 (5, ЗН), 3.28 - 3.18 (т, 1Н), 2.52 (а, У - 9.6 Но, 2Н), 0.98 (ї, У - 9.6 Но, ЗН).

Пример 29: соединение 29 с

СсооМе со

М РЕ |се)

МН НМ З с « 6)

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имика 5 и « сложного тиозфира 4. 4-метил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий 470 ацилирования р-лактама. Конечньй продукт 29 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ: Н2О, - с 0,196 ТФК) и лиофилизируют. ч» "Н ММе(0М0О - ав, 4): 9.22 (в, 1Н), 8.91 (в, 1Н), 8.68 (0, 4 - 8.7 Но, 1Н), 7.85 (4,9. - 9 Но, 2Н), " 7.15 (а,9.- 9 Но, 2Н), 7.65 - 7.2 (т, 13Н), 6.65 (ад, 92 - 15.9 Но, 1Н), 6.39 (ад, - 15.9, 7.8 Но, 1Н), 4.99 (да, 9 - 16, 7.9 Но, 1Н), 3.46 (85. ЗН), 3.28 - 3.18 (т, 1Н), 3.08 - 2.88 (т, 2Н), 2.35 (в, ЗН).

Пример 30: соединение 30 щ» сОоОмМе

Ф Нам за Рв со МН НМ в т о

Пе) Ох

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложного тиозфира-4. 3'-зтокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий 29 ацилирования р-лактама. Конечньій продукт ЗО очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Н2О,

ГФ) 0,196 ТФК) и лиофилизируют.

ГФ ТН ММ (0М5О - ав, 4): 9.22 (в, 1Н), 9.05 (з, 1Н), 8.7 (9, 9 - 8.7 Но, 1Н), 7.88 (4, 9. - 9 Н, 2Н), 7.16 (0,9. - 9 Нл, 2Н), 7.68 - 7.12 (т, 12Н), 6.98 - 6.85 (т, 1Н), 6.67 (а, 9 - 16 Н7, 1Н), 6.4 (аа, 9 - 16, во 7.8 НІ, 1Н), 5.01 (аа, 2 - 16, 7.8 Но, 1Н), 4.08 (4, У - 7.5Н7, 2Н), 3.45 (в, ЗН), 3.25 - 3.15 (т, 1Н), 3.08 - 2.89 (т, 2Н), 1.32(, 9 - 7.5На2, 2Н).

Пример З1:соединение 31 б5

СсОоОМе

Нім З РЕ 0905» о 7

Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложного тиозфира 4. 4-зтокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий 70 ацилирования р-лактама. Конечньй продукт 31 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Н2О, 0,196 ТФК) и лиофилизируют. "ЯН ММеЕ (0М5О - ав, 4): 9.26 (в, 1Н), 9.02 (з, 1Н), 8.64 (0, 9 - 8.7 Но, 1Н), 7.86 (д, 9. -.9 Но, 2Н), 7.12 (804,9. -9 НІ. 2Н), 7.7 - 7.22 (т, 11), 7.01 (а, 9) - 10,4 Но, 2Н), 6.64 (а, 9 - 15.9 Но, 1Н), 6.38 (аа,

У - 15,9, 7.8 Но, 1Н), 4.98 (ад, 2 - 16, 7.8 Но, 1Н), 4.06 (4,9 - 8.2 Н7, 2Н), 3.45 (в, ЗН), 3.3 - 3.18 (т, 79 1Н), 3.08 - 2.85 (т,2Н), 1.32(ї, ) - 8.2Н2, ЗН).

Пример 32: соединение 32 сСООМе

НІМ РЬ

720 МН НМ о 9 с (0) ше сч 29 Зто соединение получают способом, аналогичньмм способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и Ге) сложного тиозфира 4. 2'-зтокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадий ацилирования р-лактама. Конечньійй продукт 32 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗзСМ:Н»О, 0,196 ТФК) и лиофилизируют. сч зо ТН ММеЕ (0М50О - ав, 4): 9.24 (в, 1Н), 9.11 (в, 1), 8.68 (д, 9 - 8.7 Но, 1Н), 7.85 (0, 94. -.9 Но, 2Н), 7.8 (а, 9-9 Но, 2Н), 7.59 - 6.95 (т, 13Н), 6.65 (4, 4 - 15.9 Но, 1Н), 6.39 (да, - 15.9, 7.8 Но, 1Н), 498. ЄМ (д4, 9-16, 7.8 Нл, 1), 4.03 (ад, 9 - 8.1 Нл, 2Н), 3.47 (в, ЗН), 3.28 - 3.18 (т, 1Н), 3.1 - 2.88 (т, 2Н), со 1.24 (9) - 8.1 Н2, ЗН).

Пример 33: соединение 33 |се) "бо "7

ОМе

К перемешиваемому раствору 2-нафтальдегида (20г, 0,1Зммоля) в 200мл СН 25Сі» при комнатной « температуре добавляют пара-анизидин (15,8г, 0,1Зммоля), а затем безводньій сульфат магния (16,9г, б0л1аммоля). Через 3,5 часа полученную смесь фильтруют, полученньій фильтрат концентрируют в вакууме до т с получения 31,5г (92905) имина 33. "» "ЯН ММ (СОСІз, а): 8.64 (в, 1Н), 8.19 (т, 2Н), 7.78 - 7.98 (т, ЗН), 7.43 - 7.56 (т, 2Н), 7.32 (т, 2Н), " 6.96 (т, 2Н), 3.83 (в, ЗН).

Пример 34: соединение 34 ж оовнатки іа Получают, используя транс-3-(2'---афтил) акролейин, пара-анизидин и безводньій сульфат магния по способу

Го) примера ЗЗ ранее. з 50 ТН ММ (СОСІ»з, а): 8.35 (а, 9 - 9 Но, 1Н), 7.78 - 7.9 (т, 4Н), 7.72 (т, 1Н), 7.5 (т, 2Н), 7.25 (т, 4Н), 6.93 (т, 2Н), 3.82 (в, ЗН).

ІЗ Пример 35: соединение 35 ном о Получают, используя транс-3-(4'-бифенил)акролейн, пара-анизидин и безводньій сульфат магния, по способу ко для соединения 33 ранее.

ТН ММ (СОСсІ», а): 8.33 (4, У - 9 На, 1Н), 7.2 - 7.68 (т, 1ЗН), 6.9 (т, 2Н), 3.82; (в, ЗН). 60 Пример 36: соединение 36 с М

ОоМе б5

Получают, используя 4-бифенилкарбоксальдегид, пара-анизидин и безводньій сульфат магния по способу,

использованному для соединения 33. "ЯН ММ (СОСІз, а): 8.52 (в, 1Н), 7.97 (т, 2Н), 7.62 - 7.73 (т, 4Н), 7.35 - 7.52 (т, ЗН), 7.27 (т, 2Н), 6.95 (т, 2Н), 3.85 (в, ЗН).

Пример 37: соединение 37 соОме ще т о

Зто соединение получают способом, аналогичньім способу получения соединения 10, исходя из имина 33 и сложного тиозфира 4. Бензоилхлоридом заменяют /4-бифенилкарбонилхлорид на стадии 75 ацилирования р-лактама. Конечньйй продукт 37 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Но, 0,196 ТФК) и лиофилизируют. тн ММеЕ (меон - а, 4): 9.01 (д, 9 - 9.4 Но, 1Н), 7.77 - 7.98 (т, 6Н), 7.43 - 7.67 (т, 9Н), 5.53 (т, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 3.54 (8, ЗН), 3.1 (т, 1Н), 2.81 (т, 1Н).

Пример 38: соединение 38

СсООМе ово 579 о б (8)

Зто соединение получают способом, аналогичньім способу получения соединения 10, исходя из имина 34 и сложного тиозфира 4. Бензоилхлоридом заменяют /4-бифенилкарбонилхлорид на стадии сч зо ацилирования р-лактама. Конечньїй продукт 38 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗзСМ : НО, 0,196 ТФК) и лиофилизируют. Ге

ТН ММ (0М5О - ав, 4): 9.27 (в, 2Н), 9.1 (в, 2Н), 8.72 (0, 1Н), 7.4 - 7.95 (т, 16Н), 6.86 (а, 9 - 18 со

На, 1Н), 6.54 (аа, у - 10, 6 Но, 1Н), 5.03 (т, 1Н), 3.48 (5, ЗН),3.32(т, 1Н), 3.04 (т, 2Н).

Пример 39: соединение 39 ісе)

СсоОМе Ф - - Фі

МН НМ а ч о - с Зто соединение получают способом, аналогичньім способу получения соединения 10, исходя из имина 35 и "» сложного тиозфира 4. Бензоилхлоридом заменяют /4-бифенилкарбонилхлорид на стадии " ацилирования р-лактама. Конечньій продукт 39 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой СНЗСМ : Н2О, 0,196 ТФК) и лиофилизируют. ї» 395 "Н ММе (0М0О -- ав, 4): 9.25 (в, 2Н), 9.11 (в, 2Н), 8,74 4, 1Н), 7.30 - 8 (т, 22Н), 6.23 (а, У - 18 Не, 1Н), 6.47 (ад, у) - 18, 6 Но, 1Н), 5.04 (т, 1Н), 3.49 (в, ЗН), 3.3 (т, 1Н), 3.03 (т, 2Н). (є) Пример 40: соединение 40 со СсОоМе іме)

НІМ

Ко)

МН НМ 5 о

Зто соединение получают способом, аналогичньім, способу получения соединения 10, исходя из имина 36 и (Ф. сложного тиозфира 4. Бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на /стадий ка ацилирования р-лактама. Конечньїй продукт 40 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗзСМ : НО, 0,196 ТФК; и лиофилизируют. бо "Но ММеЕ (0М5О - ав, 4): 9.23 (в, 2Н), 9.05 (в, 2Н), 8.97 (в, 2Н), 7.28 - 7.8 (т, 18Н), 5.35 (ї, 1Н), 3.42 (в, ЗН), 3.31 (т, 1Н), 2.89 (да, 1Нн), 2.6 (аа, 1н).

Пример 41: соединение 41 б5 снюн нм -О-О о

К перемешиваемому раствору карбоновой кислоть 9 (980мг, 2ммоля) и тризтиламина (0,44мл, 3,2ммоля) в сухом ТГФ в атмосфере азота при 0"С добавляют изо-бутилхлорформат (0,39мл, Зммоля) по каплям. Через 15 минут прикальівают раствор боргидрида натрия (153мг, 4ммоля в 5мл водьї). Полученной смеси дают нагреться 70 до комнатной температурьі. Через 1 час большую часть ТГФ удаляют в вакууме. Затем добавляют воду, и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье зкстрактьь сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сьфрой продукт очищают хроматографически (злюент - 3595 Е(Ас : гексаньї) до получения 72Омг (7690) спирта 41.

ТН ММе (СОС, 4): 7.92 (а, 9-9 Но, 2Н), 7.2 - 7.72 (т, 16Н), 6.67 (й, 9 - 15,5 Но, 1Н), 6.27 (ад, У т 15.5, 7.8 Не, 1Н), 4.94 (т, 1Н), 3.88 (т, 1Н), 3.5 (т, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 2.82 - 3.03 (т, 2Н), 1.95 (т, 1Н).

Пример 42: соединение 42 снюн о

К перемешиваемому раствору спирта 41 (106бмг, 0,22ммоля) в Змл сухого МеонН при комнатной температуре добавляют молекулярньсе сита (примерно 5Омг). Затем в течение примерно 2 минут барботируют газообразньй сч

НОЇ. Полученную смесь оставляют при перемешиваний в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрируют в атмосфере потока азота. Затем добавляют к остатку раствор МНуз в Меон (Змл 7н раствора) и (о) полученную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 1,5 часа, оставляют охлаждаться, и растворитель удаляют в вакууме. Полученньїй остатокочищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ :НьЬО, 0,196 ТФК, 40 - 100 градиент), и фракции, содержащие продукт, лиофилизируют до получения 29мг (22965) с зо продукта 42 в виде трифторацетатной соли.

Пример 43: соединение 43 с снюМме с

Мо РЬ «о нм я ОО т о

К перемешиваемому раствору спиртового соединения (88мг, О0,2мл) в 2мл смеси 2: 1 ТГФ : ДМФ в атмосфере азота при 0"С добавляют Ман (15мг 6095 дисперсии, О4ммоля) . Через 15 минут добавляют « метилиодид (0,02мл, О,Зммоля), и полученной смеси дают нагреться до комнатной температурь!і. Через 2 часа полученную смесь гасят насьіщщенньїм раствором бикарбоната натрия. Большую часть ТГФ удаляют в вакууме, а т с остаток разбавляют водой и зкстрагируют СН Сі». Обьединеннье зкстрактьь сушат над сульфатом натрия, ч фильтруют и концентрируют. Сьірой продукт обрабатьшвают хроматографически (злюент - 35905 ЕсАс : гексань) ни до получения 21мг (23965) продукта 43 вместе с За4мг вьіделенного спирта 41.

ТН ММ (СОСІз, 4): 7.93 (4, 9 - 9,3 Но, 2Н), 7.15 - 7.83 (т, 16Н ), 6.57 (д, 9 - 15.8 Но, 1Н), 6.22 (аа, - 15.8, 6.8 Н2, 1Н), 5 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 3.42 (в, ЗН), 3.27 (т, 1Н), 2.87 - 3.03 (т, 2Н), 2.12 (т, 1Н). о Пример 44: соединение 44 ме) сНноОМе со в КА ХА м) Мн нм Ф Ф

Го) о

В перемешиваемьй раствор соединения 43 (20мг, О,04ммоля) в 1,5мл смеси 2 : 1 пиридин-Еї зм барботируют Нь5 в течение примерно 1 минуть. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрируют в атмосфере потока азота, и затем помещают в 2мл СНоСі». Добавляют

Ф! метилиодид, и полученную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме, остаток помещают в 2мл МеонН и добавляют МН .ОАс (ЗОмг). Полученную смесь кипятят с обратнь!м о холодильником в течение 1 часа, а затем оставляют охлаждаться. Затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗзСМ : НьЬО, 0,195 ТФК, 40- до 10095 градиент 60 сСНЗСМ), и фракции, содержащие продукт, лиофилизируют до получения 1Змг (5195) продукта 44 в виде трифторацетатной соли.

ТН ММ (меон - ду, 4): 8.47 (0,9 - 7.9 Но, 1Н), 7.95(4, 9 - 8 Но, 2Н), 7.78 (04.9. - 8 Но, 2Н), 7.17 - 7.73 (т, 14Н), 6.55 (й, 9 - 15.8 Нл, 1Н), 6.31 (ад, 2 - 15.8, 7.9 Нл, 1Н), 4.77 (т, 1), 3.7 (аа, 9 - 9.5, 3.1 Но, 1Нн), 3.47 (ад, у - 9.5, 3.1 Но, 1Н), (а, - 7.9На, 2Н),2.35(т, 1Н). бо Пример 45: соединение 45

Мо і / СНАс / РА й, -, то Смесь спирта 41 (480мг, ТІммоля), пиридина (0,4Омл, 4,9ммолл) и уксусного ангидрида (0,12мл, 1,2ммоля) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день добавляют З капли пиридина и уксусного ангидрида. На следующий день оказьівается, что реакция не завершена, и позтому добавляют 4мг

ДМАР. Через 1 час реакция завершается (по данньім ТСХ). Полученную смесь разбавляют СНзСіІ» и промьіївают

Он раствором НСЇ. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до т получения 520мг соединения 45.

ТН ММ (СОСІ», а): 7.98 (а, У - 8 Но, 2Н), 7.73 (й, 9 - 8 Но, 2Н), 7.67 (9,94 - 8 Но, 2Н), 7.17 - 7.59 (т, 12Н), 6.94 (а, 1). 6.55 (0,9) - 18 Нл, 1Н), 6.21 (да, 90 - 18, 5 Но, 1Н), 5.1 (т, 1Н), 4.38 (т, 1Н), 4.08 (т, 1Н), 2.68 - 2.97 (т, 2Н), 2.51 (т, 1Н).

Пример 46: соединение 46

СНІбАс

Нім АД Рь

МН нм сч

Го! Ф Ф о

Соединение 45 превращают в соответствующий амидин 46, используя сероводород/метилиодид : аммонийацетат в последовательности, описанной для превращения 43 в 44. Продукт 46 очищают с помощью

ВЗЖХУ с обращенной фазой, и вьіделяют б виде трифторацетатной соли. сч

ТН ММе (0М50О - ав, 4): 9.31 (в, 2Н), 8.97 (в, 2Н), 8.7 (а, 1Н), 7.18 - 8 (т, 18Н), 6.6 (д, 9 - 18 Не, 1Н), 6.40 (ад, у - 18, 6 Нл, 1Н), 4.83 (т, 1Н), 4.02 (т, 1Н), 3.84 (т, 2Н), 2.95 (т, 1Н), 2.57 (т, 1Н), 1.93 (8. ЗН). сч

Пример 47: соединение 47 Ге) соон нім Рь що

Мн нм т гад,

Карбоновую кислоту 9 превращают в соответствующий амидин 47, используя сероводородіметилиодид : « аммонийацетат в последовательности, описанной для превращения 43 в 44. Продукт 47 вьіделяют с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой в виде трифторацетатной соли. - с "ЯН ММе (меОн - ду, 4): 8 (4,9 .-.9 Но, 2Н), 7.82 (а, 94. - 9 Но, 2Н), 7.22 - 7.77 (т, 14Н), 6.73 (а, 9. - ч 15.8 На, 1Н), 6.4 (да, 9 - 15.8, 7.9 Ні, 1Н), 4.95 (т, 1Н) 3.08 - 3.45 (т, ЗН). и?

Пример 49: соединение 49

НМ и ї» нм СОСІРг о ут (ее) НМ / У з 50 б 2 г» К перемешиваемому раствору карбоновой кислоть 48 (120мг, 0,29ммоля) в 5мл сухого СНЬСІ» в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют тризтиламин (00бмл, 0,3вммоля). Прикальзвают изо-пропилхлорформат (0,3в8мл 1 М раствора в толуоле). Через 30 минут добавляют ОМАР (18мг, О,15ммоля), и 22 полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Затем полученную смесь

ГФ! разбавляют СН»оСіо и промьівают 1н НС. Затем органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сьірой продукт обрабатьшвают хроматографически (злюент 4095 Е(Ас : гексаньї) до получения о 44мг (33906) соответствующего изопропилового зфира. Затем зто соединение превращают в соответствующий амидин 49, используя сероводород : мстилиодид : аммонийацотат по схеме, представленной для превращения 60 43 в 44. Продукт 49 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой и вьіделяют в виде трифторацетатной соли. "ЯН ММе (меон - ау, 4): 8.6 (94, 9 - 7.9 Но, 1Н), 7.85 (0, 94. - 8 Но, 2Н), 7.16 - 7.7 (т, 12Н), 6.69 (а, у - 15.8 Нл, 1Н), 6.32 (ад, 9 - 15.8, 7.9 Но, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 3.23 (т, 1Н), 3.08 (т, 2Н), 1.07 (9,9 - 6 Не, ЗН), 0.97 (а, У - 6 Но, ЗН). бо Пример 50: соединение 50

Нам

НМ соон , ПО 3 х 70 о

Зто соединение получают путем превращения 48 в соответствующий амидин, используя сероводород : метилиодид : аммонийацетат в последовательности, описанной для превращения 43 в 44. Продукт 50 очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой, и вьіделяют в виде трифторацетатной соли. "ЯН ММе (меон -- ду, а): 8.6 (д, 9. - 7.9 Но, 1), 7.85 (4,94. - 8 Но, 2Н), 7.16 - 7.7 (т, 12Н), 6.69 (а, У ж 15.8 Нл, 1Н), 6.32 (9, 9) - 15.8, 7.9 Но, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 3.23 (т, 1Н), 3.08 (т, 2Н), 1.07 (9,9 - 6 Не, ЗН), 0.97 (а, У - 6 Но, ЗН).

Пример 51: соединение 51

СООЕ:

Нім. вЬ 7 мн нм

Ка,

В перемешиваемьй раствор карбоновой кислотьі 50 (9бмг, О,18ммоля) в Змл ЕН при комнатной сч ов температуре барботируют НСІ примерно в течение З минут. Полученную смесь перемешивают в течение 7 часов при комнатной температуре, а затем хранят в холодильнике (0"С) в течение уикзнда. Растворитель о удаляют в вакууме, а остаток очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой. Продукт 51 вьіделяют в виде его трифторацетатной соли. "ЯН ММЕ (меон - а;, а): 8.63 (ад, 9 - 7.9 Но, 1Н), 7.84 (0, 94 - 8 Но. 2Н), 7.16 -7.68 (т, 12Н), 6.68 (а, с зо 4 8-5 15.8 Но, 1Н), 6.32 (09, 9 -. 15.8, 7.9 Но, 1Н), 5 (т, 1Н), 4.02 (д, 2Н), 3.25 (т, 1Н), 3.07 (0,9 - 7.9

На, 2Н), 1.05 (ї, ЗН). с

Пример 52: соединение 52 со

СсОоОме ни КД Де р, що чн нн « -А

Смесь соединения І и 10956 Ра/С (25мг) в ЕїАс (2мл): ЕЮН (Бмл) гидрируют при 45 при (3,164кг/см 7) в « течение 19 часов при комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют через слой целита, а полученньй 70 фильтрат концентрируют. Сьтрой продукт очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНЗСМ : Нь»б, 0,190 8 с ТФК, 10 - 10095 СНУСМ градиент), и фракции, содержащие продукт, лиофилизируют до получения 21мг з» соединения 52.

ТН ММе (меон - ду, 4): 8.27 (д, 9. - 9,3 Но, 1Н), 7.83 (т, 2Н), 7.43 - 7.65 (т, 7Н), 7.09 - 7.27 (т, 5Н), 4.35 (т, 1Н), 3.58 (в, ЗН), 2.95 - 3.15 (т, ЗН), 2.54 -2.75 (т, 2Н), 1.9(т. 2Н). 1» 75 Разделение соединения 0

Рацемическую смерь соединения 10 (примерно 6б5Омг; отдельньій диастереоизомер с предполагаемой (о) син-стереохимией) разделяют на два знантиомера 53 (позже вьїходящий изомер) и 54 (вніходящий раньше бо изомер), используя препаративную ВОЗЖХ (колонка СпПі-гаїрак АОС, 5Омм внутр. Диаметр к 50О0мм, 15мк).

Мобильная фаза гептан (А) с 0,195 ТФК и изопропанол (В) с 0,190 ТФК, изократично 2095 А, 80905. В (поток - ко 50 200мл : минуту). Вниіходящий позже изомер вьіделяют концентрированием в вакууме. Вьїход составляет 180мг.

ГК 96 ее знантиомера 53, как обнаружено, составляет 10095 по данньім аналитической ВЗЖХ (Спігаірак АФ). /Н

ЯМР спектрь! для соединений 53 и 54 идентичнь. "ІН ММеЕ (0М8О - ав, 4): 8.7 (д, 9 - 8.6 Но, 1), 7.92 (а, 94. - 9 Но, 2Н), 7.78 (8, 94. - 9 Но, 2Н), 7.75 - вв 721 (т, 14Н), 6.67 (а, 9) - 16.1 Но, 1Н), 6.4 (аа, 9 - 16.1, 7.8 Но, 1Н), 4.98 (да, 9 - 16.1, 7.8 Но, 1), 3.46 (в, ЗН), 3.25 - 3.18 (т, 1Н), 3.05 -2.88 (т, 2Н).

Ф) Пример 55: соединение 55 іме) СсОоМе ни АД, Ра бо Мн нм і дедт;

Гидрирование соединения 53 (вьіходящий позже знантиомер) осуществляют как и для соединения 52 ранее, за исключением того, что зтилацетат опускают. Полученньйй продукт очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной 65 фазой (СНЗСМ : НЬЮ, 0,195 ТФК, 40 - 10095 СНЗСМ), и продукт 55 вьіделяют в виде его трифторацетатной соли. "ЯН ММе (меон - а/, 4): 8.3 (9, 9 - 9.3 Но, 1Н), 7.84 (т, 2Н), 7.07 - 7.8 (т, 16Н), 4.37 (т, 1Н), 3.6

(5, ЗН), 2.97 - 3.17 (т, ЗН). 2.57 - 2,77 (т, 2Н), 1.95 (т, 2Н)

Пример 56: соединение 56

МН

9 СоОсн»з

К ораствору М-0-Вос-ЮО-фенилаланин (Звммоля) вв 8Омл сухого тетрагидрофурана добавляют

М-метилморфолин (Звммолей) одной порцией, а затем изобутилхлорформат (Звммоля) таким же образом, при -20"Сб. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при -20"С, а затем фильтруют в заранее 70 подготовленньій раствор диазометана (примерно 7Оммолей) при 0"С, Полученньій раствор оставляют вьістаиваться при 07"С б течение 20 минут. Избьіток диазометана разлагают, прикальввая ледяную уксусную кислоту и растворители удаляют в вакууме.

Полученное масло растворяют в 150мл сухого метанола. Раствор бензозта серебра (8 шлюлей) в 17мл тризтиламина медленно добавляют при перемешиваний при комнатной температуре. Полученную реакционную 75 смесь черного цвета перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре, метанол удаляют в закууме, а остаток помещают в 7б0мл зтилацетата. Полученную смесь фильтруют через целит, и промьівают последовательно насьіщенньім раствором бикарбоната натрия (15Омл х 3), водой (15Омл х 1), Ін бисульфатом калия (15О0мл х 3) и рассолом (15Омл х 1). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают с помощью флеш-хроматографии (3 : 1 гексань! : зтилацетат).

Пример 57: соединение 57

МНВос

АК евосну

Соединение 57 получают по пособу получения 56, используя М-4-Вос-О-аланин. с

Пример 58: соединение 58 о

МНвВос сооснз с

Соединение 58 получают, используя способ получения соединения 56, используя сі

М-с-Вос-ЮО-гомофвнилаланин. со

Пример 59: соединение 59 (Се) й МНВос й

Ма соосн,.

Соединение 59 получают, используя способ получения соединения 56, используя

М-а-Вос-О-Зз-пиридилаланин. « им бо 2 с ос

ГЧ гтухеоосн и? .

Соединение 60 получают, используя способ получения соединения 56, используя М-о-Вос-ЮО-изолейцин. те Пример 61: соединение 61

Ф МНВос (ее) соосн,» з 50

Соединение 61 получают, используя способ получения соединения 56, используя

Кз М-а-Вос-О-циклогексилаланин.

Пример 62: соединение 62 яв МВС соосн»з

Ф)

Й ія 60

СМ

Раствор соединения 56 (11ммолей) в 7Омл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78"С, и через шприц добавляют раствор литийгексаметилдисилазана в тетрагидрофуране (ЗЗммоля) с такой скоростью, чтобь до Температура не повьішалась вьіше -60"С. Реакционную смесь нагревают до -257С в течение 40 минут, и снова охлаждают до -78"С. Через шприц добавляют раствор З3-цианобензилбромида (27ммолей) в 20мл тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобь! температура не повьішалась вьіше примерно -60"С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температурь, и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют 125мл насьшщенного раствора бикарбоната натрия, и тетрагидрофуран удаляют в вакууме.

Оставшийся материал разделяют между 500мл зтилацетата и 150мл насьшщенного бикарбоната натрия. Затем органическую фазу промьмшвают насьшщенньм раствором бикарбоната натрия (2 х 1ООмл) и рассолом.

Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток тщательно растирают с 4Омл смеси 4 : 1 гексаньї : зтилацетат. Твердьй материал отфильтровьвают и сливают.

Полученньій фильтрат, содержащий целевой продукт, концентрируют в вакууме. 70 Пример 63: соединение 63

МНВос

Ссоосн»

Соединение 63 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученньй в примере 57.

Пример 64: соединение 64 7 МНВос ф соосн, с ія о

СМ

Соединение 64 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученньй в Ге примере 58. сч

Пример 65: соединение 65 са | МНВос со

М сосна о « с"

Й ші с Соединение 65 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученньй в . примере 59. и?» Пример 66: соединение 66

ЧНВос чн соОсн.

Ф . (ее) з 50 см г» Соединение 66 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученньй в примере 60.

Пример 67: соединение 67 - о МНВос соосн ке Кк 60 сн

Соединение 67 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученньй в бо примере 61.

Пример 68: соединение 68

Й соОсну см

К раствору соединения 62 (5ммолей) в ббОмл метиленхлорида добавляют 20мл трифторуксусной кислоть, по каплям при 07"С. Полученньій раствор перемешивают в течение 2 часов при 0"С. Растворители удаляют в вакууме, а остаток очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой, используя градиент от З09о до 7095 /5 ацетонитрила в воде, содержащей 0,195 трифторуксусной кислоть.

Ацетонитрил удаляют в вакууме, а оставшийся материал разделяют между насьщенньм раствором бикарбоната натрия и зтилацетатом. Водньій слой зкстрагируют дваждь зтилацетатом, и обьединеннье органические слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.

Пример 69: соединение 69

Мне. сооснз : с о

СМ

Соединение 69 получают по способу получения, описанному в примере 68, используя продукт, полученньйв су зо примере 63.

Пример 70: соединение 70 с чне со сооснь се фі ) « см ч

Соединение 70 получают по способу, описанному в примере 68, используя продукт, полученньій в примере З с 64. "» Пример 71: соединение 71 п й Ї іхіди з Мах соосн» щ» . (22) (ее) му 0 СМ гз Соединение 71 получают по способу, описанному в примере 68, используя продукт, полученньій в примере 65.

Пример 72: соединение 72

Мне соосна

Ф) іме) 60

СМ

Соединение 72 получают по способу, описанному в примере 68, используя продукт, полученньій в примере 66. 65 Пример 73: соединение 73

Мне ' соосн» см

Соединение 73 получают по способу, описанному в примере 68, используя продукт, полученньій в примере 67.

Пример 74: соединение 74

Е

Раствор А: К раствору 11,8мл н-бутиллития в гексанах (1ЛУммоля)в 1Змл тетрагидрофурана добавляют раствор 1-бром-2-фторбензола (1Уммолей) в 2мл тетрагидрофурана, прикальшая через шприц при -787С. Перемешивание при -78С продолжается в течение 1 часа. Раствор хлористого цинка (1Уммолей) в Звмл тетрагидрофурана добавляют за 2 минуть! при -78"С. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температурьі за 40 минут.

Раствор В: К раствору бис(трифенилфосфин)палладийдихлорида (1ммоль) в 117мл тетрагидрофурана добавляют диизобутилалюминийгидрид (ммоль) в виде раствора в гексанах, при комнатной температуре,а СМ затем метилиодобензоат (1бммолей) одной порцией при комнатной температуре. о

Раствор А добавляют к раствору В, и реакционную смесь оставляют при перемешиваний при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь разбавляют З0О0мл дизтилового зфира и промьівают їн соляной кислотой (З х 75мл) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. с

Пример 75: соединение 75 сч

Е (Се)

Зо Соединение 75 получают по способу, описанному для соединения 74, используя 1-бром-З-фторбензол при « получений раствора А.

Пример 76: соединение 76 ші с Соединение 76 получают по способу, описанному для получения соединения 74, используя "» 1-бром-4-фторбензол при получениий раствора А. " Пример 77: соединение 77 їч 2 Й ссосн,

Ме о со Соединение 77 получают по способу, описанному в примере 74, используя 3,4-зтилендиоксибромбензол при

Мо 79 получений раствора А.

Пример 78: соединение 78

Ко) 647)-0соссьь о о Соединение 78 получают по способу, описанному в примере 74, используя 3,4-метилендиоксибромбензол іме) при получений раствора А.

Пример 79: соединение 79 60 сно- 4) соосн» сСнзо 65 Соединение 79 получают по способу, описанному в примере 74, используя 3,4-диметоксибромбензол при получений раствора А.

Пример 80: соединение 80

Мо

Соединение 80 получают по способу, описанному в примере 74, используя З3-цианобромбензол при получений раствора А. 70 Пример 81: соединение 81

Нм

Газообразньій аммиак барботируют в суспензию соединения 80 (24ммоля) в 200мл метанола в течение 5 минут. К полученному раствору добавляют родий на окиси алюминия (5г), и полученную суспензию встряхивают при положительном давлений водорода в течение 36 часов. Катализатор отфильтровьівают, и метанол удаляют в вакууме до получения масла, которое тщательно растирают с зфиром и фильтруют.

Пример 82: соединение 82

Восм с о о

Раствор соединения 81 (15,4ммоля), тризтиламина (17ммолей), ди-трет-бутилдикарбоната (15,4ммоля) и 4-диметиламинопиридина (1,5ммоля) в 60 диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Зтот раствор разбавляют 800мл зтилацетата, и промьівают Ін соляной кислотой (3 х 150мл) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом: магния, фильтруют, концентрируют в вакуумейи очищаютс су зо помощью флеш-хроматографии (З : 2 гексаньг:зтилацетат).

Пример 83: соединение 83 с с 8-5 соось, о

АсМН «

Раствор соединения 81 (2ммоля), уксусного ангидрида (дммолей) и диметиламинопиридина (0,2ммоля) в 20мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вьіливают в 200мл 596 соляной кислотьі и зкстрагируют зтилацетатом (3 х 200мл). Обьединеннье органические зкстракть! « сушат над безводньм сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме, и очищают с помощью флеш-хроматографии (3 : 1 гексань! : зтилацетат). З с Пример 84: соединение 84 ;» ме сооснь 1» 15 Соединение 84 получают по способу, описанному для соединения 74, используя 4-цианобромбензол при получений раствора А. (о) Пример 85: соединение 85 в» НО з 50 З що) Соединение 85 получают по способу, описанному для соединения 81, используя продукт, полученньій в примере 84.

Пример 86: соединение 86 -

БосніМ

Ф) боосн» іме)

Соединение 86 получают по способу, описанному для соединения 82, используя продукт, полученньій в 60 примерев85.

Пример 87: соединение 87

АсНМ 65 Й

Соединение 87 получают по способу, описанному для соединения 83, используя продукт, полученньій в примере 85.

Пример 88: соединение 88

ОМ

К раствору метилкумалата (6б,5ммоля) и З-нитростирола (32,5ммоля) в ЗОмл мета-ксилола добавляют 1090 палладий на угле (2,5г) в одной порции. Реакционную смесь нагревают при 140"С в течение ночи. После 70 охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит, и полученньій фильтрат концентрируют в вакууме.

Полученную суспензию тщательно растирают со смесью З : 1 гексаньі : зтилацетат. Твердую часть, которая представляет целевой продукт, отфильтровьівают.

Пример 89: соединение 89 75 ом Й) сооснь

Соединение 89 получают, используя способ получения, соединения 88, используя 4-нитростирол.

Пример 90: соединение 90 он 0-4 -соон мо,

В колбу, содержащую 100мл дьмящейся азотной кислотьї, добавляют порциями 2Оммолей 4-бифенилкарбоновой кислоть! при 0"С. Перемешивание продолжают 15 минут при 0"С. Медленно добавляют сч 100мл водь и собирают фильтрат, и перекристаллизовьівают его из зтанола. Го)

Пример 91: соединение 91 о сч с (Се)

Соединение 91 получают по способу получения соединения 74, используя 3З-бензилоксибромбензол при З получений раствора А.

Пример 92: соединение 92 « ші с . » п 0-44 ЛА) соосн, їх Соединение 92 получают по способу получения соединения 74, используя 4-бензилоксибромбензол при получений раствора А.

Ме, Пример 93: соединение 93 (ее) во у о, соон до) Е

К суспензии соединения 74 (1,бммоля) в їОмл метанола и 20мл тетрагидрофурана добавляют 1Омл 2н ря раствора гидроксида натрия по каплям при комнатной температуре. Полученньій раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Органические растворители удаляют в вакууме, а остаток

ГФ) разбавляют 20мл водьї, и доводят до рН 2 с помощью ін соляной кислотьі. Твердую часть отфильтровьівают и 7 сушат в вакууме.

Пример 94: соединение 94 60

Е

Соединение 94 получают по способу, описанному для получения соединения 93, используя продукт, 65 полученньй в примере 75.

Пример 95: соединение 95

Соединение 95 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученньй в примере 76.

Пример 96: соединение 96 2 0 сон о

Соединение 96 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученньй в примере 77.

Пример 97: соединение 97 2 ссон (в)

Соединение 97 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученньй в примере 78.

Пример 98: соединение 98 сню-47)-К -ссон

З сооОон сч снзо (8)

Соединение 98 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученньй в примере 79.

Пример 99: соединение 99 с (А сосн з (ее)

Васн (Се)

Соединение 99 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученньй в 32 Ппримере 82. «

Пример 100: соединение 100

АсН н- с . . Соединение 100 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученньй в и?» примере 83.

Пример 101: соединение 101

Восн о, -5О

Ф соон

Го! Соединение 101 получают по способу, описанному для получения соединения 93, используя продукт, полученньй в примере 86. ю Пример 102: соединение 102 їі» Ас ' 99 Соединение 102 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученньй в

ГФ) примере 87.

Пример 103: соединение 103 ко бом

Соединение 103 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученньй в примере 88. бо Пример 104: соединение 104 огн-4, Л-К)-соон

Соединение 104 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученньй в примере 89.

Пример 105: соединение 105 с

Соединение 105 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученньй в примере 91.

Пример 106: соединение 106 в с 29 Соединение 106 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученньй в Ге) примере 90. й Пример 107: соединение 107 ко сч зо сч (Фі со (Се) (Я « мн фі соосн»з ші с . ;» " си

К раствору соединения 96 (2ммоля) в 1ї0мл ДМФ добавляют диизопропилозтиламин (2ммоля) одной порцией 1» 15 при комнатной температуре, а затем 2-(ІН-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбораг (2ммоля) аналогичньм образом. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 минут при комнатной (о) температуре и добавляют раствор Соединения 70 (2ммоля) в 1ї5мл диметилформамида одной порцией. со Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре.

Реакционную смесь разбавляют З0О0мл зтилацетата и промьівают последовательно 1н соляной кислотой (З х ко 50 75мл), водой, насьіщенньм раствором бикарбоната натрия (З х 75мл) и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.

Ко)

Пример 108: соединение 108 - Є ю іа юю (в) чн 60 ф соосну б5

Соединение 108 получают, используя способ, описанньій для соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 93.

Пример 109: соединение 109

Е

7170 до

Ми

СОоОоснН»з «Є :

Соединение 109 получают, используя процедуру, описанную для соединения 107, и заменяя соединение 96 соединением 94.

Пример 110: соединение 110 й се

Фу; й

Тв! се соосн, со іа Ф фі «І си «

Соединение 110 получают, используя процедуру, описанную для соединения 107, заменяя соединение .96 з 70 соединением 95. с Пример 111: соединение 111 з фі т»

Фе (е)) со Фф Мн мо соосн» ще) см (Ф) 7 Соединение 111 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 4-бифинилкарбоновой кислотой, заменяя соединение 70 соединением 68. во Пример 112: соединение 112 б5

/'то в)

І Ф

ФІ;

Мн т | соосНз

СМ

Соединение 112 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 97.

Пример 113: соединение 113 снзо сСнзо з се (в! о

МН соосн

З сч сч ф в (Се)

СМ Й

«І

Соединение 113 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 98.

Пример 114: соединение 114

МНВос « - с (Я т ФІ;

МН т» сооснУ (е)) (ее) з 50 до) см

Соединение 114 получают, используя способ получения соединения 107, и заменяя соединение 96 соединением 99, и заменяя соединение 70 соединением 68.

Пример 115: соединение 115 (Ф) ко бо б5

МНАс що

І; чн сосну. ,

СМ

Соединение 115 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 100, и заменяя соединение 70 соединением 68.

Пример 116: соединение 116

МНВас

Ф сі (о) ге)

Ф і соос їй ін! | 3 сч (ее) ф Ф : «І

СМ

Соединение 116 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединение 101 и заменяя соединение 70 соединением 68. «

Пример 117: соединение 117 у -

МНАс с «6 Фі їх (в)

Ф Фф Мн со соосн. з 50 і ?

СМ

ГФ) Соединение 117 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 102, и заменяя соединение 70 соединением 68. де Пример 118: соединение 118 бо б5 мо» фі (А

МН то соосна

СМ

Соединение 118 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 103, и заменяя соеєдинение 70 соединением 68.

Пример 119: соединение 119

ФМ

ЩІ сч ин

СсООсНа сч

Й сч (Се) см «І

Соединение 119 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 104, и заменяя соеєдинение 70 соединением 68.

Пример 120: соединение 120 « 2 - с фі з

МО» о

Ф соосн» (ее) ще) см

Соединение 120 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 90, и заменяя соединение 70 соединением 68.

ГФ) Пример 121: соединение 121 ко бо б5 о х/ фі

ФІ; чн сооснН»

СМ

Соединение 121 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 105, й заменяя соединение 70 соєдинениєм 68.

Пример 122: соединение 122 г с й ф Й се фі о се

Фа їй

СОосНз (Се) ) «І сн ч

Соединение 122 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 о) с соединением 106, и заменяя соединение 70 соединением 68. "» Пример 123: соединение 123 " МНВос фі (е)) со о о МН о соосн» (Ф) о СМ

Соединение 123 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 бо соединением 99, и заменяя соединение 70 соеєдинением 68.

Пример 124: соединение 124 б5 -БО0-

МНВос о фе соосн»з.

ОМ сч

Соединение 124 получают, используя способ, описанньій для соединения 107, заменяя соединение 96 о соединением 99, и заменяя соединение 70 соединением 73.

Пример 125: соединение 125

МНВос се ф сч (ее) (Я й ч чн «І

І

М СООсН» ' - с :» СМ

Соединение 125 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 99, и заменяя соединение 70 соединением 71. т» Пример 126: соединение 126

Ф МНВос (ее) ще) о

Й Мн о соосн, ко бо

СМ

Соединение 126 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 бо соеєдинением 99, и заменяя соєдинение 70 соєдинением 72.

Пример 127: соединение 127 й / о

Мн 70 СсоОоснНь3

СМ

Соединение 127 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 индол-6-карбоновой кислотой, и заменяя соединение 70 соединением 69.

Пример 128: соединение 128

НМ о сч

МН о

СоОосНна с сч

Й с ! см Ге

Соединение 128 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 « индол-5-карбонойой кислотой, и заменяя соединение 70 соединением 69.

Пример 129: соединение 129 о - с (я й ФІ: ч 45 чн

Ф Фі он (ее) з 50

Ко)

СМ

К раствору соединения 107 (1,2ммоля) в їОмл метанола и 1О0мл тетрагидрофурана добавляют 1Омл Тн раствора гидроксида натрия по каплям при 0"С. Раствору дают нагреться до комнатной температурь! и

Ф) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Раствор охлаждают до 0"С и добавляют 1н ка соляную кислоту до достижения рН 7. Органический растворитель удаляют в вакууме, а остаток разбавляют 25мл водь». Добавляют їн соляную кислоту до достижения рН 2, и полученную смесь зкстрагируют бо Зтилацетатом (З х 75мл). Обьединеннье органические зкстрактьї сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и сушат в вакууме.

Кислоту (1,їммоля) растворяют в 1бмл тетрагидрофурана и охлаждают до -20"С. Добавляют

М-метилморфолин (1,4бммоля) в одной пропорции, а затем добавляют по каплям через шприц изобу-тилхлорформат (1,45Бммоля). Реакционную смесь перемешивают при -20"С в течение 20 минут. 65 Реакционную смесь фильтруют в раствор боргидрида натрия (11ммолей) в 20мл водьї при 0"С. Перемешивание продолжают 1,5 часа при 0"С. Реакционную смесь разбавляют 300 мл зтилацетата и промьівают водой (3 х

100Омл) и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученньй спирт очищают с помощью флеш-хроматографии (2 : З зтилацетат : гексань)).

Пример 130: соединение 130 | Е (Я

Мн

Фі он

Фі см

Соединение 130 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 108.

Пример 131: соединение 131

Е се іа о фу: се

МН сч

Со я (Се) фі «І

Соединение 131 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 109.

Пример 132: соединение 132 « о Е - чо з

ФІ; ь Мн (е)) он со Фе з | фі ще) си

ГФ) Соединение 132 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 110. де Пример 133: соединение 133 бо б5

(в) (Ж

Мн і з

СМ

Соединение 133 получают по способу, описанному для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 112.

Пример 134: соединение 134

СНзо снзо фі с о

ФІ:

Мн сч ле (ее) фі Ф «І

СМ

Соединение 134 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 113. «

Пример 135: соединение 135 - с МНВос й і ть о ій чн й Ф з 50 он й ф

СМ

(Ф) 7 Соединение 135 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 114. во Пример 136: соединение 136 б5 -Б4-

МНАс ши ії о 70 Фф т! он

ФІ

СМ

Соединение 136 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 115.

Пример 137: соединение 137 нос фі 0 (о) (о;

Фф Мн сч он с (ее) фі Ф «І

СМ

Соединение 137 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 116. «

Пример 138: соединение 138 7 МНАс що с й Фі

Фі ї» ув)

Ф Фф мн бо он з 50

Ї г

І си о Соединение 138 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 117

Пример 139; соединение 139. ко бо б5 мо, | . фі

ФІ;

Фа он

СМ

Соединение 139 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 118.

Пример 140: соединение 140 02

ФІ се

Фі і о

Ох он с сч іа с

Соединение 140 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением шо 119. «І

Пример 141: соединение 141

ОМ те) 2

Фі їх ' - с о; з

Фа он т» ій фі (ее) ва 7 см ще)

Соединение 141 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 120. 59 Пример 142: соединение 142 (Ф) ко бо б5 -58в-

о Ф що

ФІ ви ол ві " Се

СМ

Соединение 142 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 121.

Пример 143: соединение 143 се ; (о) о

Фі с 7 Фі о сч (ее)

МН

Фф Ф он «

Фі « о см що с Соединение 143 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением "» 122. " Пример 144: соединение 144

МНВос т» т (А щ фі о з 50

КЗ МН он (Ф) ко си 60 Соединение 144 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 123.

Пример 145: соединение 145 б5

МНВос ши фі

ФІ

70 МН он 15 сн

Соединение 145 получают, используя способ получения соединения 129, заменяя соединение 107 20 соединением 124.

Пример 146: соединение 146 нНнвах г сч 29 о (о)

КАК

Геї і се ; їх : «и со (Се) 35 «І 40 - с з 45 т» (е)) (ее) з 50 ще) -

Соединение 146 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединений 107 соединением 125.

Пример147; соединение 147 (Ф. ко бо б5

МНВосе ге) 70 чн он

СМ

Соединение 147 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 126.

Пример 148: соединение 148 го о с (8)

НЕ с ососН»з с с (Се) а «

К раствору соединения 129 (0,5 ммоля) в вмл метиленхлорида добавляют пиридин (0,6 ммоля) одной порцией при 0"С. Также одной порцией добавляю уксусньій ангидрид (0,6 ммоли), а затем таким же образом « диметиламинопиридин. Реакционной смеси дают прогреться до комнатной температурь), и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между 17Омл 0,їн соляной кислотьі и ЗОмл - с метиленхлорида. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. "з Пример 149: соединение 149 п 5 СХ щ» бу о со МН з 50 ососн»

Ко) 55 . '

Ф) ск іме) Соединение 149 получают по способу получения соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 130. 60 Пример 150: соединение 150 б5

Е фі

ФІ;

Мн фі ОоСсОснз

СМ

Соединение 150 получают по способу получения соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 131.

Пример 151: соединение 151 йо се

Ге) о

МН з ососн»а с се і со (Се) см «І

Соединение 151 получают по способу получения соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 132.

Пример 152: соединение 152 « / - с о)

СЯ фі о т»

МН

(е)) со (Я ососнь з 50 ще) !

СМ

59 Соединение 152 получают по способу получения соединения 148, заменяя соединение 129 соединением

ГФ) 133. 7 Пример 153: соединение 153 бо б5 сСНзо сНзо : ія (АХ о

МН

Фі ососна

СМ

Соединение 153 получают по способу получения соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 134.

Пример 154: соединение 154 а с фі о

Фе: с

Ф нн сч он со ; (Се)

Ці «

СМ

К раствору соединения 135 (1,1ммоля) в ЗОмл метиленхло-рида добавляют 1О0мл трифторуксусной кислоть « одной порцией при 0"С. Полученньій раствор перемешивают в течение З часов при 0"С. Растворители удаляют - с в вакууме, а остаток разделяют между 1095 водньім бикарбонатом натрия и зтилацетатом. Органическую фазу а сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Свободньй амин (1,1ммоля) растворяют в "» 10мл ледяной уксусной кислотьї и добавляют 11ммолей параформальдегида одной порцией при комнатной температуре. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре.

Реакционную смесь вьіливают в бОмл охлажденного льдом 2н гидроксида натрия, и зкстрагируют т» зтилацетатом (З х 100мл) . Обьединеннье органические зкстрактьі вновь подвергают промьівке водой, сушат б над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют б вакууме. Целевой продукт очищают с помощью ВЗОЖХ с обращенной фазой, используя градиент 2095 до 10095 ацетонитрила в воде, буферированной ОДою (ее) трифторуксусной кислоть. т 50 Пример 155: соединение 155

Ко)

Ф) іме) 60 б5 її х шо

ФІ; 70 Фф МН он : фФ

СМ

К раствору соединения 154 (0,5ммоля) в 1О0мл сухого ацетона добавляют метилиодид (большой избьток, мл) одной порцией при комнатной температуре. Полученньій раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители удаляют в вакууме до получения целевой соли тетраметиламмония.

Пример 156: соединение 156 с о

ФІ;

Ф М(СНа) сч сосну сч с фі Ф «

СМ

К раствору соединения 111 (0О0,бммоля) в 2мл диметилформа-мида и мл тетрагидрофурана добавляют гидрид натрия (Іммоль) одной порцией при 07С. Полученньій раствор перемешивают в течение часа при 0"С, и « добавляют метилиодид (большой избьток) одной порцией. Полученньй раствор охлаждают до комнатной температурь и перемешивают б течение ночи . Реакционную смесь вьіливают в 100мл ледяной водь и З с зкстрагируют зтилацетатом (3 х 7б5мл) . Вновь осуществляют промьівку водой обьединенньїх органических "» зкстрактов, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают с помощью " флеш-хроматографии (1 : 2 зтилацетат : гексань).

Пример 157: соединение 157 їх І

Ф ше (ее) з 50 яв Мн сООснН»

Ф) іме) 60 см

Соединение 157 получают по способу получения соединения 154, заменяя соединение 135 соединением 123. 65 Пример 158: соединение 158

М шо (Я чн

СсоосСНн»з

СМ

Соединение 158 получают по способу получения соединения 155, исходи из соединениий 157.

Пример 159а: соединение 159 (то о; ф сч 7 о о

Мн он с с

Щі со (Се) нан З

К раствору соединения 129 (ммоль) в 50 мл сухого метанола добавляют измельченнье ЗА молекулярнье сита (примерно 1г). Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут при 0"С и газообразньйй хлористьй « дю водород барботируют через реакционную смесь в течение 10 минут при 0"С. Реакционной смеси дают з нагреться до комнатной температурьї и перемешивают в течение ночи. Газообразньй азот барботируют через с реакционную смесь в течение 5 минут, и метанол удаляют в вакууме. Остаток сушат в вакууме для удаления :з» всех следов хлористого водорода, затем снова смешивают с сухим метанолом (7/5мл). Полученную смесь охлаждают до 0"С, и газообразньй аммиак барботируют через реакционную смесь в течение 10 минут. 15 Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температурьі, затем нагревают при 60"С в течение З часов. їз После охлаждения до комнатной температурь! через реакционную смесь барботируют газообразньй азот в течение 5 минут, а затем зту смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и очищают с помощью (о) ВЖОХ с обращенной фазой, используя градиент от 2095 до 8095 ацетонитрила в воде, буферированной 0,195 со трифторук-сусной кислотьі. Ацетонитрил удаляют в вакууме, а водную фазу лиофилизируют до получения целевого продукта в виде его соли трифторуксусной кислоть. ко Пример 159в: соединение 159

Ко)

Ф) іме) 60 б5 ке о

Й фі (ХА 70 Мн ' Ще он 15 ФІ на нн

ТН ММ (300 Ми2, дб МО) а 9.21 (з, 2Н), 9.01 (в, 2Н), 8.22 (д, 1Н, у - 9.6 Н2г), 7.85(4, 2Н, 94-72 20 На), 7.70 (а, 2Н, У - 7.2 Ні), 7.62 - 7.38 (т, 4Н), 7.25 - 7.05 (т, 7Н), 6.93 (а, 1Н, 7. - 8.4 Но), 4.904.65 (т, 1Н), 4.24 (в, 4Н), 4.18 - 4.05 (т, 2Н), 2.78 - 2.63 (т, 2Н), 2.65 - 2.45 (т, 2Н), 2.08 - 1.75 (т, ЗН).

Масс-спектр низкого разрешения (с бомбардировкой бьістриьіми атомами) рассчитано: 591; найдено 592 (М Ж

Н) Кк.

В раствор соединения 129 (1ммоль) в 20мл пиридина и 4мл тризтиламина барботируют сероводород в те с 29 тение 10 минут при комнатной температуре. Зтот раствор оставляют при перемешивании на ночь при Ге) комнатной температуре. Через реакционную смесь барботируют газообразньй азот в течение 5 минут, и растворители удаляют в вакууме. Остаток сушат в вакууме, затем растворяют в 15мл сухого ацетона. К зтому раствору добавляют Ббмл метилиодида, и зтот раствор нагревают при 50"С в течение 1 часа, затем концентрируют б вакууме. Остаток растворяют в 20мл метанола, и добавляют 2ммоля ацетата аммония одной с 30 порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 65"С в течение двух часов. После су охлаждения метанол удаляют в вакууме, а остаток очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой, используя градиент от 2095 до 8095 ацетонитрила в воде, буферированной 0,195 трифторуксусной кислотьі. Ацетонитрил со удаляют в вакууме, а водную фазу лиофилизируют до получения целевого продукта в виде его соли Ге) трифторуксусной кислоть. 35 Нижеследующие соединения полученьі из соответствующих исходньїх материалов способом, практически З аналогичньім описанной вьіше процедуре.

Пример 161 « (То з од ші ;» в) т- . Мн (22)

Одс (ее) в А

Ко) нам сиН о ТН ММ (300 МН, аб МО) а 9.23 (5, 2Н), 9.01 (в, 2Н), 8.27 (9, ІН, у - 9.6 Но), 7.93 (а, 2Н, у.- 7.2

На), 7.72 (9, 2Н, у - 7.2 НІ), 7.65 - 7.55 (т, 2Н), 7.54 - 7.42 (т, 2Н), 7.28 - 7.08 (т, 7Н), 6.94 (а, 1Н, у іме) - 8.4 НІ), 4.25 (в, 4Н), 4.24 - 4.11 (т, 1Н), 4.05 - 3.83 (т, 2Н), 2.86 (ад, їн, 2 - 6.0, 15.6 Нл), 2.70 - 2.55 (т, 2Н), 2.53 - 2.43 (т, 1Н), 2.35 - 2.20 (т, 1Н), 1.98 - 1.90 (т, 2Н), 1.87 (в, ЗН). 60 Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьіми атомами, рассчитано 591, найдено 592 (М Ж

Н) Кк.

Пример 162: соединение 162 б5

(в;

МН

70 Фі Оде нам" "ІН ММе (300 Мп2, д6 ОМ) а 9.21 (в, 2Н), 9.01 (в, 2Н), 8.22 (д, ІН, У. - 9.6 Нг), 7.854(4, 2Н, У. - 7.2

На), 7.70 (8, 2Н, 00 7.2 НІ), 7.62 - 7.38 (т, 4Н), 7.25 - 7.05 (т, 7Н), 6.93 (й, тн, у. - 8.4 Н?), 4.90 - 4.65 (т, 1Н), 4.24 (в, 4Н), 4.18 - 4.05 (т, 2Н), 2.78 - 2.63 (т, 2Н), 2.65 - 2.45 (т, 2Н), 2.08 - 1.75 (т, ЗН).

Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьіми атомами, рассчитано 591, найдено 592 (М Ж

Н) Кк.

Пример 163: соединение 163

Е с

Ф ? в; с

Мн с ' Одес со (Се) фі « нам Мн «

ММ 300 МНн2, аб ОМ5О, а 923 (в, 2Н), 9.09 (з, 2Н), 8.83 (а, 1Н, У - 9.6 Но), 7.97 (8, 2Н, у - 7.2 НІ), Ше с 7.83 (0, 1Н, 00 -7.2 Ні), 7.65 - 7.35 (т, 7Н), 7.28 - 7.05 (т, 6Н), 4.26 - 4.10 (т, 1Н), 4.05 - 3.83 (т, 2Н), й 2.87 (ад, 1Н, у - 6.0 Но, 15.6 Но), 2,70 - 2.55 (т, 2Н), 2.32 - 2.18 (т, 1Н), 2.03 - 1.90 (т, 2Н), 1.87(8, ЗН). "» Масс-спектр с ионизацией распьілением злектронов: рассчитано 551, найдено 552(М як Н) к.

Пример 164: соединение 164

Е

5 (22) оо шо о з Мн

Ко) фі Оде : ?

Ф) іме) ном" во ММ 300 МНа, аб ЮМ5О, а 9.22 (в, 2Н), 9.02 (в, 2Н), 8.32 (0, 1Н, у - 9.6 Но), 7.96 (а, 2Н, 4. - 7.2 НІ), 7.81 - 7.65 (т, 4Н), 7.65 - 7.40 (т, 4Н), 7.38 - 7.05 (т, 7Н), 4.25 - 4.10 (т, 1Н), 4.05 - 3.85 (т, 2Н), 2.87 (да, 1Н, у - 6.0,15.6Н2), 2.70 - 2.55 (т, 2Н), 2.54 - 2.43 (т, 1Н), 2.35 - 2.20 (т, 1Н), 1.98 - 1.90 (т, 2Н), 1.89 (в, ЗН).

Масс-спектр с ионизацией распьілением злектронов: рассчитано 551: найдено 552(М « Н) к.

Пример 165: соединение 165 б5

(в;

Ф Мн соосну нм снНн

НІ ММК, 300 МН, аб ОМ, а 9.25 (в, 2Н), 9.18 (в, 2Н), 8.35 (а, ІН, 7. - 9.6 Но), 7.80 (й, 2Н, 7.2 Н2), 7.13 (0, НН, 00 - 7.2 Но), 7.68 (й, 2Н, 00 - 6.0 НІ), 7.62 (бг.5, 2Н), 7.55 - 7.31 (т, 5Н), 7.25 - 7.03 (т, 5Н), 4.65 - 4.45 (т, 1Н), 3.53 (в, ЗН), 3.20 - 2.82 (т, 5Н).

Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьми атомами: рассчитано 505, найдено 506(М « П) що

Пример 166: соединение 166 / о с о | о і о сч

Мн см с фі Одес (Се) ' фі « на нн « ші с 1нН ММК (300 МН, аб ОМм5О) а 9.23 (в, 2Н), 8.99 (в, 2Н), 8.26 (а, їн, 7 - 9.6 Но), 7.93 (04, 2Н,УУу- 7.2

Й На), 7.72 (а, 2Н, 00-72 Но), 7.65 - 7.56 (т, 2Н), 7.54 - 7.42 (т, 2Н), 7.32 (й, їн, у. - 2.4 Ніл), 7.28 - 7.08 а (т, ЄН), 7.02 (0, їн, 7. - 8.4 Но), 6.07 (в, 2Н), 4.25 - 4.12 (т, 1Н), 4.06 - 3.85 (т, 2Н), 2.85 (ад, тн, У - 6.0, 15.6 Нз). 2.68 - 2.55 (т, 2Н), 2.53 - 2.43 (т, 1Н), 2.32 - 2.20 (т, 1Н), 2.01 - 1.90 (т, 2Н), 1.87 (в, ЗН).

Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьми атомами, рассчитано 557, найдено 558(М їх Н) ї т.

Пример 167 (22)

СнНзо (ее) о СНО й ф

Ко) (Я ю чн

Ф) шишки МТ б5 ММ: 9.5 (в, 71Н), 9.4 (в, 1Н), 8.4 (а, 1Н у - 9.0 Но), 8.1 (а, 2Н, у. - 8.0 НІ), 7.9 (а, 2Н, У - 8.0 НІ),

7.5-7.8 (т, 5Н), 7.1 - 7.4 (т, 7Н), 5.0 (т, 7Н), 4.0 - 4.1 (т, 7Н), 4.0 (в, ЗН), З: (в, ЗН), 3.6 (т, 1Н), 2.9-3.1 (т, 4Н), 2.1 -2.3 (т, 2Н), 2.0 (в, ЗН).

Масс-спектр: рассчитано 594,3, найдено 594.

Пример 168: соединение 168

СнзОо

СНО

(Хв чн " нам МН

ММ: 9.4 (в, 1Н), 9.0 (в, 1Н), 8.4 (а, їн, 7. - 9.0 Но), 8.1 (а, 2Н, у - 7.0 Но), 7.9 (0, 2Н, У - 7.0 НІ), 7.5 - 7.8 (т, 5Н), 7.1 - 7.4 (т, 7Н), 5.0 (т, 1Н), 4.0 - 4.1 (т, 1Н), 4.0 (в, ЗН), 3. (85, ЗН), 3.6 (т, Н), СМ 259 2.9 - 3.1 (т, 4Н), 2.1 - 2.3 (т, 2Н). о

Масс-спектр: рассчитано 552,1, найдено 552.

Пример 169: соединение 169

Е с й сч фі о со (Се) чн «

А в о і ші с й нам снмн ,» НІ ММК, 300 МН, аб МБО, а 9.22 (в, 2Н), 9.11 (в, 2Н), 7.92 (й, 2Н, 04. 7.2 Но), 7.80 - 7.65 (т, 4Н), 7.62 - 7.40 (т, 4Н), 7.37 - 7.01 (т, 7Н), 4.85 - 4.65 (т, 1Н), 4.22 - 4.02 (т. 1Н). 3.55 - 3.36 (т, 2Н). 2.82 - 2.62 (т, 2Н). 2.60 - 2.45 (т, 1Н), 2.05 - 1.73 (т, ЗН). т» Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьіми атомами: рассчитано 509, найдено 510 (М

Н).

Ме, .

Пример 170: соединение 170 (ее) з 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

МНАс

Це фі о

Он ном сн се о

ММ: 8.5 (а, їн, 2 - 9.0 Но), 7.8 (а, 2Н, 0 - 9.0 Но), 7.7 (а, 2Н, 20. - 9.0 НІ), 7.1 - 7.6 (т, 11), 4.5 (т, 1), 4.4 (в, 2Н), 4.0 (аа, їн, у - 6.0 Н7, 10.0 Но), 3.7 (аа, їн - 6.0 Но.10.0 НІ). 3.0 (а, 2Н. У - 9.0 Но), 2.9 (8, 2Н, у - 9.0 Но), 2.0 (0, 1Н, у - 7.0 Нз).

Масс-спектр МАН, рассчитано 549,2 найдено 549. сем

Пример 171; соединение 171 се мно (ее)

Щі й «І (Я о

Фф мн « 7 он що с » фі вне на снн о о. со ММ: 8.5 (9, 1Н, у - 9.0 НІ), 7.75 - 7.9 (т, 6Н), 7.4 - 7.7 (т, 6Н), 7.0 - 7.2 (т, 5Н), 4.А(т, 1Н), 4.2 (5, 2Н), 4.0 (да, їн, (9 - 6.0 Н7, 10.0 НІ), 3.7 (а9Н, у - 6.0 НІ, 10.0 НІ), 3.0 (а, 2Н, 2. - 9.0 НІ), 2.9 ко 50 (а, тн, 0 - 9.0 Н2), 2.0 (т, 1Н). "з Масс-спектр МАН, рассчитано 507,3, найдено 507.

Пример 172: соединение 172 (Ф) ко бо б5 он

СЯ

Фе чн он

Ноак7 Мн

ММ: 8.5 (а, 1Н, 2. - 9.0 НІ), 7.8 (0, 2Н, у 0 - 10.0 НІ), 7.7 (0, 2Н, у - 10.0 НІ), 7.6 (а, їн, 2 - 100

НІ), 7.5 (т, ЗН), 7.0 - 7.3 (т, 8Н), 6.8 (а, 1Н, у - 9.0 Нл), 4.5 (т, ЗН), 4.1 (да, 1Н, 2. - 6.0 Н7, 10.0 Н?), 3.9 (а94, Н.У - 6.0 Нл, 10.0 Н2), 3.1 (а, 2Н, у - 9.0 Но) 2.9 (а, 2Н, У - 9. Но), 2.0 (т, 1Н).

Масс-спектр М «т Н; рассчитано 494,2 найдено 494.

Пример 173: соединение 173

МНАс с о се зо фі о) сч в я он ї-о й «І «

Нам нн - с а ММ: 8.5 (а, 1Н, 2. - 9.0 НІ), 7.9 (ад, 2Н, у - 10.0 НІ), 7.8 (0, 2Н, УЮ - 10.0 НІ), 7.7 (а, 2Н, Оу - 100 "» НІ), 7.6 (0, 2Н, 0 - 10.0 НІ), 7.4 (в, 1Н), 7.0 - 7.2 (т, ЗН), 4.5 (т, ЗН), 4,1 (аа, Н. 2. - 6.0 Н7, 10.0 Н2), 3.9 (аа, 1Н у - 6.0 Нл, 10.0 Н2), 3.1 (а, 2Н, У - 9.0 Но) 2.9 (8, 2Н, У - 9.0 Но), 2.1 (а, ЗН, У - 10.0 Нз).

Масс-спектр М « К: рассчитано 549,3 найдено 549. т» Пример 174: соединение 174

Ф чн» (ее) з 50 чн

ГФ! ол! й і бо ном" Мн

ММ: 8.5 (9, ЯН, у -9.0 Но), 7.8 (4, 2Н, 20 - 8.0 НІ), 7.6 - 7.8 (т, 4Н), 7.4 - 7.6 (т, 4Н), 7.1 7.3 (т, бо 4Н), 6.8 (0, 2Н, у - 9.0 Но), 4.3 (т, 1Н), 4.0 (ад, ІН, 9. - 6.0 Н7, 10.0 Но), 3.7 (да, їн, у - 6.0 Н7, 10.0

На), 3.0 (9, 2Н, У - 4.0 Но), 2.9 (а, ІН, У - 9.0 Но), 2.0 (т, 1Н)

Масс-спектр М «т Н: рассчитано 507,3 найдено 507.

Пример 175: соединение 175 с фі о

Ох он ) ном Мн

Масс-спектр: рассчитано 494,2 найдено 494.

Пример 176: соединение 176 05 МО» с о

Фо: й а с он с

Ф їй «

Нам" ми

ММ 300 МН, аб ОмМ5О а 9.23 (в, 2Н), 9.04 (в, 2Н), 8.57 (й, 1Н, 9.6 Нл), 8.42 (в, 1Н), 8.32 (а, 2Н, 7.2 «

НЕ, 83 (ад, Н, У - 1.2, 7.2 На), 7.75 - 7.40 (т, 7Н), 7.25 - 7.13 (т, 4Н), 7.12 - 7.05 (т, 2Н), 448 - У с 4.35 (т, 1Н), 3.58 - 3.42 (т, 2Н), 3.10 - 2.62 (т, 4Н), 2.15 - 1.95 (т, 1Н).

Й Масс-спектр с бомбардировкой бьістрьіми атомами: рассчитано 567, найдено 568 (М я Н) к. и?» Пример 177: соединение 177

ОМ ї '

Ф Ці о (ее) во Ф мн

Го) Он - ія

Ф)

Ге) на нн во ММ 300 МН, аб ОмМ5о а 9.23 (в, 2Н), 8.98 (8, 2Н), 8.37 - 8.22 (т, ЗН), 7.97 (ад, 2Н, у. - 7.2 Нл), 7.86 (5, 4Н), 7.65 - 7.40 (т, 4Н), 7.25 - 7.15 (т, ЗН), 7.13 - 7.05 (т, 2Н), 4.45 - 4.25 (т, 1Н), 3.62 - 3.48 (т, 2Н), 3.00 - 2.86 (т, 2Н), 2.85 - 2.65 (т, 2Н), 2.06 - 1.92 (т,1Н).

Масс-спектр с бомбардировкой бьістрьіми атомами: рассчитано 522, найдено 523 (М я Н) к.

Пример 178: соединение 178 б5

НОМ

(в);

Фа 70 он

Нам МН

Мтг 300 МН, 46 ОМ5О, 9.23(44Н, 0 - 6 Но), 8.28(а, 1Н, 9 - 10 НІ), 7.77(а, 2Н, У - 10 НІ), 7.71 - 7.42(т, 8Н), 7.22 - 7.12(т, 4Н), 7.10 - 7.01 (т, ЗН), 4.45 - 4.25(т, 1Н), 3.65 - 3.45(т, 2Н), 3.05 - 2.87(т, 2Н), 2.85 - 2.65(т, 2Н), 2.05 - 1.95(т, 1Н).

Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьіми атомами: рассчитано 494, найдено 493 (М їх

Н) Кк.

Пример 179: соединение 179

Нам Мне с

Фе о

Же чЯ їй "в ; он со ф ч « ном сн

Мтг 300 МН, аб ОМ5О, 9.38 - 9.21 (т, 4Н), 8.28(9, 1Н, 9) - 10 Но), 8.16(4, 1Н, у. - 10 Но), 7.70 - 7 45(т, « 400 5БН), 7.АМа, ОН, 0 т 7 На), 7.23(8, 1Н), 7.21 - 7.03(т, 8Н), 4.48 - 4.23(т, 1Н), 3.64 - 34О(т, 2Н), 310 - - с 2.85(т, 2Н), 2.84 - 2.62(т, 2Н), 2.03 - 1.87(т, 1Н). "з Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьіми атомами: рассчитано 507, найдено 508 (М Ж , П) к.

Пример 180: соединение 180 ч Моз

СЯ

(ее) ва 72 Ц о

Ко)

Фе ря он

Ф) іме) бо Нам" "юн

ММ 300 МНа, 6 МБО, 9.23 (в, 2Н), 8.95 (в, 2Н), 8.45 (в, 1Н), 8.32 (0, їн, 7 - 8.4 Нл), 8.24 (а, 1Н, у - 8.4 НІ), 8.18 (й, їн, у - 7.2 Но), 7.86 (рг.5, 4Н), 7.83 - 7.73 (т, 1Н), 7.63 - 7.43 (т, 4Н), 7.25 - 7.16 (т. 4Н), 7.14 - 7.05 (т, 1Н), 4.45 - 4.30 (т, 1Н), 3.63 - 3.48 (т, 2Н), 3.02 - 2.88 (т, 2Н), 2.87 - 2.65 (т, 65 2Н), 2.08 - 1 93 (т, 1Н).

Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьіми атомами: рассчитано 522, найдено 523 (М

Н) Кк.

Пример 181: соединение 181 чно що

ФІ;

Фе он " ?

Нам" МН

ММ 300 МНа, 6 МБО, 9.25 (в, 2Н), 9.19 (в, 2Н), 8.30 (а, 1Н, у - 9.6 Но), 7.82 (в, 1Н), 7.82 (й, 2Н, 9 - 7.2 Ні), 7.66 (0, 2Н, у 0-7.2 Но), 7.63 - 7.45 (т, 4Н), 7.38 - 7.27 (т, 1Н), 7.25 - 7.13 (т, 6Н), 7.13 - 7.05 (т, 1Н), 6.93 (а, 1Н, у - 8.4 Но), 4.43 - 4.28 (т, 1Н), 3.65 - 3.45 (т, 2Н), 3.05 - 2.86 (т, 2Н), 2.83 - 2.68 (т, 2Н), 2.08 - 1.92 (т, 1Н).

Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьіми атомами: рассчитано 492, найдено 493(М СМ я

Н) Кк. о

Пример 182: соединение 182

МНАс с що ; ! с

ФІ. (Се)

Фф МН « он « ші с ;» Нам" "МН

Мтг 300 МН, аб ОМ5Оо, 9.22(5, 2Н), 9.07(8,2Н), 8.38(а, 1Н, 2 0-10 Но), 7.93(3,1 Н), 7.83(а, 2Н, У: 7 ї5» На), 7.65(4, 2Н, 00-07 НІ), 7.62 - 7.45(т, 5Н), 7.42 - 7.28(т, 2Н), 7.25 - 7.16(т, 4Н), 7.13 - 7.07(т, 1Н), 4.45 -4.28(т, 1Н), 3.63 - 3.53(т, 2Н), 3.05 - 2.87(т, 2Н), 2.85 - 2.68(т, 2Н), 2.03(8, ЗН), 2.02 - 1.93(т, 1Н).

Ме, Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьіми атомами: рассчитано 534, найдено 535 (М їх

Го! Н) к.

Пример 183: соединение 183 іме) деНМ ше

Фф о о Мн іме) он 60 в . нан

Мтг 300 МН, аб ОМ5О, 10.05(5, 1Н), 9.23(в, 2Н), 9.10(5, 2Н), 8.25(0, 1Н, 7. - 10 Нл), 7.78(а, 2Н, У: 7

На),7.73 - 7.40(т, 10Н), 7.21 - 7.13(т, 4Н), 7.13 - 7.05(т, 1Н), 4.43 - 4.25(т, 1Н), 3.63 - 3.45(т, 2Н), 3.03 - 2.85(т, 2Н), 2.83 - 2.68(т, 2Н), 2.04(в, ЗН), 2.02 - 1.93(т, 1Н).

Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьіми атомами: рассчитано 534, найдено 535 (М їх

Н) Кк.

Пример 184: соединение 184 -

ФІ;

Од

Он

Й в нам МН сч о

ММ: 8.5 (а, ЯН, у - 7.0 Но), 7.8 - 8.0 (т, 6Н), 7.4 - 7.7 (М, 6Н), 7.1 - 7.3 (т, 5Н) 4.6 (т, З3Н)4.1 (да, їн, 0 - 6.0 ня, 10.0 Но), 3.7 (да, їн, у - 6.0 Нл.10.0 Но), 3.0 (а, 2Н, У - 9.0 Но), 2.9 (а, 2Н, У - 9.0

На), 2.9 (в, Є6Н), 2.0 (т, 1Н).

Масс-спектр М «т Н: рассчитано 535,3, найдено 535. сем

Пример 185: соединение 185 сч хе ее со що (Се) і « й; «

Мн "в о с он й Ще щ»

Ф Нам" Мн со ММ: 8.5 (й, 1Н, 7 - 7.0 НІ), 7.8 - 8.0 (т, 6Н), 7.4 - 7.7 (М, 6Н), 7.1 - 7.3 (т, 5Н) 4.6 (т, ЗН), 4.0

ГІ 20 (да, ян, - 6.0 Н210.0 Но), 3.6 (аа, їн, у - 6.0 Но.10.0 Но), 3.2 (в, 9Н), 3.С (а, 2Н, у - 9.0 Но), 2.9 (а, 2Н, У - 9.0 Нл), 2.0 (т, 1Н). г» Масс-спектр МАН: рассчитано 549,3, найдено 549.

Пример 186: соединение 186

Ф) іме) 60 б5

Мне шо! (Я о то МН он ном Мн 1н ММК (300 МН?, аб ОМ50О), а 9.30 - 9.11 (т, ЗН), 8.31 (Бг.5, 2Н), 8.15 (а, 1Н, 7 - 8.4 Но), 7.93 (а, 2Н,

У ж 7.2 Ні), 7.86 - 7.68 (т, 2Н), 7.64 - 7.48 (т, 6Н), 4.30 - 4.15 (т, 1Н), 4.14 - 4.04 (т, 2Н), 2.75 (а, 2Н,

У 6.0 Но), 1.95 - 1.82 (т, 71Н), 1.80 - 1.68 (т, 2Н), 1.65 - 1.46 (т, 5Н), 1.42 - 1.32 (т, 1Н), 1.31 - 1.15(т, 1Н), 1.13 - 0.93 (т, 2Н), 0.92 - 0.65 (т, 4Н).

Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістриіми атомами: рассчитано 512, найдено 513 (Мі ДС

Н)К. о

Пример 187: соединение 187

Фі с

Зо фі о сч м(СНа) со сооснУа (се) « « ном МН - с а ММ: 9.0 (в, 1Н), 8.5 (й, 1Н, 7 - 9.0 Но), 7.9 (а, 2Н, у - 9.0 Но), 7.6 - 7.8 (т, 4Н), 7.3 - 7.5 (т, 6Н), ,» 7.2 - 7.1 (т, 6Н), 3.5(в, ЗН), 3.1 (в, ЗН), 3.0 (а, 2Н, у) - 8.0 Но), 2.9 (0, 2Н, У - 8.0 Н?з).

Масс-спектр: рассчитано 520,1, найдено 520.

Пример 188: соединение 188 щ» (22) ном фі ю в о з 50 5) чк сооснз

Ф) іме) й нам7сМмн

ММ: 9.4 (а, їн, у - 12.0 Но), 8.6 (й, ЯН, у - 10,0 НІ), 8.1 (й, 2Н, у - 10.0 НІ), 7.9 - 8.1 (т, 4Н), 7.6 - 7.8 (т, 6Н), 4.7 (т, 1Н) 4,4 (а, 2Н, У - 9.0 Но), 3.7 (в, ЗН), 3.1 - 3.4 (т, 4Н), 1.6(а, ЗН, У - 9.0Н2).

Масс-спектр М «т Н: рассчитано 459,2, найдено 459.

Пример 189: соединение 189 б5

Нам фі фі о

Ін! соосн.а

Нам М '

ММ: 9.4 (а, 1Н, 9 - 12.0 НІ), 8.0 (а, їн, у - 10.0 НІ), 8.1 (0, 2Н, 0 - 10.0 НІ), 7.7 - 7.9 (т,4Н), 7.4 - 7.6 (т, 6Н), 4.5 (т, 1Н), 4.2 (9, 2Н, У - 9.0 Н2), 3.6 (в, ЗН), 3.0 - 3.2 (т, ЗН), 1.6(4, ЗН, У - 9.0Н2).

Масс-спектр М «т Н: рассчитано 475,1, найдено 475.

Пример 190: соединение 190

ХА ри);

Ще о см

МН о соосн» се сч (ее) на МН що

ММ: 8.4 а, їн, у - 9.0 НІ), 7.9 (0, 2Н, У - 10.0 НІ), 7.7 - 7.9 (т, 4Н), 7.4 - 7.6 (т, 6Н), 4. (т, Н), З 4.5 (8,2Н), 3.6 (в, ЗН), 3.1 - 3.2 (т, ЗН), 2.9 (в, 6Н), 1.3 (й, ЗН, У - 9.0 Н2з).

Масс-спектр М «т Н: рассчитано 459,2, найдено 459.

Пример 191: соединение 191 « ле - с "М г» / (а;

Мн т. соОосн

Ф з (ее) з 50 ще) нем" Мн

ММК: 9.3 (4, їн, у - 9.0 НІ), 9.1 (а, їн, у - 9.0 Но), 8.4 (й, ЯН, 2. - 10.0 НІ), 7.7 - 8.0 (т.4Н), 7.3 - о 7.6 (т, 5Н), 4.6 (в, 2Н), 4,4 (т, 1Н), 3.5 (в, ЗН), 3.1 (5,9Н), 2.9 - 3.1 (т, ЗН) 1.6(4, ЗН, У - 9.0Н2).

Масс-спектр М «т Н: рассчитано 501,1, найдено 501. іме) Пример 192: соединение 192 бо б5

НМ

(в)

МН соосназ

Н.М Мн

Масс-спектр при атмосферном давлений с химическим индуцированием: рассчитано 392, найдено 393 (М Ж

Н) Кк.

Пример 193: соединение 193

Й о с

Мн о соОсн, с сч ' с

Нам" "нн що «

Масс-спектр при атмосферном давлений с химическим индуци-рованием: рассчитано 392, найдено 393 (М їх

Н) Кк.

Пример 194: соединение 194 «

Мне - с "СЯ фі Га) щ»

Ф Мн (ее) он іме)

Ко)

Ф)

ММ: 9.4 (й, їн, 2 - 12.0 Но), 8.6 (й, 1Н, у - 10.0 Но), 8.0 (а, 2Н, 2. - 9.0 Но), 7.7 (а, 2Н. У - 9.0 о На), 7.3 - 7.6 (т, 6Н), 7.0 - 7.2 (т, 2Н), 4.2 (т, ЗН), 4.0 (да, їн, (у - 6.0 Но, 10.0 Но), 3.6 (аа, ІН, 9. - 6.0 Н2,10.0 Но), 3.0 (а, 2Н, У - 8.0 Но), 2.0 (т, 1Н), 1.6 (т, Н) 1.1 - 1.3(т, 8Н). 60 Масс-спектр М «т Н: рассчитано 473,1, найдено 473.

Пример 195: соединение 195 б5

МН шо

АХ

70 МН я Ї Он с на МН

Пример 196: соединение 196 с (а (о)

МН сно с сч с (Се)

Нам" МН «

Пример 197: соединение 197 вОосМнН о «

А д -

ОМе с а К перемешиваемому раствору соли уксусной кислоть! (К)-3-аминомасляной кислоть! метилового сложного "» зфира (8,9г, 5бммолей) и тризтиламкна (Ет3М) (2імл, 150ммолей) в сухом метиленхлориде (СНоСіо) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют ди-трет.-бутил-карбонат (ВОС 20) (21,8г, 10О0ммолей) по каплям. Затем добавляют 4-диметиламинопиридин (ДМАР) (примерно 50 мг), и полученную смесь т. перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промьівают насьіщщенньім раствором б бикарбоната натрия (МансСо)»). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют.

Сьрой продукт очищают хроматографически (злюент - 2095 - 4095 зтилацетат (ЕсАс, или ЕтОАсС) в гексанах), до (ее) получения соединения 197. т 50 ТН ММе (СОСІз, 4): 4.92 (рв, 1Н), 3.96 (рт, 1Н), 3.65 (в, ЗН), 2.45 - 2.37 (т, 2Н), 1.39 (в, 9Н), 1.16 (9, 94 - 7.9 Н2, ЗН).

ІК) Пример 198: соединение 198 вВОосМн. о й ЖЖ

ГФ! т ОМе іме) вод 60

К перемешиваемому раствору соединения 197 (2,00г, 9,21ммоля) в 5Омл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота при -78"С добавляют литийгексаметилдисилазана (І НМО5) раствор (25,вмл 1,0М раствор в

ТГФ) по каплям. Затем полученную смесь нагревают вплоть до -20 до -257"С в течение 30 минут, а затем снова охлаждают до -78"С. Затем прикальшают раствор З-цианобензилбромида (4,51г, 23, 0ммоля) в сухом Т/Ф, и 65 полученному раствору дают нагреться до комнатной температурь!. Через час при зтой температуре смесь гасят насьщенньм раствором Ма-НСОзЗ и большую часть ТГФ удаляют з вакууме. Остаток помещают в СН 2Сіо и промьмшвают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сьрой продукт очищают хроматографически (злюент - 2595 зтилацетат/гексаньі). Полутвердьй остаток тщательно растирают с 2095 ЕфАс/гексанами, и отфильтровьвают белое твердое вещество. Полученньй фильтрат Концентрируют в вакууме до получения соединения 198.

ТН ММ (СОС, а): 7.25 - 7.50 (т, 4Н), 5.21 (ра, їн), 3.88 (т, 1Н), 3.60 (в, ЗН), 3.07 - 2.73 (т, ЗН), 1.48 (в, 9Н), 1.14 (90, 9 - 7.9 Не, ЗН).

Пример 199: соединение 199 й Ж

ОМе

СМ

К перемешиваемому раствору соединения 198 (4,20г, 12,7ммоля) в ТОмл СН 2Сі» в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 20мл трифторуксусной кислотьі Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрируют в вакууме до получения 4,20г соединения 199 в виде соли трифторуксусной кислоть. "ЯН ММ (0М5О - ав, а): 8.07 (рв, 1Н), 7.73 - 7.43 (М, 4Н), 3.50 (5, ЗН), 3.51 (М, 1Н), 3.05 - 2.82 (М,

ЗН), 1.23 (0, 9 - 7.9 НІ, ЗН).

В другом варианте соединение 4 можно получить как указано далее:

Пример 200: соединение 200 сч шо В ге)

ОМе

К перемешиваемому раствору метилового сложного зфира соли уксусной кислоть! Ю-З-аминомасляной с кислоть! (6,98г, 394ммоля) в 40мл СН 5Сі» добавляют насьшщенньій раствор бикарбоната натрия (4Омл). сч

Прикальшают Оензилхлорформат (9,0 мл, 63 ммоля), и полученную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре. Через З часа органический вьіделяют и промьувают водой. Органический слой сушат о над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сьюрой продукт очищают хромотографически (злюент - со 1096 Е(Ас/СНеЇІз) до получения соединения 200.

ТН ММе (СОСІз, а) 7.40 - 7.22 (т, 5Н), 5.25 (т, 1 Н), 5.08 (в, 2Н), 4.11 (т, 1 Н), 3.65 (в, ЗН), 2.53 Ж (90,94 - 7.0 Ня, 2Н), 1.23 (9, 9 - 7.9 На, ЗН).

Пример 201: соединение 201

РИСНаОСОМН о «

АЖ - т ОМе с 2 . СМ и? їз К перемешиваемому раствору соединения 200 (3,45г, 13,71ммоля) в 20мл сухого ТГФ в атмосфере азота при -18"С добавляют раствор І НМО5 (41,2мл 1,0м раствора) по каплям. Полученную смесь нагревают до -20"С в (2) течение 30 минут, а затем снова охлаждают до -78"С. Затем прикальшают раствор 3-цианобензилбромида о (4,51г, 23,0ммоля) в сухом ТГФ, и полученньій раствор оставляют нагреваться до комнатной температурнь!.

Через час (при комнатной температуре) полученную смесь гасят насьіщенньім раствором бикарбоната натрия, и іме) большую часть ТГФ удаляют в вакууме. Полученньій остаток помещают в СН Сі» и промьвают водой.

Кз Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сьірой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (злюент-3095 Е(Ас/гексаньї). Затем полутвердьй осадок тщательно растирают с 2090 ЕфАс/гексанами и отфильтровьшшают белое твердое вещество. Полученньй фильтрат концентрируют в Вакууме до получения соединения 201.

ТН ММ (СОСІ5, а) 7.20 - 7.65 (т, 9Н), 5.57 (ра, 1Н), 5.12 (5, 2Н), 3.97 (т, 1Н), 3.60 (в, ЗН), 3.07 - (Ф, 2.15 (т, ЗН), 1.16 (а, 9 - 7.9 Н2, ЗН). ка Пример 202: соединение 202 60 б5

НМ о

Ї ОоМе вт то К перемешиваемому раствору соединения 201 (2,6г, 7, 1ммоля) в 25мл зтанола (ЕТОН) добавляют 52Омг 1095

Ра/С. Полученную смесь перемешивают при давлении Татм. водорода в течение З часов при комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют через слой целита для удаления катализатора. Полученньй фильтрат концентрируют в вакууме до получения 1,45г соединения 201. /5 Пример 203: соединение 203

М о

О-- - ен) 2о ра 7 ОМе с 3-пиридил-4-фенилкарбонилхлорид (соеєдинениє 228, полученноє по способу примера 228) (ЗвВ4мг, (3 1,вммоля) добавляют одной порцией к раствору соли ТФК соединения 199 (37Змг, 1,бммоля) и ЕтзіМ (0,67мл, 4,вммоля) в 5,0мл абсолютного ЕтОН в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при зтой температуре. Растворитель удаляют в вакууме, а сьірой продукт сч очищают хроматографически на силикагеле (злюент - 7095 Е(Ас/гексаньї) до получения соединения 203.

ІН ММ (СОСІз, а): 8.88 (т, 1 Н), 8.63 (т, 1 Н), 7.85 - 8.00 (т, 7.70 (т, 2Н), 7.57 - 7.33 (т, 6Н), СМ 4.51 (т, 1Н), 3.65 (в, ЗН), 3.10 - 2.82 (т, ЗН), 1.28 (9, 9 - 7.9 На, ЗН). с

Пример 204: соединение 204 о (Се)

МО

Ж ом 4 з см 7 с ;» " В результате ацилирования соединения 199 по способу примера 203, и заменьій соединения 223 4-пиридил-4-фенилкарбонилхлоридом (соединение 231, полученное по способу примера 231) получают, после

Хроматографической обработки, соединение 204. шк "ЯН ММ (СОСІз, а): 8.70 (т, 2Н), 8.02 - 7.65 (т, 4Н), 7.57 - 7.32 (т, 7Н), 4.50 (т, 1Н), 3.68 (з, ЗН),

Ге») 3.10 - 2.83 (М, ЗН), 1.30 (49, 9 - 7.9 На, ЗН).

Пример 205: соединение 205 са о

Го) міне)

ХА х СМ о й ко .

В результате ацилирования соединения 199 по способу примера 203 в СН 5Сі», а не в абсолютном ЕтОН, и во замень 3-пиридил-4-фенилкарбонилхлорида на 4-бифенилкарбонилхлорид, получают, после хроматографической обработки, соединение 205.

ТН ММ (СОСІз, а): 7.93 (т, 2Н), 7.73 - 7.30 (т, 12Н), 4.50 (т, 1Н), 3.66 (з, ЗН), 3.10 - 2.83 (т, ЗН), 1.26 (а, 7 - 7.9 Н2, ЗН).

Пример 206: соединение 206 б5

--Х. о ; с рі і ОМе 2 суч

В результате ацилирования соединения 199 по способу примера 203, заменяя 3-пиридил-4-фенилкарбонилхлорид 2-бифенилкарбонилхлоридом получают, после хроматографической 75 обработки соединение 206.

ТН ММе (СОС, а): 7.55 - 7.27 (т, 5Н), 7.07 (т, 2Н), 6.85 - 6.66 (т, 5Н), 4.44 (т, 1Н), 3.65 (в, ЗН), 3.05 - 2.80 (т, ЗН), 1.23 (9, 9 - 7.9 На, ЗН).

Пример 207: соединение 207 й о коо- У - чно

ХА, Й з см мая о

Добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (МСРВА) (З381мг, 2,21ммоля) к раствору соединения 204(6О8мг, 1,47ммоля) в 10мл СНьСі» в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В зтот момент смесь разбавляют СНоСіІ» и промьвают 595 раствором СМ

Ма»СО3- Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до получения сч соединения 207.

Масс-спектр: М" Ж- Н" (рассчитано 430; найдено 430 (бомбардировка бьістрьми атомами). со

Пример 208, соединение 208 Ге о «

М

О-34 5

Ши 7 те) що - АД ;» І ОМе

СМ щ»

Ф Добавляют меРВА (124мг, 0,72ммоля) к раствору соединения 203 (150мг, О0,З3бммоля) в тОмл СН 52Сіо в (ее) атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной з 50 температуре. В зтот момент смесь разбавляют СН»Сі» и промьівают 595 раствором Ма»СО3- Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до получения соединения. 208. кі» ТН о ММе (СОСІ5, 4): 8.57 (т, 1Н), 8.30 (т, 1Н), 7.95 (т, 2Н), 7.73 - 7.35 (т, 9Н), 4.50 (т, 1Н), 3.68 (5, ЗН), 3.07 - 2.85 (т, ЗН), 1.20 (0, 9 - 7.9 На, ЗН).

Пример 209: соединение 209

Й о во -У й » ві во 1 ОМемн

Барботируют газообразньій хлористьій водород (НС) (г) в раствор соединения 207 (480мг) в 5,Омл сухого бо метанола, содержащего молекулярнье сита ( ЗА) (таблетки, примерно 5Омг) в течение около 2 минут при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрируют в вакууме. Добавляют раствор аммиака в МеоН (5,0мл 7н раствора), и полученную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме, а сьірой продукт очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНУСМ/НьЬО, 0,190 ТФК, градиент: 1095 до 100956 СНЗСМ), и фракции, содержащие продукт, лииофилизируют до получения соединения 209.

ТН ММеЕ (меон - а4, а): 8.42 (т, 2Н), 8.00 - 7.85 (т, 6Н), 7.68 - 7.47 (т, 4Н), 4,47 (т, 1Н), 3.60 (в,

ЗН), 3.18 - 3.00 (т, ЗН), 1.33 (й, У - 7.9 Но, ЗН).

Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьми атомами: М'б- Н" рассчитано 447; найдено 70 447.

Пример 210: соединение 210

М о 5 - мно

М

В результате обработки соединения 203 по способу примера 209 получают, после очистки с помощью ВОЖХ с обращенной фазой, соединение 210. сч "ЯН ММ (0М80О - ав, 4): 9.36 (т, ЗН), 8.50 - 8.27 (т, 2Н), 8.00 - 7.80 (т, ЗН), 7.80 - 7.40 (т, 4Н), 4.40 (т, 1Н), 3.49 (в, ЗН), 3.13 - 2.81 (т, ЗН), 1.25 (90, 9 - 7.9 На, ЗН). о

Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрими атомами: М" - Н"; рассчитано 431; найдено 431.

Пример 211: соединение 211 с 7 о сч

Ох - у -- хи с чно ра о ур ннь

Ще «

В результате обработки соединения 204 по способу примера 209 получают после очистки с помощью ВОЖХ -птв) с с обращенной фазой, соединение 211.

Пример 212: соединение 212 ( У шВВ- х-/ МН о щ р во ще їз В результате обработки соединения 205 по способу примера 209 получают, после очистки с помощью ВОЖХ с обращенной фазой, соединение 212.

ТН ММе(ОМ5О - дв, а): 9.30(5, 1Н), 9.00 (в, 1Н), 8.40 (т, 1Н), 8.05 - 7.40 (т, 12 Н), 4.46 (т, 1Н), 3.56 (з, ЗН), 3.20 - 2.97 (т, ЗН), 1.28 (й, У - 7.9 Н7, ЗН). М5: М" я Н" (Саїс.) - 430; Роипа (РАВ) - 430.

Ф, Масс-спектр: М" - Н"; рассчитано 430; найдено (бомбардировка бьістрьіми атомами) 430. ко Пример 213: соединение 213 60 б5

(В;

Ед; 2 МЕЧ У - - мно

МОЖ ОМе мн 16 Алли

Ї й: що ру

В результате обработки соединения 208 по способу примерз 209 получают, после очистки с помоцью ВЗЖХ 7/5 с обращенной фазой, соединение 213. "ЯН ММ (меон - ад, а): 8.67 (т, 1Н), 8.50 - 8.35 (т, 2Н), 8.00 - 7.78 (т. 5Н), 7.72 - 7.АВ (т, 5Н), 4.47 (т, 1Н), 3.60 (в, ЗН), 3.16 - 3.05 (т, ЗН), 1.32 (0, 9 - 7.9 Не, ЗН).

Масс-спектр низкого разрешения с бомбардировкой бьістрьми атомами: М'С-- Н"; рассчитано 447, найдено 447.

Пример 214: соединение 214

Ух - о

М

ОдО-О- сч - чно (8)

ХО ме кн ик МН с

ЩО с

Газообразньй сероводород (Н»З) барботируют в раствор соединения 203 (498мг, 1,21ммоля) в 5,О0мл со пиридина и 1,0мл ЕсзМ оримерно в течение 2 минут. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрируют досуха в потоке азота. Остаток помещают в 5 мл СНоСі» и добавляют бмл метилиодида. Полученную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение З часов, « оставляют охладиться до комнатной температурь! и концентрируют в вакууме. Остаток помешают в 5мл сухого

Меон и добавляют МН.АОАс (З0Омг). Полученную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. Сьтрой продукт очищают с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой (СНУСМ/Н»об, 0,196 ТФК, градиент: 10956 до 10095 СНзЗСМ), и фракции, содержащие продукт, лиофилизируют до получения « 20 соединения 214. -в с ТН ММе (меон - а), а): 9.35 (5, 1Н), 8.92 (т, 2Н), 8.50 (а, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.08 - 7.92 (т, 4Н), 7.66 - 7.50 (т, 4Н), 4.50 (в, ЗН), 4.50 (т, 1Н), 3.58 (в, ЗН), 3.15 - 3.02 (т, ЗН), 1.34 (а, У) - 7.9 Н2, ЗН). . я асс-спект : рассчитано найдено (с бомбардировкой бьістрьіми атомами . » М рМ':р 445, найдено (с бомбардировкой бьстр ) 445

Пример 215: соединение 215 о щ» . т- й 50003 пе чно со р м) т 7 ОоМе Мн о) вай Ми ще

В результате обработки соединения 204 по способу обработки соединения 203 в примере 214 получают, после очистки с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой, соединение 215. о "Но ММеЕ (0М5О-йв, а): 9.05 (т, 1Н), 8.55 (т, ЗН), 8.20 - 7.97 (т, 5Н), 7.65 -7.47 (т, 4Н), 4.33 (в, іме) ЗН), 4.10 (т, 1Н), 3.13 (5, ЗН), 3.13 - 2.90 (т, ЗН), 1.27 (д, 9 - 7.9 Н2, ЗН).

Масс-спектр с бомбардировкой бьістрьіми атомами: М" Прассчитано 445, найдено 445. бо Пример 216: соеєдинение 216 б5 й ) 7 о і - чно

ХО ом це 70 | 2 ри

В результате обработки соединения 206 по способу обработки соединения 203 в примере 214, получают, после очистки с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой, соединение 216.

Пример 217: соединение 217 мв) ми ж -иою - мно го ра

І ОМе мон вай ІМН2 ї 4 сч о

К перемешиваеємому раствору метоксида натрия МеоК (124мл, 0,5М раствор) добавляют гидроксиамингидрохлорид. После того, как растворяется его твердая часть, зтот раствор добавляют к раствору соединения 207 (53Омг, 1,24ммоля) в 5мл МеонН при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, и зтот момент растворитель удаляют в вакууме, а полученньій продукт очищают с помощью с флеш-хроматографии (злюент - 1096 МеОН/СН»СІ»). Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме, с а остаток затем лиофилизируют из водьї, получая соединение 217.

ТН ММА(СОСІз, а): 9.60 (в, 1Н), 8.60 - 7.10(т, 12Н), 5,80 (ре, 1Н), 4.40 (т, 1Н), 4.45 (в, ЗН), 3.15 - со 2.80 (т, ЗН), 1.15 (ад, У - 7.9 Н7, ЗН) М5: М'П Н" (Саїс.) - 463; Роипа (РАВ) - 463. (Се)

Масс-спектр с бомбардировкой бьістрими атомами: М'Сб-- Н" рассчитано 463, найдено 463. «

Пример 218: соединение 218 в) х «

М (8; З "з - - Мн о

Ам

І ОМе МчОон ж їз и МН» (ее)

В результате обработки соединения 208 по способу получения соединения 207 в примере 217 получают, іме) после очистки с помощью флеш-хроматографии соединение 218.

Із "Но ММ (мМеон-й;, а): 8.69 (т, 1), 8.35 (т, 1Н), 8.00 - 7.75 (т, 5Н), 7.72 -7.25 (т, 5Н), 4.47 (т, 1Н), 3.57 Ов, ЗН), 3.15 - 2.95 (т, ЗН), 1.33 (а, 9 -- 7.9 На, ЗН).

Масс-спектр с рассеянием ионов М" Н" рассчитано 463, найдено 463.

Пример 219: соединение 219 й (о)

ОО юю -- Мн о 6о он

Що 65 К перемешиваемому раствору соединения 204 (319мг, 0,77ммиля) в 4мл Меонл"Ф (1 : 1) добавляют тн

Маон раствор (1О0мл). Подученную смесь оставляют при перемешиваниий на 2 часа при комнатной температуре,

а затем подкисляют 12мл 1н раствора НОЇ.

ТН ММе (СОСІЗ, а): 9.30 (рев, 1Н), 8.50 (рев, 1Н), 8.30 - 7.80 (т, 6Н), 7.65 -7.28 (т, 5Н), 4.40 (т, 1Н), 3.20 - 2.85 (т, ЗН), а.33 (й, 9 - 7.9 На, ЗН).

Пример 220: соединение 220 ю В, и мно - ре щу

Тризтиламин (0,11мл, 0,77ммоля) прикальвшают к суспензий соединения 219 в сухом. СН 25Сіо(1Омл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через десять минут прокапьшвают изопропил-хлорформат с (0,77мл, 0,77ммоля). Через 30 минут добавляют ДМАР (31мг), и полученную смесь перемешивают при Ге) комнатной температуре в течение ночи. В зто время смесь разбавляют СН 25Сі» и промьвают Ін НОЇ.

Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сьірой продукт обрабатьвают хроматографически 4095 ЕЮАс/гексань, а затем 7095 Е(ОАс/гексань! до получения соединения 220. к к. в с зо Масс-спектр (рассеянием ионов) М' Ж Н": рассчитано 442, найдено 442.

Пример 221: соединение 221 Ге - о й --о я -- мно | ї-о

АСК рани « її 09 мн зи

Ме « ре ші

В результате обработки соединения 220 по способу обработки соединения 203 в примере 214, получают, с . после очистки с помощью ВЗЖХ с обрпащенной фазой, соединение 221. "» ТН ММ (0М5О - ав, а): 9.28 (т, 1Н), 9.00 (т, ЗН), 8.53 (т, 1Н), 8.23 - 7.92 (т, 4Н), 7.32 (в, 1Н), 7.15 (8, 1Н), 7.00 (в, 1Н), 4.38 (т, 1Н), 4.32 (8, ЗН), 3.14 - 2.93 (т, ЗН), 1.25 (т, ЗН), 0.99 (т, ЗН), 0.87 (т, ЗН).

Масс-спектр с бомбардировкой бьістрьіми атомами М": рассчитано 473, найдено 473. т» Пример 222: соединение 222 б М о ій булу -8/ ОХ /

Сл о іме)

Ге Зтил-4-бромбензоат (7,0г, ЗІммоля) растворяют в 100мл ТГФ. К зтому раствору добавляют Ра (РА зР); (1,0г, ТІммоля), тетрабутиламмонийбромид (592мг, 1,8ммоля), порошок гидроксида калия (3,5г, б1ммоль) и дизтил-(З-пиридил) боран (3,0г). Полученную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 2,5 часа, дают ов остьІть до комнаткой температурь и концентрируют в вакууме. Сьрой продукт помещают в Меон и обрабатьвают хроматографически (злюент - градиент 5095 Е(Ас/гексань! до 7095 Е(Ас/гексаньї) до получения (Ф, после вьіпаривания растворителя, соединения 222. іме) ТН ММ (СОСІ», а): 8.83 (в, 1Н), 8.60 (т, 1Н), 8.10 (т, 2Н), 7.90 - 7.30 (т, ЗН), 4.34 (т, 2Н), 1.37(т, ЗН).

Пример 223: соединение 223 бо М о ; Ух т-и Ми он

Раствор гидроксидз натрия (25,5мл, 1,0н) прокапьівают к перемешиваемому раствору соединения 222 (2,7г, 65 12ммолей) в 2імл ТГФ : Меон (1 : 1) при комнатной температуре. Через З часа добавляют 25мл 1Н НСЇ, и образовавшийся бельій осадок отфильтровьшвают. Твердую часть сушат в вакууме до получения соединения

ТН ММе (ОМ50О-йв, 9): 8,90 (з, 1Н), 8.60 (в, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 8.05 - 7.80 (т, 4Н), 7.50 (т. 1Н).

Пример 224: соединение 224 ма о ( У /УХ тт хи СІ

Тионилхлорид (бмл) добавляют к 1,3г соединения 223. Полученную смесь кипятят с обратньм 70 холодильником в течениє двух часов, а затем концентрируют в вакууме до получения соединения 224.

Масс-спектр (змиссия злектронов): М" к: рассчитано 217, найдено 217.

Пример 225: соединение 225 о - 0-04

ОМе

Смесь метилкумалата (10 г, 65 ммолей), 4-винилпиридина (35 мл, 325 ммолей) и 1095 Ресі/С (25 г) в мезителене (300 мл) нагревают при 200 С в течение 30 часов. В зто время смеси дают остьїть и фильтруют через целит, промьївая СНСІз. Большую часть растворителя удаляют в вакууме, а оставшуюся жидкость обрабатьшвают хроматографически (злюент: градиент 5095 ЕгАс/гексаньії до /пь Е(Ас/гексаньі)) до получения соединения 225.

Масс-спектр (змиссия злектронов) Мк: рассчитано 213, найдено 213.

Пример 226: соединение 226 о с - 6-04 о он

В результате обработки соединения 225 гидроксидом натрия в ТГФ/Меон по способу примера 223 получают соединение 226. зо Масс-спектр (змиссия злектронов) Мк: рассчитано 199, найдено 199. см

Пример 227: соединение 227 с о с і Те)

Сі «

В результате обработки соединения 226 тионилхлоридом при кипячениий с обратньм холодильником по способу примера 224, получают соединение 227.

Масс-спектр (змиссия злектронов) М'«к: рассчитано 217, найдено 217. «

Пример 228: соединение 228 - с осно ;» А п

РУ ТомМе би СМ я С -й (22) (ее) К метиловому М-ВОС гомофенилаланина (5,57г, 18,1ммоля) в ЗОмл ТГФ в атмосфере азота при -787С добавляют І ИМО5 раствор по каплям (54,3мл 1н раствора в ТГФ). Полученной смеси дают нагреться до 0"С в ді течение 30 минут, а затем снова охлаждают до -78 С. Затем прикальшают раствор З-цианобензилбромида

Кз (7,46г, 38,Оммоля) в сухом ТГФ, и полученному раствору дают нагреться до комнатной температурьі. После часа при комнатной температуре смесь гасят насьщенньм раствором бикарбоната натрия, и большую часть її лу удаляют в вакууме. Остаток помещают з СНоСІ» и промьівают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сьтрой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (злюент - 2590 о ЕфАс/гексаньі). Затем полутвердьій остаток тщательно растирают с 2095 Е(Ас/гексанами, и отфильтровьвают твердое вещество белого цвета. Полученньій фильтрат концентрируют в вакууме до получения соединения 228. іме) ТН ММ (СОСІз, а): 7.82 - 7.08 ((т, 9Н), 5.32 (ра, 1), 3.84 (т, 1Н), 3.60 (5, ЗН), 3.06 - 2.57 (т, 5Н), 1.70 (т, 2Н), 1.47 (в, 9Н). бо Пример 229: соединение 229 б5

ТЕА НМ о

Рис ом х ру СМ

ЩІ

70 К перемешиваемому раствору соединения 228 (1,42г, 3, 35ммолей) з мл СН»оСі» в атмосфере азота при "С добавляют 3З,5мл трифторуксусной кислотьі. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем концентрируют в вакууме до получения соединения 229 в виде ее соли ТФК.

Масс-спектр (змиссия злектронов) Мк: рассчитано 322, найдено 322.

Пример 230: соединение 230

М о лу у у

Си чн о ри и ме - А рр Я

Що с

Ацилирование соединения 229 по способу примера 203 соединением 224 приводит к получению, после хроматографической обработки, соединения 230. і9)

Масс-спектр (змиссия злектронов) Мк: рассчитано 503, найдено 503.

Пример 231 соединение 231 пУгУХ! с

У их іч 3-4 с чно

АЖ Фо ма

Ра Ї Очне ча (Се)

М. ла «Ї

ДО» ща

В результате обработки соегдинения 230 смесью НСІ/МеоОН, а затем МН /ОАс по способу обработки « соединения 207 в примере 209, получают, после очистки с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой, соединение 40. 231. - с Масс-спектр (бомбардировка бьістриіми атомами) М'б- Н" рассчитано 521, найдено 521. ч» Пример 232: соединение 232 п "Уж Гуг

Де /лх - 4 те пенні, инльнньнй чно

Ф ще со рин і ОМе юн й А

В результате обработки соединения 230 по способу обработки соединения 203 в примере 214 получают, после очистки с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой соединение 232.

Ф! їн МмМе(Меон - ад): 9.35 (з, 1Н), 8.90 (т, 2Н), 8.45 (т, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.11 - 7.92 (т, 4Н), 7.68 - 7.46 (т, 5Н), 7.27 - 7.10 (т, 6Н), 4.50 (в, ЗН), 4.40 (т, 1Н), 3.57 (8, ЗН), 3.05 (т, ЗН), 2.67 (т, 2Н), 2.00 (т, 2Н). де Пример 233: соединение 233 60 б5

У УР

Й мно рити о лю СМ (Щ

В результате гидролиза соединения 230 гидроксидом натрия ТГФ/Меон по способу примера 223 получаю, после обработки, соединение 233.

Масс-спектр (бомбардировка бьістрьми атомами) ) М'б-- Н" рассчитано 490, найдено 490. 19 Пример 234: соединение 234

М іч о г 5/Уу - М Мн о

Ії МА ї рі жу й щи о

В результате обработки соединения 233 по способу обработки соединения 203 в примере 214 получают, после обработки с помощью ВЗЖХ с обращенной фазой, соединение 234. сч зо ТН ММе (меон-ад): 9.38 (з, 1Н), 8.90 (т, 2Н), 8.47 (т, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.11 - 7.92 (т, 4Н), 7.68 - 7.46 (т, 5Н), 7.26 - 7.10 (т, 6Н), 4.50 (з, ЗН), 4.38 (т, 1Н), 3.12 - 2.97 (т,. ЗН), 2.68 (т, 2Н), 2.03 (т, 2Н). с

Представленнье здесь молекульь ингибируют коагуляцию крови за счет способности ингибировать со предпоследний фермент в каскаде коагуляции, скорее фактор Ха, чем тромбин, йнгибируются при зтом как свободньій фактор Ха, так и фактор Ха, участвующий в комплексе протромбиназь! (Фактор Ха, фактор Ма, ісе) з5 Ккальции и фосфолипид). Ингибирование фактора Ха происходит в результате непосредственного образования «г комплекса между ингибитором и ферментом, и позтому не зависит от кофактора антитромбина І плазми.

Зффективное ингибирование фактора Ха достигается за счет введения соединений перорально,

Гнепрерьівньми внутривенньми вливаннями, внутривенньми введениями болю сов, или любьм другим парзнтеральньмм способом, которьій достигает нужного зффекта предотвращения образования тромбина из « протромбина, вьізьіваемого фактором Ха. в с Антикоагулянтная терапия предписана для лечения и профилактики различньїх тромботических состояний как венозной, так и о артериальной сосудистой системь. В артериальной системе ненормальное ;» тромбообразование, главньимм образом, связано с артериями коронарной, церебральной и периферической сосудистьїх систем. Заболевания, связаннье с тромботической закупоркой зтих сосудов включают острьй

Мнфаркт миокарда(АМІ), нестабильную стенокардию, тромбозмболию, острую закупорку сосудов, связанную с ї5» тромболитической терапией и чрескожной транслюминальной ангиопластикой (РТСА), кратковременнье приступьї ишемической болезни, удар, перемежающуюся хромоту и коронарног шунтирование (САВО) или

Ме. шунтирование периферических артерий. о Хроническая антикоагулянтная терапия может также бьіть благоприятной для предотвращения сужения 5р просветов сосудов (рестеноза), которая часто наблюдается после РТСА и САВсе и для поддержания доступа в о раскрьїтьій сосуд ари длительном гемодиализе пациентов. Что касается венозной сосудистой системь, то

Із патологическое образование тромбов часто наблюдается в венах нижних конечностей после абдоминальной хирургии или операций на колене или на бедре (глубоких вен тромбоз, ОМТ). Кроме того, ОМТ свидетельствуєт о предрасположенности пациента к легочной тромбозмболии. Системная диссеминированная внутрисосудистая Коагулотерапия (0ІС) обьічно осуществляется в обеих сосудистьїх системах во время септического шока, некоторьїх вирусньїх инфекций и ораковьїх заболеваний. Зто состояние характеризуется бьістрь!м (Ф, расходованием факторов коагуляции и их плазменньїх ингибиторов, что приводит к образованию тромбина ка через микрососудистую систему систем некоторьх органов. Показания, обсуждавшиеся ранее, включают некоторье (но не все) возможнье клинические состояния, при которьїх оправдана антикоагулянтная терапия. бо Специалистам в зтой области хорошо известнь! обстоятельства, при которьїх требуется активная или хроническая профилактическая антикоагулянтная терапия.

Зти соединения можно использовать отдельно или в сочетаний с другими диагностическими, антикоагулянтньмми, антитромбоцитньми или фибролитическими агентами. Так, например, дополнительное введение ингибиторов фактора Ха со стандартньм гепарином, гепарином низкого молекулярного веса, 65 Непосредственньми ингибиторами тромбина (т.е. гирудином), аспирином, антагонистами рецептеров фибриногена, стрептокиназой, урокиназой и/или активатором тканевого плазминогена, может привести к вьісокой антитромботической или тромболитической зффективности. Описаннье здесь соединения можно вводить для лечения тромботических осложнений у различньїх животньїх, например, приматов, включая человека, овец, лошадей, крупного рогатого скота, свиней, собак, крьіс и мьішей. Ингибирование фактора Ха полезно не только для антикоагуляционной терапии индивидуумов с тромботическими состояниями, но также полезно во всех случаях, когда требуется ингибирование коагуляции крови, например, для предотвращения коагуляции полной крови, предназначенной для хранения, и для предотвращения коагуляции в других биологических образцах для тестирования или хранения. Так, любой ингибитор фактора Ха можно добавлять к или контактировать с любой средой, содержащей или подозреваемой в содержаний фактора Ха и для которой 7/0 желательно ингибировать коагуляцию крови.

В дополнение к их использованию при антикоагуляционной терапии, ингибиторьї фактора Ха могут найти применение при лечений или для предотвращения других заболеваний, при которьїх вниіработка тромбина признана как играющая патологическую роль. Так, напримерО, предполагают, что тромбин вносит вклад в патологию и смертность таких хронических и дегенеративньїх заболеваний как артрить,, рак, атеросклероз и /5 болезнь Алугеймера, за счет их способности регулировать многие типьі различньмх клеток за счет специфического расщепления и активации рецепторов тромбина поверхностньїх клеток. Ингибирование фактора Ха может зффективно блокировать образование тромбина и позтому нейтрализовать любье патологические зффекть! тромбина на различньїх типах клеток.

В соответствии со следующим признаком изобретения предложим способ лечения человека или животньх, 2о страдающих от или подверженньїх состояниям, которье можно облегчить с помощью введений ингибитора фактора Ха, например, состояний, описанньїх ранее, что включает введение пациенту зффективного количества соединения формульй 1 или композиции, содержащей соединение формуль 1. Под термином "зффективное количество" понимают количество соединения настоящего изобретения, которое зффективно ингибирует фактор Ха, и в результате достигается нужньій терапевтический зффект. с

Настоящее изобретение включает также в свой обьем фармацевтические композиции, которьіе содержат, по крайней мере, одно из соединений формульй 1 наряду с фармацевтически приемлемьм носителем или і) покрьітием.

На практике соединения настоящего изобретения можно обьічно вводить парзнтерально, внутривенно, подкожно, внутримьішечно, через ободочную кишку, назально, внутрибрюшинно, ректально или перорально. с зо Продуктьі настоящего изобретения могут бьть в форме, обеспечивающей возможность введения большинством удобньх способов, и настоящее изобретение относится также к фармацевтическим с композициям, содержащим, но крайней мере, один продукт в соответствий со способом настоящего со изобретения, которьій удобен для использования в медицине или ветеринарии. Зти композиции можно приготовить обьічньми способами, используя один или более из фармацевтически приемлемьїх адьювантов ісе)

Зз5 Мли зксципиентов. Адьювантьі включают, (наряду с другими) разбавители, стерильнье воднье средь и «г различнье нетоксичнье органические растворители. Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, гранул, порошков, водньїх растворов или суспензий, растворов для иньекций, зликсиров или сиропов, и могут содержать один или более из агентов, вьібранньїх из группьії, включающей подслащивающие агенть!, вкусовье добавки, красители или стабилизаторьї для получения фармацевтически приемлемьїх препаратов. «

Вьібор носителя и содержание активного вещества в носителе обьічно определяют в соответствий с в с растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретньм способом введения и прописями,

Й соответствующими фармацевтической практики. Так, например, для приготовления таблеток можно а использовать такие зксципиентьї, как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат, и такие разрьїхлители, как крахмал, альгиновье кислотьі и некоторне комплексьії силикатов, вместе с такими смазьівающими агентами, как стеарат магния, натрийлаурилсульфат и тальк. Для приготовления капсул удобно ї5» использовать лактозу и вьісокомолекулярнье полизтиленгликоли. Если используют воднье суспензии, они могут содержать змульгирующие агенть, или агенть), которйе облегчают суспендирование. Можно также

Ме. использовать такие разбавители, как сахароза, зтанол, полизтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин и о хлороформ или их смеси.

Для парзнтерального введения используют змульсии, суспензии или растворь! продуктов в соответствий с о настоящим изобретением в растительном масле, например, в кунжутном масле, арахисовом масле или

Із оливковом масле, или такие водно-органические растворь, как вода и пропиленгликоль, такие сложнье органические зфирьі для иньекций, как зтилолеат, а также стерильнье воднье растворьї фармацевтически приемлемьїх солей. Растворьі солей продуктов настоящего изобретения особенно удобнь! для внутримьішечньх МлИ ПОДКОЖНЬХ ИНЬьекцИЙйЙ.

Воднье растворь), которье также включают растворьі солей в чистой дистиллированной воде, можно (Ф, использовать для внутривенньїх введений при условии, что их рН установлен соответствующим образом и что ка они соответствующим образом буферировань и им придана изотоничность с помощью достаточного количества глюкозьі или натрийхлорида, и что они стерилизованьь с помощью нагревания, облучения или бо Микрофильтрации.

Подходящие композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, можно приготовить обьічнь!ми способами. Так, например, соединения настоящего изобретения можно растворить или суспендировать в подходящем растворителе для использования в распьілителе, или в азрозолях суспензий или растворов, или можно абсорбировать или адсорбировать на подходящих твердьїх носителях для использования в ингаляторах 65 б сухими порошками.

Твердье композиции для ректального введения включают суппозитории, приготовленнье в соответствий с известньіми способами, и содержащие, по крайней мере, одно из соединений формульі 1.

Процент активного ингредиента в композициях настоящего изобретения может меняться, причем необходимо, чтобь! он бьл в таком количестве, чтобь! бьіла достигнута соответствующая доза. Очевидно, что Несколько единичньїх дозовьіх форм можно вводить в одно и то же время. Мспользуемую дозу должен определять врач, и она зависит от желательного терапевтического зффекта, способа введения и длительности лечения, а также от состояния пациента. Для взросльїх дозьі обьічно составляют от около 0,01 до около 100, предпочтительно, от около 0,01 до около 1Омг/кг веса тела в день для ингаляций, от около 0,01 до около 100, предпочтительно, от около 0,1 до 70, и особенно предпочтительно от 0,5 до 1Омг/кг веса в день при 7/0 пероральном приеме, и от около 0,01 до около 50, предпочтительно, от около 0,01 до 1Омг/кг веса в день при внутривенном введений. В каждом конкретном случаеє доза определяеєется в соответствии с факторами, характеризующими пациента, такими как возраст, вес, общее состояние и другие характеристики, которье могут повлиять на зффективность лекарственного препарата.

Препарать! настоящего изобретения можно вводить так часто, как зто необходимо для достижения нужного 7/5 Ттерапевтического зффекта.

Некоторье пациенть! могут бьістро реагировать на более вьісокие или более низкие дозь,, а могут находить подходящими гораздо более слабье поддерживающие дозьі. Для других пациентов может понадобиться более длительное лечение, составляющее от 1 до 4 доз в день в соответствии с физиологическими потребностями каждого конкретного пациента. Обьічно активньй препарат можно вводить перорально 1 - 4 раза в день. При Зтом для других пациентов необходимо прописьвать не более одной-двух доз день.

Соединения, включеннье в обьем настоящего изобретения демонстрируют заметнье фармакологические активности в соответствии с тестами, описанньіми в литературе и далее в описаний, причем считают, что зти тестьї коррелируют с фармакологическими активностями у людей и других млекопитающих.

Ферментньй анализ с

Способность соединений настоящего изобретения действовать в качестве ингибиторов фактора Ха, тромбина, трипсина, активатора тканеплазминогена (т1-РА) , активатора урокиназьі-плазминогена (ш-РА), і) плазмина и активированного протеина С оценивают, определяя концентрацию ингибитора, которая приводит к потере 5095 активности фермента (ИКбео) при использованиий очищенньїх ферментов.

Все ферментнье анализьі осуществляют при комнатной температуре в 96б-ячеечньїх микротитровальньх Га зо пластинах, используя конечную концентрацию фермента І1нМ. Концентрации фактора Ха и тромбина определяют с помощью титров активньх сайтов, а концентрации всех других ферментов основань: на сч концентрациях протеина, поставляемого изготовителем. Соединения, полученнье по способу настоящего со изобретения, растворяют в ДМСО, разбавляют соответствующими буферами и анализируют при максимальной конечной концентраций ДМСО 1,2595. Разбавления соегдинений добавляют в ячейки, содержащие буфер и ее, фермент и предварительно уравновешенньє в течение 5 - 30 минут. Реакциий ферментов инициируют, добавляя («р субстрат, и окраску, которую проявляют с помощью гидролиза пептид-р-нитроанилидньїх субстратов, непрерьвно регистрируют в течение 5 минут на 405 нм с помощью Мтах считьивающего с микропластин устройства (МоїІесцаг ЮОемісев). В зтих условиях во всех анализах используются менее 1095 субстрата.

Измереннье начальнье скорости используют для расчета количества ингибитора, которьій приводит к 5090 « снижению контрольной скорости (ИКво). Кажущиеся величинь Кі определяют затем в соответствии суравнениєм с Спепо-Ргизой (ИКво - КЦ1 ж І51/ Км)) предполагая кинетики конкурирующего ингибирования. й Дополнительньй ин витро анализ можно использовать для оценки зффективности соединений настоящего "» изобретения б плазме здорового человека. Время частичного активирования тромбопластина является основанньїм на плазме анализом коагуляции, которьій основан на ин ситу виіработке фактора Ха, его включений

В протромбиназньй комплекс и последующеє образование тромбина и фибрина, что, в конечном счете, ї» приводит к образованию сгустка, как конечного результата анализа. Зтот анализ в настоящее время используют в клиниках для регистрации зкс визо зффектов, обьічно используемого антикоагулянтного лекарства- гепарина, б а также в качестве непосредственно действующих антитромбиновьїх агентов, подлежащих клинической оценке.

Го) Позтому активность в зтом ин витро анализе рассматривают как суррогатньій маркер для ин виво 5р антикоагуляционной активности. о Анализ коагулирования, основанньїй на человеческой плазме.

ГЯ6) Времена коагуляции частично активированного тромбопластина определяют в дубликате на приборе МА

ЕГЕСТКА 800. Обьем 100мкл собранной плазмь! здорового человека, обработанной цитратом (Сеогде Кіпа

Віотеадісаї) добавляют в кювету, содержащую 100мкл соединения настоящего изобретения в Тгіз/Ммасі буфере 5Б (РН 7,5), и помещают в прибор. После трехминутного нагревания прибор автоматически добавляет 100мкл активированного цефалопластинового реагента (Асііп, ЮОаде) а затем 1ООмкл 0,035 М Сас!» для инициирования іФ) реакции коагуляции. Образование сгустков определяют спектрофотометрически и оно измеряется секундами. ко Зффективность соединения количественно вьіражают как концентрацию, необходимую для удвоения времени контрольного коагулирования для человеческой плазмь! без соединения настоящего изобретения. во Соединения настоящего изобретения можно оценить по их ин виво антитромботической активности зтих соединений на моделях различньїх животньїх в качестве примеров венозного тромбоза у человека, и артериального тромбоза соответственно.

Зкспериментальная модель венозного тромбоза іп мімо на кроликах.

Зто хорошо охарактеризованная модель венозного тромбоза с большим количеством фибрина, которая 65 принята в литературе, и, как показано, является чувствительной к ряду антикоагулянтньїх препаратов, включая гепарин ( Апійпготброїїс ЕПесі ої КесотрБбі-папі Тгипсайей Тізвце Расіог Раїйжау Іппірйог (ТЕРІ 1 - 161) іп

Ехрегітепіа! Мепоиз Тиготровіз - а Сотрагізоп м/йй Гом/ МоїІесцшаг УУеїдні Нерагіп, У. Ноіїві, В. І іпаріад, 0.

Вегодмівї, ОО. Могагапо, Р.В. Овіегдаага, М... Реїегзеп, С. Міеіївєеп апа Ш. Неапег. Тиготровіз апа

Наетозіавів) 71, 214 - 219 (1994) Зту модель используют с целью оценки способности соединений предотвращать образование венозньїх тромбов (сгустков) ин виво, образующихся в местах поражений и частичного стаза в яремной вене.

Самцов и самок бельїх Новозеландских кроликов весом 1,5 - 2кг анестезируют З5мг/кг кетамина и Бмг/кг ксилазина в обьеме 1мг/кг (внутримьішечно). В правую яремную вену вводят канюлю для вливания анестетика (кетамин/ксилазин 17/2,5мг/кг/час при скорости примерно 0,5мл/час) и введения тестовьїх соединений. В правую 7/0 сонную артерию вводят канюлю для регистрации кровяного давления и отбора образцов крови. Температуру тела поддерживают при 39"С с помощью САММАК-Т-РОМР. Левую внешнюю яремную вену изолируют и все боковье разветвления вдоль, и открьїітьсе 2 - Зсм сосуда перевязьівают. Во внутреннюю лремную вену вводят канюлю как раз над бифуркацией общей яремной вень, и кончик канюли продвигают проксимальне к зтой общей яремной вене. 1 сантиметровьй сегмент веньї изолируют нетравматическими зажимами для сосу дои, и /5 относительньй стеноз образуется в результате наложения лигатурьі вокруг вень с помощью 180 игль непосредственно ниже дистального зажима. Вьіделенньій сегмент осторожно промьшвают физиологическим раствором 2 - З раза через канюлю во внутренней яремной вене. После зтого изолированньій сегмент заполняют 0,5мл 0,595 полиоксизтиленового зфира (МУ/-1) в течение 5 минут. МУ-1 представляет собой детергент, которьій разрушат слой зндотелиальньїх клеток сегмента, тем самьім создавая тромбогенную поверхность для Мнициации образования сгустка. Спустя 5 минут М/-1 удаляют из сегмента и зтот сегмент снова осторожно промьіївают физиологическим раствором 2-3 раза. Затем зажимь! с сосудов.удаляют, восстанавливая кровоток через зту часть сосуда. Сгустку дают образовьваться и расти в течение 30 минут, после чего вену отрезают сразу под лигатурой, обеспечивающей сужения, и исследуют в отношений потока крови (отсутствие кровотока регистрируют как полную закупорку). Затем весь изолированньй сегмент веньі лигируют, и образовавшийся с сгусток удаляют и взвешивают (вес во влажном состоянийи). Влияние тестируемьх агентов на окончательньй вес сгусткоь используют как основной результат. Животньїх поддерживают еще дополнительно в течение 30 і) минут для получения окончательньїх фармакодинамических измерений антикоагуляции. Введение лекарства начинают за 15 минут до поражения сосуда М/-1, и продолжают во время всего периода образования сгустка и его вьзревания. Для оценки параметров гемостаза отбирают триобразца (по Змл каждьй), один с зо непосредственно перед введение МУ-1; второй через ЗО минут после удаления зажимов сосудов, а третий по окончаниий зксперимента. Антитромботическую зффективность вьіражают как уменьшение веса конечного с сгустка в препаратах, обработанньїх соединением настоящего изобретений но отношению к сосудам животньх, о обработанньїх контрольньім препаратом. Зкспериментальная модель ин виво артериального тромбоза у крьс:

Антитромботическую зффективность ингибиторов фактора Ха против артериального тромбоза с вьсоким ісе) з5 бСодержанием тромбоцитов можно оценить, используя хорошо известную модель Ресі »-индуцированного «г тромбоза в сонной артерии крьс. (Зирегіог Асіїміу ої а Тпготрохапе

Кесеріог Апіадопівї аз Сотрагей м/йй Аврігіп іп Каї Модеїв ої Агпегіаї апа Мепоиз Тпготровів, М.А.

Зспитаснпег, С.Ї Негап, Т.Е. 5іеіпраспег, 5. Уоивззеї апа М.І Одіеїгее. дошгпа! ої Сагаіїомазсцаг РНнаптасоіоаду. « 22. 526 - 533 (1993); Каї Моадеї! ої Апегіа! Тиготбровіз Іпдисей ру Реїтіс СпПіогіде, К.О. Ки, В,МУ. Маїп, апа (- с С.Е. ЗапдизКу. Тиготровіз Кезеагсі, 60, 269 - 280 (1990); Тпе ЕПЧесі ої Тиготбріп Іппірйіоп іп а Каї Агегіа!

Тиготброзіз Моавеї, ;» КО. Вгоегета, І.М. Киїспег апа ЕР. Нетіпдег. Тиготбозвзів КезаагЧі). 405 - 412(1991у

Зту модель широко используют для оценки антитромбического потенциала различньїх агентов, включая гепарин, и непосредственного действия ингибиторов тромбина. їх Кріс штамма Зргадцие ЮОамжміеу весом 375 - 450 г анестезируют пентобарбиталом натрия (5Омг/кг внутрибрюшно). После достижения приемлемого уровня анестезиий, внутреннюю поверхность шеи бреют и

Ме. подготавливают для асептической операции. Присоединяют злектродь! для снятия злектрокардиограммь!, и о второй канал регистрируют на протяжении всего зксперимента. В правую бедренную вену и артерию вводят 5о канюлю с РЕ-50 трубочкой для введения соединения настоящего изобретения и для получения образцов крови о и регистрации кровяного давления, соответственно. Осуществляют разрез посередине вентральной

Ге поверхности шеи. Открьвают и интубируют РЕ-240 для доступа воздуха для животного. Правую сонную артерию изолируют, и две 4 - 0 шелковне нити располагают вокруг сосуда для облегчения инструментального вмешательства. Злектромагнитньїй зонд потока (0,95 - 1,0мм зазор) помещают вокруг сосуда для измерения ов потока крови. Дистально к зонду помещают полоску 4 х 4мм парафильма под сосудом дли изоляции его от окружающего слоя мьіши. После того, как осуществляют измерения потока для получения базовой линии, (Ф, полоску фильтрованной бумаги (2 х 5мм предварительно насьлщщенную 3595 РеСі») помещают на верхнюю часть ка сосуда в прямом направлений от зонда (вниз по течению) на 10 минут, а затем удаляют. Считают, что Ресі 2 диффундирует в нижележащий сегмент артерии и вьізьваєет дезндотетиализацию, которая приводит к бо Образованию острого тромбоза. После нанесения фильтрованной бумаги, пропитанной Ресі », измеряют кровяное давление, поток крови в сонной артерии и частоту ударов сердца в течении периода - 60 минут. После закупорки сосуда (определяемой как достижение нулевого потока крови) или через 60 минут после нанесения фильтрованной бумаги, если потенция сохраняется, артерию лигируют проксимальне и дистально по отношению к участку поражения, и сосуд иссекают. Тромб удаляют и взвешивают немедленно, и записьівают 65 Как основной результат исследований .

После хирургической операции отбирают контрольньйй образец крови (В1). Все образцьі крови отбирают из артериального катетера и смешивают с цитратом натрия во избежание коагуляции. После каждого отбора образца крови катетер заполняют 0,5 мл 0,995 физиологического раствора. Соединение настоящего изобретения вводят внутривенно, начиная через 5 минут после наложения РеСіа-Время между нанесением

ГесСі» и временем, когда поток крови в сонной артерии сводится к нулю, регистрируют как время окклюзии (ТТО). Для сосудов, которне не закупоривались, в течение 60 минут, ТТО принимают как величину за 60 минут.

Через 5 минут после нанесения РесСіо отбирают второй образец крови (82). После 10 минутного зкспонирования

ЕесСіІ», фильтрованную бумагу удаляют из сосуда, и за животньми наблюдают и регистрируют параметрь! в течение остальной части зксперимента. После достижения нулевого потока крови, отбирают третий образец 70 крови (ВЗ), и сгусток удаляют и взвешивают. Измеряют время кровотечения на подушечках большого пальца ноги, и в то же время получают образцьі крови. Коагуляционнье профили из времени частичной активации тромбопластина (АРТТ) и времени для протромбина (РТ) осуществляют на всех образцах крови. В некоторьйх случаях соединение согласно способу настоящего изобретения можно вводить перорально. Крьіс фиксируют вручную, используя стандартнье способь), и соединения вводят через желудочньй зонд, используя 180 7/5 Мзогнутую иглу (обьем 5 мл/кг).

Через 15 минут после введения дозьі в желудок, животньїх анестезируют и проводят инструментальнье исследования как бьіло указано ранее. Затем зксперименть! осуществляют в соответствии с предоставленньім ранее протоколом.

В качестве примера: Соединение 184 демонстрирует значение Кі и 27,0 нМ, 1,72 мкМ и 2,71 мкМ для фактора

Ха, трипсина и тромбина, соответственно. Соединение 45 демонстрирует значение Кі в 94,0 нМ, 129 нМ и 477

НМ для фактора Ха, трипсина и тромбина, соответственно. Соединение 167 демонстрирует значения КІ в 19,0

НМ, 46 нМ и 1,228 мкМ для фактора Ха, трипсина и тромбина, соответственно.

Настоящее изобретение возможно осуществить в других конкретньїх формах в рамках данного изобретения. с

Claims (1)

29 Формула винаходу о

1. Дельта-кодек, що містить дельта-кодер і дельта-декодер, причому дельта-кодер містить компаратор, вихід якого з'єднано з інформаційним входом першої схеми керування зміною кроку квантування (ЗКК), вихід якої с зо приєднано до першого входу компаратора, другий вхід якого з'єднано з першою вхідною інформаційною шиною дельта-кодека, перша вихідна інформаційна шина якого з'єднана з виходом послідовного коду першої схеми с керування ЗКК, а в склад дельта-декодера входить друга схема керування ЗКК, вихід і перший вхід якої з'єднані со відповідно з другою вихідною інформаційною шиною і другою вхідною інформаційною шиною дельта-кодека, а також формувач тактових імпульсів (ТІ), який відрізняється тим, що в нього введено генератор, керований з5 напругою (ГКН), вихід якого через подільник частоти з'єднано з першим входом фазового компаратора, вихід «т якого через перший фільтр нижніх частот (ФНЧ) з'єднано з входом ГКН, вихід якого також з'єднано з входом формувача ТІ, виходи якого з'єднані з відповідними тактовими входами першої і другої схем керування ЗКК, вихід подільника частоти також з'єднано з відповідними входами синхроімпульсів першої та другої схем керування ЗКК, а другий вхід фазового компаратора і другий вхід подільника частоти з'єднані відповідно з « 70 Шиною синхроімпульсів Ї першою шиною керування дельта-кодека. ш-в с 2. Дельта-кодек за п. 1, який відрізняється тим, що в дельта-кодері перша вхідна інформаційна шина дельта-кодека з'єднана з другим входом компаратора через послідовно з'єднані диференціальний підсилювач, :з» антиалайзинговий фільтр і другий ФНЧ, який виконано на комутованих конденсаторах, а тактовий вхід другого ФНУ з'єднано з відповідним виходом формувача Ті.

З. Дельта-кодек за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що в дельта-декодері вихід другої схеми керування їз ЗКК з'єднано з другою вихідною інформаційною шиною дельта-кодека через послідовно з'єднані фільтр п'ятого порядку і третій ФНУ, при цьому фільтр п'ятого порядку виконано на комутованих конденсаторах, а тактовий вхід (22) фільтра п'ятого порядку приєднано до відповідного виходу формувача тактових імпульсів. оо 4. Дельта-кодек за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що містить вихідний пристрій з трьома станами роботи, відповідно вмикання, вимикання і перемикання, причому вихід послідовного коду першої схеми їмо) керування ЗКК з'єднано з першою вихідною інформаційною шиною дельта-кодека через згаданий вихідний ГК пристрій, керуючий вхід якого є п'ятою шиною керування. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. іме) 60 б5