JPS62153263A - 三環性又は四環性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、カルシウム拮抗作用を有する、新規な五環性
又は四環性化合物に閃する。

従来の技術 近年、生体内カルシウムの生理が解明されるにつれ、種
々の化学構造ををするカルシウム拮抗剤が市販あるいは
研究されてきた。代表的なものとして、プレニラミ／系
、ベラパミル系。

ニフェジピン系あるいはジルチアゼム系の化合物が知ら
れている。

発明の目的 本発明は、従来のカルシウム拮抗剤のいずれの系統にも
属さない、新しいタイプのカルシウム拮抗剤を提供する
ものである。

発明の構成及び効果 本発明によれば、一般式ＣＩ） ［式中、Ａはアルキレン基を意味し、Ｘは塩素原子、５
！素原子又はヨウ素原子を意味し、ｙ−ｚはなって水素
原子、ハロゲンＤ子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を意味し、ａは０
〜２の整数を意味基以外のアルキレフ基を意味する。］ で表される化合物が提供される。

式（１）の化合物は、場合によっては１個以上の不斉炭
素原子を有し、更に場合によっては１個の不斉イオウ原
子を育するので、立体異性体として存在し得る。これら
の立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の
化合物に包含される。

本明細古に於ける用語を以下に説明する。

低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基又はアルキレフ基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよい。

ハロゲン原子とは、フッ素、塩素。

臭素、ヨウ素を意味する。低級アルキル基とは、炭素卵
子数１〜６のものを意味し、例えばメチル。

エチル、プロピル、インプロピル、ブチル等が挙げられ
る。低級アルキレ基とは、炭素原子数１〜６のものを意
味し、例えばメトキシ、エトキシ。

プロポキシ、インプロポキシ等が挙げられる。低級アル
キルチオ基とは、炭素原子数１〜Ｇのものを意味し、例
えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、インプロ
ピルチオ等が挙げられる。アルキレン基とは、炭素原子
数１〜１０のものを意味し、例えばメチレン、エチレン
、メチルエチレン。

トリメチレン、１．１−ジメチルエチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレフ、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン等が挙げられる。

本発明化合物は例えば次の方法により製造することがで
きる。

方法（ａ）ニ 一般式（ＩＩ） （式中、Ｙ−Ｚ、　Ｒ＋及びＲ２は前掲に同じものを意
味する。） で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）ＨＯＯＣ−Ａ−
Ｘ　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ａ及びＸは前掲に
同じものを意味する。）で表される化合物又はその反応
性誘４体とを反応させることにより、一般式（１）で表
される化合物を得ることができる。

式（ＩＩＩ）の化合物の反応性Ｈｔｏ体としては、例え
ば活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリ
ド）を挙げることができる。活性エステルの具体例とし
てはｐ−ニトロフェニルエステル。

２．４．５−）リクロロフェニルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル、シアノメチルエステノＶ。

Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドエステル等が挙げられる。

酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用
いられ、混合酸無水物の具体例としては炭酸エチル、炭
酸インブチルのような炭酸モノアルキルエステルとの混
合酸無水物、炭酸フ□エニルのような炭酸モノアリール
エステルとの混合酸無水物、イン吉草酸、ピバリン酸の
ようなアルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。

式（Ｉｌｌ）の化合物を用いる場合には、ジシクロへキ
シルカルボジイミド、ｌ−エチル−５−（３−ジメチル
アミノブロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジ
イミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存在下に
反応させることができる。

式（Ｕ）の化合物と式（Ｉ［Ｉ）の化合物又はその反応
性誘導体との反応は通常、溶媒中で行われる。

使用する１８媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選
択されるべきであるが、例えばべ／セン。トルエン、キ
シレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、これら
の溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２！１以上混合して
用いられる。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行わ
れ、塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウＡ、ｍ炭ａ
カリウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのような炭酸アルカリあるいはトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなを機塩基が挙げら
れる０反応温度は用いる原料化合物の種類等により異な
るが、通常的−４０℃ないし約１５０℃である。

（以下余白） 方法（ｂ）ニ 一般式（■′） （式中、Ａ及びＸは前掲に同じものを意味し、ＲＩ及び
Ｒ２は低級アルキルチオ基以外の前掲に同じものを意味
する。） で表される化合物を酸化することにより、式（１）ＲＩ
及びＲ２が低級アルキルチオ基以外の基である化合物を
得ることができる。

本反応は通常、適当な溶媒中で式（■′）の化合物を酸
化剤で処理することにより行われる。酸化剤としては、
メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素のような無機過
酸化物、過酢ｌ！Ｉ！、過安息香酸。

ｍ−クロロ過安息香酸、モノ過フタル酸のような有機過
酸化物が挙げられる。酸化剤の使用量は、式（■′）の
化合物に対して化学量論量ないじゃ一過剰量である。溶
媒は、酸化剤の種類に応じて適宜選択されるべきである
が、例えばベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素
類、塩化メチレン。

クロロホルム、塩化エチレンのようなハロゲン化炭化水
素類、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル
類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、水
等が挙げられる。反応温度は、酸化剤の！ＩＩ類等によ
り異なるが、通常的Ｏ℃ないし約１００℃である。

上記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマ
トグラフィー又は再結晶等の常法に上り単離、精製され
る。

式（Ｉ）の化合物は、優れたカルシウム拮抗作用を有す
るので、虚血性循環器障害及び／又は高血圧症の予防並
びに治療に作用である。

以下に、本発明の代表的化合物及び市販のカルシウム拮
抗剤である塩酸ジルチアゼムについての薬理試験の結果
を示し、本発明の化合物の薬理作用を説明する。

試験例　カルシウム拮抗作用 本試験は、Ｇｏｄｆｒａ富ｎｄらの方法［Ｂｒ、　Ｊ、
　Ｐｈａｒｍａｃ、。

３８、５４９〜５８０　（１９８９）］に準じて行った
。

体ｍ　２５０〜３００　ｇの雄性ウィスター（Ｗｌｓｔ
ａｒ）系ラフトの摘出胸部大動脈を螺旋状に切間し、幅
３〜４龍、長さ約３０■ｌの動脈切片標本を作製した。

９５％０２＋５％ＣＯ２の混合ガスを通気し１，３７℃
に保温した１０■１のクレブス・ビカーボネート液中に
標本をＮ！ｒ！し、１ｇの張力を加えた。標本の収縮反
応は張力−変位トランスジューサーを介してインク書き
オシログラフで記録した。

まず、標本を懸垂したマグヌス槽内の溶液をＣａ”を含
まない高に＋クレブス・ビカーボネート液に交換し、脱
分極を惹起させた後に、ＣａＣ１ｔを累積的に添加し、
Ｃａ”による用量−収縮曲線を求めた。次に試験化合物
存在下に同様の実験を行い、Ｃａ”による用量−収縮曲
線を求め、’／ａｎ　Ｒｏｓｓｕ■の方法［＾ｒｃｈ、
　ｉｎｔ、　ｒ’ｈａｒｓａｃｏｄｙｎ、、　１４３．
２９９〜３３０（１９０３＞］に早してカルシウム拮抗
作用のＰＡ２を算出した。なお、ｐＡ２とは、ＣＥＬ”
による川量−収縮曲！！ａ（試験化合物非存在下）を２
倍だけ高濃度側へ平行移動させるのに必要な試験化合物
のモル濃度の逆対数で定義される数値である。

結果を表１に示す。表中の数値は、３〜Ｇ標本について
の平均信士標準誤差を表す。

表　１　カルシウム拮抗作用 “　実施例２の化合物を意味する（以下同じ）。

式（Ｉ）の化合物の投与経路としては、経口投与。

非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経
口投与が好ましい、その投与量は、化合物の！１類、投
与方法、患者の症状・年令等により異なるが、通常０．
１〜５０鴫ハ＠１日である６式（Ｉ）の化合物は通常、
製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。

製剤の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、シロップ剤、Ｆ！濁剤、注射剤、小割等が
挙げられる。

本発明を更に具体的に説明するために以下に実施例を挙
げるが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクト
ル、　　ＩＲスペクトル、　ＮＭＲスペクトル等により
行った。

また、以下の実施例に於いて記載の簡略化のために次の
略号を使用することもある。

Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ　：エチル基 Ａ　：エタノール ＡＥ：酢酸エチル ＣＨ：クロロホルム Ｈ：ｎ−へキサン Ｔ　　：　トルエン 実施例１ １１−（５−クロロバレリルアミノ）−８，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピンの製造：１１−７ミ／
−ａｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピン８．８
ｇ、　５−クロロ吉草酸クロリド６．０ｇ及びジオキサ
ン１００■１の混合物を撹拌下に１５時間加熱還流する
。溶媒を減圧で留去し、！ｉｉ渣をエタノールから再結
晶して目的物１２．５ｇを得る。

融点１５５〜１５６℃ 実施例２ Ｉｆ−（４−クロロブチリルアミノ）−２−メトキシ−
ａｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピンの製造： １！−アミ／−２−メトキシ−へＩ■−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、ａｌチェピン０．０ｇ、４−クロロ醋酸クロリ
ド３．０ｇ及びトルエン１５０膳１の混合物を撹拌下に
４時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸
エチルから再結晶して目的物６．０ｇを得る。　融点　
１７０〜１７２℃ 実施例３ ５−（５−クロロバレリルアミノ）　−５１■−ジベン
ゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテンの製造：５−アミノ−５１
菫−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテ７１．５ｇ、５−
クロロ吉草酸クロリド１．１　ｇ及びトルエン３０１の
混合物を撹拌下に４時間加熱還流する。溶媒を減圧で留
去し、残渣をクロロホルムから再結晶して目的物１．０
ｇを得る。

融点　２２１〜２２２℃ 実施例４〜２８ 対応する原料化合物を用い、実施例１〜３と同様に反応
・処理して表２〜４に示す化合物を得る。

（以下余白） 表２ 表３ 表４ 実施例２９ ５−（３−クロロース２−ジメチルプロピオニルアミノ
）−５■−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロヘプテンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例１と同様に反応・処
理して目的物を得る。融点１５１−１５２℃（クロロホ
ルム−ジエチルエーテル−〇−へ牛サンから再結晶） 実施例３０ ＋１−（４−クロロブチリルアミノ）−２−メチル−６
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｃ］ヂエピ／−５，５
−ジオキシドの製造： １１（４−クロロブチリルアミノ）−２−メチル−ａｌ
ｌ−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、ｅ］チェピン５．０ｇを
クロロホルム！００１に溶解し、これに水冷下ｍ−クロ
ロ過安息香酸１２ｇを加えた後、０℃で１時間撹拌する
。反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食
塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。

クロロホルムを留去し、残渣をメタノールから再結晶し
て目的物−５，１ｇを得る。　融点２０３〜２０４℃ 実施例３１ ＋１−（４−クロロブチリルアミノ）−ａｌｌ−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピｙ−５，５−ジオキシドの
製造： 対応する原料化合物を用い、実施例３０と同様に反応・
処理して目的物を得る。融点２１５〜２２７℃（メタノ
ールから再結晶） 実施例３２ １１−（４−クロロブチリルアミノ）−ａｌｌ−ジヒド
ロジベンゾ［：ｂ、ｅ］チェピン−５−オキシドの製造
： １ｌ−（４−クロロブチリルアミノ）−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピンｌＯｇを角化メチレン
５００　ｍｌに溶解し、これに水冷下ｍ−クロロ過安息
香酸７．Ｏｇを加えた後、室温で３０分撹拌する。

反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。塩
化メチル／を留去し、残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶して目的物８．０ｇを得る。　融点　２１
０〜２１２℃ 実施例３３ ■−（４−クロロブチリルアミノ）−２−メチル−ａｌ
ｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピン−５−オキシ
ドの製造：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａはアルキレン基を意味し、Ｘは塩素原子、臭
   素原子又はヨウ素原子を意味し、 Ｙ−Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＝
   ＣＨ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は▲数式、化学式、表
   等があります▼を意味し、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は
   異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を意
   味し、ａは０〜２の整数を意味するが、Ｙ−Ｚが▲数式
   、化学式、表等があります▼のとき、Ａはメチレン基以
   外のアルキレン基を意味する。］ で表される化合物。