CZ294549B6

CZ294549B6 - Montážní spojka pro úseky vedení kabelů a výsledné úseky vedení kabelů

Info

Publication number: CZ294549B6
Application number: CZ1999269A
Authority: CZ
Inventors: Michel Durin; Claude Badey; James Deciry
Original assignee: I.C.M.Group
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2005-01-12
Also published as: NO990343D0; US6402418B1; JP2000515954A; CA2262494C; DE69704816T2; CZ26999A3; PT822364E; DK0822364T3; KR20000022370A; CA2262494A1; WO1998004860A1; NO318533B1; ES2159099T3; ATE201257T1; KR100390367B1; ID17670A; DE69704816D1; US6193434B1; FR2751723A1; FR2751723B1

Abstract

Montážní spojka úseků drátěných vedení kabelů obsahuje dvě ramena (55, 56). Montážní prostředky (57, 58) prvního ramene (55) umožňují nezávislé upevnění spojky na prvním úseku (51, 52). Prostředky pro namontování druhého ramene (56) na druhý úsek (53, 54) zahrnují alespoň jeden pružný západkový prostředek (60) pro spolupůsobení s příčným drátem druhého úseku (54) při spojení dvou úseků. Řešení se týká také úseku vedení kabelu obsahujícího předem namontované spojky.ŕ

Description

kde A a B představují nezávisle kteroukoliv ze skupin

-ono₂ :

kde Z je atom kyslíku nebo atom síry a R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina

kde R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina.

Pro všechny tyto skupiny platí následující omezení:

(a) jedno z A a B je vždy -ONO2, nikoliv však současně obě;

(b) jestliže Z je atom síry, R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina, případně substituovaná; a (c) jestliže Z je atom kyslíku, Rje skupina

kde R¹ znamená skupinu definovanou shora.

Žňových derivátů podle vynálezu je výhodný ten, kde Z je atom síry, Rje alkylová skupina s krátkým řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a když Z je atom kyslíku, R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s krátkým řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodněji, ze shora uvedených podmínek, B je skupina -ONO2, tj. sloučeniny, kde nitrátový ester je v poloze 5 kruhového systému izosorbidu.

Výhodná provedení uvedená shora v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

V případě, že R¹ je vodík, sloučeniny podle vynálezu mohou být představovány kterýmkoliv z následujících dvou tautomerů, přičemž oba patří do rozsahu vynálezu

-3CZ 294551 B6

Příklady specifických sloučenin podle vynálezu mohou být následující:

izosorbid 2-(2'-ethylthio)nikotinát 5-mononitrát, vzorce 1,

izosorbid 5-(2'-ethylthio)nikotinát 2-mononitrát, vzorce 2

(2), izosorbid 2-(2'-merkapto)nikotinát 5-mononitrát, vzorce 3

izosorbid 5-(2'-merkapto)nikotinát 2-mononitrát, vzorce 4

(4),

-4CZ 294551 B6

2-acetylmerkaptoizosorbid 5-mononitrát, vzorce 5

izosorbid 2-(2'-methylthio)nikotinát 5-mononitrát, vzorce 6

SCH₃ O

izosorbid 5-(2'-methylthio)nikotinát 2-mononitrát, vzorce 7

a rovněž jejich farmaceuticky přijatelná sůl, zejména jejich hydrochloridy.

Sloučenina 1 a její hydrochlorid a sloučenina 5 jsou zvlášť výhodné.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být získány technikami esterifíkace za použití známých nebo dostupných výchozích produktů popsaných v základní chemické literatuře známé odborníkům, například publikacích Chemical Abstracts Services, the Beilstein Encyclopedia of organic products nebo dalších publikacích dostupných v univerzitních knihovnách.

Například, jestliže Z je atom kyslíku, sloučeniny mohou být získány z izosorbidu nebo odpovídajícího izosorbid mononitrátu esterifíkační reakcí těchto sloučenin s odpovídající karboxylovou kyselinou nebo jejími deriváty, například chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny, aktivním esterem atd. Jestliže výchozí produkt je izosorbid, bude nezbytné zavést poslední stupeň spočívající v nitraci volné hydroxylové skupiny izosorbidu, který je nezbytný jestliže se vychází z jakéhokoliv izosorbid mononitrátu v poloze 5 nebo v poloze 2 kruhové struktury uvedené sloučeniny.

Jestliže R¹ je vodík, tyto sloučeniny mají volnou thiolovou skupinu a mohou být oxidovány za vzniku disírových dimerů. V tomto případě mohou být dimeiy zpětně převedeny na odpovídající

CZ 294551 B6 monomery reakcí s trifenylfosfinem ve vodě, jak popsal R. Humprey (1964), Analytical Chem, 36, 1812, a L. E. Overman (1974), Synthesis, 59.

Jestliže Z je atom síry, situace je velmi podobná, jelikož je dostačující vycházet zodpovídající thiokarboxylové kyseliny místo karboxylové kyseliny uvedené shora a použít technik, které jsou známé odborníkům pro tvorbu thioesterové vazby. Na druhé straně, jestliže kterákoliv z reakcí zahrnuje epimerizaci chirálního centra, může být použita jako výchozí sloučenina adekvátní enantiomer izosorbidu, například izomanid.

Provedené testy demonstrují, že nové deriváty izosorbid mononitrátu podle vynálezu vykazují vazodilatační účinnost, která je alespoň minimálně srovnatelná s vazodilatační účinností samotného izosorbid mononitrátu a v některých případech je výrazně vyšší. Dále zkoušky ukazují na podstatně nižší toleranci ve srovnání s tolerancí pozorovanou u uvedených sloučenin a v některých případech se blíží prakticky knule.

Následkem toho mohou být sloučeniny podle velmi vynálezu účinně využity pro přípravu léčiva s vazodilatačním účinkem pro léčbu dysfunkce zejména na kardiovaskulární a koronární úrovni.

Proto mohou být sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli použity za použiti konvenčních farmaceutických technik, při přípravě léčiv, které mohou být podávány různými cestami.

Například mohou být podávány orálně ve formě farmaceutických preparátů, jako jsou tablety, kapsle, sirupy a suspenze. Parenterálně ve formě roztoků nebo emulzí atd. Mohou být také podány topicky ve formě krémů, pomád, balzámů atd., a transdermálně, například přes náplasti nebo bandáže. Mohou být podány přímo do rekta jako čípky. Přípravky mohou obsahovat fyziologicky přijatelné nosiče, excipienty, aktivátory, chelátotvomá činidla, stabilizátory, atd.

V případě injekcí mohou být začleněny do fyziologicky přijatelných pufrů, solubilizačních činidel nebo izotonických roztoků. Denní dávka se může lišit v závislosti na specifických symptomech, věku, tělesné hmotnosti pacienta, na specifickém způsobu podání a denní normální dávka u dospělých může být 1 až 500 mg a může být podána jako jedna dávka nebo může být rozdělena do několika dílčích dávek podaných během dne.

V pracovních příkladech zde uvedených (viz dále) jsou popsány podrobně vhodné způsoby přípravy různých sloučenin obecného vzorce I. Na základě těchto příkladů může odborník modifikací těchto příkladů získat sloučeniny, které zde nejsou explicitně popsány.

Proto nelze pracovní příklady zde uvedené interpretovat jako příklady omezující rozsah vynálezu, ale pouze jako další interpretaci, která umožní odborníkovi lépe pochopit předkládaný vynález.

Sloučeniny získané v příkladech dále jsou identifikovány daty infračervené spektroskopie (IR) nebo spektry nukleární magnetické rezonance protonu (’Η-NMR) a uhlíku 13 (¹³C-NMR).

IR spektra byla realizována ve filmu odpařeném sCHC1₃ nebo tabletách KBr na zařízení PERKIN-ELMER FTIR model 1700. Polohy nejvýznačnějších vrcholů jsou indikovány v cm^-1.

Spektra nukleární magnetické rezonance byla realizována na zařízení Varian-Gemini-200.

Ve spektrech 'H-NMR je indikována pracovní frekvence a použité rozpouštědlo. Poloha signálů je indikována v δ (ppm) za použití jako referenčního signálu protonů rozpouštědla. Referenční hodnoty jsou 7,24 ppm pro deuterovaný chloroform a 2,49 ppm pro deuterovaný dimethylsulfoxid. V závorkách jsou indikovány počty protonů odpovídající každému signálu měřené elektronickou integrací a typ signálu je indikován za použití následujících zkratek: s (singlet), d (dublet), t (triplet), dd (dublet dublet) sb (široký signál), sc (komplexní signál), d.e. D₂O (ztrácí se během realizace spektra po přidání několika kapek těžké vody).

-6CZ 294551 B6

Ve spektrech ^I3C-NMR jsou indikovány pracovní frekvence a rozpouštědlo každého spektra. Poloha signálů je indikována v δ (ppm) za použití jako referenčního signálu protonů rozpouštědla. Referenční hodnoty jsou 77,00 ppm pro deuterovaný chloroform a 39,50 pro deuterovaný dimethylsulfoxid.

Dále byly prováděny experimenty magnetické nukleární rezonance za použití APT (Attached Proton Test).

V experimentální části příkladů se používají následující zkratky:

AcOEt DMSO-d₆ EtOEt

ethylacetát dimethylsulfoxid hexadeuterium diethylether

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava izosorbid 2-(2'-ethylthio)nikotinát 5-mononitrát hydrochloridu

Stupeň 1. - V 50 ml skleněné baňce, opatřené refluxním chladičem, uzavřeným trubkou s CaCl₂a magnetickým mícháním se rozpustí 4,25 g (23,2 mmol) 2-ethylthionikotinové kyseliny v 20 ml thionylchloridu (1,64 g/ml; 275,6 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 3,5 hodiny. Poté se směs ochladí a přebytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku, přičemž se přidává po částech toluen. Po usušení za sníženého tlaku se získá 4,67 g pevné nažloutlé látky odpovídající žádanému chloridu kyseliny. Výtěžek 100 %.

Stupeň 2: - V 50 ml skleněné baňce, opatřené magnetickým mícháním a refluxním chladičem, se rozpustí pod atmosférou Ar 4,67 g (23,2 mmol) chloridu kyseliny získaném ve stupni shora v 25 ml pyridinu. Roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se 4,44 g (23,2 mmol) izosorbid 5-mononitrátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu 19 hodin. Poté se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustiv 50 ml CHC1₃ a promyje se: nejprve 50 ml vody, poté 50 ml vodného roztoku 5% HC1 a ještě jednou 50 ml vody. Organická

CZ 294551 B6 fáze se suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Po vysušení za sníženého tlaku se získá 7,25 g žádaného produktu. Výtěžek: 88 %.

Stupeň 3. - V tříhrdlé 250 ml skleněné baňce opatřené refluxním chladičem uzavřeným trubkou s CaCl₂, magnetickým mícháním a další dělicí nálevkou s vyrovnaným tlakem se rozpustí 6,0 g (16,85 mmol) produktu získaného v předchozím stupni ve 150 ml EtOEt. Roztok se míchá při teplotě místnosti a po kapkách se přidá 30 ml EtOEt roztoku nasyceného HC1 (roztok se předběžně připraví probubláváním plynného HC1 přímo do EtOEt do nasycení) a vznikne bílá pevná sraženina. Pevná látka se filtruje a promyje přebytkem EtOEt a suší se za sníženého tlaku. Získá se 6,55 g žádaného produktu. Výtěžek: 99 %.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 10,26 (1H, s, d.e. D₂O, HC1), 8,60 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 1,8 Hz, CH_ar), 8,20 (1H, dd, J = 7,7 Hz, J = 2 Hz, CH^), 7,22 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 8 Hz, CH_ar), 5,43 (1H, sc, CH-ONO₂), 5,30 (1H, d, J = 3 Hz, CH-O-CO), 5,05 (1, t, J = 5,5 Hz, CH), 4,65 (1H, d, J = 5 Hz, CH), 4,20 - 3,80 (4H, sc, CH₂), 3,17 (2H, q, J = 7,56 Hz, CH₂-S), 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz, CH₃).

^,3C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): 164,06 (C=O), 161,34 (C_ar-COO), 152,88 (CH_ar), 139,63 (CH_ar), 122,48 (Car-S), 119,13 (CH^), 86,19 (CH-ONO₂), 82,64 (CH), 81,78 (CH), 78,10 (CH-O-CO), 72,90 (CH₂), 69,33 (CH₂), 23,84 (CH₂-S), 14,31 (CH₃).

Příklad 2

Příprava izosorbid 5-(2'-ethylthio)nikotinát 2-mononitát hydrochloridu (2)

O₂NO

H

Stupeň 1. - Postupuje se stejným způsobem jako ve 2. stupni příkladu 1, jako výchozí produkt se použije izosorbid 2-mononitrát. Žádaný produkt se získá v 88% výtěžku.

Stupeň 2. - V trojhrdlé 500 ml skleněné baňce opatřené refluxním chladičem uzavřeným trubkou s CaCl₂ a magnetickým mícháním a další dělicí nálevkou s vyrovnaným tlakem se rozpustí 7,0 g (19,66 mmol) produktu získaného v předchozím stupni ve směsi 200 ml EtOEt a 100 ml CH₂C1₂.

-8CZ 294551 B6

Roztok se míchá pří teplotě místnosti a po kapkách se přidá 30 ml EtOEt roztoku nasyceném HC1 (roztok se předběžně připraví probubláváním plynného HC1 přímo do EtOEt do nasycení) a vznikne bílá pevná sraženina. Pevná látka se filtruje a promyje přebytkem EtOEt a suší se za sníženého tlaku. Získá se 7,05 g žádaného produktu. Výtěžek: 91 %.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 8,63 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 1,8 Hz, CH_ar), 8,33 (1H, sb, d.e. D₂O, HC1), 8,23 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 1,8 Hz, CII_ar), 7,24 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 7,8 Hz, CH_ar), 5,44 (1H, d, J = 3,2 Hz, CH-O-CO), 5,33 (1H, sc, CHONO₂), 4,91 (1H, t, J = 5,6 Hz, CH), 4,67 (1H, d, J = 5,4 Hz, CH), 4,20 - 3,80 (4H, sc, CH₂), 3,08 (2H, q, J = 7,2 Hz, CH₂-S), 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH₃).

¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-de): 163,74 (C=O), 161,53 (C_ar-COO), 152,77 (CH_ar), 139,24 (CHar), 122,05 (Car-S), 119,01 (CHar), 86,65 (CH-ONO₂), 84,13 (CH), 80,79 (CH), 74,48 (CH-O-CO), 70,78 (CH₂-O), 70,70 (CH₂-O), 23,67 (CH₂), 14,14 (CH₃).

Příklad 3

Příprava izosorbid 2-(2'-merkapto)nikotinát 5-mononitrátu (3)

Stupeň 1. - Ve 100 ml skleněné baňce opatřené refluxním chladičem uzavřeným trubkou s CaCl₂a magnetickým mícháním se suspendují 3 g (19,35 mmol) 2-merkaptonikotinové kyseliny v 30 ml thionylchloridu (1,64 g/ml; 413,4 mmol). Směs se refluxuje 2 hodiny za pozorování rozpouštění pevné látky. Směs se ochladí a přebytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku, přičemž se přidávají další části toluenu. Po vysušení ve vakuu se získá 3,35 g pevné žlutooranžové látky odpovídající žádanému chloridu kyseliny. Výtěžek 100 %.

Stupeň 2. - V 250 ml skleněné baňce, opatřené refluxním chladičem a magnetickým mícháním, se suspenduje pod atmosférou Ar 3,0 g (17,29 mmol) chloridu kyseliny získaném v předchozím stupni v 75 ml pyridinu. Suspenze se ochladí v ledové lázni a přidá se 3,30 g (17,29 mmol) izosorbid 5-mononitrátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu 19 hodin, kdy směs ztmavne. Po skončení reakce se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 250 ml CHC1₃ a promyje se: nejprve 250 ml vody, poté 250 ml vodného roztoku 5% HC1 a ještě jednou 250 ml vody. Organická fáze se suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Po vysušení za sníženého tlaku se získá 5,45 g žluté pevné látky, která se rekiystalizuje z izopropanolu a získá se 4,83 g bílé pevné látky, která reaguje v kyselém prostředí 20 minut s trifenylfosfinem (1:1,25 molámě) vmethanolu s 10 % vody. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v AcOEt, a roztok se promyje vodou. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a regenerací preparativní chromatografií se získá žádaný produkt. Výtěžek: 35,7 %.

'H-NMR (200 MHz, CD₃COCd₃): 7,90 (1H, dd, J = 6,1 Hz, J = 6,1 Hz, CH_ar), 7,70 (1H, dd, J = 7,2 Hz, J = 1,6 Hz, CH_ar), 6,97 (1H, dd, J = 6,4 Hz, J = 7,2 Hz, CH_ar), 5,63 - 5,55 (1H, sc,

-9CZ 294551 B6

CH-ONO₂), 5,38 (1H, d, J = 3,4 Hz, CH-O-CO), 5,09 (1H, t, J = 5,1 Hz, CH), 4,75 (1H, d, J = 4,8 Hz, CH), 4,20 - 3,85 (4H, sc, CH₂).

IR(p.KBr): 3438, 2925, 1735, 1639, 1571, 1281, 1095.

Příklad 4

Příprava izosorbid 5-(2-merkapto)nikotinát 2-mononitrátu (4)

V 250 ml skleněné baňce, opatřené refluxním chladičem a magnetickým mícháním, se suspenduje pod atmosférou Ar 3,0 g (17,29 mmol) chloridu kyseliny získaném ve stupni 1 příkladu 3 ve směsi 50 ml pyridinu a 25 ml CHC1₃. Suspenze se ochladí v ledové lázni a přidá se 3,30 g (17,29 mmol) izosorbid 2-mononitrátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu 19 hodin, kdy směs ztmavne. Po skončení reakce se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 300 ml CHC1₃ a promyje se: nejprve 300 ml vody, poté 300 ml vodného roztoku 5% HC1 a ještě jednou 300 ml vody. Organická fáze se suší nad bezvodým MgSO4, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Po vysušení za sníženého tlaku se získá 5,10 g běložluté pevné látky, která se rekrystalizuje z izopropanolu a získá se 4,55 g bílé pevné látky, která reaguje v kyselém prostředí 20 minut s trifenylfosfinem (1:1,25 molárně) v methanolu s 10 % vody. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v AcOEt, a roztok se promyje vodou. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a regenerací preparativní chromatografií se získá žádaný produkt. Výtěžek: 37,6 %.

‘H-NMR (200 MHz, CD₃COCd₃): 7,98 (1H, dd, J= 4,2 Hz, J= 1,0 Hz, CHar), 7,76 (1H, dd, J = 4,9 Hz, J = 1,0 Hz, CH^), 7,34 (1H, dd, J = 4,5 Hz, J = 4,8 Hz, CH_ar), 5,50 - 5,36 (2H, sc, CH-ONO₂+CH-O-CO), 5,02 (1H, t, J = 3,7 Hz, CH), 4,74 (1H, d, J = 3,4 Hz, CH), 4,20 - 3,90 (4H, sc, CH₂)

IR(p.KBr): 3395,2876, 1727, 1653,1631, 1593, 1291, 1276.

-10CZ 294551 B6

Příklad 5

Příprava 2-acetylmerkaptoizosorbid 5-mononitrátu (5)

O

H₃C

Stupeň 1. - V 1 litrové skleněné baňce opatřené refluxním chladičem, dělicí nálevkou s vyrovnaným tlakem a magnetickým mícháním se smíchá 60 g (411 mmol) izomanidu, 88 g (461 mmol) paratoluensulfonylchloridu, 296 ml CC1₄, 33 ml CH2CI2 a 247 ml H₂O. Pod atmosférou Ar se přidá po kapkách roztok 29,9 g (453 mmol) 85% KOH, přičemž se reakční směs udržuje na teplotě 5 °C. Doba přidávání trvá 1 hodinu 20 minut. Vzniklá směs se míchá při 5 °C 7 hodin. Pevná látka se odfiltruje a promyje se 2 x 125 ml vody a suší se za sníženého tlaku.

Získaná pevná látka se rekrystalizuje v 1200 ml CC1₄, za horka se filtruje a filtrát se nechá ochladit. Získané krystaly se filtrují a promyjí a získá se 54,5 g frakce A žádaného produktu, monotosylátu izomanidu.

Pevná látka získaná filtrací se rekrystalizuje v 1000 ml CC1₄ a získá se 29,5 g frakce B žádaného produktu.

Stupeň 2. - V 500 ml baňce opatřené refluxním chladičem a magnetickým mícháním se smíchá 22,7 g (76 mmol) monotosylátu izomanidu a 13,0 g (113 mmol) thiooctanu draselného ve 113 ml n-butanolu. Pod atmosférou argonu se reakční směs refluxuje 1 hodinu. Směs se ochladí, filtruje a promyje se 200 ml ethanolu a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 20 g pevné látky.

Analýza nezávislého vzorku chromatografií na tenké vrstvě ukazuje, že žádaný produkt není hlavní částí suroviny.

Získaná surovina se zpracuje 300 ml n-butanolu a 40 ml kyseliny thiooctové a refluxuje se 1 hodinu. Směs se nechá ochladit a filtruje se přes vrstvu SiO₂. Rozpouštědla filtrátu se odpaří za sníženého tlaku a získaná surovina se zpracuje mžikovou chromatografií.

Pro chromatografickou separaci se použije jako eluent směs CHC1₃ a AcOEt 4:1. Získá se frakce 4,14 g 2-acetylmerkaptoizosorbidu, dostatečně čistá pro použití v následujícím stupni syntézy. Získají se různé frakce žádaného produktu s poměrně velkým množstvím nečistot. Tyto frakce se podrobí preparativní chromatografií s reverzní fází pro vyčištění žádaného produktu.

-11 CZ 294551 B6

Stupeň 3. - Připraví se nitrační směs tak, že se opatrně a pomalu přidá 2,4 ml 60% HNO₃ ke směsi 10 ml anhydridu kyseliny octové a 10 ml kyseliny octové. Směs se připraví při 0°C.

Ve 100 ml skleněné baňce opatřené refluxním chladičem a magnetickým mícháním se rozpustí 2,51 g (12,3 mmol) produktu získané v dřívějším stupni při teplotě 0 °C v 14,5 ml kyseliny octové a po chvilkovém míchání se během 20 minut přidá po kapkách nitrační směs připravená shora, přičemž se teplota udržuje na 0 °C. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, surový produkt se vlije do 200 ml vody a vzniklá směs se extrahuje 3x 200 ml AcOEt. Každá ze tří částí se promyje odděleně 2 x 220 ml nasyceného roztoku NaHCO₃ a 200 ml vody. Získaný roztok se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 2,4 g surového produktu, který se čistí mžikovou chromatografíí za použití směsi CHC1₃ a AcOEt 25:1 jako eluentu. Získá se 2,08 g žádaného produktu. Výtěžek: 68 %.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): 5,36 - 5,24 (1H, sc, CH-ONO₂), 4,90 - 4,80 (1H, sc, CH), 4,44 _4,37 (1H, sc, 2H), 4,22 - 4,10 (1H, sc, CH), 4,10 - 3,98 (2H, sc, CH₂), 3,92 - 3,78 (2H, sc, CH₂), 2,33 (3H, s, CH₃).

¹³C-NMR (50 MHz, CDC1₃): 194,48 (C=O), 86,50 (CH-ONO₂), 81,44 (CH), 81,22 (CH), 78,48 (CH₂), 69,25 (CH₂), 45,92 (CH-S), 30,48 (CH₃).

IR (cm”¹): 300-2800, 1700, 1650, 1630, 1280, 1080, 960.

Příklad 6

Příprava izosorbid 2-(2'-methylthio)nikotinát 5-mononitrátu (6)

V 50 ml skleněné baňce, opatřené refluxním chladičem a magnetickým mícháním, se suspenduje pod atmosférou Ar 2,0 g (10,7 mmol) chloridu 2-methylthionikotinové kyseliny v 12 ml pyridinu. Směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 2,04 g (10,7 mmol) izosorbid 5-mononitrátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu 15 hodin. Poté se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml CHC1₃ a promyje se: nejprve 50 ml vody, poté 50 ml vodného roztoku 5% HC1 a ještě jednou 50 ml vody. Organická fáze se suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Po vysušení za sníženého tlaku se získá 2,80 g žádaného produktu. Výtěžek: 77 %.

‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 8,68 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 1,8 Hz, CH^), 8,22 (1H, dd, J = 7,7 Hz, J = 2 Hz, CH_ar), 7,26 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 8 Hz, CH_ar), 5,54 (1H, td, J = 2 Hz, J = 6 Hz, CH-ONO₂), 5,34 (1H, d, J = 3 Hz, CH-O-CO), 5,06 (1H, t, J = 5,5 Hz, CH), 4,58 (1H, d, J = 5 Hz, CH), 4,18 - 3,82 (4H, sc, CH₂), 2,45 (3H, s, CH₃-S).

¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-de): 163,91 (C=O), 161,64 (C_ar-COO), 152,80 (CH_ar), 139,27 (CH_ar), 122,20 (C_ar-S), 118,83 (CH_ar), 85,97 (CH-ONO₂), 82,41 (CH), 81,53 (CH), 77,87 (CH-O-CO), 72,67 (CH₂), 69,07 (CH₂), 13,34 (CH₃).

- 12CZ 294551 B6

Příklad 7

Příprava izosorbid 5-(2'-methylthio)nikotinát 2-mononitrátu (7)

V 50 ml skleněné baňce, opatřené refluxním chladičem a magnetickým mícháním, se suspenduje pod atmosférou Ar 2,0 g (10,7 mmol) chloridu 2-methylthionikotinové kyseliny v 12 ml pyridinu. Směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 2,04 g (10,7 mmol) izosorbid 2-mononitrátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu 15 hodin. Poté se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml CHCI3 a promyje se: nejprve 50 ml vody, poté 50 ml vodného roztoku 5% HC1 a ještě jednou 50 ml vody. Organická fáze se suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Po vysušení za sníženého tlaku se získá 2,75 g žádaného produktu. Výtěžek: 75 %.

‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 8,90 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 1,8 Hz, CH_ar), 8,27 (1H, dd, J = 7,7 Hz, J = 2 Hz, CH_ar), 7,27 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 8 Hz, CH_ar), 5,42 - 5,31 (1H, sc, J = 2 Hz, J = 6 Hz, CH-ONO₂), 5,60 (1H, d, J = 3,2 Hz, CH-O-CO), 5,06 (1H, t, J = 5,5 Hz, CH), 4,92 (1H, d, J = 5,6 Hz, CH), 4,10 - 3,88 (4H, sc, CH₂), 1,24 (3H, s, CH₃-S).

¹³C-NMR(50 MHz, DMSO-d₆): 163,71 (C=O), 161,89 (C_ar-COO), 152,77 (CH_ar), 139,04 CH_ar), 121,92 (C_ar-S), 118,87 (CH_ar), 86,56 (CH-ONO₂), 84,05 (CH), 80,69 (CH), 74,41 (CH-O-CO), 70,69 (CH₂), 70,61 (CH₂), 13,37 (CH₃).

Příklad 8

Testy na vazodilataci

Metoda, která se použila ve zkouškách byla v podstatě shodná s metodou popsanou v následujících odkazech:

* Furchgot, R. F. „Methods in nitric oxide research“. Feelish & Stamler, ed. John Wiley and Sons, Chichester, Anglie, str. 567-581.

* Trongvanichman, K. a kol., Jpn J. Pharmacol. 1996; 71: 161-173.

* Salaš, E. a kol., Eur. J. Pharmacol. 1994; 258: 47-55.

Různé sloučeniny jsou testovány v 5 různých koncentracích, při koncentraci v rozsahu 0,001 až lOmM, za použití 6 až 9 arteriálních kroužků pro každou sloučeninu. Získané výsledky byly porovnány s výsledky získanými za použití izosorbid 5-mononitrátu, který se použil jako referenční produkt.

- 13 CZ 294551 B6

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 dále a jsou udávány jako CE₅₀ (účinná koncentrace 50), což je koncentrace každé testované sloučeniny, která poskytuje 50% vazodilataci u arteriálního kroužku předběžně kontaktovaného 1 M Norepinefrinu.

Tabulka 1. Test na vazodilataci
Sloučenina	CE50 mM (průměr ± SEM)
Izosorbid 5-mononitrát	0,92 ± 0,2
Produkt získaný v příkladu 5 (5)	0,95 ±0,1
Produkt získaný v příkladu 1	0,13 ±0,01

Jak vyplývá z tabulky, dvě zkoušené sloučeniny mají silnou vazodilatační účinnost, alespoň podobnou účinnosti referenční sloučeniny a sloučenina 1 má ve srovnání s referenční sloučeninou vynikající účinnost.

Příklad 9

Zkouška tolerance

Různé testované sloučeniny se podají subkutánně krysám v dávkách 10 mg/kg po dobu 3 dnů, každých 8 hodin a poté se provede zkouška ex vivo na kapacitu vazodilatace arteriálních kroužků krys po subkutánním podání sloučeniny.

Metoda která následuje je v podstatě shodná s metodou popsanou v následujících odkazech:

- De Garavilla, L. a kol. Eur. J. Pharmacol. 1996; 313: 89-96

- Keith, R. A., a kol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982; 221: 525-531.

Různé sloučeniny jsou testovány v 5 různých koncentracích, při koncentraci v rozsahu 0,001 až 10 mM, za použití 6 až 9 arteriálních kroužků pro každou sloučeninu. Získané výsledky byly porovnány s výsledky získanými za použití izosorbid 5-mononitrátu, který se použil jako referenční produkt a s těmi, které se získaly z živočichů, kteiým nebyla podána žádná sloučenina.

Získané výsledky, také udávané jako CE₅₀ jsou uvedeny v tabulce 2.

- 14CZ 294551 B6

Tabulka 2. Test tolerance

Sloučenina	Živočichové, kterým nebyla podána v průběhu 3 dnů žádná sloučenina (skupina A) CE50 mM (průměr±SEM)	Živočichové, kterým byla podána v průběhu 3 dnů sloučenina (skupina B) CE50 mM (průměr ±SEM)
izosorbid-5mononitrát	0,92 ± 0,2	6,5 + 1,5
Produkt získaný v příkladu 5 (5)	0,95 ±0,1	0,99 ±0,1
Produkt získaný v příkladu 1 (1)	0,13±0,01	0,59 ±0,1

Je třeba vzít v úvahu, že sloučenina vyvolává toleranci jestliže EC₅₀ produktu ve vaskulárních kroužcích živočichů, kterým byla podána sloučenina, jak je uvedeno shora, je lepší vůči EC₅₀sloučeniny ve vaskulárních kroužcích živočichů, kterým nebyla podána žádná sloučenina.

EC₅o izosorbid 5-mononitrátu ve skupině živočichů, kterým byla podána uvedená sloučenina byla sedmkrát vyšší ve srovnání s neošetřenými zvířaty.

Poměr

CEjo Skupina B

CE₅o Skupina A je rovný 7, což indikuje silný vývoj tolerance pro referenční produkt. Na druhé straně, pro dvě sloučeniny, které byly testovány, 1 a 5, které tvoří část předmětu vynálezu, EC₅₀ získané pro obě tyto sloučeniny jsou podstatně menší, což indikuje vývoj méně tolerance ve srovnání s referenčním produktem. Dále, pro sloučeninu 5 je vývoj tolerance při těchto zkušebních podmínkách prakticky nulový.

Claims

CZ 294551 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty izosorbid mononitrátu obecného vzorce I

O

H (I) kde A a B představují nezávisle kteroukoliv ze skupin ono₂ ; -z r kde Z je atom kyslíku nebo atom síry a R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina

N SR¹ _} kde R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina; s podmínkou, že:

(a) jedno z A a B je vždy -ONO₂, nikoliv však současně obě;

(b) jestliže Z je atom síry, R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina; a (c) jestliže Z je atom kyslíku, R je skupina

N SR¹ _} kde R¹ má výše uvedený význam, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde jestliže Z je atom síry, R je alkylová skupina s krátkým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku a když Z je atom kyslíku, R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s krátkým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

-16CZ 294551 B6
3. Deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde B je skupina -ONO₂.
4. Derivát, kterým je izosorbid 2-(2'-ethylthio)nikotinát 5-mononitrát, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
5. Derivát, kterým je izosorbid 5-(2'-ethylthio)nikotinát 2-mononitrát, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
6. Derivát, kterým je izosorbid 2-(2'-merkapto)nikotinát 5-mononitrát, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
7. Derivát, kterým je izosorbid 5-(2'-merkapto)nikotinát 2-mononitrát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
8. Derivát, kterým je 2-acetylmerkaptoizosorbid 5-mononitrát.
9. Použití derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro přípravu léčiva s vazodilatační účinností pro léčbu dysfunkcí oběhového systému.
10. Použití podle nároku 9 pro přípravu léčiva pro léčbu kardiovaskulárních a koronárních dysfunkcí.