CN114191439A - A环并异噁唑环常春藤皂苷元c-23位含氮杂环衍生物的应用 - Google Patents

A环并异噁唑环常春藤皂苷元c-23位含氮杂环衍生物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了A环并异噁唑环常春藤皂苷元C‑23位含氮杂环衍生物的应用。本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及结构新颖的A环并异噁唑环常春藤皂苷元含氮杂环衍生物，结构如通式Ι所示。本发明通式I A环并异噁唑环常春藤皂苷元C‑23位含氮杂环衍生物及其医学上可接受的盐用途，用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体用于治疗哺乳动物，优选治疗人类疾病或病症。

Description

A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环衍生物的应用
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及结构新颖的A环并异噁唑环常春藤皂苷元含氮杂环衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用。
技术背景
恶性肿瘤严重危害人类健康，根据国际癌症研究机构(IARC)最新癌症数据显示：2020年，全球新发癌症病例1929万人，死亡病例达995.8万人。多药耐药性(MultidrugResistance,MDR)的出现，导致90％以上肿瘤患者化疗失败，化疗药物的疗效明显降低。因此，新型肿瘤耐药逆转剂的研发成为药物化学领域关注的重点内容。据报道，多种结构类型的天然产物及其衍生物已被证实具有肿瘤耐药逆转活性，天然产物成为肿瘤MDR逆转剂的重要来源之一。
常春藤皂苷元(Hederagenin，H)源自五加科常春藤属植物中华常春藤，是齐墩果烷型五环三萜类化合物。本课题组前期研究发现H衍生物H6具有一定的体内外肿瘤MDR逆转活性，作用机制已初步阐明(参见Yang YT,Guan DK,Lei L,et al.H6,a novelhederagenin derivative,reverses multidrug resistance in vitro and in vivo[J].Toxicology&Applied Pharmacology,2018,341:98-105)。因此，对H进行化学修饰，丰富结构类型，对开发新型常春藤皂苷元结构的肿瘤MDR逆转剂是今后工作的重点。
发明内容
本发明的目的在于提供A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环衍生物用于制备肿瘤耐药逆转剂应用。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式I所示A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环衍生物用于制备肿瘤耐药逆转剂应用，
Figure BDA0003452339180000011
其中，通式I：X代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；
R1代表N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、吗啉、四氢吡咯。
本发明提供的A环并异噁唑环常春藤皂苷元含氮杂环衍生物的制备路线：
通式Ⅰ的A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环衍生物按如下方法合成制备：
a.以常春藤皂苷元为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；
b.叔丁基二甲基氯硅烷保护C-23位羟基；
c.经TBS保护的中间产物用氯铬酸吡啶氧化C-3位羟基；
d.在甲醇钠催化下，与甲酸乙酯反应；
e.在无水乙醇回流条件下，与盐酸羟胺反应；
f.在DMAP和EDCI催化下，与丁二酸酐反应；
g.在HATU和DIEA催化下，与N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、吗啉、四氢吡咯反应得到粗产物；
h.使用柱层析法对粗产物进行提纯，得到目标化合物。
优选，本发明的部分化合物为：
4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰-(4-甲基)哌嗪胺；
4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰-(4-乙基)哌嗪胺；
4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰吗啉胺；
4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰吡咯烷胺。
有效量的通式I的化合物或其盐和可药用载体用于与临床常用抗肿瘤药物合用治疗口腔上皮癌。
所述A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。本发明通式I A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环衍生物及其医学上可接受的盐用途，用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体用于治疗哺乳动物，优选治疗人类疾病或病症。
因此，本发明的A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环修饰衍生物能够用于制备肿瘤耐药逆转剂。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例14-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰-(4-甲基)哌嗪胺(HYZ-D-JP)
将化合物常春藤皂苷元(472.0mg，1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，加入碳酸钾(300.0mg，2.1mmol)，溴苄(0.2mL，1.3mmol)，50℃搅拌6-10h。反应液用乙酸乙酯(25.0mL)稀释，水洗三遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1-5:1)，得白色固体(470.0mg，83.0％)。
将上述化合物(460.0mg，0.8mmol)溶于20.0mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(122.0mg，1.0mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(360.0mg，2.4mmol)，室温下搅拌4-8h。蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯(20.0mL)稀释，5％HCl洗至酸性，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝30:1-15:1)，得白色固体(383.0mg，70.0％)。
将上述化合物(380.0mg，0.6mmol)溶于15.0mL二氯甲烷中，加入新制的氯铬酸吡啶(300.0mg，1.3mmol)，室温搅拌6-10h。蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯(20.0mL)稀释，水洗，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝35:1-20:1)，得白色固体(319.0mg，84.0％)。
将上述化合物(500.0mg,0.7mmol)和甲醇钠(400.0mg，7.4mmol)溶于无水四氢呋喃(15.0mL)中，加入和甲酸乙酯(592.0μL，7.4mmol),室温搅拌3h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，有机层依次用10％HCl溶液洗一次、去离子水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1-8:1)，得黄色油状液体(435.5mg，88.6％)。
将上述化合物(500.0mg，0.7mmol)溶于无水乙醇(30mL)中，加入盐酸羟胺(118mg，1.7mmol)，回流反应5h。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯稀释，依次用去离子水和饱和食盐水各水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体HYZ(375.8mg，91.7％)。
将上述化合物HYZ(410mg，0.7mmol)溶于无水二氯甲烷(25.0mL)中，加入催化剂DMAP(453.4mg，3.7mmol)和丁二酸酐(742.8mg，7.4mmol)，室温下反应2h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，有机层依次用5％HCl溶液洗一次、去离子水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(V氯仿:V甲醇＝50:1-15:1)，得白色固体HYZ-D(466.0mg，90.2％)。
将HYZ-D(95mg，0.1mmol)溶于无水DCM(10.0ml)，加入HATU(76.0mg，0.2mmol)和DIEA(49.7μL，0.3mmol)室温搅拌0.5h，再加入N-甲基哌嗪(22.2μL，0.2mol),室温下搅拌反应约3h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，有机层依次用5％HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗一次，去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1-5:1)得黄色固体HYZ-D-JP(62.5mg，81.4％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(s,1H,H-Isoxazole),7.34–7.29(m,5H,5×H-Ar),5.33(t,J＝3.7Hz,1H,H-12),5.10–5.02(m,2H,CH2Ar),4.15(d,J＝1.8Hz,2H,H-23),3.72(t,J＝5.4Hz,2H,N-CH2-Piperazine),3.56(t,J＝5.4Hz,2H,N-CH2-Piperazine),2.91(dd,J＝14.0,4.6Hz,1H,H-18),2.64–2.48(m,8H,4×CH2-Succinic anhydride),2.43–2.38(m,4H,CH3-Piperazine),2.02–1.91(m,4H,CH3-Piperazine,H-13),1.76–1.44(m,12H,CH2),1.20(s,3H,CH3),1.13(s,3H,CH3),0.91(s,3H,CH3),0.89(s,3H,CH3),0.85(s,3H,CH3),0.63(s,3H,CH3).
实施例24-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰-(4-乙基)哌嗪胺(HYZ+D+YP)的合成和表征
将HYZ-D(95mg，0.1mmol)溶于无水DCM(10.0ml)，加入HATU(76.0mg，0.2mmol)和DIEA(49.7μL，0.3mmol)室温搅拌0.5h，再加入N-乙基哌嗪(25.5μL，0.2mol),室温下搅拌反应约3h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，有机层依次用5％HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗一次，去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1-3:1)得黄色固体HYZ-D-YP(67.4mg，81.4％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H,H-Isoxazole),7.36–7.31(m,5H,5×H-Ar),5.34(t,J＝3.7Hz,1H,H-12),5.12–5.04(m,2H,CH2Ar),4.24–4.10(m,2H,H-23),3.64(d,J＝5.4Hz,2H,N-CH2-Piperazine),3.51(d,J＝5.4Hz,2H,N-CH2-Piperazine),2.94(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H,H-18),2.64–2.41(m,12H,2×CH2-Succinic anhydride,2×CH2-Piperazine,,CH3-Piperazine,H-13),1.96(dd,J＝14.2,11.4Hz,4H,CH2),1.77–1.45(m,12H,CH2),1.22(s,3H,CH3),1.15(s,3H,CH3),0.93(s,3H,CH3),0.91(s,3H,CH3),0.87(s,3H,CH3),0.66(s,3H,CH3).
实施例34-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰吗啉胺(HYZ+D+ML)的合成和表征
将HYZ-D(95mg，0.1mmol)溶于无水DCM(10.0ml)，加入HATU(76.0mg，0.2mmol)和DIEA(49.7μL，0.3mmol)室温搅拌0.5h，再加入吗啡啉(17.4μL，0.2mol),室温下搅拌反应约3h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，有机层依次用5％HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗一次，去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝15:1-5:1)得黄色透明油状化合物HYZ-D-ML(69.2mg，91.7％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(s,1H,H-Isoxazole),7.33–7.28(m,5H,5×H-Ar),5.34–5.31(m,1H,H-12),5.10–5.01(m,2H,CH2Ar),4.16(q,J＝11.0Hz,2H,H-23),3.66–3.60(m,4H,CH2-morpholine),3.56(q,J＝4.8,3.6Hz,2H,N-CH2-morpholine),3.44(dd,J＝6.0,3.8Hz,2H,N-CH2-morpholine),2.92(dd,J＝13.9,4.5Hz,1H,H-18),2.65–2.47(m,4H CH2-Succinicanhydride),2.41(d,J＝15.2Hz,1H,H-13),2.02–1.91(m,4H,CH2),1.76–1.42(m,12H,CH2),1.21(s,3H,CH3),1.13(s,3H,CH3),0.91(s,3H,CH3),0.89(s,3H,CH3),0.85(s,3H,CH3),0.64(s,3H,CH3).
实施例44-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰吡咯烷胺(HYZ+D+4H)的合成和表征
将HYZ-D(95mg，0.1mmol)溶于无水DCM(10.0ml)，加入HATU(76.0mg，0.2mmol)和DIEA(49.7μL，0.3mmol)室温搅拌0.5h，再加入四氢吡咯(16.8μL，0.2mol),室温下搅拌反应约3h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，有机层依次用5％HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗一次，去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝15:1-5:1)得黄色透明油状化合物HYZ-D-4H(65.4mg，88.6％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(s,1H,H-Isoxazole),7.32–7.27(m,5H,5×H-Ar),5.30(t,J＝3.6Hz,1H,H-12),5.08–5.00(m,2H,CH2Ar),4.20–4.08(m,2H,H-23),3.42–3.33(m,4H,N-CH2-Pyrrolidine),2.90(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H H-18),2.71–2.42(m,4H,CH2-Succinicanhydride),2.39(m,1H,H-13),2.01–1.89(m,6H,CH2,CH2-Pyrrolidine),1.81(q,J＝6.7Hz,2H,CH2-Pyrrolidine),1.74–1.40(m,12H,CH2),1.18(s,3H,CH3),1.12(s,3H,CH3),0.90(s,3H,CH3),0.87(s,3H,CH3),0.84(s,3H,CH3),0.62(s,3H,CH3).
下面是本发明部分化合物的药理学试验及数据。
1实验方法：实施例1-4对抗肿瘤药物紫杉醇在KBV耐药株细胞的存活率的检测
将对数生长期的KBV细胞用0.25％胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异，按4000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入不同浓度的化合物和100nM的紫杉醇及相应溶剂对照的完全培养基。每孔加100μL(DMSO终浓度＜0.1％)，每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清。每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的完全培养基，继续培养4h，弃上清后，每孔加入150μLDMSO溶解MTT甲瓒沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算每种化合物作用下的，不同肿瘤细胞的存活率；以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50。
细胞存活率(％)＝给药组平均OD值/对照组平均OD值×100％
IC50＝(对照组平均OD值-给药组平均OD值)/对照组平均OD值×100％
2实验结果：
实施例1-4单独用药和联合用药时细胞存活率如表1所示。
表1.实施例1-4单独用药和联合用药时细胞存活率
Figure BDA0003452339180000061
实施例1-4对抗肿瘤药物紫杉醇在KBV耐药株细胞的存活率分析。
以上实验表明，本发明将N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、吗啉、四氢吡咯等含氮杂环结构利用丁二酸酐引入到A环并异噁唑的常春藤皂苷元衍生物获得新化学实体。而且，通式I的A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环修饰衍生物的KBV耐药株细胞的存活率评价结果显示，实施例1-4都具有较好的肿瘤耐药逆转活性，可显著增加耐药KBV细胞对紫杉醇的敏感性，其中，实施例2活性优于等剂量阳性对照药维拉帕米，实施例1、3、4均表现出与维拉帕米相当的肿瘤多药耐药逆转活性。因此，通式I的A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环修饰衍生物可与常用抗肿瘤药物合用，发挥良好的抗肿瘤活性。即本发明的A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环修饰衍生物能够用于制备肿瘤耐药逆转剂。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (2)

1.A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环修饰衍生物用于制备肿瘤耐药逆转剂应用，其特征在于所述衍生物为：
4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰-(4-甲基)哌嗪胺；
4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰-(4-乙基)哌嗪胺；
4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰吗啉胺；
4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰吡咯烷胺。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述肿瘤为口腔上皮癌。
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