JPH0327534B2

JPH0327534B2 -

Info

Publication number: JPH0327534B2
Application number: JP61144640A
Authority: JP
Inventors: Isao Hayakawa; Seigo Shinko; Shuichi Yokohama; Masazumi Imamura; Katsuichi Sakano
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-06-20
Filing date: 1986-06-20
Publication date: 1991-04-16
Also published as: PH24486A; JPS62252790A; ZA864518B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な抗菌剤に関するものである。従来技術オフロキサシン（（±）−９−フルオロ−３−メ
チル−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，
２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸：特開昭57−46986号公報参照）は優
れた合成抗菌剤であり尿路や呼吸器等の各種感染
症の治療に有効であることが知られている。解決しようとする問題点オフロキサシは、ラセミ体（（±）体、比旋光
度［α］_D0゜）で３位に不斉炭素原子が有つて、3S
−メチル体と3R−メチル体の二種類の異性体の
存在が予測はされたが、ピリドベンゾオキサジン
骨格を有する化合物の異性体の分割法は一般化さ
れておらず、ラセミ体のオフロキサシンから異性
体を分割することは容易に達成し得なかつた。従
つて、その抗菌活性はどちらかの異性体が大であ
るか、また副作用はどうであるか不明であり、検
討することもできなかつた。問題点を解決するための手段本発明者は、各々の異性体を純粋に取得するた
めに研究を重ねた結果、製造中間体として９，10
−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，
３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチルを選び、これを３−（３，５−ジニ
トロベンゾイルオキシ）メチル体に導き、次いで
これを高速液体クロマトグラフイで二種の光学活
性体に分割し、これを利用して最終物の二種の異
性体を互いに他の異性体を含まない純粋な状態で
入手することを可能にして、抗菌活性と毒性およ
び水溶性を検討し、本発明を完成した。発明の構成本発明は、Ｒ−（＋）異性体を含有しない純粋
なＳ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−10−
（４−メチルまたはエチル−１−ピペラジニル）−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸またはその塩に関し、また、Ｒ
−（＋）−異性体を含有しない純粋なＳ−（−）−９
−フルオロ−３−メチル−10−（４−メチルまた
はエチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ま
たはその塩を有効成分とする抗菌剤に関する。本明書細でＳ−（−）体は3S−メチル体、（−）
体、Ｓ体、Ｓ（−）体と記す場合もあり、Ｒ−
（＋）体は3R−メチル体、（＋）体、Ｒ体、Ｒ
（＋）体と記す場合もある。次に、本発明の光学活性的に純粋な化合物の製
造法について説明するが、その反応式を最終頁に
例示する。反応式の化学構造式中、X₁およびX₂はそれぞ
れフツ素、塩素等のハロゲン原子を意味する。
X₃はヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル
（活性エステル残基）、酸無水物残基等のカルボキ
シル基およびその反応性誘導体残基を意味する。 R₁およびR₂は、それぞれ、メチル、エチル、
プロピル等の低級アルキル基を意味する。 R₃はｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスル
ホニル、メタンスルホニル等の置換スルホニル基
を、第三級ブトキシカルボニル等のアルコキシカ
ルボニル基を、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル等のアラルキ
ルオキシカルボニル基を意味し、置換スルホニル
基、中でもｐ−トルエンスルホニル基が好まし
い。R₄は低級アルキル基を、R₅は水素原子また
は低級アルキル基を意味する。ｎは１〜３の整数
を意味するが通常は１または２が適当である。すなわち、３−アルキル−７，８−ジハロゲノ
−１，４−ベンゾオキサジン誘導体と環状アミ
ノ酸またはその反応性誘導体を、アミド結合形
成反応、例えば、酸クロリド法、活性エステル
法、酸無水物法、DCC法、により縮合させると
化合物が生成する。最も普通にはX₃が塩素で
ある酸クロリドを有機溶媒中で化合物と室温
で撹拌して反応させればよい。生成物は一般的な
方法で単離、精製することができる。この反応において、環状アミノ酸またはその反
応性誘導体の二種の異性体の一方、すなわち、
Ｓ体またはＲ体を用いるとの化合物のジアステ
レオマーの混合物を分離するのが容易である。す
なわち、Ｓ−プロリンまたはＲ−プロリン、Ｓ−
ピペコリン酸またはＲ−ピペコリン酸の誘導体等
が適当であり、最も好ましい化合物の例として
は、（Ｓ）−Ｎ−ベンゼンスルホニルプロリンおよ
び（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリン
がある。ジアステレオマーの混合物は、分別結晶もし
くはシリカゲル等を担体とするクロマトグラフイ
またはそれらの組合せで分離することができる。分離されたジアステレオマーは、加水分解
（通常は塩基性条件下）することにより3S−７，
８−ジハロゲノ−３−アルキル−１，４−ベンゾ
オキサジンに導くことができ、このものは公知
の反応により低級アルコキシメチレンマロン酸ジ
低級アルキルエステルと反応させて3S−（７，８
−ジハロゲノ−３−アルキル−２，３−ジヒドロ
−4H−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）
メチレンマロン酸ジアルキルエステルとなし、
これをポリリン酸またはそのエステルと加熱反応
させて3S−９，10−ジハロゲノ−３−アルキル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸またはそのエステルに導き、
要すれば加水分解後さらにこれをＮ−低級アルキ
ルピペラジンと反応させて10位置換体を製造す
ることができる。また、化合物または化合物を三フツ化ホウ
素または三フツ化ホウ素錯体と加熱縮合させてキ
レート化合物となし、これをＮ−低級アルキル
ピペラジンと反応させて10位置換体を製造する
こともできる（特開昭57−46986号、同58−29789
号、同58−43977号、同58−72588号公報参照）。また、化合物は次に例示する方法によつても
製造できる。すなわち、（±）−９，10−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チルを３，５−ジニトロ安息香酸クロリドなどで
処理して（±）−３−（３，５−ジニトロベンゾイ
ルオキシ）メチル体に導く。これを適当な方法、
例えば高速液体クロマトグラフイー（HPLC）を
用いて二種の光学活性体に分割する。得られた光学活性体を炭酸水素ナトリウム等で
処理し、ベンゾイル部分を選択的に加水分解して
ヒドロキシメチル体を製す。これをヨード化試薬
を用いて３−ヨードメチル体となし、ｎ−トリブ
チルスタンナン等で還元して３−メチル体を製
す。このものは単離精製することなく酸性条件で
加水分解すれば、３−メチル体の６−カルボン酸
とすることができる。これを、例えばＮ−メチル
ピペラジンと加熱撹拌するなどの処理で反応させ
ると10−（４−メチル−１−ピペラジニル）体
を得ることができる。最終物質として得られたこの光学活性体の3S
−メチル体および3R−メチル体の抗菌活性を
オフロキサシンと比較して表に示す。なお、試験
方法は、日本化学療法学会指定の標準法に準じ
た。

【表】

【表】このように、3S−メチル体がラセミ体の約２
倍の抗菌活性を有するとともに3Rメチル体に比
べて毒性が小さく、3R−メチル体は約1/10〜1/1
００の抗菌活性であるにもかかわらずラセミ体と同
程度の毒性を有すること、および光学活性体は水
溶性がよく注射剤としても利用可能であることは
本発明の優れた効果である。オフロキサシンの経口投与量は成人一日当たり
約100乃至1000mg、通常は、100乃至600mgである
と知られている（米国特許第4382892号、1983年
５月10日、ヨーロツパ特許0047005−Ａ、1982年
３月10日公開等）のでその3S−メチル体は半量、
即ち成人一日当たり約50乃至500mg、通常は50乃
至300mgが適当である。製剤の例としても、上記
米国特許及びヨーロツパ特許の製剤例のオフロキ
サシンの量の半量とすればよい。すなわち、3S
−メチル体50.0mg、コーンスターチ23.0mg、カル
ボキシメチルセルロース・カルシウム22.5mg、ヒ
ドロキシプロピルセルロース3.0mg及びマグネシ
ウム・ステアレート1.5mgを含有する100mgのカプ
セルを例示することができる。オフロキサシン、
その3R−メチル体および3S−メチル体のマウス
LD₅₀（i.v.）はそれぞれ203mg／Kg、160mg／Kgお
よび244mg／Kgである。実施例１ 3S−（＋）−７，８−ジフルオロ−３−メチル
−４−［（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプ
ロリル−２，３−ジヒドロ−4H−［１，４］ベ
ンゾオキサジン（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリン
61.9ｇと塩化チオニルより製造した酸クロリドの
乾燥ジクロルメタン（350ml）溶液を、（±）−７，
８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ
−4H−［１，４］ベンゾオキサジン32.8ｇおよび
ピリジン28mlの乾燥ジクロルメタン（300ml）溶
液に、室温撹拌下徐々に滴下した後、室温でさら
に４時間撹拌した。反応液を10％塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロルメタンを留去して得た油状残渣を酢酸
エチル200mlに溶解し、撹拌しつつｎ−ヘキサン
750mlを少量ずつ滴下すると直ちに結晶（化合物
：X₁＝X₂＝Ｆ、R₁＝CH₃、R₃＝ｐ−トルエン
スルホニル、ｎ−１の（−）体）が析出する。析
出晶を濾去し、濾液を減圧乾固し、残渣をシリカ
ゲル500ｇのカラムクロマトに付し、ベンゼン−
酢酸エチル（50：１〜25：１）にて溶出し、油状
物を得た。この油状物をエタノール500mlに溶解
し、室温下−昼夜放置すると結晶が析出する。エ
タノールを留去して得た結晶に、ジエチルエーテ
ル及びｎ−ヘキサンを加えた後濾取し、減圧乾燥
すると3S−（＋）−７，８−ジフルオロ−３−メ
チル−４−［（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル
プロリル］−２，３−ジヒドロ−4H−［１，４］
ベンゾオキサジン（化合物：X₁＝X₂＝Ｆ、R₁
＝CH₃、R₃＝ｐ−トルエンスルホニル、ｎ＝１
の（＋）体）33.4ｇが得られた。融点107〜108℃ ［α］_D＋70.7゜（ｃ＝0.953、クロロホルム） IR ν ^KBr _nax：1685、1510、1490cm^-1 元素分析値 C₂₁H₂₂F₂N₂O₄Sとして計算値Ｃ 57.79 Ｈ 5.08 Ｎ 6.42 分析値Ｃ 58.05 Ｈ 5.14 Ｎ 6.47 実施例２Ｓ−（−）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−
２，３−ジヒドロ−4H−［１，４］ベンゾオキ
サジン実施例１で得た化合物の（＋）体32.8ｇをエ
タノール１に溶解し1N水酸化ナトリウム溶液
300mlを加え、３時間還流した。エタノールを留
去して得た油状残渣をベンゼンで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄後芒硝乾燥し、ベンゼンを
留去した。残渣をシリカゲル200ｇのカラムクロ
マトグラフイに付し、ベンゼンで溶出するとＳ−
（−）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３
−ジヒドロ−4H−［１，４］ベンゾオキサジン
（：X₁＝X₂＝Ｆ、R₁＝CH₃）12.7ｇ（91.4％）
が油状物として得られた。［α］_D−9.6゜（ｃ＝2.17、クロロホルム）このものを塩酸塩としてＸ線解析することによ
り、絶対配置がＳと決定された。実施例３Ｓ−（−）−９，10−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル実施例２で得たＳ−（−）−ベンゾオキサジン誘
導体15.8ｇに、ジエチル・エトキシメチレンマロ
ネート24.0ｇを加え、減圧下に130〜140℃で１時
間撹拌した。冷後、反応液を無水酢酸50mlに溶解
し、氷冷撹拌下これに無水酢酸−濃硫酸（２：
1v／ｖ）混合液80mlを少量ずつ滴加した。室温
で１時間撹拌後、浴温50〜60℃で30分撹拌した。
反応液に氷水を加えた後、粉末の炭酸カリウムを
加えて中和しクロロホルムで抽出した。抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩
水で洗浄し、芒硝乾燥した。クロロホルムを留去
し、残渣にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取
して標記の化合物（：X₁＝X₂＝Ｆ、R₁＝CH₃、
R₅＝C₂H₅）20.0ｇを得た。融点257〜258℃ ［α］_D−68.1゜（ｃ＝0.250、酢酸）実施例４Ｓ−（−）−９，10−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸実施例３で得たエステル体19.5ｇを酢酸150ml
に溶解し、濃塩酸400mlを加え３時間還流した。
冷後析出晶を濾取し、水、エタノール、ジエチル
エーテルで順次洗浄して乾燥して対応するカルボ
ン酸（：X₁＝X₂＝Ｆ、R₁＝CH₃、R₅＝Ｈ）
16.2ｇを得た。融点＞300℃ ［α］_D−65.6゜（ｃ＝0.985、DMSO）実施例５Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，
３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸（オフロキサシンのＳ−（−）体）実施例４で得たカルボン酸14.3ｇをジエチルエ
ーテル600mlに懸濁し、三フツ化ホウ素ジエチル
エーテルコンプレツクス70mlを加え、室温で５時
間撹拌した。上澄を傾瀉で除去し、残留物にジエ
チルエーテルを加えて濾取し、ジエチルエーテル
で洗浄後乾燥した。このものをジメチルスルホキ
シド100mlに溶解し、トリエチルアミン14.2ml及
びＮ−メチルピペラジン7.3mlを加え室温で18時
間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチル
エーテルを加え、濾取した黄色粉末を95％メタノ
ール400mlに懸濁し、トリエチルアミン25mlを加
え、25時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残
渣を10％塩酸500mlに溶解し、クロロホルムで３
回洗浄後4N水酸化ナトリウム水溶液でPH11とし、
再び1N塩酸でPH7.3に調整してクロロホルム（２
×３）で抽出、芒硝乾燥した。クロロホルムを
留去し得られた結晶性固体をエタノール−ジエチ
ルエーテルより再結晶し、オフロキサシンのＳ−
（−）体（Ｉ：X₁＝Ｆ、R₁＝R₂＝CH₃）12.0ｇを
得た。融点 226〜230℃（分解）［α］_D−76.9゜（ｃ＝0.655、0.05N NaOH）実施例６Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，
３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸Ｓ−（−）−９，10−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸281mgをジエチルエーテル30ml
に懸濁し、室温撹拌下、大過剰の三フツ化ホウ素
ジエチルエーテルコンプレツクスを加えて、45分
間反応させた。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄後減圧乾燥してキレート体（X₁＝X₂
＝Ｆ、R₁＝R₂＝CH₃）を得た。分解点＞300℃ ［α］_D−9.4゜（ｃ＝0.490、DMSO）元素分析 C₁₃H₈BF₄NO₄として計算値Ｃ 47.46 Ｈ 2.46 Ｎ 4.26 分析値Ｃ 47.68 Ｈ 2.59 Ｎ 4.32 IR ν ^KBr _nax：1720、1640、1560、1485、1275、
1035cm^-1 このものの310mgをジメチルスルホキシド６ml
に溶解し、トリエチルアミン0.32mlおよびＮ−メ
チルピペラジン0.13mlを加え、室温で17時間撹拌
した後減圧乾固した。残渣をジエチルエーテルで
洗浄した後、トリエチルアミン0.5mlを含む95％
エタノール20mlに溶解して８時間加熱還流した。
冷後減圧乾固して得た残渣を、希塩酸（５％）に
溶解してクロロホルムと振り分け、水層を1N水
酸化ナトリウムでPH11とし、次いで1N塩酸でPH
7.4に調整した。これをクロロホルム（50ml×３）
で抽出して芒硝乾燥後クロロホルムを留去し、得
た粉末をエタノール−ジエチルエーテルより再結
晶し、透明微針晶の目的物（X₁＝Ｆ、R₁＝R₂
＝CH₃）120mgを得た。融点 225〜227℃（分解）［α］²⁴ _D−76.9゜（ｃ＝0.385、0.05N NaOH）元素分析値 C₁₈H₂₀FN₃O₄・1/2H₂Oとして計算値：Ｃ 58.37 Ｈ 5.72 Ｎ 11.35 分析値：Ｃ 58.17 Ｈ 5.58 Ｎ 11.27 実施例７ベンゾイルオキシ体の製造（±）−９，10−ジフルオロ−３−ヒドロキシ
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−
ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸エチル１ｇおよびピリジ
ン500mgを無水テトラヒドロフラン（THF）100
mlに懸濁させ、３，５−ジニトロベンゾイルクロ
リド1.6ｇを加えて90℃で還流させた。懸濁液は
一旦溶解した後無色沈殿が析出する。1.5時間反
応させ、冷後沈殿物を濾取し、メタノールとエー
テルで洗浄後乾燥して無色粉末の（±）−９，10
−ジフルオロ−３−（３，５−ジニトロベンゾイ
ルオキシ）メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
1.2ｇを得た。融点 240〜242℃ NMR（CDCL₃／５％DMSO−d₆） δ（ppm）； 1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、−CH₂ ＣＨ ₃） 4.26（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、−ＣＨ ₂ CH₃） 4.4〜5.4（5H、ｍ） 7.76（1H、dd、Ｊ＝11.0Hz、7.0Hz、C₈−Ｈ） 8.8（1H、ｓ、C₅−Ｈ） 9.0（2H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz、芳香環プロトン） 9.2（1H、ｔ、Ｊ＝3.0Hz、芳香環プロトン）実施例８光学分割実施例７で得たジニトロベンゾイルオキシ体６
mgを、蒸留して精製したジメチルホルミアミド
（DMF）約0.6mlに溶解し、ミリポアフイルター
にて濾過した後カラムに注入し、HPLCを行なつ
た。カラム：スミパツクスOA−4200（２×25cm）溶媒：ｎ−ヘキサン／１，２−ジクロルエタ
ン／エタノール＝６／３／１流速：８ml／分初めに溶出してくるフラクシヨン（（＋）体の
フラクシヨン）には、若干のラセミ体の原料が混
在している（DMFに溶解した時に一部加水分解
される）ため、前のフラクシヨンのみさらにシリ
カゲルクロマトグラフイに付し、CHCl₃〜10％
MeOH／CHCl₃を溶出溶媒として精製した。以上の様な精製を繰返すことにより、ジニトロ
ベンゾイルオキシ体600mgより二種の光学活性体
Ｓ（−）体とＲ（＋）体を各々250mgずつ得た。Ｒ（＋）体：保持時間56〜76分、カラム温度22℃ 融点 235〜240℃、［α］²³ _D＋90.8゜（ｃ＝0.852、DMF）Ｓ（−）体：保持時間78〜98分、カラム温度22℃ 融点 244〜249℃、［α］²³ _D−92.5゜（ｃ＝0.889、DMF）実施例９Ｓ−（−）−９，10−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7Hピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸エチルＳ−（−）ジニトロベンゾイルオキシ体120mgを
エタノール10mlおよび飽和重曹水４mlに懸濁させ
50〜60℃で２時間加熱撹拌する。濃縮後水を加え
て不溶物を濾取し、水、95エタノール、エーテル
で順次洗浄し、無色結晶としてＳ−（−）−３−ヒ
ドロキシメチル体68mgを得た。融点 235〜240℃ 元素分析値 C₁₅H₁₃F₂NO₅として計算値Ｃ 55.39 Ｈ 4.03 Ｎ 4.31 分析値Ｃ 55.44 Ｈ 4.01 Ｎ 4.49 ［α］²³ _D−125.9゜（ｃ＝0.918、DMF）同様にしてＲ（＋）ジニトロベンゾイルオキシ
体からＲ（＋）−３−ヒドロキシメチル体を得た。融点 231〜234℃ ［α］²³ _D＋125.9゜（ｃ＝0.715、DMF）実施例 10 Ｓ−（−）−９，10−ジフルオロ−３−ヨードメ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−
ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチルＳ−（−）−３−ヒドロキシメチル体63mgを無水
DMF12mlに懸濁し、70〜80℃に加熱撹拌して溶
解させて室温に戻した。得た溶液に、トリフエニ
ルフオスフアイトメチオダイド340mgを加え、1.5
時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロ
ホルムに溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、次
いで飽和食塩水で分配した後、クロロホルム層を
無水流酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。
残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、析出し
た固体を濾取してジエチルエーテルで洗浄し、減
圧乾燥して白色粉末の標記化合物78mgを得た。融点 214〜217℃ 元素分析値 C₁₅H₁₂F₂INO₄として計算値Ｃ 41.40 Ｈ 2.78 Ｎ 3.22 分析値Ｃ 41.16 Ｈ 2.58 Ｎ 2.99 同様にしてＲ（＋）体を得ることができた。実施例 11 Ｓ−（−）−９，10−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸実施例10の化合物78mgを無水エタノール18mlに
懸濁し、60〜70℃で加熱撹拌して溶解させ、室温
に戻した。得た溶液に、ｎ−トリブチルスタンナ
ン0.2mlを加え、50〜60℃で１時間、室温で１時
間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル８
ｇのカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（40：１）で溶出させ粗メチル
体を得た。これを氷酢酸２mlに溶解し、濃塩酸４
mlを加えて40分間加熱還流した。反応液を濃縮
し、水を加えて析出した結晶を濾取した。水、エ
タノールおよびエーテルで洗浄後減圧乾燥し、標
記化合物の結晶22mgを得た。融点＞300℃ ［α］²³ _D−65.6゜（ｃ＝0.950、DMSO）元素分析値 C₁₃H₉F₂NO₄として計算値Ｃ 55.52 Ｈ 3.23 Ｎ 4.98 分析値Ｃ 55.79 Ｈ 3.20 Ｎ 4.91 同様にして（＋）体も得た。［α］²³ _D＋65.6゜（ｃ＝0.903、DMSO）実施例 12 Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，
３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸Ｓ−（−）−９，10−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸21mgおよびＮ−メチルピペラジ
ン30mgを無水ジメチルスルホキシド３mlに溶解
し、130〜140℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留
去し、残渣にエタノール２mlを加え、析出した固
体を濾取して少量のエタノールおよびエーテルで
順次洗浄した。得られた粉末14mgを、シリカゲル
５ｇのカラムクロマトグラフイに付し、クロロホ
ルム−メタノール−水（７：３：１）の下層溶液
で溶出させてＳ−（−）−９−フルオロ−３−メチ
ル−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，
２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸を得た。また、上記濾取母液を分取
し、薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、20×
20cm、0.5mm）に付し、クロロホルム−メタノー
ル−水（15：３：１）の下層溶液で展開して精製
した。両者を合わせ目的物14mgの結晶を得た。融
点220〜228℃（分解）元素分析値 C₁₈H₂₀FN₃O₄として計算値Ｃ 59.82 Ｈ 5.58 Ｎ 11.63 分析値Ｃ 60.01 Ｈ 5.69 Ｎ 11.53 ［α］²⁴ _D−68.8゜（ｃ＝0.711、0.05N− NaOH）MS（ｍ／ｅ）；361（M⁺） NMR（CDCl₃ δ（ppm）： 1.63（3H、ｄ、Ｊ＝７、C₃−ＣＨ ₃）、2.38（3H、
ｓ、Ｎ−ＣＨ ₃）、 2.54〜2.60（4H、ｍ、２×ＣＨ ₂N）、 3.40〜3.44（4H、ｍ、２×ＣＨ ₂N）、 4.35〜4.52（3H、ｍ、ＣＨ＆ＣＨ ₂）、 7.76（1H、ｄ、芳香環C₈−Ｈ）、8.64（1H、ｓ、
C₅−Ｈ）同様にしてＲ（＋）体を得た。融点 218〜226℃（分解）、MS（ｍ／ｅ）：361
（M⁺）［α］²⁴ _D＋68.7゜（ｃ＝0.560、0.05N−NaOH）実施例 13 Ｓ−（−）−10−（４−エチル−１−ピペラジニ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，
３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸Ｎ−メチルピペラジンの代りにＮ−エチルピペ
ラジンを用い、実施例５と同様に処理して標記の
化合物を得た。融点 229〜230℃（分解）［α］_D−67.0゜（ｃ＝0.585、H₂O） NMR（CDCl₃）δ（ppm） 1.16（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−CH₂ CH ₃） 1.63（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH₃） 2.53（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−ＣH₂ CH₃） 2.57〜2.69（4H、ｍ、２×CH₂） 3.40〜3.53（4H、ｍ、２×CH₂） 4.32〜4.58（3H、ｍ、CH and CH₂） 7.77（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、C₈−Ｈ） 8.67（1H、ｓ、C₅−Ｈ）元素分析値 C₁₉H₂₂FN₃O₄として計算値Ｃ 60.79 Ｈ 5.91 Ｎ 11.19 分析値Ｃ 60.97 Ｈ 5.91 Ｎ 11.30

Claims

【特許請求の範囲】

１Ｒ−（＋）−異性体を含有しないＳ−（−）−９
−フルオロ−３−メチル−10−（４−メチルまた
はエチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ま
たはその塩を有効成分とする抗菌剤。