JPH0747592B2 - ピリドベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents
ピリドベンゾオキサジン誘導体Info
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- JPH0747592B2 JPH0747592B2 JP7814191A JP7814191A JPH0747592B2 JP H0747592 B2 JPH0747592 B2 JP H0747592B2 JP 7814191 A JP7814191 A JP 7814191A JP 7814191 A JP7814191 A JP 7814191A JP H0747592 B2 JPH0747592 B2 JP H0747592B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な抗菌化合物に関
するものである。
するものである。
【従来の技術】オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ、
（±）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸、特開昭５７−４６９８
６号公報参照）は優れた合成抗菌剤であり尿路や呼吸器
等の各種感染症の治療に有効であることが知られてい
る。
（±）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸、特開昭５７−４６９８
６号公報参照）は優れた合成抗菌剤であり尿路や呼吸器
等の各種感染症の治療に有効であることが知られてい
る。
【０００２】
【解決しようとする問題点】オフロキサシは、ラセミ体
（（±）体、比旋光度０°）で３位に不斉炭素原子が有
って、３Ｓ−メチル体と３Ｒ−メチル体の二種類の異性
体の存在が予測はされたが、ピリドベンゾオキサジン骨
格を有する化合物の異性体の分割法は一般化されておら
ず、ラセミ体のオフロキサシンから異性体を分割するこ
とは容易に達成し得なかった。従って、その抗菌活性は
どちらかの異性体が大であるか、また副作用はどうであ
るか不明であり、検討することもできなかった。
（（±）体、比旋光度０°）で３位に不斉炭素原子が有
って、３Ｓ−メチル体と３Ｒ−メチル体の二種類の異性
体の存在が予測はされたが、ピリドベンゾオキサジン骨
格を有する化合物の異性体の分割法は一般化されておら
ず、ラセミ体のオフロキサシンから異性体を分割するこ
とは容易に達成し得なかった。従って、その抗菌活性は
どちらかの異性体が大であるか、また副作用はどうであ
るか不明であり、検討することもできなかった。
【０００３】本発明者は、各々の異性体を純粋に取得す
るために研究を重ねた結果、製造中間体として９，１０
−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルを
選び、これを３−（３，５−ジニトロベンゾイルオキ
シ）メチル体に導き、次いでこれを高速液体クロマトグ
ラフィで二種の光学活性体に分割し、これを利用して最
終物の二種の異性体を互いに他の異性体を含まない純粋
な状態で入手することを可能にして、抗菌活性と毒性お
よび水溶性を検討し、本発明を完成した。
るために研究を重ねた結果、製造中間体として９，１０
−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルを
選び、これを３−（３，５−ジニトロベンゾイルオキ
シ）メチル体に導き、次いでこれを高速液体クロマトグ
ラフィで二種の光学活性体に分割し、これを利用して最
終物の二種の異性体を互いに他の異性体を含まない純粋
な状態で入手することを可能にして、抗菌活性と毒性お
よび水溶性を検討し、本発明を完成した。
【０００４】本発明は、Ｒ−（＋）異性体を含有しない
Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチルまたはエチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸およ
びその塩に関する。本明細書でＳ−（−）体は３Ｓ−メ
チル体，（−）体、Ｓ体、Ｓ（−）体と記す場合もあ
り、Ｒ−（＋）体は３Ｒ−メチル体、（＋）体、Ｒ体、
Ｒ（＋）体と記す場合もある。次に、本発明の光学活性
的に純粋な化合物の製造法について説明するが、その反
応式を最終頁に例示する。反応式の化学構造式中、Ｘ１
およびＸ２はそれぞれフッ素、塩素等のハロゲン原子を
意味する。Ｘ３はヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ
ル（活性エステル残基），酸無水物残基等のカルボキシ
ル基およびその反応性誘導体残基を意味する。Ｒ１およ
びＲ２は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル等の低
級アルキル基を意味する。Ｒ３はｐ−トルエンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル、メタンスルホニル等の置換ス
ルホニル基を、第三級ブトキシカルボニル等のアルコキ
シカルボニル基を、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシ
カルボニル基を意味し、置換スルホニル基、中でもｐ−
トルエンスルホニル基が好ましい。Ｒ４は低級アルキル
基を、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を意味す
る。ｎは１〜３の整数を意味するが通常は１または２が
適当である。
Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチルまたはエチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸およ
びその塩に関する。本明細書でＳ−（−）体は３Ｓ−メ
チル体，（−）体、Ｓ体、Ｓ（−）体と記す場合もあ
り、Ｒ−（＋）体は３Ｒ−メチル体、（＋）体、Ｒ体、
Ｒ（＋）体と記す場合もある。次に、本発明の光学活性
的に純粋な化合物の製造法について説明するが、その反
応式を最終頁に例示する。反応式の化学構造式中、Ｘ１
およびＸ２はそれぞれフッ素、塩素等のハロゲン原子を
意味する。Ｘ３はヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ
ル（活性エステル残基），酸無水物残基等のカルボキシ
ル基およびその反応性誘導体残基を意味する。Ｒ１およ
びＲ２は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル等の低
級アルキル基を意味する。Ｒ３はｐ−トルエンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル、メタンスルホニル等の置換ス
ルホニル基を、第三級ブトキシカルボニル等のアルコキ
シカルボニル基を、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシ
カルボニル基を意味し、置換スルホニル基、中でもｐ−
トルエンスルホニル基が好ましい。Ｒ４は低級アルキル
基を、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を意味す
る。ｎは１〜３の整数を意味するが通常は１または２が
適当である。
【０００５】すなわち、３−アルキル−７，８−ジハロ
ゲノ−１，４−ベンゾオキサジン誘導体ＩＩと環状アミ
ノ酸またはその反応性誘導体ＩＩＩを、アミド結合形成
反応、例えば、酸クロリド法、活性エステル法、酸無水
物法、ＤＣＣ法、により縮合させると化合物ＩＶが生成
する。最も普通にはＸ３が塩素である酸クロリドＩＩＩ
を有機溶媒中で化合物ＩＩと室温で攪拌して反応させれ
ばよい。生成物は一般的な方法で単離、精製することが
できる。
ゲノ−１，４−ベンゾオキサジン誘導体ＩＩと環状アミ
ノ酸またはその反応性誘導体ＩＩＩを、アミド結合形成
反応、例えば、酸クロリド法、活性エステル法、酸無水
物法、ＤＣＣ法、により縮合させると化合物ＩＶが生成
する。最も普通にはＸ３が塩素である酸クロリドＩＩＩ
を有機溶媒中で化合物ＩＩと室温で攪拌して反応させれ
ばよい。生成物は一般的な方法で単離、精製することが
できる。
【０００６】この反応において、環状アミノ酸またはそ
の反応性誘導体ＩＩＩの二種の異性体の一方、すなわ
ち、Ｓ体またはＲ体を用いるとＩＶの化合物のジアステ
レオマーの混合物を分離するのが容易である。すなわ
ち、Ｓ−プロリンまたはＲ−プロリン、Ｓ−ピペコリン
酸またはＲ−ピペコリン酸の誘導体等が適当であり、最
も好ましい化合物ＩＩＩの例としては、（Ｓ）−Ｎ−ベ
ンゼンスルホニルプロリンおよび（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニルプロリンがある。
の反応性誘導体ＩＩＩの二種の異性体の一方、すなわ
ち、Ｓ体またはＲ体を用いるとＩＶの化合物のジアステ
レオマーの混合物を分離するのが容易である。すなわ
ち、Ｓ−プロリンまたはＲ−プロリン、Ｓ−ピペコリン
酸またはＲ−ピペコリン酸の誘導体等が適当であり、最
も好ましい化合物ＩＩＩの例としては、（Ｓ）−Ｎ−ベ
ンゼンスルホニルプロリンおよび（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニルプロリンがある。
【０００７】ジアステレオマーＩＶの混合物は、分別結
晶もしくはシリカゲル等を担体とするクロマトグラフィ
またはそれらの組合せで分離することができる。分離さ
れたジアステレオマーＶは、加水分解（通常は塩基性条
件下）することにより３Ｓ−７，８−ジハロゲノ−３−
アルキル−１，４−ベンゾオキサジンＶＩに導くことが
でき、このものは公知の反応により低級アルコキシメチ
レンマロン酸ジ低級アルキルエステルと反応させて３Ｓ
−（７，８−ジハロゲノ−３−アルキル−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メ
チレンマロン酸ジアルキルエステルＶＩＩとなし、これ
をポリリン酸またはそのエステルと加熱反応させて３Ｓ
−９，１０−ジハロゲノ−３−アルキル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸またはそ
のエステルＶＩＩＩに導き、要すれば加水分解後さらに
これをＮ−低級アルキルピペラジンと反応させて１０位
置換体Ｉを製造することができる。
晶もしくはシリカゲル等を担体とするクロマトグラフィ
またはそれらの組合せで分離することができる。分離さ
れたジアステレオマーＶは、加水分解（通常は塩基性条
件下）することにより３Ｓ−７，８−ジハロゲノ−３−
アルキル−１，４−ベンゾオキサジンＶＩに導くことが
でき、このものは公知の反応により低級アルコキシメチ
レンマロン酸ジ低級アルキルエステルと反応させて３Ｓ
−（７，８−ジハロゲノ−３−アルキル−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メ
チレンマロン酸ジアルキルエステルＶＩＩとなし、これ
をポリリン酸またはそのエステルと加熱反応させて３Ｓ
−９，１０−ジハロゲノ−３−アルキル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸またはそ
のエステルＶＩＩＩに導き、要すれば加水分解後さらに
これをＮ−低級アルキルピペラジンと反応させて１０位
置換体Ｉを製造することができる。
【０００８】また、化合物ＶＩＩまたは化合物ＶＩＩＩ
を三フッ化ホウ素または三フッ化ホウ素錯体と加熱縮合
させてキレート化合物ＩＸとなし、これをＮ−低級アル
キルピペラジンと反応させて１０位置換体Ｉを製造する
こともできる（特開昭５７−４６９８６号、同５８−２
９７８９号、同５８−４３９７７号、同５８−７２５８
８号公報参照）。
を三フッ化ホウ素または三フッ化ホウ素錯体と加熱縮合
させてキレート化合物ＩＸとなし、これをＮ−低級アル
キルピペラジンと反応させて１０位置換体Ｉを製造する
こともできる（特開昭５７−４６９８６号、同５８−２
９７８９号、同５８−４３９７７号、同５８−７２５８
８号公報参照）。
【０００９】化合物Ｉは次に例示する方法によっても製
造できる。すなわち（±）−９，１０−ジフルオロ−３
−ヒドロキシメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチルを３，５−ジニトロ安
息香酸クロリドなどで処理して（±）−３−（３，５−
ジニトロベンゾイルオキシ）メチル体に導く。これを適
当な方法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）を用いて二種の光学活性体に分割する。得られた光
学活性体を炭酸水素ナトリウム等で処理し、ベンゾイル
部分を選択的に加水分解してヒドロキシメチル体を製
す。これをヨード化試薬を用いて３−ヨードメチル体と
なし、ｎ−トリブチルスタンナン等で還元して３−メチ
ル体を製す。このものは単離精製することなく酸性条件
で加水分解すれば、３−メチル体の６−カルボン酸とす
ることができる。これを、例えばＮ−メチルピペラジン
と加熱攪拌するなどの処理で反応させると１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）体Ｉを得ることができる。
造できる。すなわち（±）−９，１０−ジフルオロ−３
−ヒドロキシメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチルを３，５−ジニトロ安
息香酸クロリドなどで処理して（±）−３−（３，５−
ジニトロベンゾイルオキシ）メチル体に導く。これを適
当な方法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）を用いて二種の光学活性体に分割する。得られた光
学活性体を炭酸水素ナトリウム等で処理し、ベンゾイル
部分を選択的に加水分解してヒドロキシメチル体を製
す。これをヨード化試薬を用いて３−ヨードメチル体と
なし、ｎ−トリブチルスタンナン等で還元して３−メチ
ル体を製す。このものは単離精製することなく酸性条件
で加水分解すれば、３−メチル体の６−カルボン酸とす
ることができる。これを、例えばＮ−メチルピペラジン
と加熱攪拌するなどの処理で反応させると１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）体Ｉを得ることができる。
【００１０】最終物質として得られたこの光学活性体の
３Ｓ−メチル体Ｉおよび３Ｒ−メチル体の抗菌活性をオ
フロキサシンと比較して表に示す。なお、試験方法は、
日本化学療法学会指定の標準法に準じた。
３Ｓ−メチル体Ｉおよび３Ｒ−メチル体の抗菌活性をオ
フロキサシンと比較して表に示す。なお、試験方法は、
日本化学療法学会指定の標準法に準じた。
【００１１】
【００１２】このように３Ｓ−メチル体がラセミ体の約
２倍の抗菌活性を有するとともに３Ｒ−メチル体に比べ
て毒性が小さく、３Ｒ−メチル体は約１／１０〜１／１
００の抗菌活性であるにもかかわらずラセミ体と同程度
の毒性を有すること、および光学活性体は水溶性がよく
注射剤としても利用可能であることは本発明の優れた効
果である。オフロキサシンの経口投与量は成人一日当た
り約１００乃至１０００ｍｇ、通常は１００乃至６００
ｍｇであると知られている（米国特許第４，３８２，８
９２号、１９８３年５月１０日、ヨーロッパ特許００４
７００５−Ａ、１９８２年３月１０日公開等）のでその
３Ｓ−メチル体は半量、即ち成人一日当たり約５０乃至
５００ｍｇ、通常は５０乃至３００ｍｇが適当である。
製剤の例としても、上記米国特許及びヨーロッパ特許の
製剤例のオフロキサシンの量の半量とすればよい。すな
わち、３Ｓ−メチル体５０．０ｍｇ、コーンスターチ２
３．０ｍｇ、カルボキシメチルセルロース・カルシウム
２２．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
ｍｇ及びマグネシウム・ステアレート１．５ｍｇを含有
する１００ｍｇのカプセルを例示することができる。オ
フロキサシン、その３Ｒ−メチル体および３Ｓ−メチル
体のマウス ＬＤ５０（ｉ．ｖ．）はそれぞれ２０３ｍ
ｇ／ｋｇ、１６０ｍｇ／ｋｇおよび２４４ｍｇ／ｋｇで
ある。
２倍の抗菌活性を有するとともに３Ｒ−メチル体に比べ
て毒性が小さく、３Ｒ−メチル体は約１／１０〜１／１
００の抗菌活性であるにもかかわらずラセミ体と同程度
の毒性を有すること、および光学活性体は水溶性がよく
注射剤としても利用可能であることは本発明の優れた効
果である。オフロキサシンの経口投与量は成人一日当た
り約１００乃至１０００ｍｇ、通常は１００乃至６００
ｍｇであると知られている（米国特許第４，３８２，８
９２号、１９８３年５月１０日、ヨーロッパ特許００４
７００５−Ａ、１９８２年３月１０日公開等）のでその
３Ｓ−メチル体は半量、即ち成人一日当たり約５０乃至
５００ｍｇ、通常は５０乃至３００ｍｇが適当である。
製剤の例としても、上記米国特許及びヨーロッパ特許の
製剤例のオフロキサシンの量の半量とすればよい。すな
わち、３Ｓ−メチル体５０．０ｍｇ、コーンスターチ２
３．０ｍｇ、カルボキシメチルセルロース・カルシウム
２２．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
ｍｇ及びマグネシウム・ステアレート１．５ｍｇを含有
する１００ｍｇのカプセルを例示することができる。オ
フロキサシン、その３Ｒ−メチル体および３Ｓ−メチル
体のマウス ＬＤ５０（ｉ．ｖ．）はそれぞれ２０３ｍ
ｇ／ｋｇ、１６０ｍｇ／ｋｇおよび２４４ｍｇ／ｋｇで
ある。
【００１３】
【実施例１】３Ｓ−（＋）−７，８−ジフルオロ−３−
メチル−４−［（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプ
ロリル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］ベンゾオ
キサジン （Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリン６１．９
ｇと塩化チオニルより製造した酸クロリドの乾燥ジクロ
ルメタン（３５０ｍｌ）溶液を、（±）−７，８−ジフ
ルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，
４］ベンゾオキサジン３２．８ｇおよびピリジン２８ｍ
ｌの乾燥ジクロルメタン（３００ｍｌ）溶液に、室温攪
拌下徐々に滴下した後、室温でさらに４時間攪拌した。
反応液を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ジクロルメタンを留去して得た油状残渣
を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、攪拌しつつｎ−ヘキ
サン７５０ｍｌを少量ずつ滴下すると直ちに結晶（化合
物ＩＶ：Ｘ１＝Ｘ２＝Ｆ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ３＝ｐ−ト
ルエンスルホニル、ｎ＝１の（−）体）が析出する。析
出晶を濾去し、濾液を減圧乾固し、残渣をシリカゲル５
００ｇのカラムクロマトに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（５０：１〜２５：１）にて溶出し、油状物を得た。こ
の油状物をエタノール５００ｍｌに溶解し、室温下一昼
夜放置すると結晶が析出する。エタノールを留去して得
た結晶に、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加えた
後濾取し、減圧乾燥すると３Ｓ−（＋）−７，８−ジフ
ルオロ−３−メチル−４−［（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエン
スルホニルプロリル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
［１，４］ベンゾオキサジン（化合物ＩＶ：Ｘ１＝Ｘ２
＝Ｆ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ３＝ｐ−トルエンスルホニル、
ｎ＝１の（＋）体）３３．４ｇが得られた。 融点１０７〜１０８℃ ［α］Ｄ＋７０．７°（ｃ＝
０．９５３，クロロホルム） 元素分析値 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ２０４Ｓとして 計算値Ｃ ５７．７９ Ｈ ５．０８ Ｎ ６．４２ 分析値Ｃ ５８．０５ Ｈ ５．１４ Ｎ ６．４７
メチル−４−［（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプ
ロリル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］ベンゾオ
キサジン （Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリン６１．９
ｇと塩化チオニルより製造した酸クロリドの乾燥ジクロ
ルメタン（３５０ｍｌ）溶液を、（±）−７，８−ジフ
ルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，
４］ベンゾオキサジン３２．８ｇおよびピリジン２８ｍ
ｌの乾燥ジクロルメタン（３００ｍｌ）溶液に、室温攪
拌下徐々に滴下した後、室温でさらに４時間攪拌した。
反応液を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ジクロルメタンを留去して得た油状残渣
を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、攪拌しつつｎ−ヘキ
サン７５０ｍｌを少量ずつ滴下すると直ちに結晶（化合
物ＩＶ：Ｘ１＝Ｘ２＝Ｆ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ３＝ｐ−ト
ルエンスルホニル、ｎ＝１の（−）体）が析出する。析
出晶を濾去し、濾液を減圧乾固し、残渣をシリカゲル５
００ｇのカラムクロマトに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（５０：１〜２５：１）にて溶出し、油状物を得た。こ
の油状物をエタノール５００ｍｌに溶解し、室温下一昼
夜放置すると結晶が析出する。エタノールを留去して得
た結晶に、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加えた
後濾取し、減圧乾燥すると３Ｓ−（＋）−７，８−ジフ
ルオロ−３−メチル−４−［（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエン
スルホニルプロリル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
［１，４］ベンゾオキサジン（化合物ＩＶ：Ｘ１＝Ｘ２
＝Ｆ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ３＝ｐ−トルエンスルホニル、
ｎ＝１の（＋）体）３３．４ｇが得られた。 融点１０７〜１０８℃ ［α］Ｄ＋７０．７°（ｃ＝
０．９５３，クロロホルム） 元素分析値 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ２０４Ｓとして 計算値Ｃ ５７．７９ Ｈ ５．０８ Ｎ ６．４２ 分析値Ｃ ５８．０５ Ｈ ５．１４ Ｎ ６．４７
【００１４】
【実施例２】Ｓ−（−）−７，８−ジフルオロ−３−メ
チル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキ
サジン 実施例１で得た化合物ＩＶの（＋）体３２．８ｇをエタ
ノール１０００ｍｌに溶解し１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
３００ｍｌを加え、３時間還流した。エタノールを留去
して得た油状残渣をベンゼンで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄後芒硝乾燥し、ベンゼンを留去した。残渣
をシリカゲル２００ｇのカラムクロマトグラフィに付
し、ベンゼンで溶出するとＳ−（−）−７，８−ジフル
オロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，
４］ベンゾオキサジン（ＶＩ：Ｘ１＝Ｘ２＝Ｆ、Ｒ１＝
ＣＨ３） １２．７ｇ（９１．４％）が油状物として得
られた。［α］Ｄ−９．６°（ｃ＝２．１７，クロロホ
ルム）このものを塩酸塩としてＸ線解析することによ
り、絶対配置がＳと決定された。
チル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキ
サジン 実施例１で得た化合物ＩＶの（＋）体３２．８ｇをエタ
ノール１０００ｍｌに溶解し１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
３００ｍｌを加え、３時間還流した。エタノールを留去
して得た油状残渣をベンゼンで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄後芒硝乾燥し、ベンゼンを留去した。残渣
をシリカゲル２００ｇのカラムクロマトグラフィに付
し、ベンゼンで溶出するとＳ−（−）−７，８−ジフル
オロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，
４］ベンゾオキサジン（ＶＩ：Ｘ１＝Ｘ２＝Ｆ、Ｒ１＝
ＣＨ３） １２．７ｇ（９１．４％）が油状物として得
られた。［α］Ｄ−９．６°（ｃ＝２．１７，クロロホ
ルム）このものを塩酸塩としてＸ線解析することによ
り、絶対配置がＳと決定された。
【００１５】
【実施例３】Ｓ−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸エチルエステル 実施例２で得たＳ−（−）−ベンゾオキサジン誘導体１
５．８ｇに、ジエチル・エトキシメチレンマロネート２
４．０ｇを加え、減圧下に１３０〜１４０℃で１時間攪
拌した。冷後、反応液を無水酢酸５０ｍｌに溶解し、氷
冷撹拌下これに無水酢酸−濃硫酸（２：１Ｖ／Ｖ）混合
液８０ｍｌを少量ずつ滴加した。室温で１時間攪拌後、
浴温５０〜６０℃で３０分撹拌した。反応液に氷水を加
えた後、粉末の炭酸カリウムを加えて中和しクロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した。クロロ
ホルムを留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、結晶
を濾取して標記の化合物（ＶＩＩＩ：Ｘ１＝Ｘ２＝Ｆ、
Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ５＝Ｃ２Ｈ５）２０．０ｇを得た。融
点２５７〜２５８℃ ［α］Ｄ−６８．１°（ｃ＝０．
２５０、酢酸）
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸エチルエステル 実施例２で得たＳ−（−）−ベンゾオキサジン誘導体１
５．８ｇに、ジエチル・エトキシメチレンマロネート２
４．０ｇを加え、減圧下に１３０〜１４０℃で１時間攪
拌した。冷後、反応液を無水酢酸５０ｍｌに溶解し、氷
冷撹拌下これに無水酢酸−濃硫酸（２：１Ｖ／Ｖ）混合
液８０ｍｌを少量ずつ滴加した。室温で１時間攪拌後、
浴温５０〜６０℃で３０分撹拌した。反応液に氷水を加
えた後、粉末の炭酸カリウムを加えて中和しクロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した。クロロ
ホルムを留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、結晶
を濾取して標記の化合物（ＶＩＩＩ：Ｘ１＝Ｘ２＝Ｆ、
Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ５＝Ｃ２Ｈ５）２０．０ｇを得た。融
点２５７〜２５８℃ ［α］Ｄ−６８．１°（ｃ＝０．
２５０、酢酸）
【００１６】
【実施例４】Ｓ−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸 実施例３で得たエステル体１９．５ｇを酢酸１５０ｍｌ
に溶解し、濃塩酸４００ｍｌを加え３時間還流した。冷
後析出晶を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテル
で順次洗浄し乾燥して対応するカルボン酸（ＶＩＩＩ：
Ｘ１＝Ｘ２＝Ｆ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ５＝Ｈ）１６．２ｇ
を得た。融点＞３００℃ ［α］Ｄ−６５．６°（ｃ＝
０．９８５，ＤＭＳＯ）
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸 実施例３で得たエステル体１９．５ｇを酢酸１５０ｍｌ
に溶解し、濃塩酸４００ｍｌを加え３時間還流した。冷
後析出晶を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテル
で順次洗浄し乾燥して対応するカルボン酸（ＶＩＩＩ：
Ｘ１＝Ｘ２＝Ｆ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ５＝Ｈ）１６．２ｇ
を得た。融点＞３００℃ ［α］Ｄ−６５．６°（ｃ＝
０．９８５，ＤＭＳＯ）
【００１７】
【実施例５】Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（オ
フロキサシンのＳ−（−）体） 実施例４で得たカルボン酸１４．３ｇをジエチルエーテ
ル６００ｍｌに懸濁し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ルコンプレックス７０ｍｌを加え、室温で５時間攪拌し
た。上澄を傾瀉で除去し、残留物にジエチルエーテルを
加えて濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥した。こ
のものをジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン１４．２ｍｌおよびＮ−メチルピペラジ
ン７．３ｍｌを加え室温で１８時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、濾取した黄
色粉末を９５％メタノール４００ｍｌに懸濁し、トリエ
チルアミン２５ｍｌを加え、２５時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去し、残渣を１０％塩酸５００ｍｌに溶解
し、クロロホルムで３回洗浄後４Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ１１とし、再び１Ｎ塩酸でｐＨ７．３に調整
してクロロホルム（２０００ｍｌ×３）で抽出、芒硝乾
燥した。クロロホルムを留去し、得られた結晶性固体を
エタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、オフロキ
サシンのＳ−（−）体（Ｉ：Ｘ１＝Ｆ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃ
Ｈ３）１２．０ｇを得た。融点 ２２６〜２３０℃（分
解）［α］Ｄ−７６．９°（ｃ＝０．６５５，０．０５
Ｎ ＮａＯＨ）
１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（オ
フロキサシンのＳ−（−）体） 実施例４で得たカルボン酸１４．３ｇをジエチルエーテ
ル６００ｍｌに懸濁し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ルコンプレックス７０ｍｌを加え、室温で５時間攪拌し
た。上澄を傾瀉で除去し、残留物にジエチルエーテルを
加えて濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥した。こ
のものをジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン１４．２ｍｌおよびＮ−メチルピペラジ
ン７．３ｍｌを加え室温で１８時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、濾取した黄
色粉末を９５％メタノール４００ｍｌに懸濁し、トリエ
チルアミン２５ｍｌを加え、２５時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去し、残渣を１０％塩酸５００ｍｌに溶解
し、クロロホルムで３回洗浄後４Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ１１とし、再び１Ｎ塩酸でｐＨ７．３に調整
してクロロホルム（２０００ｍｌ×３）で抽出、芒硝乾
燥した。クロロホルムを留去し、得られた結晶性固体を
エタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、オフロキ
サシンのＳ−（−）体（Ｉ：Ｘ１＝Ｆ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃ
Ｈ３）１２．０ｇを得た。融点 ２２６〜２３０℃（分
解）［α］Ｄ−７６．９°（ｃ＝０．６５５，０．０５
Ｎ ＮａＯＨ）
【００１８】
【実施例６】Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 Ｓ−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸２８１ｍｇをジエチルエーテル３０ｍｌに懸濁し、室
温攪拌下、大過剰の三フッ化ホウ素ジエチルエーテルコ
ンプレックスを加えて、４５分間反応させた。沈殿物を
濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後減圧乾燥してキレー
ト体ＩＸ（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｆ、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３）を得
た。 分解点＞３００℃ ［α］Ｄ−９．４°（ｃ＝０．４９０，ＤＭＳＯ） 元素分析 Ｃ１３Ｈ８ＢＦ４ＮＯ４として 計算値 Ｃ ４７．４６ Ｈ ２．４６ Ｎ ４．２６ 分析値 Ｃ ４７．６８ Ｈ ２．５９ Ｎ ４．３２ このものの３１０ｍｇをジメチルスルホキシド６ｍｌに
溶解し、トリエチルアミン０．３２ｍｌおよびＮ−メチ
ルピペラジン０．１３ｍｌを加え、室温で１７時間攪拌
した後減圧乾固した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し
た後、トリエチルアミン０．５ｍｌを含む９５％エタノ
ール２０ｍｌに溶解して８時間加熱還流した。冷後減圧
乾固して得た残渣を、希塩酸（５％）に溶解してクロロ
ホルムと振り分け、水層を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ
１１とし、次いで１Ｎ塩酸でｐＨ７．４に調整した。こ
れをクロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出して芒硝乾燥
後クロロホルムを留去し、得た粉末をエタノール−ジエ
チルエーテルより再結晶し、透明微針晶の目的物Ｉ（Ｘ
１＝Ｆ、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３）１２０ｍｇを得た。 融点２２５〜２２７℃（分解） 元素分析値 Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏと
して 計算値：Ｃ ５８．３７ Ｈ ５．７２ Ｎ １１．３５ 分析値：Ｃ ５８．１７ Ｈ ５．５８ Ｎ １１．２７
１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 Ｓ−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸２８１ｍｇをジエチルエーテル３０ｍｌに懸濁し、室
温攪拌下、大過剰の三フッ化ホウ素ジエチルエーテルコ
ンプレックスを加えて、４５分間反応させた。沈殿物を
濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後減圧乾燥してキレー
ト体ＩＸ（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｆ、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３）を得
た。 分解点＞３００℃ ［α］Ｄ−９．４°（ｃ＝０．４９０，ＤＭＳＯ） 元素分析 Ｃ１３Ｈ８ＢＦ４ＮＯ４として 計算値 Ｃ ４７．４６ Ｈ ２．４６ Ｎ ４．２６ 分析値 Ｃ ４７．６８ Ｈ ２．５９ Ｎ ４．３２ このものの３１０ｍｇをジメチルスルホキシド６ｍｌに
溶解し、トリエチルアミン０．３２ｍｌおよびＮ−メチ
ルピペラジン０．１３ｍｌを加え、室温で１７時間攪拌
した後減圧乾固した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し
た後、トリエチルアミン０．５ｍｌを含む９５％エタノ
ール２０ｍｌに溶解して８時間加熱還流した。冷後減圧
乾固して得た残渣を、希塩酸（５％）に溶解してクロロ
ホルムと振り分け、水層を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ
１１とし、次いで１Ｎ塩酸でｐＨ７．４に調整した。こ
れをクロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出して芒硝乾燥
後クロロホルムを留去し、得た粉末をエタノール−ジエ
チルエーテルより再結晶し、透明微針晶の目的物Ｉ（Ｘ
１＝Ｆ、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３）１２０ｍｇを得た。 融点２２５〜２２７℃（分解） 元素分析値 Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏと
して 計算値：Ｃ ５８．３７ Ｈ ５．７２ Ｎ １１．３５ 分析値：Ｃ ５８．１７ Ｈ ５．５８ Ｎ １１．２７
【００１９】
【実施例７】ベンゾイルオキシ体の製造 （±）−９，１０−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチル１ｇおよびピリジン５００ｍｇを無水テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌに懸濁させ、３，
５−ジニトロベンゾイルクロリド１．６ｇを加えて９０
℃で還流させた。懸濁液は一旦溶解した後無色沈殿が析
出する。１．５時間反応させ、冷後沈殿物を濾取し、メ
タノールとエーテルで洗浄後乾燥して無色粉末の（±）
−９，１０−ジフルオロ−３−（３，５−ジニトロベン
ゾイルオキシ）メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル１．２ｇを
得た。融点２４０〜２４２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／５％ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐ
ｍ）； １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ２ ＣＨ
３）、４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ ２
ＣＨ３） ４．４〜５．４（５Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ）、８．８
（１Ｈ，ｓ，Ｃ５−Ｈ） ９．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，芳香環プロト
ン）、９．２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，芳香環プロ
トン）
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチル１ｇおよびピリジン５００ｍｇを無水テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌに懸濁させ、３，
５−ジニトロベンゾイルクロリド１．６ｇを加えて９０
℃で還流させた。懸濁液は一旦溶解した後無色沈殿が析
出する。１．５時間反応させ、冷後沈殿物を濾取し、メ
タノールとエーテルで洗浄後乾燥して無色粉末の（±）
−９，１０−ジフルオロ−３−（３，５−ジニトロベン
ゾイルオキシ）メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル１．２ｇを
得た。融点２４０〜２４２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／５％ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐ
ｍ）； １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ２ ＣＨ
３）、４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ ２
ＣＨ３） ４．４〜５．４（５Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ）、８．８
（１Ｈ，ｓ，Ｃ５−Ｈ） ９．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，芳香環プロト
ン）、９．２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，芳香環プロ
トン）
【００２０】
【実施例８】光学分割 実施例７で得たジニトロベンゾイルオキシ体 ６ｍｇ
を、蒸留して精製したジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
約０．６ｍｌに溶解し、ミリポアフィルターにて濾過し
た後カラムに注入し、ＨＰＬＣを行なった。 カラム：
スミパックス０Ａ−４２００（２×２５ｃｍ） 溶 媒：ｎ−ヘキサン／１，２−ジクロルエタン／エタ
ノール＝６／３／１ 流 速：８ｍｌ／分 初めに溶出してくるフラクション（（＋）体のフラクシ
ョン）には、若干のラセミ体の原料が混在している（Ｄ
ＭＦに溶解した時に一部加水分解される）ため、前のフ
ラクションのみさらにシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、ＣＨＣｌ３〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶出
溶媒として精製した。以上の様な精製を繰返すことによ
り、ジニトロベンゾイルオキシ体６００ｍｇより二種の
光学活性体Ｓ（−）体とＲ（＋）体を各々２５０ｍｇず
つ得た。 Ｒ（＋）体：保持時間５６〜７６分、カラム温度２２℃ Ｓ（−）体：保持時間７８〜９８分、カラム温度２２℃
を、蒸留して精製したジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
約０．６ｍｌに溶解し、ミリポアフィルターにて濾過し
た後カラムに注入し、ＨＰＬＣを行なった。 カラム：
スミパックス０Ａ−４２００（２×２５ｃｍ） 溶 媒：ｎ−ヘキサン／１，２−ジクロルエタン／エタ
ノール＝６／３／１ 流 速：８ｍｌ／分 初めに溶出してくるフラクション（（＋）体のフラクシ
ョン）には、若干のラセミ体の原料が混在している（Ｄ
ＭＦに溶解した時に一部加水分解される）ため、前のフ
ラクションのみさらにシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、ＣＨＣｌ３〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶出
溶媒として精製した。以上の様な精製を繰返すことによ
り、ジニトロベンゾイルオキシ体６００ｍｇより二種の
光学活性体Ｓ（−）体とＲ（＋）体を各々２５０ｍｇず
つ得た。 Ｒ（＋）体：保持時間５６〜７６分、カラム温度２２℃ Ｓ（−）体：保持時間７８〜９８分、カラム温度２２℃
【００２１】
【実施例９】Ｓ−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−
ヒドロキシメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸エチル Ｓ−（−）ジニトロベンゾイルオキシ体１２０ｍｇをエ
タノール１０ｍｌおよび飽和重曹水４ｍｌに懸濁させ５
０〜６０℃で２時間加熱攪拌する。濃縮後水を加えて不
溶物を濾取し、水、９５％エタノール、エーテルで順次
洗浄し、無色結晶としてＳ−（−）−３−ヒドロキシメ
チル体６８ｍｇを得た。融点２３５〜２４０℃ 元素分析値 Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ＮＯ５として 計算値 Ｃ ５５．３９ Ｈ ４．０３ Ｎ ４．３１ 分析値 Ｃ ５５．４４ Ｈ ４．０１ Ｎ ４．４９ 同様にしてＲ（＋）ジニトロベンゾイルオキシ体からＲ
（＋）−３−ヒドロキシメチル体を得た。融点２３１〜
２３４℃
ヒドロキシメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸エチル Ｓ−（−）ジニトロベンゾイルオキシ体１２０ｍｇをエ
タノール１０ｍｌおよび飽和重曹水４ｍｌに懸濁させ５
０〜６０℃で２時間加熱攪拌する。濃縮後水を加えて不
溶物を濾取し、水、９５％エタノール、エーテルで順次
洗浄し、無色結晶としてＳ−（−）−３−ヒドロキシメ
チル体６８ｍｇを得た。融点２３５〜２４０℃ 元素分析値 Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ＮＯ５として 計算値 Ｃ ５５．３９ Ｈ ４．０３ Ｎ ４．３１ 分析値 Ｃ ５５．４４ Ｈ ４．０１ Ｎ ４．４９ 同様にしてＲ（＋）ジニトロベンゾイルオキシ体からＲ
（＋）−３−ヒドロキシメチル体を得た。融点２３１〜
２３４℃
【００２２】
【実施例１０】Ｓ−（−）−９，１０− ジフルオロ−
３−ヨードメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド ［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチル Ｓ−（−）−３−ヒドロキシメチル体６３ｍｇを無水Ｄ
ＭＦ１２ｍｌに懸濁し、７０〜８０℃に加熱攪拌して溶
解させて室温に戻した。得た溶液に、トリフェニルフォ
スファイトメチオダイド３４０ｍｇを加え、１．５時間
攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルムに溶
解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で
分配した後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え
て攪拌し、析出した固体を濾取してジエチルエーテルで
洗浄し、減圧乾燥して白色粉末の標記化合物７８ｍｇを
得た。融点２１４〜２１７℃ 元素分析値 Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２ＩＮＯ４として 計算値 Ｃ ４１．４０ Ｈ ２．７８ Ｎ ３．２２ 分析値 Ｃ ４１．１６ Ｈ ２．５８ Ｎ ２．９９ 同様にしてＲ（＋）体を得ることができた。
３−ヨードメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド ［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチル Ｓ−（−）−３−ヒドロキシメチル体６３ｍｇを無水Ｄ
ＭＦ１２ｍｌに懸濁し、７０〜８０℃に加熱攪拌して溶
解させて室温に戻した。得た溶液に、トリフェニルフォ
スファイトメチオダイド３４０ｍｇを加え、１．５時間
攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルムに溶
解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で
分配した後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え
て攪拌し、析出した固体を濾取してジエチルエーテルで
洗浄し、減圧乾燥して白色粉末の標記化合物７８ｍｇを
得た。融点２１４〜２１７℃ 元素分析値 Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２ＩＮＯ４として 計算値 Ｃ ４１．４０ Ｈ ２．７８ Ｎ ３．２２ 分析値 Ｃ ４１．１６ Ｈ ２．５８ Ｎ ２．９９ 同様にしてＲ（＋）体を得ることができた。
【００２３】
【実施例１１】Ｓ−（−）−９，１０−ジフルオロ−３
−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸 実施例１０の化合物７８ｍｇを無水エタノール１８ｍｌ
に懸濁し、６０〜７０℃で加熱攪拌して溶解させ、室温
に戻した。得た溶液に、ｎ−トリブチルスタンナン０．
２ｍｌを加え、５０〜６０℃で１時間、室温で１時間撹
拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル８ｇのカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（４０：１）で溶出させ粗メチル体を得た。これを氷酢
酸２ｍｌに溶解し、濃塩酸４ｍｌを加えて４０分間加熱
還流した。反応液を濃縮し、水を加えて析出した結晶を
濾取した。水、エタノールおよびエーテルで洗浄後減圧
乾燥し、標記化合物の結晶２２ｍｇを得た。 融点＞３００℃ 元素分析値 Ｃ１３Ｈ９Ｆ２ＮＯ４として 計算値 Ｃ ５５．５２ Ｈ ３．２３ Ｎ ４．９８ 分析値 Ｃ ５５．７９ Ｈ ３．２０ Ｎ ４．９１ 同様にして（＋）体も得た。
−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸 実施例１０の化合物７８ｍｇを無水エタノール１８ｍｌ
に懸濁し、６０〜７０℃で加熱攪拌して溶解させ、室温
に戻した。得た溶液に、ｎ−トリブチルスタンナン０．
２ｍｌを加え、５０〜６０℃で１時間、室温で１時間撹
拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル８ｇのカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（４０：１）で溶出させ粗メチル体を得た。これを氷酢
酸２ｍｌに溶解し、濃塩酸４ｍｌを加えて４０分間加熱
還流した。反応液を濃縮し、水を加えて析出した結晶を
濾取した。水、エタノールおよびエーテルで洗浄後減圧
乾燥し、標記化合物の結晶２２ｍｇを得た。 融点＞３００℃ 元素分析値 Ｃ１３Ｈ９Ｆ２ＮＯ４として 計算値 Ｃ ５５．５２ Ｈ ３．２３ Ｎ ４．９８ 分析値 Ｃ ５５．７９ Ｈ ３．２０ Ｎ ４．９１ 同様にして（＋）体も得た。
【００２４】
【実施例１２】Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル
−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 Ｓ−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸２１ｍｇおよびＮ−メチルピペラジン３０ｍｇを無水
ジメチルスルホキシド３ｍｌに溶解し，１３０〜１４０
℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノ
ール２ｍｌを加え、析出した固体を濾取して少量のエタ
ノールおよびエーテルで順次洗浄した。得られた粉末１
４ｍｇを、シリカゲル５ｇのカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール−水（７：３：１）
の下層溶液で溶出させてＳ−（−）−９−フルオロ−３
−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸を得た。また、上記濾取母液を分取し、薄層クロ
マトグラフィ（シリカゲル、２０×２０ｃｍ、０．５ｍ
ｍ）に付し、クロロホルム−メタノール−水（１５：
３：１）の下層溶液で展開して精製した。両者を合わせ
目的物１４ｍｇの結晶を得た。融点２２０〜２２８℃
（分解） 元素分析値 Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４として 計算値 Ｃ ５９．８２ Ｈ ５．５８ Ｎ １１．６３ 分析値 Ｃ ６０．０１ Ｈ ５．６９ Ｎ １１．５３ ＭＳ（ｍ／ｅ）；３６１（Ｍ＋） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）： １．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，Ｃ３−ＣＨ ３）、２．３
８（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ ３）、 ２．５４〜２．６０（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ ２Ｎ），３．
４０〜３．４４（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ ２Ｎ）、 ４．３５〜４．５２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ＆ＣＨ ２）、７．
７６（１Ｈ，ｄ，芳香環Ｃ８−Ｈ），８．６４（１Ｈ，
ｓ，Ｃ５−Ｈ） 同様にしてＲ（＋）体を得た。融点２１８〜２２６℃
（分解）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ＋） 、
−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 Ｓ−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸２１ｍｇおよびＮ−メチルピペラジン３０ｍｇを無水
ジメチルスルホキシド３ｍｌに溶解し，１３０〜１４０
℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノ
ール２ｍｌを加え、析出した固体を濾取して少量のエタ
ノールおよびエーテルで順次洗浄した。得られた粉末１
４ｍｇを、シリカゲル５ｇのカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール−水（７：３：１）
の下層溶液で溶出させてＳ−（−）−９−フルオロ−３
−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸を得た。また、上記濾取母液を分取し、薄層クロ
マトグラフィ（シリカゲル、２０×２０ｃｍ、０．５ｍ
ｍ）に付し、クロロホルム−メタノール−水（１５：
３：１）の下層溶液で展開して精製した。両者を合わせ
目的物１４ｍｇの結晶を得た。融点２２０〜２２８℃
（分解） 元素分析値 Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４として 計算値 Ｃ ５９．８２ Ｈ ５．５８ Ｎ １１．６３ 分析値 Ｃ ６０．０１ Ｈ ５．６９ Ｎ １１．５３ ＭＳ（ｍ／ｅ）；３６１（Ｍ＋） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）： １．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，Ｃ３−ＣＨ ３）、２．３
８（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ ３）、 ２．５４〜２．６０（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ ２Ｎ），３．
４０〜３．４４（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ ２Ｎ）、 ４．３５〜４．５２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ＆ＣＨ ２）、７．
７６（１Ｈ，ｄ，芳香環Ｃ８−Ｈ），８．６４（１Ｈ，
ｓ，Ｃ５−Ｈ） 同様にしてＲ（＋）体を得た。融点２１８〜２２６℃
（分解）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ＋） 、
【００２５】
【実施例１３】Ｓ−（−）−１０−（４−エチル−１−
ピペラジニル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］ ［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 Ｎ−メチルピペラジンの代りにＮ−エチルピペラジンを
用い、実施例５と同様に処理して標記の化合物を得た。
融点２２９〜２３０℃（分解） ［α］Ｄ−６７．０゜（ｃ＝０．５８５，Ｈ２Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ） １．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ ２ＣＨ ３）、
１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３） ２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ２ ＣＨ３）、
２．５７〜２．６９（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２） ３．４０〜３．５３（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２）、４．３
２〜４．５８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ ａｎｄ ＣＨ２） ７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ）、
８．６７（１Ｈ，ｓ，Ｃ５−Ｈ） 元素分析値 Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４として 計算値 Ｃ ６０．７９ Ｈ ５．９１ Ｎ １１．１９ 分析値 Ｃ ６０．９７ Ｈ ５．９１ Ｎ １１．３０
ピペラジニル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］ ［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 Ｎ−メチルピペラジンの代りにＮ−エチルピペラジンを
用い、実施例５と同様に処理して標記の化合物を得た。
融点２２９〜２３０℃（分解） ［α］Ｄ−６７．０゜（ｃ＝０．５８５，Ｈ２Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ） １．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ ２ＣＨ ３）、
１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３） ２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ２ ＣＨ３）、
２．５７〜２．６９（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２） ３．４０〜３．５３（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２）、４．３
２〜４．５８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ ａｎｄ ＣＨ２） ７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ）、
８．６７（１Ｈ，ｓ，Ｃ５−Ｈ） 元素分析値 Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４として 計算値 Ｃ ６０．７９ Ｈ ５．９１ Ｎ １１．１９ 分析値 Ｃ ６０．９７ Ｈ ５．９１ Ｎ １１．３０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坂野 勝一 東京都江戸川区北葛西一丁目16番13号 第 一製薬株式会社中央研究所内 審査官 星野 紹英 (56)参考文献 特開 昭60−78986（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−46986（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】 Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メ
チル−１０−（４−メチルまたはエチル−１−ピペラジ
ニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸およびその塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7814191A JPH0747592B2 (ja) | 1985-06-20 | 1991-01-18 | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13471285 | 1985-06-20 | ||
| JP60-134712 | 1985-06-20 | ||
| JP61-16496 | 1986-01-28 | ||
| JP1649686 | 1986-01-28 | ||
| JP7814191A JPH0747592B2 (ja) | 1985-06-20 | 1991-01-18 | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61144640A Division JPS62252790A (ja) | 1985-06-20 | 1986-06-20 | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04364185A JPH04364185A (ja) | 1992-12-16 |
| JPH0747592B2 true JPH0747592B2 (ja) | 1995-05-24 |
Family
ID=27281431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7814191A Expired - Fee Related JPH0747592B2 (ja) | 1985-06-20 | 1991-01-18 | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0747592B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4026537A1 (en) | 2014-11-07 | 2022-07-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic aqueous composition |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1451194B2 (en) | 2001-10-03 | 2009-12-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of levofloxacin hemihydrate |
| JP2009198177A (ja) * | 2006-06-02 | 2009-09-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 分離方法 |
-
1991
- 1991-01-18 JP JP7814191A patent/JPH0747592B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4026537A1 (en) | 2014-11-07 | 2022-07-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic aqueous composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04364185A (ja) | 1992-12-16 |
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