ITMI961113A1 - Acido(-)-(3r)-3-metil-4-(4-(4-piridil)piperazin-1-il)fenossi)butirrico - Google Patents
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Description
D E S C R I Z I O N E
dell'invenzione industriale a nome: ZENECA LIMITED
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda il nuovo composto otticamente attivo acido (-)-(3R)-3-metil-4-{4-[4-{4-piridil )piperazin-l-ilj fenossi} butirrico, [qui di seguito indicato (—)—(3R)] e riguarda suoi sali, esteri, ammidi oppure solvati farmaceuticamente accettabili. La presente invenzione inoltre riguarda procedimenti per la preparazione del composto otticamente attivo, riguarda composizioni farmaceutiche che lo contengono e il suo impiego per inibire l'adesione cellulare, per esempio, l'aggregazione di piastrine.
I composti-organici possono esistere in forme otticamente attive. Tali composti hanno la proprietà di essere in grado di fare ruotare il piano della luce polarizzata in un piano in senso destro rotatorio [prefisso (+)] oppure in senso levorotatorio fprefisso(-)] . Tipicamente, un composto otticamente attivo possiede un atomo asimmetrico o chirale per esempio un atomo di carbonio tetraedrico che è collegato a quattro differenti atomi o gruppi. I quattro differenti atomi o gruppi possono essere situati attorno all'atomo di carbonio asimmetrico in due modi ottenendo così due composti chirali che sono strutturalmente correlati tra loro come immagini speculari. Tali composti vengono denominati stereoisomeri oppure enantiomeri. Gli enantiomeri hanno proprietà fisiche e chimiche identiche tranne che fanno ruotare il piano di una luce polarizzata in un piano in uguale quantità, ma in direzioni opposte. Una miscela racemica è una miscela di uguali quantità di una coppia di enantiomeri. Tale miscela non provoca alcuna rotazione del piano della luce polarizzata in un piano.
Il grado di purezza stereochimico di un composto organico può essere importante nel settore della chimica farmaceutica e nel settore della farmacologia. Molte macromolecole, per esempio gli enzimi e i recettori all'interno di animali a sangue caldo, che vengono coinvolti nel mantenimento della vita sono formati da blocchi strutturali chirali per esempio amminoacidi chirali. I singoli enantiomeri che, insieme, formano una miscela racemica di un composto farmacologicamente attivo possono interagire in differenti misure con una macromolecola chirale per esempio un enzima oppure un recettore. Pertanto, i singoli enantiomeri possiedono differenti attività come inibitori di enzimi oppure come antagonisti di recettori. Inoltre, la velocità e l'entità dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell'escrezione osservati quando si somministra un enantiomero ad un animale a sangue caldo possono differire da quelle osservate quando si somministra la forma immagine speculare, ossia, gli enantiomeri possono avere differenti proprietà farmacocinetiche.
Inoltre, il grado di purezza stereochimico di un composto organico può essere importante anche per ciò che riguarda la natura e l'entità degli effetti laterali che possono venire ottenuti quando si somministra un composto farmacologicamente attivo. Così, un enantiomero può essere un composto utile, mentre l'altro enantiomero può dare effetti collaterali dannosi oppure fenomeni di tossicità. Per esempio, è stato suggerito che uno degli enantiomeri della talidbamde era un sedativo sicuro ed efficace, mentre l'altro enantiomero controllava l'effetto collaterale teratogenico della miscela racemica.
Il composto otticamente attivo della presente invenzione è un isomero ottico della miscela racemica acido (3RS)-3-metil-4-{4- [4-(4-piridil )piperazin-l-il] -fenossi}butirrico |_qui di seguito indicata miscela
(3RS )-racemical che è descritto, sotto forma del
suo sale con acido trifluoroacetico , nell'Esempio 132 della domanda di Brevetto Internazionale N° WO 94/22834 e nell'Esempio 203 della domanda di Brevetto Internazionale N° WO 94/22835. Viene qui descritto che tali composti sono utili nel trattamento di svariate malattie ivi compresa l'adesione di cellule per esempio la formazione di trombi del sangue come conseguenza dell'aggregazione delle piastrine. I
trombi del sangue possono portare a malattie come trombosi, colpo apoplettico, eventi trombotici che accompagnano angina instabile, infarto miocardico, aterosclerosi, tromboembolismo e riocclusione durante oppure dopo una terapia trombolitica.
E' stato stabilito che l'effetto anti-aggregazione delle piastrine dei composti è basato sulla possibilità di composti di inibire il legame di molecole di adesione per esempio il fibrinogeno e il fattore di von Willebrand alla glicoproteina IIb/IIIa (qui di seguito indicata GPIIb/IIIa) che è situata all'interno della membrana di ciascuna piastrina. Così, la necessaria attivazione e la necessaria dimerizzazione, per esempio, del fibrinogeno che porta le piastrine non avviene e vengono inibiti i procedimenti come per esempio la formazione di trombi e l'aggregazione di piastrine.
Come possibile aiuto nella ricerca di composti dotati di un grado terapeutico migliorato, sarebbe desiderabile trovare un composto dotato di un aumentato potere rispetto ai composti descritti nelle domande di brevetto Internazionali N° WO 94/22834 e WO 94/22835.
Inoltre è noto che esistono parecchie classi di molecole di adesione per esempio le integrine, le selectine e le caderine. Le integrine vengono trovate su leucociti e piastrine e le selectine vengono trovate su leucociti e su cellule endoteliali. All'interno di ciascuna classe di molecole di adesione esistono molti componenti. La famiglia delle integrine comprende, per esempio, GPIIb/IIIa che lega il fibrinogeno, 1'integrina d vβ3 che lega la vitronectina e 1'integrina d5 β che lega la fibronectina. Si ritiene che gli inibitori di aggregazione di piastrine terapeutici più utili possiedono la selettività dell'effetto di inibizione tra classi di molecole di adesione e tra componenti di ciascuna classe di molecole di adesione. Così, sarebbe inoltre desiderabile trovare un composto che possieda
questa selettività oppure che possieda una selettività superiore a quella di inibitori di aggregazione delle piastrine noti.
Inoltre, è noto che esistono parecchie classi di antagonisti GPIIb/IIIa. Per esempio, si sono stimolati _ gli antagonisti di anticorpi monoclonali verso GPIIb/IIIa. Inoltre, sono note anche piccole molecole che inibiscono il legame di molecole di adesione a GPIIb/IIIa, per esempio, sono note dal Brevetto US N° 5,039,805 e N° 5,084,446,dalla domanda di brevetto canadese N° 2,008,161, 2,037,153 e 2,061,661 e da Alig et al, J. Med. Chem., 1992, 35, 4393. Comunemente, le strutture di questi composti sono basate sulle regioni di legame delle molecole di adesione, per esempio, la sequenza di amminoacidi RGD (arginil glicil aspartato) all'interno della struttura del fibrinogeno. Si ritiene che tali composti possono venire usati per inibire l'aggregazione di piastrine e, per esempio, la formazione di trombi per un tempo sufficiente a consentire la guarigione di un tessuto danneggiato senza la dannosa sequenza di processi di aggregazione di piastrine molto accentuata. Un problema teorico relativo alle diverse classi di antagonisti GPIIb/IIIa è che l'inibizione dell'aggregazione di piastrine può portare ad una diminuzione nella velocità di coagulazione del sangue e quindi ad un aumento di eventi emorragici e di tempi di emorragia. Sebbene un piccolo aumento nei tempi di emorragia possa essere accettabile, certi eventi emorragici clinicamente rilevanti per esempio una emorragia intracranica potrebbero costituire una minaccia per la vita.
Così, sarebbe desiderabile trovare un composto con il vantaggio di una potente attività di antagonismo GPIIb/IIIa descritta per il composto dell'Esempio 132 della domanda di Brevetto Internazionale N° WO 94/22834 che non possieda oppure che possieda in misura minore, gli inconvenienti di aumentati tempi di emorragia e/o di eventi emorragici clinicamente rilevanti dannosi, associati con gli antagonisti noti GPIIb/IIIa.
Secondo la presente invenzione, viene messo a disposizione il composto otticamente attivo costituito dall'acido (-)-(3R )-3-metil-4-|4- [4-(4-piridil )piperazin-l-il] -fenossi}butirrico oppure un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S).
Il composto (-)-(3R) possiede un potere sostanzialmente migliore, come antagonista GPIIb/IIIa rispetto al corrispondente isomero (+)-(3S) (superiore a 10 volte). Il composto (-)-(3R) inoltre possiede selettività di effetto di inibizione tra classi di molecole di adesione e tra componenti della famiglia di queste classi. Per esempio, il composto possiede attività contro il legame di GPIIb/IIIa al fibrinogeno (pIC5 = 7,65), ma non contro il legame di dvβ3 alla vitronectina (pIC inferiore a 4) oppure contro il legame di alla fibronectina pIC5 inferiore a 4).
Pertanto, il composto (-)-(3R) è un nuovo, potente e selettivo antagonista dei recettori del fibrinogeno che sostanzialmente fa diminuire la tendenza o la possibilità di avere effetti negativi per esempio una eccessiva emorragia associata con la somministrazione di altri antagonisti di recettori del fibrinogeno per esempio la miscela racemica- (3RS ). L'uso del composto (-)-(3R) inoltre elimina la tendenza oppure la possibilità di ottenere effetti negativi associati con la somministrazione del composto (+)-(3S) terapeuticamente meno efficace che è un costituente della miscela racemica (3RS). L'impiego del composto (-)-(3R) consente un'analisi strutura-attività -tossicitàpiù chiara,e realizza un migliorato grado terapeutico. Pertanto, è desiderabile usare il composto (-)-(3R) della presente invenzione invece della miscela racemica (-)-(3RS) dell'Esempio 132 della domanda di brevetto Internazionale N°WO 94/22834.
Tra i particolari sali farmaceuticamente accettabili del composto (-)-(3R) della presente invenzione sono compresi, per esempio, sali con acidi che forniscono anioni fisiologicamente accettabili, per esempio sali con acidi minerali come per esempio un acido alogenidrico come acido cloridrico _
,-- oppure acido bromidrico. - - acido solforico oppure acido fosforico e sali con acidi organici, per esempio, con acido trifluoroacetico . Tra gli altri sali farmaceuticamente accettabili sono compresi, per esempio, sali con basi inorganiche come sali di metalli alcalini e sali di metalli alcalino-terrosi, per esempio, sali di sodio, sali di ammonio e sali con ammine organiche e basi quaternarie che formano cationi fisiologicamente accettabili per esempio sali con metilammina, dimetilammina, trimetilammina, etilendiammina, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperazina, etanolammina, trietanolammina, N-metilglucammina, idrossido di tetrametilammonio e idrossido di benziltrimetilammonio .
Tra i particolari esteri farmaceuticamente accettabili del composto (-)-(3R) della presente invenzione sono compresi, per esempio, derivati di esteri del gruppo di acid o carbossilico nel composto della presente invenzione, per esempio, esteri formati con alcoli come alcoli (1-6C) (per esempio metanolo, etanolo, propanolo e ter.-butanolo) , indanolo, adamantolo, alcoli (1-6C) alcanoilossi (1-4C) (per esempio pivaloilossimetanolo ) e alcoli (l-4C)alcossicarbonilici (1-4C) (per esempio metossicarbonilmetanolo ).
Tra le particolari ammidi farmaceuticamente accettabili del composto (-)-(3R) della presente invenzione sono compresi, per esempio, derivati di ammidi del gruppo di acido carbossilico' nel composto della presente invenzione, per esempio, ammidi formate con ammine come ammoniaca, (l-4C)alchilammine (per esempio metilammina) , di-(l-4C)alchilammine (per esempio dimetilammina, N-etil-N-metilammina e dietilammina) , (l-4C)alcossi-(2-4C )alchilammine (per esempio 2-metossietilammina) , fenil-(1-4C )alchilammine (per esempio benzilammina) e amminoacidi (per esempio glieina oppure un suo estere). Così, tra le particolari ammidi del Composto (-)-(3R) della presente invenzione sono comprese le N-metil-, Ν,Ν-dimetil-, N-etil-N-metile Ν,Ν-dietil-butirrammidi .
Tra i particolari solvati farmaceuticamente accettabili del composto (-)-(3R) della presente invenzione sono compresi per esempio idrati, per esempio un semi-idrato, mono-idrato, di-idrato oppure tri-idrato oppure una sua quantità alternativa.
La frase "sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S)" così come viene qui precedentemente usata significa che è presente almeno 90% in peso dell'isomero (—)—(3R) e 10% in peso oppure una quantità inferiore del corrispondente isomero (+)-(3S). Preferibilmente, è presente almeno 95% in peso dell'isomero (-)-(3R) e 5% in peso oppure una quantità inferiore dell'isomero (+)-{3S). Più preferibilmente, è presente almeno 99% in peso dell'isomero
(-)-(3R) e 1% in peso oppure una quantità inferiore dell'isomero (+)-(3S).
Il composto (-)-{3R) della presente invenzione, oppure un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile può venire preparato mediante qualsiasi procedimento noto nel settore per la preparazione di un tale composto. Tra i procedimenti adatti sono compresi la sintesi asimmetrica che coinvolge un opportuno intermedio chirale e la separazione della miscela racemica ,(3RS).
Tali procedimenti rappresentano un*ulteriore caratteristica della presente invenzione e tra essi sono compresi i seguenti:
a) Reazione del 4-[4-(4-piridil )piperazin-l-il] fenolo, oppure dì un suo derivato reattivo, con l'intermedio chirale acido (3R)-4-idrossi-3-metilbutirrico oppure un suo estere, oppure un suo derivato reattivo.
Opportunamente, si effettua la reazione in presenza di una base forte per esempio un idruro di un metallo alcalino, per esempio, idruro di sodio.
Tra i solventi adatti sono comprese ammidi per esempio la dìmetilformammide . Opportunamente, si effettua la reazione ad una temperatura nell'intervallo compreso tra 0°C e 100°C.
Tra gli adatti esteri dell'intermedio chirale acido (3R)-4-idrossi-3-metilbutirrico sono compresi, per esempio, gli esteri metilico, etilico, propilico e ter.-butilico. Tra gli adatti derivati reattivi sono compresi, per esempio, acido
(3R)-4-alogeno-3-metilbutirrico oppure un suo estere (per esempio un estere metilico oppure un estere etilico) per esempio i 4-cloro-derivati e i 4-bromoderivati, _ __ __ — -— -_ _ acido (3R)-4-alcansolfonilossi-3-metilbutirrico oppure un suo estere (per esempio un estere metilico oppure un estere etilico) come il 4-metansolfonilossi-derivato oppure l'acido (3R)-4-arilsolfonilossi-3-metilbutirrico oppure un suo estere (per esempio un estere metilico oppure un estere etilico) come il 4-(p-toluensolfoni lossi)-derivato . b) Reazione di un composto di formula I
in cui L è un atomo o un gruppo uscente, con l’intermedio chirale acido (3R)-3-metil-4- [4-(piperazin-1-il )fenossi]butirrico oppure un suo sale di addizìone con acidi.
Tra gli Esempi di valori per L sono compresi alogeno, per esempio cloro oppure bromo e gruppo -CN.
Tra gli esempi di sali di addizione con acidi dell'acido {3R)-3-metil-4- [4-(piperazin-l-il )-fenossi] butirrico sono compresi, per esempio, i cloridrati .
Si può effettuare la reazione opportunamente ad una temperatura compresa tra -10°C e 120°C, preferibilmente tra 10°C e 100°C. Tra i solventi adatti sono compresi per esempio eteri come tetraidrofurano e diossano, ammidi come dimetilformammide , nitrili come acetonitrile , idrocarburi alogenati come diclorometano, alcoli come etanolo ed acqua.
In alcuni casi, per esempio quando si impiega un sale di addizione con acidi dell'acido (3R)-3-metil-4- [4-(piperazin-l-il )fenossi]butirrico come sostanza di partenza, si può effettuare la reazione vantaggiosamente in presenza di una base. Tra gli esempi di basi adatte sono comprese ammine terziarie come trietilammina e idrossidi, carbonati e bicarbonati di metalli alcalini come idrossido, carbonato oppure bicarbonato di sodio oppure di potassio, c) Decomposizione di un estere di formula II
II
in cui R è un gruppo di protezione del carbossile.
R può essere qualsiasi gruppo di protezione del carbossile tradizionale, che può venire rimosso senza interferire con altre parti della molecola.
Tra gli Esempi di gruppi di protezione del carbossile sono compresi gruppi alchilici (1-6C) (per esempio metile, etile, propile oppure t-butile), fenile e benzile, la porzione fenilica in uno qualsiasi di essi potendo eventualmente portare uno oppure due atomi di alogeno, alchile (1-4C), alcossi (1-4C) oppure nitro-gruppo.
Si può effettuare la decomposizione usando uno qualsiasi dei reagenti tradizionali e adottando una qualsiasi delle condizioni tradizionali noti nel settore per trasformare esteri carbossilici in acidi carbossilici. Così, per esempio, si può effettuare la decomposizione mediante idrolisi catalizzata da basi, per esempio, usando un idrossido di un metallo alcalino come idrossido di litio, idrossido di potassio oppure idrossido di sodio, oppure una ammina terziaria come trietilammina, in presenza di acqua. Si può effettuare l'idrolisi catalizzata da basi in presenza di un solvente per esempio un alcol, per esempio metanolo oppure etanolo oppure un etere come tetraidrofurano oppure diossano. Come alternativa, si può effettuare la decomposizione mediante idrolisi catalizzata da acidi, per esempio, usando acido acetico acquoso oppure acido trifluoroacetico..Opportunamente , la temperatura è compresa tra -10°C e 100°C, per esempio tra 10°C e 50°C.
Quando ilresidr»dell'aloal è t-butile, questo può venire rimosso mediante riscaldamento per esempio ad una temperatura compresa tra 80°C e 150°C, da solo oppure in presenza di un adatto diluente come difeniletere oppure difenilsolfone . Si può rimuovere un gruppo benzilico mediante idrogenazione catalitica, per esempio mediante idrogenazione in presenza di palladio su carbone, ad una temperatura compresa tra -10°C e 100°C in presenza di un solvente come un alcol, per esempio metanolo oppure etanolo, d) Separazione della miscela racemica-(3RS ), acido (3RS)-3-metil-4-{4- [4-(4-piridil )-piperazìn-l-il]fenoss butirrico .
Si può effettuare la separazione del derivato dell'acido butirrico della miscela racemica-(3RS) mediante metodi tradizionali, per esempio, mediante formazione di sali usando una base otticamente attiva seguita da separazione, per esempio, mediante cristallizzazione frazionata dei due sali così ottenuti e rigenerazione dei composti separati (—)—C3R) e (+)-(3S) mediante acidificazione dei sali separati.
La separazione del derivato dell'acido butirrico della miscela racemica-(3RS ) può venire effettuata anche mediante metodi tradizionali di formazione di una coppia diastereoisomerica di esteri mediante reazione con un alcol otticamente attivo, separazione degli esteri, per esempio mediante cromatografia, e rigenerazione dei composti (-)-(3R) e
(+)-(3S) separati mediante idrolisi degli esteri separati. Si può anche adottare un metodo analogo che comporta la preparazione di una coppia diastereoisomerica di ammidi.
La preparazione del composto (—)—(3R) e degli intermedi chirali è descritta nell'ambito degli Esempi non limitativi che seguono i quali vengono forniti unicamente a scopo illustrativo.
Alcuni degli intermedi chirali qui precedentemente definiti sono nuovi, così, secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, viene messo a disposizione il composto ter.-butil (3R)-3-metil-4-idrossibutirrato , oppure un suo derivato reattivo, sostanzialmente privo dello stereoisomero (3S). Un derivato reattivo particolare che può venire citato è il ter.-butil- (3R)-3-metil-4-(p-toluensolfonilossi )but irrato.
La frase "sostanzialmente privo dello stereoisomero (3S)" così come è stata qui precedentemente usata ha il medesimo significato indicato in relazione al composto (-)-(3R) della presente invenzione. Quando è necessario un sale farmaceuticamente accettabile del composto (-)-(3R) della presente invenzione, esso può venire ottenuto, per esempio, mediante reazione di detto composto con un adatto acido o con una adatta base adottando un procedimento tradizionale. Quando è necessario un estere oppure è necessaria una ammide farmaceuticamente accettabili del composto (-)-(3R) della presente invenzione, esso può venire ottenuto, per esempio, mediante reazione di detto composto con un adatto alcol o
con un'adatta ammina, a seconda della necessità, adottando un procedimento tradizionale.
La possibilità del composto (—)—(3R) della presente invenzione di impedire un'aggregazione delle piastrine e impedire il legame del fibrinogeno a GPIIb/IIIa può venire dimostrata adottando i procedimenti di prova standard (a) e (b) descritti nella domanda di brevetto Internazionale N° WO 94/22834, detti procedimenti di prove essendo qui riportati come riferimento.
Il composto (-)-(3R) della presente invenzione è dotato di attività contro l'aggregazione di piastrine umane provocata da adenosina difosfato (ADP) con un pA2 = 7,3, e contro il legame del fibrinogeno a GPIIb/IIIa con un pIC5 = 7,65.
Come precedentemente indicato, si può usare il composto (-)-(3R) della presente invenzione nella terapia oppure nella prevenzione di malattie nelle quali è coinvolta un'adesione di cellule (in particolare l'aggregazione di piastrine), per esempio, trombosi venosa oppure artèriosa (per esempio embolia polmonare, colpo apoplettico e eventi trombotici che accompagnano un'angina instabile e un attacco ischemico transitorio), infarto miocardico, aterosclerosi, tromboembolia e riocclusione durante e dopo una terapia trombolitica. I composti possono anche essere utili per la prevenzione di una riocclusione e di una ristenosi che seguono adus angioplastia coronarica transluminale percutanea (PTCA) e un innesto di "bypass" di arterie coroniche. Inoltre, si deve intendere che i composti possono essere utili nel trattamento di altre malattie madiate . da
un legame di molecole di adesione a GPIIb/IIIa, per esempio il cancro.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, viene messo a disposizione l'impiego del composto (—)—(3R) oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S) come prodotto farmaceutico.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, viene messo a disposizione un metodo per inibire l'aggregazione di piastrine in un animale a sangue caldo che richiede tale trattamento, che consiste nel somministrare una quantità efficace del composto (-)-(3R), oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S).
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione viene messo a disposizione un metodo per inibire il legame del fibrinogeno a GPIIb/IIIa in un animale a sangue caldo che richiede tale trattamento che consiste nel somministrare una quantità efficace del composto (-)-(3R), oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S).
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, viene messo a disposizione un metodo per impedire eventi trombotici che accompagnano angina instabile in un animale a sangue caldo che richiede tale trattamento, che consiste nel somministrare una quantità efficace del composto (-)-(3R), oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S).
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione viene messo a disposizione un metodo per impedire l'aggregazione di piastrine in un animale a sangue caldo che richiede tale trattamento facendo diminuire sostanzialmente gli effetti negativi associati con la somministrazione della miscela racemica -(3-RS), che consiste nel somministrare una quantità efficace del composto (-)-{3R), oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S).
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione viene messo a disposizione l'impiego del composto (-)-(3R), di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S), per la produzione di un farmaco per la prevenzione o il trattamento di una malattia che comporta un'aggregazione delle piastrine.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, viene messo a disposizione l'impiego del composto (-)-(3R), oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S), - per la produzione di un farmaco per la prevenzione o il trattamento di una malattia nella quale è coinvolto il legame del fibrinogeno a GPIIb/IIIa.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione viene messo a disposizione l'impiego del composto (-)-(3R), di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S), per la produzione di un farmaco per la prevenzione o il trattamento di eventi trombotici che accompagnano una angina instabile.
In generale, il composto (-)-(3R) della presente invenzione verrà somministrato, per questo scopo, mediante un metodo di somministrazione orale, rettale, topico, endovenoso, sottocutaneo, intramuscolare oppure mediante inalazione in modo da somministrare una dose compresa tra 0,01 e 50 mg/kg di peso corporeo, a seconda della via di somministrazione, a seconda dell'età e del sesso del paziente e a seconda della gravità delle condizioni da trattare.
Il composto {—)—(3R) della presente invenzione, in generale, verrà usato sotto forma di una composizione farmaceutica che comprende il composto (-)-(3R), oppure un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S), in miscela con un diluente o una sostanza-veicolo farmaceuticamente accettabile. Tale composizione viene realizzata come ulteriore caratteristica della presente invenzione e può essere presente in svariate forme di dosaggio. Per esempio, essa può essere sotto forma di compresse, capsule, soluzioni oppure sospensioni per una somministrazione orale; sotto forma di crema oppure unguenti oppure di un cerotto transdermico (pelle) per una somministrazione topica; sotto forma di una supposta per la somministrazione rettale; sotto forma di una soluzione o una sospensione sterile per la somministrazione mediante iniezione endovenosa oppure intramuscolare; sotto forma di un aerosol oppure di una soluzione o di una sospensione da nebulizzare, per la somministrazione mediante inalazione; e sotto forma di una polvere, insieme con diluenti solidi inerti farmaceuticamente accettabili per esempio lattosio, per una somministrazione mediante insufflazione.
A seconda della via di somministrazione, la composizione può contenere per esempio da 0,1% a 99,9% in peso del composto (-)-(3R) della presente invenzione .
Si possono ottenere le composizioni farmaceutiche mediante procedimenti tradizionali usando diluenti e sostanze-veicolo farmaceuticamente accettabili ben noti nel settore. Compresse e capsule per la somministrazione orale possono venire dotate opportunamente di un rivestimento enterico, per esempio costituito da acetato ftalato di cellulosa, per rendere minimo il contatto del composto (-)-(3R) della presente invenzione con gli acidi gastrici.
Il composto (-)-(3R) della presente invenzione può venire co-somministrato oppure co-formulato con una o più sostanze note per essere importanti nelle malattie o nelle condizioni destinate a venire trattate, per esempio, un inibitore di aggregazione delle piastrine noto (per esempio aspirina, un antagonista del tromboxano oppure un inibitore della tromboxano sintasi), un agente ipolipidemico, una sostanza anti-ipertensione , un agente trombolitico (per esempio streptochinasi , urochinasi, prourochinasi , un attivatore del plasminogeno dei tessuti e suoi derivati), e un agente bloccante beta-adrenergico oppure un vasodilatatore posscro essere anche utilmente presenti in una composizione farmaceutica della presente invenzione per l'impiego nel trattamento di malattie o di condizioni patologiche del cuore o dei vasi sanguigni.
Oltre al suo impiego in medicina terapeutica, il composto (—)—(3R) della presente invenzione è utile anche come strumento farmacologico nello sviluppo e nella standardizzazione di sistemi di analisi per la valutazione degli effetti di molecole di adesione in animali da laboratorio come gatti, cani, conigli, scimmie, ratti e topi, come parte della ricerca per nuove sostanze terapeutiche. Il composto (-)-(3R) della presente invenzione può anche venire usato, sulla base delle sue proprietà di inibizione dell'aggregazione delle piastrine, per favorire la conservazione del sangue e mantenere la vitalità del sangue e dei vasi sanguigni in animali a sangue caldo (oppure in loro parti) che vengono sottoposti a una circolazione extracorporea artificiale, per esempio, durante trapianti di arti oppure trapianti di organi. Il composto (-)-(3R) della presente invenzione, quando viene usato per questo scopo, in generale, verrà somministrato in modo da ottenere nel sangue una concentrazione costante compresa per esempio tra 0,1 e 10 mg/litro.
La presente invenzione verrà ora illustrata per mezzo degli Esempi non limitativi che seguono nei quali, a meno che non venga diversamente indicato :
i) si sono effettuate concentrazioni ed evaporazioni mediante evaporazione in evaporatore ruotante sotto vuoto;
ii ) si sono effettuate le operazioni a temperatura ambiente, ossia nell'intervallo di 18-26°C;
iii) si è effettuata la cromatografia in colonna su gel di silice (Merck 7736) reperibile presso la Ditta E Merck and Co., Darmstadt, Germania;
iv) le rese vengono indicate unicamente a scopo illustrativo e non sono necessariamente le rese massime ottenibili effettuando un diligente sviluppo del procedimento;
v) gli spettri NMR protonici, normalmente, sono stati determinati a 200 MHz oppure a 250 MHz usando tetrametilsilano (TMS) come standard interno e vengono espressi come spostamenti chimici (valori delta) in parti per milione rispetto a TMS usando abbreviazioni tradizionali per indicare i principali picchi:
s, singoletto; m, multipletto; t, tripletto; br, ampio; d, doppietto; e
vi) si sono adottate le abbreviazioni che seguono per particolari solventi organici: THF per tetraidrofurano, DMF per N,N-dimetilformammide e DMSO per dimetilsolfossido .
Esempio 1
Cloridrato dell'acido (- )-(3R)-3-metil-4-{4- £4-(4-piridil )piperazin-l-i lifenossi}jbutirrico
Si è aggiunto idruro di sodio (dispersione al 60% in olio minerale, 2,44 g) ad una sospensione sottoposta ad agitazione di 4-[4-(4-piridil )piperazin-l-il] fenolo (15,5 g) in DMF anidro (120 mi) e si è sottoposta ad agitazione la miscela per 45 minuti. Si è aggiunto ter.-butil (3R)-3-metil-4-(p-toluensolfonilossi )butirrato (20 g) e si è sottoposta ad agitazione la miscela per 20 ore. Si è evaporata la miscela e si è ripartito il residuo tra diclorometano ed acqua. Si è lavato lo strato organico con acqua, lo si è filtrato attraverso una carta di separazione di fasi (Whatman IPS) e lo si è evaporato. Si è triturato il residuo sotto dietiletere. Si è ricristallizzato il solido così ottenuto da etil acetato ottenendo così ter.-butil (- )-(3R)-3-metil-4-{4- [4-(4-piridil )piperazin-l-il] fenossi}-butirrato (10,6 g).
Si è sottoposta ad agitazione per 44 ore una miscela di ter.-butil (-)-(3R)-3-met il-4-{4-[4- (4-piridil)pìperazin-l-ill fenossi}butirrato (10,53 g) e di acido cloridrico acquoso 1 N (250 ml).
Si è aggiunta una soluzione acquosa di idrossido di sodio IN (250 mi) e si è raffreddata la miscela a 5°C. Si è filtrata la miscela e si è evaporato il filtrato. Si è aggiunta acqua (150 mi), si è isolato il precipitato ottenuto e lo si è lavato a sua volta con acqua, con acetone e con dietil etere. Il prodotto così ottenuto è stato sottoposto ad agitazione con acido cloridrico acquoso IN (25 mi) per 16 ore. La miscela è stata raffreddata a 5°C e filtrata. Il solido così ottenuto è stato lavato a sua volta con acqua, acetone e dietil etere ed è stato essiccato ottenendo così il cloridrato dell'acido (-)-(3R)-3-metil-4-{4- [A-(4-piridil )piperazin-l-iljfenossi} butirrico (7,9 g).
Si è preparata la sostanza di partenza chirale necessaria nel modo seguente:
Si è aggiunta sodio bis(trimetilsilil)ammide (1M in THF, 170 mi) goccia a goccia ad una soluzione di (4S)-4-isopropil-3-prop ionilossazo 1idin-2-one (J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 2127; 28,4 g) in THF anidro (500 mi) che era stato raffreddato a -70°C e era stato posto sotto atmosfera di argon. Si è regolata la velocità di aggiunta in modo tale che la temperatura della miscela di reazione non salisse al di sopra di -67°C. La soluzione così ottenuta è stata sottoposta ad agitazione a -70°C per 30 minuti. Si è aggiunto goccia a goccia ter.-butil bromoacetato (42,3 g) e si è sottoposta ad agitazione la soluzione a -70°C per 3 ore. Quindi, si è lasciata riscaldare la soluzione fino a temperatura ambiente. Si è evaporato il solvente e si è ripartito il residuo tra dietil etere ed acqua. Si è separata la fase organica, la si è filtrata attraverso una carta di separazione di fasi (Whatman IPD) e la si è evaporata. Si è triturato il residuo sotto esano a
-40°C ottenendo così un prodotto solido (21,6 g). Si è ottenuto un secondo getto di solido (4,4 g) mediante evaporazione della soluzione in esano e purificazione del residuo mediante cromatografia con filtrazione su gel di silice partendo con esano e proseguendo con etil acetato/esano 1:10. I due getti di solido sono stati riuniti e ricristallizzati
Si sono aggiunti perossido di idrogeno (al 303⁄4, 44 mi) e idrossido di litio monoidrato (6,38 g) in sequenza, ad una miscela sottoposta ad agitazione di (4S)-3- [(2R)-3-ter.-butossi carboni 1-2-me tilpropionil] -4-isopropilossazolidin-2-one (22,5 g), acqua (280 mi) e THF (800 mi) che era stato raffreddato a 5°C. La miscela così ottenuta è stata sottoposta ad agitazione a 5°C per 3 ore. Si è aggiunta una soluzione acquosa satura di metabisolfito di sodio per distruggere il perossido di idrogeno in eccesso e si è evaporato il solvente. Si è estratto il residuo con diclorometano . Si è acidificata la solu
zione acquosa mediante aggiunta di una soluzione acquosa di acido citrico e si è estratto con diclorometano. Gli estratti sono stati riuniti, lavati con acqua e filtrati attraverso carta per la separazione di fasi. Il filtrato è stato evaporato ottenendo così l-ter.-butil-( 3R)-3-metilsuccinato sotto forma di un olio (12,9 g).
Si è aggiunto il complesso borano-dimetil solfuro (10M, 10,3 mi) nel corso di 15 minuti ad una miscela sottoposta ad agitazione di l-ter.-butil (3R)-3-metilsuccinato (12,9 g) e THF (200 mi) che era stata raffreddata a -10°C ed era stata posta sotto atmosfera di argon. Si è sottoposta ad agitazione la miscela a -10°C per 30 minuti. Si è lasciata riscaldare la miscela a temperatura ambiente e la si è sottoposta ad agitazione per 1 ora. Si è nuovamente raffreddata la miscela a 5°C e si è aggiunto metanolo (50 mi) a porzioni. Si è lasciata riscaldare la miscela a temperatura ambiente e la si è sottoposta ad agitazione per 30 minuti. Si è evaporata la miscela e si è ripartito il residuo tra diclorometano (100 mi) ed acqua (100 mi). Si è filtrata la fase organica attraverso una carta di separazione di fasi e si è evaporato ottenendo così il ter.-butil (3R)-4-idrossi-3-metilbutirrato sotto forma di un olio (11 g).
Si è aggiunto p-toluensolfonil cloruro (13,2 g) a porzioni ad una miscela sottoposta ad agitazione di ter.-butil (3R)-4-idrossi-3-metilbutirrato (11 g), trietilammina (21 mi) e diclorometano (120 mi) e si è sottoposta ad agitazione la miscela per 20 ore.
Si è lavata la miscela, in sequenza, con acqua e con soluzione acquosa diluita di carbonato di sodio. La soluzione organica è stata filtrata attraverso una carta per la separazione di fasi ed è stata evaporala ottenendo così il ter.-butil (3R)-3-metil-4-(p-toluensolfonilossi )butirrato sotto forma di un olio (20 g).
Esempio 2
Tra le forme di dosaggio farmaceutiche esemplificative per illustrare il composto della presente invenzione per uso terapeutico oppure per uso profilattico sono comprese le seguenti, che possono venire ottenute mediante procedimenti tradizionali ben noti nel settore:
Esempio 3
Qui di seguito viene riportata una descrizione di uno studio degli effetti del composto (-)-{3R) della presente invenzione e della corrispondente miscela racemica-(3RS) nel ratto. A quattro gruppi di dieci ratti Alderley Park Wistar (ciascun gruppo essendo costituito da 5 ratti maschi e da 5 ratti femmine) è stata somministrata per via orale la miscela racemica-( 3RS) a dosi giornaliere di 0,25, 100 oppure 500 mg/kg. Si è continuata la somministrazione per un totale di sette giorni. Gli animali sono stati uccisi e esaminati. Non si sono notati effetti negativi sul fegato di sei ratti del gruppo di 10 ratti ai quali è stata effettuata la somministrazione a 500 mg/kg/giorno.
A quattro gruppi di 10 ratti Alderley Park Wistar (ciascun gruppo essendo costituito da 5 ratti maschi e 5 ratti femmine) è stato simministrato per via orale il composto (-)-(3R) della presente invenzione a dosaggi giornalieri di 0,50, 250 e 1000 mg/kg. La dose più elevata non è stata tollerata. Dopo quattro o cinque giorni, si sono uccisi quattro degli animali appartenenti a questo gruppo. Ai rimananti sei animali è stata somministrata una dose di 500 mg/kg/giorno per il resto dello studio.
Si è continuata la somministrazione per un totale
di 14 giorni. Gli animali sono stati uccisi ed esaminati. Non si sono notati effetti negativi nel
fegato del gruppo di ratti ai quali è stata somministrata la dose di 250 mg/kg/giorno . I sei animali ai quali è stata somministrata la dose di 1000 mg/kg/giorno per tre o quattro giorni e quindi la dose di
500 mg/kg/giorno per 10 o 11 giorni non hanno presentato, anch'essi, alcun effetto negativo sul fegato.
Sulla base di tali osservazioni, si rileva
che il composto (—)—(3R) della presente invenzione
non provoca alcun significativo effetto negativo
sul fegato del ratto a 500 mg/kg/giorno.
Implicitamente, il composto (-)-(3R) è meno tossico rispetto alla miscela racemica-(3RS) .
Claims (19)
- RIVENDICAZIONI 1. Il composto otticamente attivo acido (-)-(3R)-3-metil-4- {4-[4-(4-ρ iridi1 )piperazin-l-i ilfenossi} butirrico, oppure un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, sostanzialmente privo dello stereoisomero (+)-(3S).
- 2. Il composto otticamente attivo secondo la rivendicazione 1, in cui è presente almeno 90% in peso dell'isomero (—)—(3R) e 10% in peso oppure una quantità inferiore del corrispondente isomero (+)-(3S).
- 3. Il composto otticamente attivo secondo la rivendicazione 1, in cui è presente almeno 95% in peso dell'isomero (-)-(3R) e 5% in peso oppure una quantità inferiore del corrispondente isomero (+)-(3S).
- 4. Il composto otticamente attivo secondo la rivendicazione 1, in cui è presente almeno 99% in peso dell'isomero (-)-(3R) e 3% in peso oppure una quantità inferiore del corrispondente isomero (+)-(3S).
- 5. Il composto otticamente attivo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui il sale farmaceuticamente accettabile è sotto forma di sale cloridrato.
- 6. Il composto otticamente attivo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui l'estere farmaceuticamente accettabile è sotto forma di estere metilico, etìlico, propilico oppure ter.-butilico.
- 7. Il composto otticamente attivo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui 1'ammide farmaceuticamente accettabile è sotto forma di N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-N-metil- oppure Ν,Ν-dietil-butirrammide.
- 8. Il composto otticamente attivo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui il solvato farmaceuticamente accettabile è sotto forma di un idrato.
- 9. Procedimento per la preparazione del composto otticamente attivo oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, che comprende: a) la reazione del 4-[4-{4-piridil)piperazin-l-il]fenolo, oppure di un suo derivato reattivo, con l'intermedio chirale acido (3R)-4-idrossi-3-metilbutirrico oppure con un suo estere oppure con un suo derivato reattivo; b) la reazione di un composto di formula I in cui L è un atomo o un gruppo uscente, con l'intermedio chirale acido (3R)-3-metil-4- [4-(piperazin-l-il )-fenossij butirrico , oppure con un suo sale di addizione con acido; c) la decomposizione di un estere di formula IIin cui R è un gruppo di protezione del carbossile; d) la separazione della miscela racemica-(3RS ), acido (3RS)-3-metil-4-|4- [4-(4-piridil )-piperazin-l-ilJfenossij butirrico ; e, quando è richiesto un sale farmaceuticamente accettabile del composto (-)-(3R), la reazione del composto così ottenuto con un adatto acido oppure con una adatta base; e quando è richiesto un estere oppure èrichiesta un'ammide farmaceuticamente accettabile del composto (-)-(3R), la reazione del composto ottenuto con un adatto alcol oppure con una adatta ammide.
- 10. Il composto otticamente attivo ter.-butil (3R)-3-metil-4-idrossibutirrato , oppure un suo derivato reattivo, sostanzialmente privo dello stereoisomero (3S).
- 11. Composto secondo la rivendicazione 10, in cui il derivato reattivo è ter.-butil (3R)-3-metil-4- (p-toluensolfonilossi )butirrato .
- 12. Composizione farmaceutica che è costituita dal composto otticamente attivo, oppure da un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in miscela con un diluente oppure con una sostanza-veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 13. Metodo per impedire l'aggregazione delle piastrine in un animale a sangue caldo che richiede tale trattamento, che consiste nel somministrare una quantità efficace del composto otticamente attivo, oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8.
- 14. Metodo per impedire l'aggregazione di piastrine in un animale a sangue caldo che richiede tale trattamento, facendo diminuire sostanzialmente gli effetti negativi associati con la somministrazione della miscela racemica-(3-RS ), che consiste nel somministrare una quantità efficace del composto otticamente attivo, oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8.
- 15. Metodo per impedire il legame del fibrinogeno a GPIIb/IIIa in un animale a sangue caldo che richiede tale trattamento, che consiste nel somministrare una quantità efficace del composto otticamente attivo, oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8.
- 16. Metodo per impedire eventi trombotici che accompagnano una angina instabile in un animale a sangue caldo che richiede tale trattamento, che consiste nel somministrare una quantità efficace del composto otticamente attivo, oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8.
- 17. Impiego del composto otticamente attivo oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 per la produzione di un farmaco per la prevenzione o il trattamento di una malattia che comporta Ί 'aggregazione delle piastrine.
- 18. Impiego del composto otticamente attivo oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, per la produzione di un farmaco per la prevenzione o il trattamento di una malattia che comporta il legame del fibrinogeno a GPIIb/IIIa.
- 19. Impiego nel composto otticamente attivo oppure di un suo sale, estere, ammide oppure solvato farmaceuticamente accettabile, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 per la produzione di un farmaco per la prevenzione o il trattamento di eventi trombotici che accompagnano angina instabile.
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