CH691808A5

CH691808A5 - (-)-(3R)-3-Methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-y1]phenoxy}buttersäure als Inhibitor der zellulären Adhäsion.

Info

Publication number: CH691808A5
Application number: CH00224/97A
Authority: CH
Inventors: Stuart Dennett Mills
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1995-06-01
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 2001-10-31
Also published as: SE9700203L; HU9700274D0; KR100245957B1; BE1009520A5; IT1290839B1; GB9627127D0; NO970437D0; AU5827296A; SK13097A3; FI970393A; JPH09512836A; IL118477A0; GB2304340A; ES2137886B1; GB2304340B; MX9700379A; CA2194397A1; ATA900596A; PL318440A1; BR9606409A

Description


  



  Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die neue optisch aktive Verbindung (-)-(3R)-3-Methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxyÜbuttersäure [hier im Folgenden (-)-(3R)] und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Amide oder Solvate davon. Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Unterdrückung der zellulären Adhäsion, z.B. der Agglutination der Blutplättchen. 



  Organische Verbindungen können in optisch aktiven Formen vorliegen. Solche Verbindungen haben die Fähigkeit, die Ebene von linear polarisiertem Licht in dextrorotatorischer Weise [Präfix (+)] oder laevorotatorischer Weise [Präfix (-)] zu drehen. Üblicherweise enthält eine optisch aktive Verbindung ein asymmetrisches oder chirales Atom, wie etwa ein tetrahedrales Kohlenstoffatom, das an vier verschiedene Atome oder Gruppen gebunden ist. Die vier verschiedenen Atome oder Gruppen können um das asymmetrische Kohlenstoffatom auf zwei Arten angeordnet werden, wodurch zwei chirale Verbindungen entstehen, die von der Struktur her eine Bild/Spiegelbild-Beziehung zueinander haben. Solche Verbindungen werden als Stereoisomere oder Enantiomere bezeichnet.

   Enantiomere weisen identische physikalische und chemische Eigenschaften auf, ausser dass sie die Ebene von linear polarisiertem Licht in gegensätzliche Richtungen um den gleichen Betrag drehen. Eine racemische Mischung ist eine Mischung gleicher Mengen eines Enantiomerenpaares. Eine solche Mischung bewirkt keine Drehung der Ebene von linear polarisiertem Licht. 



  Die stereochemische Reinheit einer organischen Verbindung kann in den Gebieten der pharmazeutischen Chemie und der Pharmakologie von Bedeutung sein. Viele Makromoleküle, wie die Enzyme und Rezeptoren bei Warmblüteren, die mit dem Erhalt des Lebens zu tun haben, sind aus chiralen Bausteinen, wie den chiralen Aminosäuren, aufgebaut. Die einzelnen Enantiomere, die zusammen eine racemische Mischung einer pharmakologisch aktiven Verbindung bilden, können in verschiedenem Ausmass mit einem chiralen Makromolekül, wie etwa einem Enzym oder einem Rezeptor, Wechselwirkungen eingehen. Die einzelnen Enantiomere können daher als Enzyminhibitoren oder Rezeptorantagonisten unterschiedlich wirksam sein.

   Ausserdem kann die beobachtete Rate und das Ausmass der Absorption, der Verteilung, des Metabolismus und der Ausscheidung, wenn ein Enantiomer einem Warmblüter verabreicht wird, anders sein als was beobachtet wird, wenn die spiegelbildliche Form in gleicher Form verabreicht wird, d.h. die Enantiomere können verschiedene pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen. 



  Des Weiteren kann die stereochemische Reinheit einer organischen Verbindung auch wichtig sein im Hinblick auf Art und Ausmass der Nebenwirkungen, die auftreten, wenn eine pharmakologisch aktive Verbindung verabreicht wird. Es kann etwa ein Enantiomer eine nützliche Verbindung sein, während das andere Enantiomer schädliche Nebenwirkungen hervorrufen oder toxisch sein kann. Es wurde zum Beispiel vermutet, dass eines der Enantiomere des Thalidomids ein sicheres und wirksames Beruhigungsmittel sei, während das andere Enantiomer die teratogene Nebenwirkung der racemischen Mischung verursachte. 



  Die optisch aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ein optisches Isomer der racemischen Mischung (3RS)-3-Methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxyÜbutter säure [hier im Folgenden die (3RS)-racemische Mischung], die als Trifluoroacetat-Salz in Beispiel 132 der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 94/22 834 und in Beispiel 203 der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 94/22 835 offenbart ist. Es wird dort offenbart, dass solche Verbindungen für die Behandlung verschiedener Krankheiten, die mit der Zelladhäsion zu tun haben, von Nutzen sind, so die Bildung von Blutgerinnseln nach der Agglutination von Blutplättchen.

   Blutgerinnsel können zu Krankheiten wie Thrombosen, Schlaganfällen, thrombotischen Zwischenfällen als Begleiterscheinung bei instabiler Angina, Myokardinfarkten, Atherosklerose, Thromboembolien und Reokklusion nach thrombolytischer Therapie führen. 



  Die die Agglutination der Blutplättchen verhindernde Wirkung der Verbindungen wird der Fähigkeit dieser Verbindungen zugeschrieben, die Bindung von Adhäsionsmolekülen wie dem Fibrinogen und dem von Willebrand-Faktor an das Glycoprotein IIb/IIIa [hier im Folgenden GPbIIb/IIIa), das sich in der Membran jedes Blutplättchens befindet, zu unterdrücken. Daher findet die notwendige Aktivierung und Dimerisierung des - zum Beispiel - plättchentragenden Fibrinogens nicht statt und Vorgänge wie die Bildung von Gerinnseln und die Agglutination der Blutplättchen werden unterdrückt. Als mögliche Hilfe bei der Suche nach Verbindungen mit verbessertem therapeutischem Wirkungsgrad wäre es wünschenswert, eine Verbindung mit gegenüber den in den internationalen Patentanmeldungen Nr. WO 94/22 834 und WO 94/22 835 offenbarten Verbindungen zu finden. 



  Es ist auch bekannt, dass es verschiedene Gruppen von Adhäsionsmolekülen gibt, wie etwa die Integrine, die Selektine und die Cadherine. Integrine werden auf Leukozyten und Blutplättchen gefunden, Selektine werden auf Leukozyten und Endothelialzellen gefunden. Jede der Gruppen von Adhäsions molekülen besteht aus vielen Mitgliedern. Die Familie der Integrine schliesst zum Beispiel GPIIb/IIIa, das Fibrinogen bindet, das Integrin  alpha v beta 3, das Vitronectin bindet, und das Integrin  alpha 5 beta 1, das Fibronectin bindet, ein. Es wird angenommen, dass die nützlicheren Inhibitoren der Agglutination der Blutplättchen eine Selektivität in der inhibierenden Wirkung gegenüber einzelnen Gruppen von Adhäsionsmolekülen und gegenüber den Familienmitgliedern jeder Gruppe von Adhäsionsmolekülen aufweisen.

   Es wäre daher auch wünschenswert, eine Verbindung zu finden, die eine solche Selektivität oder eine im Vergleich zu bekannten Inhibitoren der Agglutination der Blutplättchen höhere Selektivität aufweisen. 



  Es ist des Weiteren bekannt, dass es verschiedene Gruppen von GPIIb/IIIa-Antagonisten gibt. Es wurden zum Beispiel monoklonale Antikörper-Antagonisten gegen GPIIb/IIIa entwickelt. Zusätzlich sind kleine Moleküle bekannt, die die Bindung von Adhäsionsmolekülen an GPIIb/IIIa verhindern, so etwa aus den Patentschriften US-A-5 039 805 und US-A-5 084 446, aus den Patentanmeldungen CA-A-2 008 161, CA-A-2 037 153 und CA-A-2 061 661, und aus Alig et al., al, J. Med. Chem., 1992, 35, 4383. Üblicherweise sind die Strukturen dieser Verbindungen an die bindenden Bereiche der Adhäsionsmoleküle angepasst, zum Beispiel an die Aminosäuresequenz RGD (Arginyl Glycyl Aspartat) innerhalb der Fibrinogen-Struktur.

   Es wird angenommen, dass solche Verbindungen verwendet werden können, um die Agglutination der Blutplättchen und - zum Beispiel - die Gerinnselbildung für genügend lange Zeit zu unterdrücken, um die Heilung beschädigten Gewebes ohne die schädlichen Nachfolgeeffekte von Vorgängen der überstarken Agglutination der Blutplättchen zu ermöglichen. Es ist eine theoretische, die verschiedenen Gruppen von GPIIb/IIa-Antagonisten betreffende Schwierigkeit, dass die Unterdrüc kung der Agglutination der Blutplättchen eine Verringerung der Geschwinigkeit der Blutgerinnung und damit eine Zunahme in der Häufigkeit und Länge von Blutungen bewirkt. Obwohl eine geringe Zunahme in der Blutungsdauer annehmbar ist, könnten bestimmte klinische relevante Blutungen, so Blutungen im Schädelinnern, lebensbedrohend werden. 



  Es wäre daher wünschenswert, eine Verbindung zu finden, die den Vorteil der starken Aktivität als GPIIb/IIIa-Antagonist der in Beispiel 132 der internationalen Patentanmeldung W094/22 834 offenbarten Verbindung aufweist, und die Nachteile der Zunahme der Blutungsdauer und der Häufigkeit schädlicher klinisch relevanter Blutungen, wie sie für vorbekannte GPIIb/IIIa-Antagonisten bekannt sind, nicht aufweist oder in geringerem Mass aufweist. 



  Gemäss der vorliegenden Erfindung wird die optisch aktive Erfindung (-)-(3R)-3-Methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxyÜbuttersäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester, Amid oder Solvat davon zur Verfügung gestellt, wobei diese im Wesentlichen frei vom (+)-(3S)-Stereoisomer sind. 



  Die (-)-(3R)-Verbindung weist eine wesentlich höhere Wirkung als GPIIb/IIIa-Antagonist auf als das entsprechende (+)-(3S)-Isomer auf (mehr als 10fach höhere Aktivität). Die (-)-(3R)-Verbindung weist eine Selektivität in der inhibierenden Wirkung gegenüber den Gruppen von Adhäsionsmolekülen und gegenüber den Familienmitgliedern dieser Gruppen auf. Die Verbindung weist zum Beispiel Aktivität gegen die Bindung von GPIIb/IIIa an Fibrinogen auf (pIC50 = 7,65), nicht jedoch gegen die Bindung von  alpha v beta 3 an Vitronectin (pIC50 weniger als 4) oder gegen die Bindung von  alpha 5 beta 1 an Fibronectin (pIC50 weniger als 4) auf. 



  Entsprechend ist die (-)-(3R)-Verbindung ein neuer, aktiver und selektiver Fibrinogenreceptor-Antagonist, der die An fälligkeit auf oder Möglichkeit widriger Effekte wie etwa übermässige Blutung, die mit der Verabreichung anderer Fibrinogen-Antagonisten, so etwa der (3RS)-Racematmischung, verbunden sind, wesentlich verringert. Die Verwendung der (-)-(3R)-Verbindung vermeidet auch die Anfälligkeit auf schädliche Effekte, die mit der Verabreichung der in der (3RS)-Racematmischung vorhandenen, therapeutisch weniger wirksamen (+)-(3S)-Verbindung verknüpft ist. Die Verwendung der (-)-(3R)-Verbindung gestattet eine genauere Analyse von Struktur/Aktivität/Toxizität und ergibt einen verbesserten therapeutischen Wirkungsgrad.

   Es ist daher wünschenswert, die (-)-(3R)-Verbindung der vorliegenden Erfindung statt der (3RS)-Racematmischung vom Beispiel 132 aus der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 94/22 834 einzusetzen. 



  Besondere pharmazeutisch annehmbare Salze der (-)-(3R)-Verbindung der vorliegenden Erfindung schliessen zum Beispiel Salze mit Säuren ein, die ein physiologisch annehmbares Anion liefern, so etwa Salze mit Mineralsäuren, wie etwa ein Halogenwasserstoff, z.B. Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und Salze mit organischen Säuren, wie etwa Trifluoressigsäure.

   Andere pharmazeutisch annehmbare Salze schliessen zum Beispiel Salze mit anorganischen Basen, wie etwa Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, so etwa Natriumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen und quaternären Basen, die ein physiologisch annehmbares Kation bilden, ein, so etwa Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tetramethylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Besondere pharmazeutisch annehmbare Ester der (-)-(3R)Verbindung der Erfindung schliessen zum Beispiel Ester derivate der Carbonsäuregruppe in der Verbindung der Erfindung ein, zum Beispiel Ester, die aus Alkoholen wie etwa die (1 bis 6C)Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und tert-Butanol), Indanol, Adamantol, (1 bis 6C)Alkanyloxy(1 bis 4C)alkohole (z.B.

   Pivaloyloxymethanol) und (1 bis 4C)Alkoxycarbonyl(1 bis 4C)alkohole (z.B. Methoxycarbonylmethanol) gebildet sind. 



  Besondere pharmazeutisch annehmbare Amide der (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung schliessen zum Beispiel Amidderivate der Carbonsäuregruppe in der Verbindung der Erfindung ein, zum Beispiel Amide, die aus Aminen wie etwa Ammoniak, (1 bis 4C)Alkylaminen (z.B. Methylamin), Di-(1-4C)alkylaminen (z.B. Dimethylamin, N-Ethyl-N-methylamin und Diethylamin), (1 bis 4C)Alkoxy(2 bis 4C)alkylaminen (z.B. 2-Methoxyethylamin), Phenyl(1 bis 4C)alkylaminen (z.B. Benzylamin) und Aminosäuren (z.B. Glyin oder seine Ester) gebildet sind. Besondere Amide der (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung schliessen etwa die N-Methyl-, N,N-Dimethyl, N-Ethyl-N-methyl und N,N,-Diethyl-Butyramide ein. 



  Besondere pharmazeutisch annehmbare Solvate der (-)-(3R)Verbindung der Erfindung schliessen zum Beispiel die Hydrate, z.B. das Hemihydrat, Monohydrat, Dihydrat oder Trihydrat oder eine andere Menge davon ein. 



  Der Satz "im Wesentlichen frei von dem (+)-(3S)-Stereoisomer", wie er hier vorher verwendet wurde, bedeutet, dass mindestens 90 Gewichtsprozente des (-)-(3R)-Isomers und 10 Gewichtsprozente oder weniger des entsprechenden (+)-(3S)-Isomers vorhanden sind. Bevorzugt sind mindestens 95 Gewichtsprozente des (-)-(3R)-Isomers und 5 Gewichtsprozente oder weniger des (+)-(3S)-Isomers vorhanden. Eher bevorzugt sind mindestens 99 Gewichtsprozente des (-)-(3R)-Isomers und 1 Gewichtsprozent oder weniger des (+)-(3S)-Isomers vorhanden. 



  Die (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester, Amid oder Solvat davon kann über irgend in der Technik bekanntes Verfahren zur Herstellung einer solchen Verbindung hergestellt werden. Geeignete Verfahren schliessen die asymmetrische Synthese mittels eines geeigneten chiralen Zwischenproduktes und die Spaltung der (3RS)-Racematmischung ein. Solche Verfahren schliessen Folgendes ein: 



  a) Umsetzung von 4-[4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl]phenol, oder ein reaktives Derivat davon, mit dem chiralen Zwischenprodukt (3R)-4-Hydroxy-3-methylbuttersäure oder einem Ester davon oder einem reaktiven Derivat davon. 



  Die Umsetzung wird zweckmässig in Anwesenheit einer starken Base wie einem Alkalimetallydrid, so zum Beispiel Natriumhydrid, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schliessen Amide wie etwa Dimethylformamid ein. Die Reaktion wird zweckmässig bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 DEG C durchgeführt. 



  Geeignete Ester des chiralen Zwischenprodukts (3R)-4-Hydroxy-3-methylbuttersäure schliessen zum Beispiel den Methyl-, den Ethyl-, den Propyl- und den tert-Butylester ein. Geeignete reaktive Derivate davon schliessen zum Beispiel die (3R)-4-Halogeno-3-methylbuttersäure oder ein Ester davon (z.B. der Methyl- oder Ethylester), z.B. die 4-Chlor- oder 4-Bromderivate, die (3R)-4-Alkylsulfonyloxy-3-methylbuttersäure oder ein Ester davon (z.B. der Methyl- oder Ethylester), so etwa das 4-Methansulfonyloxyderivat, oder die (3R)-4-Arylsulfonyloxy-3-methylbuttersäure oder ein Ester davon (z.B. der Methyl- oder Ethylester), so etwa das 4-p-Toluolsulfonyloxyderivat, ein. 



  b) Umsetzung einer Verbindung der Formel I 
EMI9.1
 
 



  in der L ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe bedeutet, mit dem chiralen Zwischenprodukt (3R)-3-Methyl-4-[4(piperazin-1-yl)phenoxy]buttersäure oder einem Säureadditionssalz davon. 



  Beispiele von Angaben für L schliessen Halogen wie Chlor oder Brom, und Cyano ein. 



  Beispiele für Säureadditionssalze der (3R)-3-Methyl-4-[4(piperazin-1-yl)phenoxy]buttersäure schliessen zum Beispiel die Hydrochloride ein. 



  Die Reaktion kann zweckmässig bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 120 DEG C, bevorzugt von 10 bis 100 DEG C, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel schliessen z.B. Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide wie etwa Dimethylformamid, Nitrile wie etwa Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Alkohole wie etwa Ethanol und Wasser ein. 



  In einigen Fällen, zum Beispiel wenn ein Säureadditionssalz der (3R)-3-Methyl-4-[4-(piperazin-1-yl)phenoxy]buttersäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Reaktion vorteilhaft in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Basen schliessen tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Alkalimetallhydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate, so etwa Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, ein. 



  c) Zersetzung eines Esters der Formel II 
EMI10.1
 
 



  in der R eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet. 



  R kann irgend eine herkömmliche Carboxylschutzgruppe sein, die entfernt werden kann, ohne dass andere Teile des Moleküls angegriffen werden. Beispiele für Carboxylschutzgruppen schliessen (1 bis 6C)Alkylgruppen (wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, oder t-Butyl), Phenyl und Benzyl, wobei die Phenylgruppe bei allen diesen wahlweise 1 oder 2 Halogen-, (1 bis 4C)Alkyl-, (1 bis 4C)Alkoxy- oder Nitrogruppen tragen kann. 



  Die Zersetzung kann unter Verwendung aller aus der Technik bekannten herkömmlichen Reagentien und Bedingungen zur Umwandlung von Carboxylestern zu Carbonsäuren durchgeführt werden. Die Zersetzung kann zum Beispiel durch basenkatalysierte Hydrolyse, z.B. unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids wie etwa Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid oder eines tertiären Amins wie etwa Triethylamin, in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden. Die basenkatalysierte Hydrolyse kann in Gegenwart eines Lösungsmittels wie eines Alkohols, z.B. Methanol oder Ethanol, oder eines Ethers wie etwa Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt werden. Als Alternative kann die Zersetzung über eine saure Hydrolyse, z.B. unter Verwendung von wässeriger Essigsäure oder Trifluoressigsäure durch geführt werden.

   Die Temperatur liegt zweckmässig im Bereich von -10 bis 100 DEG C, zum Beispiel von 10 bis 50 DEG C. Wenn der Alkoholrest t-Butyl ist, kann dieser durch Erhitzen, z.B. auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis 150 DEG C, entfernt werden, ob allein für sich oder in Anwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels wie etwa Diphenylether oder Diphenylsulfon. Eine Benzylgruppe kann durch katalytische Hydrierung entfernt werden, z.B. durch Hydrierung in Anwesenheit von Palladium auf Kohle bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100 DEG C, in Gegenwart eines Lösungsmittels wie eines Alkohols, zum Beispiel Methanol oder Ethanol. 



  d) Spaltung der (3RS)-Racematmischung der (3RS)-3-Methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]phenoxyÜbuttersäure. Die Spaltung des Buttersäurederivates in der (3RS)-Racematmischung kann über herkömmliche Mittel durchgeführt werden, zum Beispiel durch Salzbildung unter Verwendung einer optisch aktiven Base gefolgt von Auftrennung, zum Beispiel über fraktionierte Kristallisation, der beiden so gebildeten Salze und Freisetzung der aufgetrennten (-)-(3R)- und (+)-(3S)-Verbindungen durch Ansäuern der aufgetrennten Salze. 



  Die Spaltung des Buttersäurederivates in der (3RS)-Racematmischung kann auch über das herkömmliche Mittel der Bildung diastereomerer Esterpaare erfolgen, indem mit einem optisch aktiven Alkohol umgesetzt wird, der Trennung der Ester, z.B. über Chromatographie, und Freisetzung der getrennten  (-)-(3R)- und (+)-(3S)-Verbindungen durch Hydrolyse der getrennten Ester. Ein analoger Weg, der die Herstellung eines diastereomeren Paars von Amiden beinhaltet, kann ebenfalls eingeschlagen werden. 



  Die Herstellung der (-)-(3R)-Verbindung und des chiralen Zwischenproduktes werden durch die begleitenden, nicht ein schränkenden Beispiele beschrieben, die nur zum Zweck der Veranschaulichung beigefügt sind. 



  Gewisse, hier vorher definierte chirale Zwischenprodukte sind neu, daher wird die Verbindung tert-Butyl-(3R)-3-methyl-4-hydroxybutyrat oder ein reaktives Derivat davon in einer im Wesentlichen vom (3S)-Stereoisomer freien Form beschrieben. Ein besonderes reaktives Derivat, das erwähnt werden kann, ist tert-Butyl-(3R)-methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)butyrat. 



  Der Satz "im Wesentlichen vom (3S)-Stereoisomer frei", wie er hier im Vorherigen verwendet wurde, hat dieselbe Bedeutung wie sie im Zusammenhang mit der (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung angegeben wurde. 



  Wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz der (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung benötigt wird, kann es zum Beispiel erhalten werden, indem die besagte Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens umgesetzt wird. Wenn ein pharmazeutisch annehmbarer Ester oder ein Amid der (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung benötigt wird, können diese zum Beispiel erhalten werden, indem die besagte Verbindung mit einem geeigneten Alkohol bzw. Amin unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens umgesetzt werden. 



  Die Fähigkeit der (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung, die Agglutination der Blutplättchen zu unterdrücken und die Bindung des Fibrinogens an GPIIb/IIIa zu unterdrücken, kann gezeigt werden, indem die in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 94/22 834 offenbarten Standard-Testverfahren (a) und (b) verwendet werden, wobei diese Testverfahren hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind. 



  Die (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung besitzt Aktivität gegen die durch Adenosin-Diphosphat (ADP) bewirkte Agglutina tion menschlicher Blutplättchen mit einem pA2 = 7,3, und gegen die Bindung von Fibrinogen an GPIIIb/IIIa mit einem pIC50 = 7, 65. 



  Wie vorher festgestellt kann die (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung in der Therapie oder Prävention von Krankheiten verwendet werden, bei denen die Zelladhäsion (insbesonders die Agglutination der Blutplättchen) eine Rolle spielen, so zum Beispiel venöse oder arterielle Thrombosen (z.B. Lungenembolien, Schlaganfall und thrombotische Zwischenfälle im Zusammenhang mit instabiler Angina und die vorübergehende ischämische Attacke), der Myokardinfarkt, der Atherosklerose, dem Thromboembolismus und der Reokklusion während und nach einer thrombolytischen Therapie. Die Verbindungen können auch bei der Verhütung der Reokklusion und der Restenose nach der perkutanen transluminalen koronaren Angioplasie (PTCA) oder der Verpflanzung eines Koronararterien-Bypass nützlich sein.

   Es wird auch geschätzt werden, dass die Verbindungen in der Behandlung anderer, durch die Bindung von Adhäsionsmolekülen an GPIIb/IIIa vermittelter Krankheiten, zum Beispiel dem Krebs, nützlich sein können. 



  Gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verwendung der (-)-(3R)-Verbindung oder eines Salzes, Esters, Amids oder Solvates davon in im Wesentlichen vom (3S)-Stereoisomer freier Form als Arzneimittel bereitgestellt. 



  Es wird auch ein Verfahren zur Verhinderung der Agglutination der Blutplättchen bei einem Warmblüter, das diese Behandlung benötigt, beschrieben, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der (-)-(3R)-Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters, Amids oder Solvats davon in im Wesentlichen vom (3S)-Stereoisomer freier Form umfasst. 



  Es wird auch ein Verfahren zur Verhinderung thrombotischer, die instabile Angina begleitender Zwischenfälle bei einem Warmblüter, das diese Behandlung benötig, beschrieben, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der (-)-(3R)-Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters, Amids oder Solvats davon in im Wesentlichen vom (3S)-Stereoisomer freier Form umfasst. 



  Es wird auch ein Verfahren zur Verhinderung der Agglutination der Blutplättchen unter wesentlicher Verringerung schädlicher, mit der Verabreichung der (3RS)-Racematmischung verknüpfter Effekte bei einem Warmblüter, das diese Behandlung benötigt, beschrieben, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der (-)-(3R)-Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters, Amids oder Solvats davon in im Wesentlichen vom (3S)-Stereoisomer freier Form umfasst. 



  Gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verwendung der (-)-(3R)-Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters, Amids oder Solvats davon in im Wesentlichen vom (3S)-Stereoisomer freier Form zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention oder Behandlung einer Krankheit, die mit der Agglutination der Blutplättchen zu tun hat, bereitgestellt. 



  Gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verwendung der (-)-(3R)-Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters, Amids oder Solvats davon in im Wesentlichen vom (3S)-Stereoisomer freier Form zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention oder Behandlung einer Krankheit, die mit der Bindung von Fibrinogen an GPIIb/IIIa zu tun hat, bereitgestellt. 



  Gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verwendung der (-)-(3R)-Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters, Amids oder Solvats davon in im Wesentlichen vom (3S)-Stereoisomer freier Form zur Herstel lung eines Medikamentes für die Prävention oder Behandlung thrombotischer, die instabile Angina begleitender Ereignisse bereitgestellt. 



  Im Allgemeinen wird die (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung zu diesem Zweck über einen oralen, rektalen, topikalen, intravenösen, subkutanen, intramuskularen oder inhalativen Weg verabreicht, sodass, je nach Verabreichungsweg, Alter und Geschlecht des Patienten sowie Ernst des Zustandes eine im Bereich von 0,01 bis 50 mg pro kg Körpergewicht liegende Dosis verabreicht wird. 



  Die (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung wird in der Regel in Form einer pharmazeutischen, die        (-)-(3R)-Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester, Amid oder Solvat davon in im Wesentlichen vom (3S)-Stereoisomer freier Form umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, als Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Eine solche Zusammensetzung wird als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und kann in einer Vielfalt von Dosierformen vorliegen.

   Sie kann zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung; in Form von Crèmen oder Salben oder als transdermales (Haut-)plaster zur topikalen Verabreichung; in Form eines Zäpfchens zur rektalen Verabreichung; in Form einer sterilen Lösung oder Suspension zur intravenösen oder intramuskulären Injektion; in Form eines Aerosols oder einer Zerstäubungslösung oder -suspension zur Verabreichung über Inhalation; und in Form eines Pulvers, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren, inerten, festen Verdünnungsmitteln wie etwa Laktose zur Verabreichung über Schnupfen vorliegen. 



  Je nach dem Verabreichungsweg kann die Zusammensetzung zum Beispiel 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozente der (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung umfassen. 



  Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können über herkömmliche Verfahren, unter Verwendung aus der Technik gut bekannter Verdünnungsmittel und Träger, erhalten werden. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können zweckmässig mit einem enterischen Überzug, umfassend zum Beispiel Celluloseacetat-Phthalat, gebildet werden, um den Kontakt der (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung mit den Magensäuren möglichst gering zu halten. 



  Die (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung kann zusammen mit einem oder mehreren Agentien, von denen bekannt ist, dass sie bei den zu behandelnden Krankheiten oder Zuständen wertvoll sind, verabreicht oder formuliert werden, es kann zum Beispiel nützlicherweise ein bekannter Inhibitor der Agglutination der Blutplättchen (z.B. Aspirin, ein Thromboxan-Antagonist oder ein Inhibitor der Thromboxansynthase), ein hypolipidemisches Agens, ein Mittel gegen Bluthochdruck, ein thrombolytisches Agens (so etwa Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, ein Aktivator des Gewebe-Plasminogens und Derivate davon), ein beta-adrenergischer Blocker oder ein gefässerweiterndes Mittel ebenfalls in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung zur Behandlung einer Herz- oder Gefässerkrankung oder -kondition anwesend sein.

   Zusätzlich zu ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin ist die (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung auch nützlich als pharmakologisches Werkzeug in der Entwicklung und Vereinheitlichung von Testsystemen zur Bestimmung der Wirkung von Adhäsionsmolekülen bei Labortieren wie etwa Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als ein Teil der Suche nach neuen therapeutischen Agentien. 



  Die (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung kann auch wegen ihrer Eigenschaft, die Agglutination der Blutplättchen zu unterdrücken, verwendet werden, um die Lagerung von Blut zu verbessern oder um die Lebensfähigkeit von Blut und Blutgefä ssen bei Warmblüteren (oder Teilen davon) zu erhalten, die an eine künstliche Zirkulation angeschlossen sind, zum Beispiel während einer Glied- oder Organtransplantation. Wird die (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung zu diesem Zweck verwendet, wird sie im Allgemeinen so verabreicht werden, dass im Blut eine Gleichgewichtskonzentration im Bereich von zum Beispiel 0,1 bis 10 mg pro Liter erreicht wird. 



  Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht werden, in denen, sofern nicht anders angegeben, folgendes gilt: 



  i) Aufkonzentrierungen und Verdampfungen wurden durch Rotationsverdampfung in vacuo durchgeführt; 



  ii) die Arbeiten wurden bei Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. im Bereich von 18 bis 26 DEG C; 



  iii) Säulenchromatographien wurden auf Silicagel (Merck 7736), das von E. Merck und Co., Darmstadt, Deutschland, erhältlich ist, durchgeführt; 



  iv) die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben und stellen nicht notwendigerweise das durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erreichbare Maximum dar; 



  v) Protonen-NMR-Spektren wurden in der Regel bei 200 MHz oder 250 MHz gemessen, wobei Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard verwendet wurde, und sind als chemische Verschiebungen (Delta-Werte) in ppm bezüglich TMS angegeben, und es gelten die herkömmlichen Abkürzungen zur Bezeichnung der Hauptsignale: s, Singulett; m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Dublett; und 



  vi) die folgenden Abkürzungen wurden für einzelne organische Lösungsmittel verwendet: THF für Tetrahydrofuran, DMF für N,N-Dimethylformamid und DMSO für Dimethylsulfoxid. 


 Beispiel 1 
 


 (-)-(3R)-3-Methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxyÜbuttersäure-Hydrochlorid 
 



  Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 2,44 g) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-[4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl]phenol (15,5 g) in trockenem DMF (120 ml) gegeben und die Mischung wurde für 45 min gerührt. Es wurde tert-Butyl-(3R)-3-methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)butyrat (20 g) zugegeben und die Mischung für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, durch phasentrennendes Papier (Whatman IPS) filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether zerrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch tert-Butyl-(-)-(3R)-3-Methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxyÜbutyrat (10,6 g) erhalten wurde. 



  Schmp. 112-113 DEG C; 



   alpha D = -5,5 DEG  (Konz. = 1 g / 100 ml Methanol; 20 DEG C); 



  NMR (CDCl3)  delta  8,3 (2H,d), 6,89 (4H,m), 6,7 (2H,m) 3,79 (2H,d), 3,46 (4H,m), 3,28 (4H,m), 2,31-2,53 (2H,m), 2,08-2,21 (1H,m), 1,44 (9H,s), 1,07 (3H,d). 



  Eine Mischung von tert-Butyl-(-)-(3R)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxyÜbutyrat (10,53 g) und 1N wässeriger Salzsäure (250 ml) wurde während 44 Stunden gerührt. Es wurde 1N wässerige Natriumhydroxidlösung (250 ml) zugegeben und die Mischung auf 5 DEG C abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Es wurde Wasser (150 ml) zugegeben und die erhaltene Fällung der Reihe nach mit Wasser, Aceton und Diethylether gewaschen. Das so erhaltene Material wurde mit 1N wässeriger Salzsäure (25 ml) während 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 5 DEG C abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene Festkörper wurde der Reihe nach mit Wasser, Aceton und Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch (-)-(3R)-3-Methyl-4- 4-[4-(4pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxylÜbuttersäure-Hydrochlorid (7,9 g) erhalten wurde. 



  Schmp. 203-205 DEG C; 



   alpha D = -6,2 DEG  (Konz. = 1 g / 100 ml Methanol; 20 DEG C); 



  NMR (d6-DMSO)  delta  13,8 (1H, br), 12,1 (1H, br), 8,27 (2H, d), 7,28 (2H,d), 6,9 (4H,m), 3,8 (6H,m), 3,18 (4H,t), 2,45 (1H,m), 2,23 (1H,m), 2,12 (1H,m), 1,0 (3H,d); 



  m/e 356 (M+H)<+>. 



  Berechnet für C20H25N3O3 x HCl x H2O: C 58,5; H 6,8; N 10,2; 



  Gefunden: C 58,3; H 6,9; N 10,2%. 



  Das benötigte chirale Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: 



  Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (1M in THF, 170 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (4S)-4-Isopropyl-3-propionyloxyazolidin-2-on (J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127; 28,4 g) in trockenem THF (500 ml), die auf -70 DEG C gekühlt und unter eine Argonatmosphäre gebracht worden war, gegeben. Die Geschwindigkeit der Addition wurde so eingestellt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über -67 DEG C stieg. Die erhaltene Lösung wurde bei -70 DEG C während 30 min gerührt. Es wurde tert-Butyl-Bromacetat (42,3 g) tropfenweise zugegeben und die Lösung während 3 Stunden bei -70 DEG C gerührt. Die Lösung wurde dann allmählich auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser partitioniert.

   Die organische Phase wurde abgetrennt, durch phasentrennendes Papier (Whatman IPD) filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Hexan bei -40 DEG C zerrieben, wodurch ein Feststoff (21,6 g) erhalten wurde. Eine zweite Fraktion des Festkörpers (4,4 g) wurde erhalten, indem die Hexanlösung eingedampft und der Rückstand mittels Filtrationschromatographie auf Kieselgel, beginnend mit Hexan und allmählich übergehend auf Ethylacetat:Hexan 1:10, gereinigt wurde. Die zwei Fraktionen des Festkörpers wurden vereinigt und aus Hexan umkristallisiert, wodurch (4S)-3-[(2R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2-methylpropionyl]-4-isopropyloxazolidin-2-on (22,5 g) erhalten wurde. 



  Schmp. 64-65 DEG C; 



  NMR (CDCl3)  delta  4,4,1 (1H,m), 4,21 (2H,m), 4,12 (1H,m), 2,79 (1H,m), 2,28-2,4 (2H,m), 1,41 (9H,s), 1,16 (3H,d), 0,9 (6H,m). 



  Wasserstoffperoxid (30%, 44 ml) und Lithiumhydroxid-Monohydrat (6,38 g) wurden nacheinander zu einer gerührten Mischung von (4S)-3-[(2R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2-methylpropionyl]-4-isopropyloxazolidin-2-on (22,5 g), Wasser (280 ml) und THF (800 ml), die auf 5 DEG C gekühlt worden war, zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde während 3 Stunden bei 5 DEG C gerührt. Es wurde eine gesättigte wässerige Lösung von Natriummetabisulfit zugegeben, um den Überschuss Wasserstoffperoxid zu zerstören, und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die wässerige Lösung wurde durch Zugabe einer wässerigen Lösung von Zitronensäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und durch phasentrennendes Filterpapier filtriert.

   Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch 1-tert-Butyl-(3R)-3-methylsuccinat (12,9 g) als \l erhalten wurde. 



  NMR (CDCl3)  delta  2,9 (1H,m), 2,64 (1H,m), 2,37 (1H,m), 1,4 (9H,s), 1,23 (3H,d). 



  Zu einer gerührten Mischung von 1-tert-Butyl-(3R)-3-methylsuccinat (12,9 g) und THF (200 ml), die auf -10 DEG C abgekühlt und unter eine Argonatmosphäre gebracht worden war, wurde Boran-Dimethylsulfid-Komplex (10M, 10,3 ml) während 15 min zugegeben. Die Mischung wurde bei -10 DEG C während 30 min gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und während einer Stunde gerührt. Die Mischung wurde wieder auf 5 DEG C abgekühlt und es wurde Methanol (50 ml) portionenweise zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und während 30 min gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde durch phasentrennendes Papier filtriert und eingedampft, wodurch tert-Butyl-(3R)-4-hydroxy-3-methylbutyrat (11 g) als ein \l erhalten wurde. 



  NMR (CDCl3)  delta  3,55 (2H,m), 2,1-2,4 (3H,m), 1,46 (9H,s) 0,98 (3H,d). 



  Zu einer gerührten Mischung von tert-Butyl-(3R)-4-hydroxy-3-methylbutyrat (11 g), Triethylamin (21 ml) und Dichlormethan (120 ml) wurde p-Toluolsulfonsäurechlorid (13,2 g) portionenweise zugegeben und die Mischung während 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde der Reihe nach mit Wasser und verdünnter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde durch phasentrennendes Papier filtriert und eingedampft, wodurch tert-Butyl-(3R)-3-Methyl-4-)(p-toluolsulfonyloxy)butyrat (20 g) als ein \l erhalten wurde. 



  NMR (CDCl3)  delta  7,6 (2H,d), 7,33 (2H,d), 3,92 (2H,d), 2,45 (3H,S), 2,18-2,47 (2H,m), 2,0-2,15 (1H,m), 1,42 (9H,s), 0,95 (3H,d). 


 Beispiel 2 
 



  Veranschaulichende pharmazeutische Dosierformen, die zur Verabreichung der Verbindung der Erfindung für therapeutische oder prophylaktische Zwecke geeignet sind, schliessen die folgenden ein, die über herkömmliche, aus der Technik gut bekannte Verfahren erhalten werden können: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb>Head Col 1: a) Tablette I 
<tb>Head Col 2: mg/Tablette
<tb><SEP>Aktive Zutat<SEP>1,0
<tb><SEP>Laktose Ph. Eur.<SEP>93,25
<tb><CEL AL=L>Natrium-Croscarmellose<SEP>4,0
<tb><SEP>Maisstärke-Paste (5% g/v wässerige Paste)<SEP>0,75
<tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat <SEP>1,0 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb>Head Col 1: b) Tablette II 
<tb>Head Col 2: mg/Tablette
<tb><SEP>Aktive Zutat<SEP>50
<tb><SEP>Laktose Ph.

   Eur.<SEP>223,75
<tb><CEL AL=L>Natrium-Croscarmellose<SEP>6,0
<tb><SEP>Maisstärke<SEP>15,0
<tb><SEP>Polyvinylpyrrolidon (5% g/v wässerige Paste)<SEP>2,25
<tb><SEP>Magnesiumstearat <SEP>3,0 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb>Head Col 1: c) Tablette III 
<tb>Head Col 2: mg/Tablette
<tb><SEP>Aktive Zutat<SEP>100
<tb><SEP>Laktose Ph. Eur.<SEP>182,75
<tb><CEL AL=L>Natrium-Croscarmellose<SEP>12,0 
<tb><SEP>Maisstärke (5% g/v wässerige Paste)<SEP>12,0
<tb><SEP>Polyvinylpyrrolidon<SEP>2,25
<tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>3,0 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb>Head Col 1: c) Kapsel 
<tb>Head Col 2: mg/Kapsel
<tb><SEP>Aktive Zutat<SEP>10
<tb><SEP>Laktose Ph.

   Eur.<SEP>488,5
<tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>1,5 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>c) Injektion<SEP>mg/ml
<tb><SEP>Aktive Zutat (Säureadditionssalz)<SEP>1,0
<tb><CEL AL=L>Natriumchlorid<SEP>9,0
<tb><SEP>Gereinigtes Wasser auf 1,0 ml 
<tb></TABLE> 


 Beispiel 3 
 



  Es folgt eine Beschreibung einer Studie der Wirkungen der (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung und der entsprechenden (3RS)-Racematmischung bei Ratten. Vier Gruppen von zehn Alderley Park Wistar-Ratten (jede Gruppe umfassend fünf männliche und fünf weibliche Ratten) wurden oral mit der (3RS)-Racematmischung mit einer Tagesdosis von 0, 25, 100 oder 500 mg/kg behandelt. Die Behandlung wurde über eine Gesamtzahl von sieben Tagen fortgeführt. Die Tiere wurden getötet und untersucht. Es wurden Schädigungswirkungen in den Lebern von 6 Ratten aus der Zehnergruppe beobachtet, die mit 500 mg/kg/Tag behandelt worden war. 



  Vier Gruppen von zehn Alderley Park Wistar-Ratten (jede Gruppe umfassend fünf männliche und fünf weibliche Ratten) wurden oral mit der (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung mit Tagesdosen von 0, 50, 250 oder 1000 mg/kg behandelt. Die höchste Dosis wurde nicht toleriert. Nach vier oder fünf Tagen wurden vier der Tiere aus dieser Gruppe getötet. Die verbleibenden sechs Tiere wurden für den Rest der Studie mit 500 mg/kg/Tag behandelt. Die Behandlung wurde während einer Gesamtzahl von vierzehn Tagen weitergeführt. Die Tiere wurden getötet und untersucht. Es wurden keine Schädigungswirkungen in den Lebern der Ratten aus der mit 250 mg/kg/Tag behandelten Gruppe beobachtet. Die sechs Tiere, die während drei oder vier Tagen mit 1000 mg/kg/Tag und dann mit 500 mg/kg/Tag während zehn oder elf Tagen behandelt wurden, zeigten ebenfalls keine Schädigungswirkung in der Leber. 



  Gestützt auf solche Beobachtungen ist ersichtlich, dass die (-)-(3R)-Verbindung der Erfindung keine wesentlichen Schädigungswirkung in der Rattenleber bei 500 mg/kg/Tag verursacht. 



  Daraus folgt, dass die (-)-(3R)-Verbindung weniger giftig ist als die (3RS)-Racematmischung.

Claims

1. Optisch aktive, im Wesentlichen von dem (+)-(3S)-Stereoisomer freie Verbindung (-)-(3R)-3-Methyl-4- 4[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxyÜbuttersäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester, Amid oder Solvat davon.

2. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, wobei mindestens 90 Gewichtsprozente des (-)-(3R)-Isomers und 10 Gewichtsprozente oder weniger des entsprechenden (+)-(3S)-Isomers vorhanden sind.

3. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, wobei mindestens 95 Gewichtsprozente des (-)-(3R)-Isomers und 5 Gewichtsprozente oder weniger des entsprechenden (+)-(3S)-Isomers vorhanden sind.

4. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, wobei mindestens 99 Gewichtsprozente des (-)-(3R)-Isomers und 1 Gewichtsprozent oder weniger des entsprechenden (+)-(3S)-Isomers vorhanden sind.

5.

Optisch aktive Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz in Form eines Hydrochloridsalzes ist.

6. Optisch aktive Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der pharmazeutisch annehmbare Ester in Form des Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder tert-Butylesters ist.

7. Optisch aktive Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das pharmazeutisch annehmbare Amid in Form eines N-Methyl-, N,N-Dimethyl-, N-Ethyl-N-methyl- oder N,N-Diethylbuttersäureamids ist.

8. Optisch aktive Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das pharmazeutisch annehmbare Solvat in Form eines Hydrates ist.

9.

Pharmazeutische Zusammensetzung, welche die optisch aktive Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester, Amid, oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

10. Verwendung der optisch aktiven Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters, Amids oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe oder Behandlung einer Krankheit, mit welcher Agglutination der Blutplättchen einhergeht.

11. Verwendung der optisch aktiven Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters, Amids oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe oder Behandlung einer Krankheit, mit welcher Bindung von Fibrinogen an GPIIb/IIIa einhergeht.

12.

Verwendung der optisch aktiven Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters, Amids oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe oder Behandlung von thrombotischen, mit instabiler Angina einhergehenden Zwischenfällen.