SK13097A3 - Optically active (-)-(3r)-3-methyl-4-{4-£4-(4-pyridyl)piperazin- -1-yl|phenoxy} butyric acid and its derivatives, preparation method thereof and their use - Google Patents

Description

Opticky aktívna (-)-(3R)-3-metyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]fenoxy)maslová kyselina a jej deriváty, spôsob ich prípravy a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka novej opticky aktívnej (-)-(3R)-3-metyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-l-yl]fenoxy)maslovéj kyseliny (ďalej (-)-(3R)-zlúčenina) a jej farmaceutický prijateľných solí, esterov, amidov alebo solvátov. Vynález sa· tiež týka spôsobu výroby tejto opticky aktívnej zlúčeniny, farmaceutických prostriedkov, ktoré ju obsahujú a jej použitia na inhibíciu bunkovej adhézie, napríklad agregácie krvných doštičiek.

Doterajší stav techniky

Organické zlúčeniny sa vyskytujú v opticky aktívnych formách. Tieto zlúčeniny majú schopnosť otáčať rovinu rovinne polarizovaného svetla buď pravotočivo (+) alebo ľavotočivo (-). Typická opticky aktívna zlúčenina má asymetrický alebo chirálny atóm, ako je napr. tetraedrický atóm uhlíka, ktorý sa viaže ku štyrom rôznym atómovým skupinám. Štyri rôzne atómy alebo skupiny môžu byť umiestnené okolo asymetrického atómu uhlíka dvoma spôsobmi, za vzniku dvoch chirálnych zlúčenín, ktoré sa štruktúrne zrkadlovo podobajú jedna druhej. Tieto zlúčeniny sa nazývajú stereoizoméry alebo enantioméry. Enantioméry majú identické fyzikálne a chemické vlastnosti okrem toho, že otáčajú rovinu polarizovaného svetla o rovnaký uhol, ale opačným smerom. Racemická zmes je zmesou zhodných množstiev každého enantioméru z páru enantiomérov. Táto zmes nespôsobuje otáčanie roviny rovinne polarizovaného svetla.

Stereochemická čistota organickej zlúčeniny môže mať význam v odbore farmaceutickej chémie a farmakológie. Veľa makromolekúl, napr. enzýmy a receptory teplokrvných živočíchov, ktoré sú dôležité na zachovanie života, sú vystavané z chirál2 nych stavebných prvkov ako sú napr. chirálne aminokyseliny. Jednotlivé enantioméry, ktorá spoločne tvoria racemickú zmes farmakologicky aktívnej zlúčeniny, môžu vstupovať v rôznom rozsahu do interakcií s chirálnou molekulou ako je napr. enzým alebo receptor. Preto môžu mať individuálne enantioméry rôznu účinnosť ako inhibítory enzýmov alebo antagonisti receptorov. Okrem toho sa rýchlosť a miera absorpcie, distribúcie, metabolizmu a exkrécie pozorovaná pri aplikácii jedného enantioméru teplokrvnému živočíchovi môže líšiť od pozorovanej rýchlosti a miery absorpcie, distribúcie, metabolizmu a exkrécie pri takejto aplikácii zrkadlovej formy, t.j. enantioméry môže preukazovať rôzne farmakokinetické vlastnosti.

Stereochemická čistota organickej zlúčeniny môže mať význam pre povahu a rozsah vedľajších účinkov, ktoré sa môžu prejaviť, ak je podaná farmakologicky aktívna zlúčenina. Jeden enantiomér teda môže byť užitočná zlúčenina, zatiaľ čo druhý enantiomér môže spôsobovať škodlivé vedľajšie účinky alebo toxicitu. Predpokladá sa napríklad, že jeden z enantiomérov thalidomidu je bezpečným a účinným sedatívom, kým druhý enantiomér je zodpovedný za teratogénny vedľajší účinok racemických zmesí.

Opticky aktívnou zlúčeninou podľa vynálezu je optický izomér racemickej zmesi (3RS)-3-metyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-l-yl]fenoxy}maslovej kyseliny (ďalej (3RS)-racemická zmes), ktorá je opísaná ako soľ s kyselinou trifluóroctovou v príklade 132 medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 94/22834 a v príklade 203 medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 94/22835. Je tam uvedené, že tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečení rôznych ochorení zahŕňajúcich bunkovú adhéziu, ako je napr. tvorba krvných zrazenín, ktorá nasleduje agregáciu krvných doštičiek. Krvné zrazeniny môžu viesť k ochoreniu ako je napr. trombóza, mŕtvica, trombotické stavy sprevádzajúce nestabilnú angínu, infarkt myokardu, ateroskleróza, tromboembólia a reoklúzia počas alebo po trombolytickej liečbe.

Uvádza sa, že antiagregačný účinok zlúčenín na krvné doštičky je založený na schopnosti zlúčenín inhibovat väzbu adhéznych molekúl ako je napr. fibrinogén a von Willebrantov faktor na glykoproteín Ilb/IIIa (ďalej GPIIb/IIIa), ktorý sa vyskytuje v membráne každej krvnej doštičky. V dôsledku toho nedochádza k nutnej aktivácii a dimerizácii napr. krvných doštičiek nesúcich fibrinogén a procesy ako je tvorba zrazeniny a agregácia krvných doštičiek sú inhibované.

Ako možnú pomoc vo výskume zlúčenín so zlepšeným terapeutickým percentom, by bolo žiadúce nájsť zlúčeninu so zvýšenou účinnosťou v porovnaní so zlúčeninami opísanými v medzinárodných patentových prihláškach č. WO 94/22834 a WO 94/22835.

Je taktiež známe, že existuje niekoľko skupín adhéznych molekúl ako sú integríny, selektíny a kaderíny. Integríny sa nachádzajú na leukocytoch a krvných doštičkách a selektíny sú na leukocytoch a endoteliálnych bunkách. Každá skupina adhéznych molekúl mé veľa členov. Medzi integríny patrí napr.GPIIb/IIa ktorý viaže fibrinogén, integrín alfa^beta^, ktorý viaže vitronektín a integrín alfa_sbeta_;L, ktorý viaže fibronektín. Predpokladá sa, že vhodnejšie terapeutické inhibítory agregácie krvných doštičiek budú vykazovať selektivitu inhibičného účinku medzi skupinami adhéznych molekúl a medzi členmi každej skupiny adhéznych molekúl. Bolo by teda žiadúce nájsť zlúčeninu, ktorá má túto selektivitu alebo ktorá má väčšiu selektivitu ako známe inhibítory agregácie krvných doštičiek.

Ďalej je známe, že existuje niekoľko skupín antagonistov GPIIb/IIIa. Napr. boli vytvorené monoklonálne protilátky ako antagonisti GPIIb/III. Okrem toho sú takisto známe malé molekuly, ktoré inhibujú väzbu adhéznych molekúl na GPIIb/IIIa, napr. z patentov USA č.5 039 805 a 5 084 446, z kanadských patentových prihlášok č 2 008 161, 2 037 153 a 2 061 661 a z Alig a kol., J. Med. Chem.,1992, 35, 4393. Zvyčajne sú štruktúry týchto zlúčenín založené na väzbových oblastiach adhéznych molekúl, napr. sekvencii aminokyselín RGD (arginyl-glycyl-aspartát) v štruktúre fibrinogénu. Predpokladá sa, že takéto zlúčeniny sa môžu použiť na inhibíciu agregácie krvných doštičiek a napr. na inhibíciu tvorby zrazenín počas dostatočne dlhého času, ktorý dovolí liečenie poškodeného tkaniva bez škodlivých následkov nemocí z masívnych procesov agregácie doštičiek. Predpokladá sa, že ak ide o rôzne skupiny antagonistov GPIIb/IIIa, môže inhibícia agregácie krvných doštičiek viesť k zníženiu rýchlosti zrážania krvi a z tohto dôvodu k zvýšeniu krvácavých stavov a doby krvácania. I keď by malé zvýšenie doby krvácania mohlo byť prijateľné, určité klinicky významné krvácavé stavy napr. intrakraniálna hemoragia by mohli ohrozovať život.

Bolo by preto žiadúce nájsť zlúčeninu vykazujúcu účinnú antagonistickú aktivitu voči GPIIb/IIIa opísanú pre zlúčeninu v príklade 132 medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 94/2834, ktorá nevykazuje, alebo vykazuje v nižšom rozsahu, nevýhody, ktorými sú zvýšená doba krvácania a/alebo škodlivé klinicky významné krvácavé stavy, ktoré sú spojené so známymi antagonistami GPIIb/IIIa.

Podstata vynálezu (-)-(3R)-zlúčenina má podstatne lepšiu účinnosť ako antagonista GPIIb/IIIa ako zodpovedajúci (+)-(3S)-izomér (je viac ako lOx účinnejšia). (-)-(3R)-zlúčenina vykazuje tiež selektivitu inhibičného účinku medzi skupinami adhéznych molekúl a medzi jednotlivými členmi týchto skupín. Napríklad táto zlúčenina vykazuje aktivitu voči väzbe GPIIb/IIIa na fibrinogén (pIC_so = 7,65), ale nevykazuje aktivitu voči väzbe alfa^beta^ na vitronektín (pIC_go menej ako 4) alebo voči väzbe alfa_gbeta_i na fibronektín (pIC_so menej ako 4).

V súlade s tým je táto (-)-(3R)-zlúčenina novým, účinným a selektívnym antagonistom receptoru fibrinogénu, ktorý podstatne znižuje riziko alebo možnosť nepriaznivých účinkov, ako napr. nadmerné krvácanie, spojených s podaním iných antagonis5 tov receptoru fibrinogénu, ako je napríklad (3RS)-racemická zmes. Použitie (-)-(3R)-zlúčeniny tiež eliminuje riziko alebo možnosť nepriaznivých účinkov spojených s podaním terapeuticky menej účinnej (+)-(3R)-zlúčeniny, ktorá tvorí súčasť (3RS)-racemickej zmesi. Použitie (-)-(3R)-zlúčeniny umožňuje jasnejšiu analýzu štruktúra - aktivita - toxicita a dosiahne sa ním zvýšený terapeutický účinok. Preto je žiadúce používať (-)-(3R)-zlúčeniny podľa vynálezu namiesto (3RS)-racemickej zmesi z príkladu 132 medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 94/22834.

Medzi konkrétne farmaceutický prijateľné soli (-)-(3R)-zlúčeniny podľa vynálezu patria napr. soli s kyselinami poskytujúcimi fyziologicky prijateľné anióny, ako sú napr. soli s minerálnymi kyselinami, napr. halogénvodíkovými kyselinami ako je kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková> kyselina sírová alebo kyselina fosforečná a soli s organickými kyselinami, napr. s kyselinou trifluóroctovou. Medzi ďalšie farmaceutický prijateľné soli patria napr. soli s anorganickými zásadami ako sú napr. soli s alkalickými kovmi a soli s kovmi alkalických zemín, napr. sodné soli, amónne soli a soli s organickými amínmi a kvartérnymi bázami tvoriacimi fyziologicky prijateľné katióny ako sú napr. soli s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, etyléndiamínom, piperidínom, morfolínom, pyrolidínom, piperazínom, etanolamínom, trietanolamínom, N-metylglukamínom, tetrametylamónium-hydroxidom a benzyltrimetylamónium-hydroxidom.

Medzi konkrétne farmaceutický prijateľné estery (-)-(3R)-zlúčeniny podľa vynálezu patria napr. esterové deriváty karboxylovej skupiny zlúčeniny podľa vynálezu, napr. estery tvorené alkoholmi ako sú alkoholy obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka (napr. metanol, etanol, propanol a terc-butanol), indanol, adamantanol, alkanoyloxyalkoholy obsahujúce v alkanoyloxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoholovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (napr. pivaloyloxymetanol) a alkoxykarbonylalkoholy obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkoholovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (napr.metoxykarbonylmetanol).

Medzi konkrétne farmaceutický prijateľné amidy (-)-(3R)-zlúčeniny podľa vynálezu patria napr. amidové deriváty karboxylovej skupiny zlúčeniny podľa vynálezu, napr. amidy tvorené s amínmi ako je napr. amoniak, alkylamíny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka (napr. metylamín), dialkylamíny obsahujúce v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (napr. dimetylamín, N-etyl-N-metylamín a dietylamín), alkoxyalkylamíny obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka (napr. 2-metoxyetylamín), fenylalkyamíny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (napr. benzylamín) a aminokyseliny (napr. glycín alebo jeho ester) . Medzi konkrétne amidy (-)-(3R)-zlúčeniny podľa vynálezu patria N-metyl-, Ν,Ν-dimetyl-, N-etyl-N-metyl a N,N-dietylbutyramidy.

Medzi konkrétne farmaceutický prijateľné solváty (-)-(3R)-zlúčeniny podľa vynálezu patria napríklad hydráty, napríklad hemihydrát, monohydrát, dihydrát alebo trihydrát alebo ich alternatívne násobky.

Používaný termín v podstate neobsahujúci (+)-(3S)-stereoizomér alebo ”v podstate bez (+)-(3S)-stereoizoméru znamená, že zlúčenina obsahuje najmenej 90 % hmotn. (-)-(3R)-izoméru a 10 % hmotn. alebo menej zodpovedajúceho (+)-(3S)-izoméru. Výhodnejšie obsahuje najmenej 95 % hmotn. (-)-(3R)-izoméru a 5 % hmotn. alebo menej (+)-(3S)-izoméru. Najvýhodnejšie obsahuje najmenej 99 % hmotn. (-)-(3R)-izoméru a 1 % hmotn. alebo menej (+)-(3S)-izoméru.

(-)-(3R)-Zlúčenina podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, amid alebo solvát sa môže pripraviť akýmkoľvek spôsobom známym v odbore na prípravu takejto zlúčeniny. Medzi vhodné spôsoby patrí asymetrická syntéza s použitím vhodného chirálneho medziproduktu a štiepenie (3RS)-racemickej zmesi. Tieto spôsoby predstavujú ďalšie uskutočnenie vynálezu a zahŕňajú nasledujúce stupne:

a) Reakciu 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenolu alebo jeho reaktívneho derivátu s (3R)-4-hydroxy-3-metylmaslovou kyselinou alebo jej esterom alebo jej reaktívnym derivátom alebo chirálnym medziproduktom.

Výhodne sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti silnej zásady ako je napr. hydrid alkalického kovu, napr. hydrid sodný. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria amidy, ako je dimetylformamid. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 0 do 100°C.

Medzi vhodné estery (3R)-4-hydroxy-3-metylmaslovej kyseliny ako chirálneho medziproduktu patria napr. metyletyl-, propyl- a terc-butylestery. Medzi jej vhodné reaktívne deriváty patria napr. (3R)-4-halogén-3-metylmaslová kyselina alebo jej ester (napr. metyl- alebo etylester) ako sú jej 4-chlór- alebo 4-brómderiváty, (3R)-4-alkánsulfonyloxy-3-metylmaslová kyselina alebo jej ester (napr. metyl- alebo etylester) ako je jej 4-metánsulfonyloxyderivát alebo (3R)-4-arylsulfonyloxy-3-metylmaslová kyseliny alebo jej ester (napr. metyl- alebo etylester) ako je jej 4-(p-toluénsulfonyloxy)derivát.

b) Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde L znamená odštiepitelný atóm alebo skupinu, s (3R)-3-metyl-4-[4-(piperazin-l-yl)fenoxy]maslovou kyselinou alebo jej adičnou soľou s kyselinou ako chirálnym medziproduktom.

Medzi príklady významov symbolu L patria halogény ako je chlór alebo bróm a kyanoskupina.

Medzi príklady adičných solí (3R)-3-metyl-4-[4-(piperazin-lyl)-fenoxy]maslovej kyseliny s kyselinami patria napríklad hydrochloridy.

Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozsahu od -10 do 120°C, výhodne od 10 do 100°C. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria napr. étery ako je tetrahydrofurán a dioxán, amidy ako je dimetylformamid, nitrily ako je acetonitril, halogenované uhľovodíky ako je dichlórmetán, alkoholy ako je etanol a voda.

Za určitých okolností, napr. keď sa použije ako východiskový materiál adičná soľ (3R)-3-metyl-4-[4-(piperazin-l-yl)fenoxy]maslovej kyseliny s kyselinou, reakcia sa môže výhodne uskutočniť v prítomnosti zásady. Medzi príklady vhodných zásad patria terciárne aroíny, ako je trietylamín a hydroxidy a hydrogénuhličitany alkalických kovov ako je hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný.

c) Rozklad esteru všeobecného vzorca II

,R (II) kde R je ochranná skupina karboxylovej skupiny.

R môže byt akákoľvek obvyklá ochranná skupina karboxylovej skupiny, ktorú je možné odstrániť bez narušenia iných častí molekuly. Medzi príklady ochranných skupín karboxylovej skupiny patria alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka (ako je metylová, etylová, propylová alebo terc-butylová skupiny), fenylová a benzylová skupina, pričom fenylový zvyšok v ktorejkoľvek z týchto skupín môže prípadne niesť 1 alebo 2 atómy halogénu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlí9 ka, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka alebo nitroskupiny.

Rozklad sa môže uskutočniť s použitím akéhokoľvek zvyčajného činidla a v podmienkach na konverziu karboxylových esterov na karboxylové kyseliny, ktoré sú známe v odbore. Rozklad sa teda môže uskutočniť napríklad hydrolýzou katalyzovanou zásadou, napr. použitím hydroxidu alkalického kovu ako je hydroxid lítny, draselný alebo sodný, alebo terciárneho amínu ako je trietylamín v prítomnosti vody. Hydrolýza katalyzovaná zásadou sa môže uskutočniť v prítomnosti rozpúšťadla ako je alkohol napr. metanol alebo etanol, alebo éter ako je tetrahydrof urán alebo dioxán. Alternatívne sa rozklad môže uskutočniť hydrolýzou katalyzovanou kyselinou, napr. použitím vodnej kyseliny octovej alebo kyseliny trifluóroctovej. Teplota je výhodne v rozsahu od -10 do 100°C, napr. od 10 do 50°C. Ak je zvyškom alkoholu terc-butylová skupina , je možné ju odstrániť zahriatím napríklad na teplotu v rozsahu od 80 do 150°C, a to zlúčeniny samotnej alebo v prítomnosti vhodného riedidla ako je difenyléter alebo difenylsulfón. Benzylová skupina sa môže odstrániť katalytickou hydrogenáciou, napr. hydrogenáciou v prítomnosti paládia na uhlí pri teplote v rozsahu od -10 do 100°C v prítomnosti rozpúšťadla ako je alkohol, napr. metanol alebo etanol.

d) Štiepenie (3RS)-racemickej zmesi, (3RS)-3-metyl-4-{4-[ 4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy}maslovej kyseliny.

Štiepenie (3RS)-racemickej zmesi derivátu kyseliny maslovej sa môže uskutočniť pomocou známych spôsobov, napr. vytvorením soli s použitím opticky aktívnej zásady s následným oddelením takto vytvorených dvoch solí, napríklad frakčnou kryštalizáciou a regeneráciou oddelenej (-)-(3R)-zlúčeniny a (+)—(3S)-zlúčeniny okyslením oddelených solí.

Štiepenie (3RS)-racemickej zmesi derivátu maslovej kyseliny sa môže tiež uskutočňovať pomocou bežných spôsobov tvorby diastereoizomérnych párov esterov, reakciou s opticky aktívnym alkoholom, rozdelením esterov, napr. chromatografickým rozdelením a regeneráciou oddelenej (—)—(3R)-zlúčeniny a (+)-(3RS)-zlúčeniny hydrolýzou oddelených esterov. Môže sa použiť taktiež analogický postup zahŕňajúci prípravu diastereoizomérnych párov amidov.

Príprava (-)-(3R)-zlúčeniny a chirálnych medziproduktov je opísaná v príkladoch, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a rozsah vynálezu sa nimi v žiadnom smere neobmedzuje.

Určité chirálne medziprodukty definované vyššie sú nové a podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa teda popisuje terc-butyl( 3R)-3-metyl-4-hydroxybutyrát alebo jeho reaktívny derivát, v podstate neobsahujúci (3S)-stereoizomér. Konkrétnym reaktívnym derivátom, ktorý je možné uviesť je terc-butyl- (3R) - 3-metyl-4 - (p-toluénsulfonyloxy) butyrát.

Termín v podstate neobsahujúci (3S)-stereoizomér”, ktorý sa použil vyššie, má rovnaký význam ako je uvedený, pokiaľ ide o (-)-(3R)-zlúčeninu podľa vynálezu.

Ak je vyžadovaná farmaceutický prijateľná soľ (-)-(3R)-zlúčeniny podľa vynálezu, môže sa získať napr. reakciou uvedenej zlúčeniny s vhodnou kyselinou alebo zásadou s použitím zvyčajného spôsobu. Ak sa požaduje farmaceutický prijateľný ester alebo amid (-)-(3R)-zlúčeniny podľa vynálezu, môže sa získať napr. reakciou uvedenej zlúčeniny s vhodným alkoholom alebo amínom s použitím zvyčajného spôsobu.

Schopnosť ( —) —(3R)—zlúčeniny podľa vynálezu inhibovať agregáciu krvných doštičiek a inhibovať väzbu fibrinogénu na GPIIb/IIIa je možné demonštrovať s použitím štandardných testovacích postupov (a) a (b) opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 94/22834.

(-)-(3R)-zlúčenina podľa vynálezu vykazuje aktivitu proti agregácii krvných doštičiek u ľudí indukovanej adenozíndifos11 fátom (ADP), s pA = 7,3 a proti väzbe fibrinogénu na GPIIb/IIIa s pIC_so = 7,65.

Ako už bolo skôr uvedené, (-)-(3R)-zlúčenina podľa vynálezu sa môže použiť v terapii alebo prevencii ochorení, spôsobených bunkovou adhéziou, ako sú napríklad venózne a arteriálne trombózy (napr. pľúcna embólia, mŕtvica a trombotické stavy doprevádzajúce nestabilnú angínu a prechodný ischemický záchvat), infarkt myokardu, ateroskleróza, tromboembólia a reoklúzia počas a po trombolytickej terapii. Tieto zlúčeniny môžu byť tiež užitočné v prevencii reoklúzie a restenózy nasledujúcej po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (PTCA) a po koronárnom erteriálnom stepovom bypase. Taktiež je potrebné vziať do úvahy, že tieto zlúčeniny môžu byť užitočné v liečení ďalších ochorení sprostredkovaných väzbou adhéznych molekúl na GPIIb/IIIa, napr. rakoviny.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa opisuje použitie (-)-(3R)-zlúčeniriy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu v podstate bez (+)-(3S)-stereoizoméru ako liečiva.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa opisuje spôsob inhibície agregácie krvných doštičiek u teplokrvného živočícha vyžadujúceho toto liečenie, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva (-)-(3R)-zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu, v podstate bez (+)-(3S)stereoizoméru.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa opisuje spôsob inhibície väzby fibrinogénu na GPIIb/IIIa u teplokrvného živočícha vyžadujúceho toto liečenie, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva (-)-(3R)-zlúčeniný alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu, v podstate bez (+)-(3S)-stereoizoméru.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa inhibície trombotických stavov sprevádzajúcich opisuje spôsob nestabilnú an12 ginu u teplokrvného živočícha vyžadujúceho toto liečenie, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva (-)-(3R)-zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu, v podstate bez (+)-(3S)-stereoizoméru.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa opisuje spôsob inhibície agregácie krvných doštičiek u teplokrvného živočícha vyžadujúceho toto liečenie pri podstatnom znížení nepriaznivých účinkov spojených s podaním (3RS)-racemickej zmesi, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva (-)-(3R)-zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej 'soli, esteru, amidu alebo solvátu, v podstate bez (+)-(3S)-stereoizoméru.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa opisuje použitie (-)-(3R)-zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu, v podstate bez (+)-(3S)-stereoizoméru na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie ochorenia, spôsobeného agregáciou krvných doštičiek.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa opisuje použitie (-)-(3R)-zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu, v podstate bez (+)-(3S)-stereoizoméru na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie ochorenia, spôsobeného väzbou fibrinogénu na GPIIb/IIIa.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa opisuje použitie (-)-(3R)-zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu, v podstate bez (+)-(3S)-stereoizoméru na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie trombotických stavov ktoré sprevádzajú nestabilnú angínu.

Všeobecne sa (-)-(3R)-zlúčenina podľa vynálezu bude podávať na tento účel orálnou, rektálnou, lokálnou, intravenóznou, subkutánnou, intramuskulárnou alebo inhalačnou cestou tak, aby podaná dávka bola v rozsahu od 0,01 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti v závislosti na ceste podania, veku a pohlaví pacienta a vážnosti stavu, ktorý sa lieči.

(-)-(3R)-Zlúčenina podlá vynálezu sa bude všeobecne používať vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje (-)-(3R)-zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester, amid alebo solvát, v podstate bez (+)-(3S)-stereoizoméru, v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Takáto kompozícia tvorí ďalšie uskutočnenie podľa vynálezu a môže byť v rade dávkovacích foriem. Napr. môže byť vo forme tabliet, kapsúl, roztokov alebo suspenzií na orálne podanie; vo forme krému alebo mastí alebo transdermálnych (kožných) náplastí na lokálne podanie; vo forme čapíkov na rektálne podanie; vo forme sterilných roztokov alebo suspenzií na podanie intravenóznou alebo intramuskulárnou injekciou; vo forme aerosolového alebo rozprašovacieho roztoku alebo suspenzie na inhalačné podanie; a vo forme prášku spoločne s farmaceutický prijateľnými inertnými pevnými riedidlami ako je laktóza na podanie insufláciou.

V závislosti od cesty podania môže kompozícia obsahovať napr. od 0,1 do 99,9 % hmotn. (-)-(3R)-zlúčeniny podľa vynálezu.

Farmaceutické kompozície sa môžu získať zvyčajnými spôsobmi s použitím farmaceutický prijateľných riedidiel alebo nosičov známych v odbore. Tablety a kapsule na orálne podanie môžu byť výhodne potiahnuté enterorozpustnou vrstvou, ktorá napríklad obsahuje acetáftalát celulózy na minimalizáciu kontaktu (-)-(3R)-zlúčeniny podľa vynálezu so žalúdočnými kyselinami .

(-)-(3R)-Zlúčenina podľa vynálezu sa môže podávať spoločne alebo formulovaná spoločne s jedným alebo viacerými činidlami, o ktorých je známe, že majú význam pri ošetrovaní chorôb alebo stavov, ktoré sa majú liečiť. Napríklad vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu na použitie na liečenie srdcových alebo cievnych ochorení alebo stavov môže byť takisto vhodne prítomný známy inhibítor agregácie krvných doštičiek (napr. aspirín, antagonista tromboxánu alebo inhibítor tromboxán-syntázy), hypolipidemické činidlo, antihypertenzívne činidlo, trombolytické činidlo (ako je streptokináza, urokináza, prourokináza, aktivátor tkanivového plazminogénu a ich deriváty) , beta-adrenergný blokátor alebo vazodilatátor.

Okrem použitia v terapeutickej medicíne, je (—)—(3R)-zlúčenina podľa vynálezu tiež užitočná ako farmakologický nástroj vo vývoji a štandardizácii testovacích systémov na ohodnotenie účinkov adhéznych molekúl u laboratórnych zvierat ako sú mačky, psi, králiky, opice, krysy, a myši, ako súčasť výskumu nových terapeutických činidiel. (-)-(3R)-Zlúčenina podľa vynálezu sa môže tiež použiť, vďaka svojej schopnosti inhibovať agregáciu krvných doštičiek, ako pomocná látka pri skladovaní krvi a na udržanie životaschopnosti krvi a krvných ciev u teplokrvných živočíchov (alebo ich častí) podstupujúcich umelý mimotelový obeh, napr. počas transplantácie končatín alebo orgánov. Ak sa použije na tento účel (-)-(3R)-zlúčenina podľa vynálezu, všeobecne bude podaná tak, aby stála koncentrácia dosiahnutá v krvi bola v rozsahu 0,1 až 10 mg/ml.

Vynález ilustrujú nasledujúce príklady uskutočnenia, ktoré sú uvádzané len na ilustráciu a rozsah vynálezu sa nimi v žiadnom smere neobmedzuje a v ktorých platí ak nie je uvedené inak:

i) koncentrácia a odparovanie sa uskutočňujú na rotačnej odparke vo vákuu;

ii) operácie sa uskutočňujú pri teplote miestnosti, t.j. v rozsahu 18-26°C;

iii) stĺpcová chromatografia sa uskutočňuje na silikagéli (Merck 7736), ktorý dodáva firma E Merck a Co., Darmstadt, Nemecko;

iv) výťažky sú uvedené iba na ilustráciu a nie sú nutne maximálnymi výťažkami získateľnými pri precíznom uskutočnení postupu;

v) protónové NMR-spektrá sa normálne stanovujú pri 200 MHz alebo 250 MHz s použitím tetrametylsilánu (TMS) ako vnútorného štandardu a sú vyjadrené ako chemické posuny (hodnoty 6) v ppm vzhľadom na tetrametylsilán s použitím bežných skratiek na označenie hlavných signálov: s - singlet, m - multiplet, t - triplet, br - široký signál, d - dublet.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Hydrochlorid (-)-(3R)-3-metyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy}maslovej kyseliny

Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 2,44 g) sa pridá k miešanej suspenzii 15,5 g 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl] fenolu v 120 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša počas 45 minút. Pridá sa 20 g terc-butyl-(3R)-3-metyl-4-(p-toluénsulfonyloxy)butyrátu a zmes sa mieša počas 20 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, sfiltruje cez papier na separáciu fáz (Whatman IPS) a odparí. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Takto získaná pevná látka sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 10,6 g terc-butyl-(-)-(3R)-3-metyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy}butyrátu s teplotou topenia 112 - 113°C.

[a]_D = -5,5° (koncentrácia = 1 g/100 ml metanolu; 20°C);

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,3 (2H,d), 6,89 (4H,m), 6,7 (2H,m), 3,79 (2H,d), 3,46 (4H,m), 3,28 (4H,m), 2,31 - 2,53 (2H,m), 2,08 - 2,21 (lH,mj, 1,44 (9H,s), 1,07 (3H,d).

Zmes 10,53 g terc-butyl-(-)-(3R)-3-metyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy}butyrátu a 250 ml IN vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas 44 hodín. Pridá sa 250 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa ochladí na 5°C. Zmes sa sfiltruje a filtrát sa odparí. Pridá sa 150 ml vody a výsledná zrazenina sa izoluje a premyje postupne vodou, acetónom a dietyléterom. Takto získaný materiál sa mieša s 25 ml IN vodnej kyseliny chlorovodíkovej počas 16 hodín. Zmes sa ochladí na 5°C a sfiltruje. Takto získaná pevná látka sa premyje postupne vodou, acetónom a dietyléterom a vysuší sa, čím vznikne 7,9 g hydrochloridu (-)-(3R)-3-metyl-4-(4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy)maslovej kyseliny, s teplotou topenia 203 - 205°C.

[a]_D = -6,2° (koncentrácia = 1 g/100 ml metanolu; 20°C);

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) , hodnoty 5: 13,8 (lH^široký signál), 12,1 (1H, široký signál), 8,72 (2H,d), 7,28(2H,d),

6,9 (4H,m), 3,8 (6H,m), 3,18 (4H,t), 2,45 (lH,m), 2,23 (lH,m), 2,12 (lH,m), 1,0 (3H,d);

Hmotnostná spektrometria: m/e 356 (M+H)*;

Analýza pre C H N 0 .HCl.H O;

25 33 2 vypočítané: 58,5 % C, 6,8 % H, 10,2 % N, zistené: 58,3 % C, 6,9 % H, 10,2 % N;

Nutný chirálny východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Do roztoku 28,4 g (4S)-4-izopropyl-3-propionyloxazolidin-2-ónu (J. Am. Čhem. Soc., 1981, 103, 2127) v 500 ml suchého tetrahydrofuránu, ktorý bol ochladený na -70°C a umiestnený v atmosfére argónu, sa po kvapkách pridá nátrium-bis(trimetylsilyl)amid (IM v tetrahydrof uráne, 170 ml). Rýchlosť pridávania sa prispôsobí tak, aby teplota reakčnej zmesi nepresiahla -67°C. Výsledný roztok sa mieša pri teplote -70°C počas 30 minút. Po kvapkách sa pridá 42,3 g terc-butyl-brómacetátu a roztok sa mieša pri teplote -70°C počas 3 hodín . Roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa separuje, sfiltruje cez papier na separáciu fáz (Whatman IPD) a odparí. Zvyšok sa trituruje s hexánom pri teplote -40°C, čím sa získa 21,6 g pevnej látky. Druhá časť (4,4 g) pevnej látky sa získa odparením hexánového roztoku a purifikáciou zvyšku filtračnou chromatografiou na silikagéli, pričom sa elúcia uskutočňuje najprv hexánom a postupne až zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 10. Uvedené dve dávky pevnej látky sa zmiešajú a prekryštalizujú z hexánu, čím sa získa 22,5 g (4S)-3-[ (2R)-3-terc-butoxykarbonyl-2-metylpropionyl]-4-izopropyl-oxazolidin-2-ónu, s teplotou topenia 64 - 65°C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 4,41 (lH,m), 4,21 (2H,m),

4,12 (lH,m), 2,79 (lH,m), 2,28 - 2,4 (2H,m), 1,41 (9H,s), 1,16 (3H,d), 0,9 (6H,m).

% peroxid vodíka (44 ml) a 6,38 g monohydrátu hydroxidu lítneho sa pridá postupne k miešanému roztoku 22,5 g (4S) -3-[ ( 2R) -3-terc-butoxykarbonyl-2-metylpropionyl]-4-izopropyloxazolidin-2-ónu, 280 ml vody a 800 ml tetrahydrofuránu, ochladeného na teplotu 5°C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote 5°C počas 3 hodín. Pridá sa nasýtený vodný roztok pyrosiričitanu sodného na zreagovanie nadbytku peroxidu vodíka a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom. Vodný roztok sa okyslí pridaním vodného roztoku kyseliny citrónovej a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakty sa zmiešajú, premyjú vodou a sfiltrujú cez papier na separáciu fáz. Filtrát sa odparí, čím sa získa 12,9 g l-terc-butyl-(3R)-3-metylsukcinátu vo forme oleja.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 2,9 (1H, m), 2,64 (lH,m), 2,37 (lH,m), 1,4 (9H,s), 1,23 (3H,d).

10M komplex borán-dimetylylsulfid (10,3 ml) sa počas 15 minút pridá k miešanej zmesi 12,9 g l-terc-butyl-(3R)-3-metylsukcinátu a 200 ml tetrahydrofuránu, ochladené na teplotu -10°C a umiestnené do atmosféry argónu. Zmes sa mieša pri teplote -10°C počas 30 minút. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny . Zmes sa opäť ochladí na teplotu 5°C a po častiach sa pridá 50 ml metanolu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 30 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi 100 ml dichlórmetánu a 100 ml vody. Organická fáza sa sfiltruje cez papier na separáciu fáz a odparí sa, čím sa získa 11 g terc-butyl-(3R)-4-hydroxy-3-metylbutyrátu vo forme oleja.

NMR (deuterochloroform), hodnoty Si 3,55 (2H,m), 2,1 - 2,4 (3H,m), 1,46 (9Hs), 0,98 (3H,d).

13,2 g p-toluénsulfonylchloriu sa pridá po častiach k miešanej zmesi 11 g terc-butyl-(3R)-4-hydroxy-3-metylbutyrátu, 21 ml trietylamínu a 120 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 20 hodín. Zmes sa postupne premyje vodou a zriedeným vodným roztokom uhličitanu sodného. Organický roztok sa sfiltruje cez papier na separáciu fáz a odparí sa, čím sa získa 20 g terc-butyl-(3R)-3-metyl-4-(p-toluénsulfonyloxy)butyrátu vo forme oleja.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 7,6 (2H,d), 7,33 (2H,d), 3,92 (2H,d), 2,45 (3H,s), 2,18 - 2,47 (2H,m), 2,0 - 2,15 (lH,m), 1,42 (9H,s), 0,95 (3H,d).

Príklad 2

Medzi ilustratívne farmaceutické dávkovacie formy vhodné pre zlúčeninu podľa vynálezu na terapeutické alebo profylaktické použitie patria nasledujúce formy, ktoré sa môžu získať bežnými postupmi známymi v odbore:

a) Tableta I Účinná zložka Laktóza Ph. Eur. Nátrium-croskarmelóza Pasta z kukuričného škrobu (5 % (hmotnosť/objem) vodná Stearát horečnatý

b) Tableta II Účinná zložka Laktóza Ph. Eur. Nátrium-croskarmelóza Kukuričný škrob Polyvinylpyrolidón (5 % (hmotnosť/objem) vodná Stearát horečnatý mg/tabletu

1,0

93,25

4,0 pasta) 0,75

1,0 mg/tabletu

223,75

6,0

15,0 pasta) 2,25

3,0

c) Tableta III

Účinná zložka

Laktóza Ph. Eur.

Nátrium-croskarmelóza

Pasta z kukuričného škrobu (5 % (hmotnosť/objem) vodná pasta) mg/tabletu

100

182,75

12,0

2,25

Stearát horečnatý

d) Kapsule

Účinná zložka Laktóza

Stearát horečnatý

e) Injekcia

Účinná zložka (adičná soľ s kyselinou) Chlorid sodný

3,0 mg/kapsulu

488,5

1,5 mg/ml

1,0

9,0

Purifikovaná voda do 1,0 ml

Príklad 3

Nasledujúci opis sa zaoberá štúdiom účinkov (-)-(3R)-zlúčeniny podľa vynálezu a zodpovedajúcej (3RS)-racemickej zmesi u krysy. Štyrom skupinám po 10 krysách Alderley Park Wistar (každá skupina zahŕňala 5 samcov a 5 samíc) bola podávaná perorálne (3RS)-racemická zmes v denných dávkach 0, 25, 100 alebo 500 mg/kg. Dávkovanie pokračovalo celkovo počas siedmich dní. Zvieratá boli usmrtené a skúmané. Zaznamenali sa škodlivé účinky v pečeni šiestich zvierat zo skupiny 10 krýs, ktorým bola podaná dávka 500 mg/kg/deň.

Štyrom skupinám krýs Alderley Park Wistar (každá skupina zahŕňala 5 samcov a 5 samíc) sa podávala perorálne (-)-(3R)-zlúčenina podľa vynálezu v denných dávkach 0, 50, 250 a 1000 mg/kg. Najvyššia denná dávka nebola tolerovaná. Po štyroch alebo piatich dňoch boli štyri zvieratá z tejto skupiny usmrtené. Zostávajúcim šiestim zvieratám sa podávala počas zvyšku štúdie dávka 500 mg/kg/deň. Dávkovanie pokračovalo celkovo počas štrnástich dní. Zvieratá boli usmrtené a skúmané. V pečeni skupiny krýs, ktorým bola podávaná dávka 250 mg/kg/deň neboli zaznamenané žiadne škodlivé účinky. U šiestich zvierat, ktorým sa podávala dávka 1000 mg/kg/deň počas troch alebo štyroch dní a potom dávka 500 mg/kg/deň počas desiatich až jedenástich dní, takisto neprišlo k žiadnym škodlivým účinkom na pečeň.

Na základe týchto pozorovaní je vidieť, že (-)-(3R)-zlúčenina podlá vynálezu nespôsobuje žiadny významný škodlivý účinok na pečeň krýs pri dávkovaní 500 mg/kg/deň.

Z toho vyplýva, že (-)-(3R)-zlúčenina je menej toxická ako (3RS)-racemická zmes.

Tlf ή3 Q 'Cfl-

Claims (19)

1. Opticky aktívna (-)-(3R)-3-metyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-l-yl]fenoxy}maslová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, amid alebo solvát, v podstate bez (+)-(3S)-stereoizoméru.

2. Opticky aktívna zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej je najmenej 90 % hmotn. (-)-(3R)-izoméru a 10 % hmotn. alebo menej zodpovedajúceho (+)-(3S)-izoméru.

3. Opticky aktívna zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej je najmenej 95 % hmotn. (-)-(3R)-izoméru a 5 % hmotn. alebo menej zodpovedajúceho (+)-(3S)-izoméru.

4. Opticky aktívna zlúčenina podľa nároku 1, najmenej 99 % hmotn. (-)-(3R)-izoméru a 1 % hmotn. zodpovedajúceho (+)-(3S)-izoméru.

v ktorej je alebo menej

5. Opticky aktívna zlúčenina podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, ktorou je farmaceutický prijateľný hydrochlorid.

6. Opticky aktívna zlúčenina podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, ktorou je farmaceutický prijateľný metylester, etylester, propylester alebo terc-butylester.

7. Opticky aktívna zlúčenina podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, ktorou je farmaceutický prijateľný Ν-metyl-, N,Ndimetyl-, N-etyl-N-metyl- alebo N,N-dietyl-butyramid.

8. Opticky aktívna zlúčenina podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, ktorou je farmaceutický prijateľný hydrát.

9. Spôsob prípravy opticky aktívnej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m, že sa

a) 4-[ 4-(4-pyridyl) piperazin-l-yl] fenol alebo jeho reaktívny derivát podrobí reakcii s (3R)-4-hydroxy-3-metylmaslovou kyselinou alebo jej esterom alebo jej reaktívnym derivátom alebo chirálnym medziproduktom, alebo že sa

b) zlúčenina všeobecného vzorca I (I) kde L znamená odštiepiteľný atóm alebo skupinu, podrobí reakcii s (3R)-3-metyl-4-[4-(piperazin-l-yl)fenoxy]maslovou kysechirálnym melinou alebo jej adičnou soľou s kyselinou ako dziproduktom, alebo že sa

c) rozloží ester všeobecného vzorca II

CH₃ ,CO,R (II) kde R je ochranná skupina karboxylovej skupiny, alebo že sa

d) rozštiepi (3RS)-racemická zmes, (3RS)-3-metyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl ] fenoxy}maslovéj kyseliny, a ak je požadovaná farmaceutický prijateľná soľ (-)-(3R)-zlúčeniny, podrobí sa výsledná zlúčenina reakcii s vhodnou kyselinou alebo zásadou, a ak je požadovaný farmaceutický prijateľný ester alebo amid (-)-(3Ŕ)-zlúčeniny, podrobí sa výsledná zlúčenina reakcii s vhodným alkoholom alebo amidom.

10. Opticky aktívna terc-butyl-(3R)-3-metyl-4-hydroxybutyrát alebo jeho reaktívny derivát, v podstate neobsahujúci (3S)-stereoizomér.

11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde je reaktívnym derivátom terc-butyl- (3R) -3-metyl-4- (p-toluénsulf onyloxy) -butyrát.

12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúci sa tým, že obsahuje opticky aktívnu zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester, amid alebo solvát podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8 v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

13. Spôsob inhibície agregácie krvných doštičiek u teplokrvného živočícha, ktorý potrebuje takéto liečenie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva opticky aktívnej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8.

14. Spôsob inhibície agregácie krvných doštičiek u teplokrvného živočícha, ktorý potrebuje takéto liečenie, za podstatného zníženia škodlivých účinkov spojených s podaním (3RS)-racemickej zmesi, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva opticky aktívnej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8.

15. Spôsob inhibície väzby fibrinogénu na GPIIb/IIIa u teplokrvného živočícha, ktorý potrebuje takéto liečenie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva opticky aktívnej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8.

16. Spôsob inhibície trombotických stavov doprevádzajúceho nestabilnú angínu u teplokrvného živočícha, ktorý potre24 buje takéto liečenie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva opticky aktívnej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8.

17. Použitie opticky aktívnej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie ochorenia spôsobeného agregáciou krvných doštičiek.

18. Použitie opticky aktívnej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie ochorenia spôsobeného väzbou fibrinogénu na GPIIb/IIIa.

19. Použitie opticky aktívnej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo solvátu podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie trombotických stavov, ktoré sprevádzajú nestabilnú angínu.