JPH0717942A - 化合物 - Google Patents

化合物

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JPH0717942A
JPH0717942A JP6146560A JP14656094A JPH0717942A JP H0717942 A JPH0717942 A JP H0717942A JP 6146560 A JP6146560 A JP 6146560A JP 14656094 A JP14656094 A JP 14656094A JP H0717942 A JPH0717942 A JP H0717942A
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hydrogen
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compound
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JP6146560A
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George R Brown
ジョージ・ロバート・ブラウン
Richard E Shute
リチャード・エデン・シャット
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下式Ｉの化合物及び薬学的に許容でき代謝に
よって切断され得るそのエステル若しくはアミド、及び
薬学的に許容できるその塩、それらの製造方法並びにそ
れらを含有する医薬組成物。 【化１】 （たとえば、式中、Ｒ1 はｐ−アミジノフェニル基であ
り、Ｒ2 は水素であり、Ｒ3 は水素又はメチルであり、
Ｘ1 は単結合であり、Ｑは置換又は無置換の1,４−フェ
ニレンであり、Ｘ2 はオキシメチレンであり、そしてＧ
はカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル
又はｔ−ブトキシカルボニルである。） 【効果】 細胞接着が関与する疾患（たとえば、血小板
凝集による血栓症）の治療又は予防に用いることができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、細胞接着（例えば、血
小板凝集）を阻害する化合物、その製造方法及びそれを
含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】種々の疾患は、その進展の間に細胞接着
が関与する。例えば、血小板凝集は血液血栓の形成に関
与しており、血栓症（例えば、不安定なアンギナ及び一
過性虚血性発作を伴う卒中及び血栓現象）、心筋梗塞、
アテローム硬化症、血栓塞栓症及び血栓崩壊治療中及び
治療後の再閉塞の如き疾患をもたらし得る。
【０００３】血小板膜糖タンパク質IIｂ−IIIa（ＧＰII
ｂ−IIIa）が血小板凝集を媒介すると広く考えられてい
る。フィブリノーゲン及びフォン・ウィルブランド因子
の如き接着分子は、隣接する血小板上のＧＰIIｂ−IIIa
部位に結合し、それによってそれらを凝集させると考え
られている。ＧＰIIｂ−IIIa部位に結合することが知ら
れている他の接着分子は、フィブロネクチン、ビトロネ
クチン及びトロンボスポンジンである。
【０００４】血小板凝集及びＧＰIIｂ−IIIaへの接着分
子の結合を阻害する化合物は、例えば、米国特許第5,０
３9,８０５号及び第5,０８4,４４６号、カナダ特許出願
第2,００8,１６１号、第2,０３7,１５３号及び第2,０６
1,６６１号、及びアリグ (Alig) ら, J. Med. Chem., 1
992, 35, 4393-4407から既知である。普通、これら化合
物の構造は、ペプチドである接着分子の結合領域に基づ
くものである。例えば、ＧＰIIｂ−IIIaに結合すると考
えられるフィブリノーゲンの部分は、アミノ酸配列ＲＧ
Ｄ（アルギニル グリシル アスパルテート）である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】今回、アシルウレイド基
を含有する一定の酸誘導体が血小板凝集及びＧＰIIｂ−
IIIaへのフィブリノーゲンの結合を阻害する能力を有す
ることが分かった。
【０００６】従って、一側面によれば、本発明は、一般
式Ｉ（本明細書の末尾に他の式と共にローマ数字で表し
た式）の化合物及び薬学的に許容できるその塩を提供す
る。この式において、Ｒ1 は式II又はIII （式中、Ａは
基ＣＯＮＲ2 ＣＯＮＲ3 が結合している位置に対してｍ
−又はｐ−位に結合しかつアミノメチル、グアニジノ及
びＲa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒa は水素又は、無置
換又はハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）
アルコキシ、シアノ及びニトロのうちの１若しくは２に
より置換されたフェニルである）から選ばれる基であ
り、ＥはＣＨ又はＮであり、Ｚ1 は水素、ハロゲノ、
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シア
ノ又はニトロであり、ＴはＮ又はＣＨであり、そしてＸ
3 は単結合（ｂｏｎｄ）、（１〜４Ｃ）アルキレン又
は、ＴがＣＨの場合にオキシ（１〜３Ｃ）アルキレンで
ある）の基を表し；Ｒ2 及びＲ3 は、同一でも異なって
いてもよく、水素、（１〜４Ｃ）アルキル又はアリール
（１〜４Ｃ）アルキルを表し；Ｘ1 は単結合又は（１〜
４Ｃ）アルキレンであり（但し、Ｑが式Ｖの基である場
合に、Ｘ1 がメチレンであることはない）；Ｑは式IV又
はＶ（式中、Ｚ2 は水素、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アル
キル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ又はニトロであ
り、そしてＺ3 は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 は以下にＸ
2 について与えられるいずれかの意味を有し、Ｇa は以
下にＧについて与えられるいずれかの意味を有するか又
は上にＺ2 について与えられたいずれかの意味を有す
る）の基である）の基であるか；又は式ＮＲ3 Ｘ1 Ｑの
部分構造が、Ｚ3 が上にＺ3 について与えられたいずれ
かの意味を有する式Ｖの基であり；Ｘ2 は単結合、（１
〜４Ｃ）アルキレン、オキシ（１〜３Ｃ）アルキレン、
（１〜３Ｃ）アルキレン−オキシ（１〜３Ｃ）アルキレ
ン、式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4）（式中、ＸはＳO2、ＣＯ
又はＣO2であり、Ｒ4 は（１〜６Ｃ）アルキル、（６〜
１２Ｃ）アリール又は（６〜１２Ｃ）アリール（１〜４
Ｃ）アルキル（この場合、アリール基は（１〜４Ｃ）ア
ルキルにより任意に置換されていてもよい）である）の
基又は式ＣH2ＣＨ（ＣH2ＣH2Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル）
の基であり；そしてＧはカルボキシ基又は薬学的に許容
でき代謝によって切断され得るそのエステル若しくはア
ミドである。
【０００７】置換基の性質に依り１又は２以上のキラル
中心を含有する場合、式Ｉの化合物は、１又は２以上の
異なるエナンチオマー体又はラセミ体（又はそれらの混
合物）の形態で存在できまた単離できることが理解でき
よう。本発明が、血小板凝集を阻害し、ＧＰIIｂ−IIIa
へのフィブリノーゲンの結合を阻害する特性を有するか
かる形態のいずれをも包含することを理解するべきであ
り、例えば、適当なキラル出発原料からの合成又はラセ
ミ体の光学分割による個々のエナンチオマー体の調製方
法は周知である。同じく、特定の形態の生物学的特性
は、例えば、以下に詳述する１又は２以上の標準的なイ
ンビトロ（ in vitro ）又はエクスビボ（ex vivo ）ス
クリーニング試験を用いることにより容易に評価するこ
とができる。
【０００８】Ｒ1 が式IIの基を表しＡが基Ｒa Ｎ＝Ｃ
（ＮＨ2)−を表す式Ｉの化合物が互変異性体で存在し、
本発明がそれらいずれの互変異性体の化合物をも包含す
ることも理解できよう。
【０００９】Ａは、好ましくは式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−
の基である。それは、好ましくは基ＣＯＮＲ2 ＣＯＮＲ
3 が結合している位置に対してｐ−位に結合している。
【００１０】Ｒa の例には、水素又はフェニルが含まれ
る。Ｒa がフェニルである場合のＲa 上の置換基の例に
は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、シアノ及びニトロが含まれる。
【００１１】Ｒ1 が置換基Ｚ1 を有する式IIの基を表す
場合は、Ｚ1 は、例えば、水素、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ又
はニトロを表すことができる。
【００１２】Ｒ1 が式III の基を表す場合は、Ｘ3 の例
には、単結合、メチレン、エチレン、トリメチレンが含
まれ、ＴがＣＨの場合にはオキシメチレンが含まれる。
【００１３】Ｒ1 の例には、３−アミノメチルフェニ
ル、４−アミノメチルフェニル、４−アミジノフェニ
ル、４−（N2−フェニル）アミジノフェニル、６−アミ
ジノピリド−３−イル、５−アミジノピリド−２−イ
ル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチ
ル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４
−イルオキシメチル及びピペラジン−１−イルが含まれ
る。
【００１４】Ｒ2 又はＲ3 により表される（１〜４Ｃ）
アルキル基は、例えば、メチル又はエチルであってもよ
い。アリール（１〜４Ｃ）アルキル基は、例えば、ベン
ジルであってもよい。好ましくは、Ｒ2 及びＲ3 のうち
の一方が水素であり、他方が水素、メチル又はベンジル
である。より好ましくは、Ｒ2 及びＲ3 それぞれは水素
を表す。
【００１５】Ｘ1 が（１〜４Ｃ）アルキレンを表す場合
のＸ1 の例は、メチレン及びエチレンである。好ましく
は、Ｘ1 はＱが式IVの基を表す場合は単結合を表し、Ｑ
が式Ｖの基を表す場合は（２〜４Ｃ）アルキレン基を表
す。
【００１６】Ｑが式IVの基である場合の基ＱにおけるＺ
2 の例には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ及びニトロが
含まれる。Ｚ2 として水素が好ましい。
【００１７】Ｑが式IV又はＶの基であり、Ｚ3 が式Ｘ2
−Ｇa の基である場合の基ＱにおけるＸ2 の例には、単
結合、メチレン、エチレン、トリメチレン、オキシメチ
レン、オキシエチレン、メチレンオキシメチレン、式Ｃ
H2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式中、ＸはＳO2、ＣＯ又はＣO2
であり、Ｒ4 はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、フェニル、トリル又はベンジルである）の基、
及び式ＣH2ＣＨ（ＣH2ＣH2Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル）
（式中、（１〜４Ｃ）アルキル基はメチル、エチル又は
プロピルである）の基が含まれ、Ｇa の例には、カルボ
キシ基（又は薬学的に許容でき代謝によって切断され得
るそのエステル若しくはアミド）、水素、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
シアノ及びニトロが含まれる。好ましくは、Ｚ3 は、水
素又はＸ2 がオキシメチレンでありＧa カルボキシであ
る式Ｘ2 −Ｇa の基又はそのメチル、エチル及びｔ−ブ
チルエステルの如き（１〜６Ｃ）アルキルエステルであ
る。
【００１８】式ＮＲ3 Ｘ1 Ｑの部分構造においては、そ
れが、Ｚ3 が式Ｘ2 −Ｇa の基である式Ｖの基である場
合、Ｘ2 及びＧa のそれぞれはそれらについて先に与え
たいずれかの意味を有することができる。
【００１９】Ｘ2 の例には、単結合、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、オキシメチレン、オキシエチレン、
メチレンオキシメチレン、式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）
（式中、ＸはＳO2、ＣＯ又はＣO2であり、Ｒ4 はメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、フェニル、
トリル又はベンジルである）の基、及び式ＣH2ＣＨ（Ｃ
H2ＣH2Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル）（式中、（１〜４Ｃ）
アルキル基はメチル、エチル又はプロピルである）の基
が含まれる。好ましくは、Ｘ2 はオキシメチレン、メチ
レンオキシメチレン、式ＣH2ＣＨ（ＮＨＳO2（ＣH2)3Ｃ
H3）の基又は式ＣH2ＣＨ（ＣH2ＣH2ＯＣH2ＣH3）の基で
ある。
【００２０】Ｇにより表されるカルボキシ基のエステル
誘導体の例には、（１〜６Ｃ）アルカノール、例えば、
メタノール、エタノール、プロパノール及びｔ−ブタノ
ール；インダノール（ｉｎｄａｎｏｌ）；アダマントー
ル（ａｄａｍａｎｔｏｌ）；ピバロイルオキシメタノー
ルの如き（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシ（１〜４Ｃ）
アルカノール；グリコールアミド；（５−メチル−２−
オキソ−1,３−ジオキソール−４−イル）メチルアルコ
ール；及び（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜４
Ｃ）アルカノールの如きアルコールで形成されるエステ
ルが含まれる。
【００２１】Ｇにより表されるカルボキシ基のアミド誘
導体の例には、アンモニア、及び（１〜４Ｃ）アルキル
アミン、例えば、メチルアミン；ジ（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミン、例えば、ジメチルアミン；メトキシエチルア
ミンの如き（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミンのようなアミン；及びグリシンの如きアミノ酸
又はそのエステルが含まれる。
【００２２】好ましくは、Ｇはカルボキシ基又はメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル又はｔ−ブトキシカル
ボニルの如き（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基を表
す。
【００２３】薬学的に許容できる特有の塩には、例え
ば、無機酸との塩、例えば（塩化水素及び臭化水素の如
き）ハロゲン化水素、硫酸又はリン酸との塩、及び有機
酸との塩、例えば、酢酸及びトリフルオロ酢酸との塩の
如き、生理的に許容できるアニオンを付与する酸との塩
が含まれる。他の薬学的に許容できる塩には、例えば、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリ
ウム塩）、アンモニウム塩の如き無機塩基との塩、及び
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エ
チレンジアミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジ
ン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールア
ミン、Ｎ−メチルグルカミン、テトラメチルアンモニウ
ム・ヒドロキシド及びベンジルトリメチルアンモニウム
・ヒドロキシドとの塩の如き、生理的に許容できるカチ
オンを形成する有機アミン及び４級塩基との塩が含まれ
る。
【００２４】本発明の特有の化合物には、例えば、Ｒ1
が、Ａが基ＣＯＮＲ2 ＣＯＮＲ3 が結合している位置に
対してｍ−又はｐ−位に結合しかつアミノメチル、グア
ニジノ及び式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒa は水素
又は、無置換又はハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、
（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ及びニトロのうちの１
若しくは２により置換されたフェニルである）から選ば
れる基であり、ＥがＣＨ又はＮであり、Ｚ1 が水素、ハ
ロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキ
シ、シアノ又はニトロであり、ＴがＣＨ又はＮであり、
Ｘ3 が単結合、（１〜４Ｃ）アルキレン又は、ＴがＣＨ
の場合にオキシ（１〜３Ｃ）アルキレンである式II又は
III の基を表し；Ｒ2 及びＲ3 が、同一でも異なってい
てもよく、水素、（１〜４Ｃ）アルキル又はアリール
（１〜４Ｃ）アルキルを表し；Ｘ1 が単結合又は（１〜
４Ｃ）アルキレンであり（但し、Ｑが式Ｖの基である場
合に、Ｘ1 がメチレンであることはない）；Ｑが、Ｚ2
が水素、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）アルコキシ、シアノ又はニトロであり、Ｚ3 が式Ｘ
2 −Ｇa （式中、Ｇa はＧについて与えられるいずれか
の意味を有するか又はＺ2 について与えられるいずれか
の意味を有する）の基である式IV又はＶの基であり；Ｘ
2 が単結合、（１〜４Ｃ）アルキレン、オキシ（１〜３
Ｃ）アルキレン又は式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式中、
ＸはＳO2、ＣＯ又はＣO2であり、Ｒ4 は（１〜６Ｃ）ア
ルキル、（６〜１２Ｃ）アリール又は（６〜１２Ｃ）ア
リール（１〜４Ｃ）アルキル（この場合、アリール基は
（１〜４Ｃ）アルキルにより任意に置換されていてもよ
い）である）の基であり；そしてＧがカルボキシ基又は
薬学的に許容でき代謝によって切断され得るそのエステ
ル若しくはアミドである、式Ｉの化合物又は薬学的に許
容できるその塩が含まれる。
【００２５】本発明の更に特有の化合物には、例えば、
特に断らない限り、基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ1 、Ｑ、Ｘ
2 及びＧそれぞれが先に定義した又は本発明の更に好ま
しい化合物に関するこの節において以下に定義するいず
れかの意味を有する式Ｉの化合物又は薬学的に許容でき
るその塩が含まれる： （ａ）Ｒ1 が、Ａが基ＣＯＮＲ2 ＣＯＮＲ3 が結合して
いる位置に対してｐ−位に結合しかつアミノメチル、グ
アニジノ及び式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒa は水
素又はフェニルである）の基から選ばれる基であり、Ｅ
がＣＨ又はＮであり、Ｚ1 が水素、フルオロ、クロロ、
メチル、メトキシ又はシアノである式IIの基を表す； （ｂ）Ｒ1 が、ＴがＣＨ又はＮであり、Ｘ3 が単結合、
メチレン、エチレン、トリメチレン、又はＴがＣＨの場
合にオキシメチレンである式III の基を表す； （ｃ）Ｒ2 及びＲ3 が、同一でも異なっていてもよく、
水素、メチル、エチル又はベンジルを表す； （ｄ）Ｘ1 が、単結合である； （ｅ）Ｑが、Ｚ2 が水素、フルオロ、クロロ、メチル、
メトキシ又はシアノであり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇ
a （式中、Ｘ2 はメチレン、エチレン若しくはオキシメ
チレンであり、Ｇa はカルボキシ基又は薬学的に許容で
き代謝によって切断され得るそのエステルである）の基
である式IVの基である； （ｆ）Ｑが、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2
はメチレン、エチレン若しくはオキシメチレンであり、
Ｇa はカルボキシ基又は薬学的に許容でき代謝によって
切断され得るそのエステルである）の基である式Ｖの基
である； （ｇ）式ＮＲ3 Ｘ1 Ｑの部分構造が、Ｚ3 が水素又は式
Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2はメチレン、エチレン若しくは
オキシメチレンであり、Ｇa はカルボキシ基又は薬学的
に許容でき代謝によって切断され得るそのエステルであ
る）の基である式Ｖの基である； （ｈ）Ｘ2 が、メチレン、エチレン、トリメチレン、オ
キシメチレン又はメチレンオキシメチレンである； （ｉ）Ｘ2 が、式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式中、Ｘは
ＳO2であり、Ｒ4 はメチル、エチル、プロピル、ブチル
又はペンチルである）の基、又は式ＣH2ＣＨ（ＣH2ＣH2
Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル）（式中、（１〜４Ｃ）アルキ
ルは、メチル、エチル又はプロピルである）の基であ
る；そして （ｊ）Ｇが、カルボキシ基又は薬学的に許容でき代謝に
よって切断され得るそのエステルである。
【００２６】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1 が、Ａが
基ＣＯＮＲ2 ＣＯＮＲ3 が結合している位置に対してｐ
−位に結合しかつアミノメチル及び式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ
2)−（式中、Ｒa は水素又はフェニルである）から選ば
れる基であり、ＥがＣＨ又はＮであり、Ｚ1 が水素、フ
ルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである式IIの基を
表し；Ｒ2 が水素、メチル又はベンジルであり；Ｒ3 が
水素、メチル又はベンジルであり；Ｘ1 が単結合であ
り；Ｑが、Ｚ2 が水素、フルオロ、クロロ、メチル又は
メトキシであり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、
Ｘ2 はオキシメチレンであり、Ｇa はカルボキシ、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル又はｔ−ブトキシカ
ルボニルである）の基である式IVの基であり；Ｘ2 がエ
チレン、トリメチレン、オキシメチレン、メチレンオキ
シメチレン、式ＣH2ＣＨ（ＮＨＳO2（ＣH2)3ＣH3）の基
又は式ＣH2ＣＨ（ＣH2ＣH2ＯＣH2ＣH3）の基であり；そ
してＧがカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル又はｔ−ブトキシカルボニルである、式Ｉの化合
物又は薬学的に許容できるその塩である。
【００２７】本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ1 が、
ＴがＣＨ又はＮであり、そしてＸ3 が単結合、メチレ
ン、エチレン、又はＴがＣＨの場合にオキシメチレンで
ある式III の基を表し；Ｒ2 が水素、メチル又はベンジ
ルであり；Ｒ3 が水素、メチル又はベンジルであり；Ｘ
1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水素、フルオロ、クロ
ロ、メチル又はメトキシであり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2
−Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチレンであり、Ｇa はカ
ルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又は
ｔ−ブトキシカルボニルである）の基である式IVの基で
あり；Ｘ2 がエチレン、トリメチレン、オキシメチレン
又はメチレンオキシメチレンであり；そしてＧがカルボ
キシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又はｔ−
ブトキシカルボニルである、式Ｉの化合物又は薬学的に
許容できるその塩である。
【００２８】本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ1 が、
Ａが基ＣＯＮＲ2 が結合している位置に対してｐ−位に
結合しかつアミノメチル及び式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−
（式中、Ｒa は水素又はフェニルである）から選ばれる
基であり、ＥがＣＨ又はＮであり、Ｚ1 が水素、フルオ
ロ、クロロ、メチル又はメトキシである式IIの基を表
し；Ｒ2 が水素、メチル又はベンジルであり；式ＮＲ3
Ｘ1 Ｑの部分構造が、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式
中、Ｘ2 はオキシメチレンであり、Ｇa はカルボキシ、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル又はｔ−ブトキ
シカルボニルである）の基である式Ｖの基であり；Ｘ2
がエチレン、トリメチレン、オキシメチレン又はメチレ
ンオキシメチレンであり；そしてＧがカルボキシ、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル又はｔ−ブトキシカ
ルボニルである、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できる
その塩である。
【００２９】本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ1 が、
Ａが基ＣＯＮＲ2 ＣＯＮＲ3 が結合している位置に対し
てｐ−位に結合する、Ｒa が水素である式Ｒa Ｎ＝Ｃ
（ＮＨ2)−の基であり、ＥがＣＨであり、Ｚ1 が水素で
ある式IIの基を表し；Ｒ2 が水素であり；Ｒ3 が水素又
はメチルであり；Ｘ1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水
素、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｚ3 が水素又
は式Ｘ2−Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチレンであり、
Ｇa はカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル又はｔ−ブトキシカルボニルである）の基である式
IVの基であり；Ｘ2 がオキシメチレンであり；そしてＧ
がカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル
又はｔ−ブトキシカルボニルである、式Ｉの化合物又は
薬学的に許容できるその塩である。
【００３０】本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ1 が、
ＴがＣＨであり、そしてＸ3 がエチレンである式III の
基を表し；Ｒ2 が水素であり；Ｒ3 が水素又はメチルで
あり；Ｘ1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水素、フルオ
ロ、クロロ又はメチルであり、Ｚ3 が水素である式IVの
基であり；Ｘ2 がオキシメチレンであり；そしてＧがカ
ルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又は
ｔ−ブトキシカルボニルである、式Ｉの化合物又は薬学
的に許容できるその塩である。
【００３１】本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ1 が、
Ａが基ＣＯＮＲ2 が結合している位置に対してｐ−位に
結合する、Ｒa が水素である式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−の
基であり、ＥがＣＨであり、Ｚ1 が水素である式IIの基
を表し；Ｒ2 が水素であり；式ＮＲ3 Ｘ1 Ｑの部分構造
が、Ｚ3 が水素である式Ｖの基であり；Ｘ2 がオキシメ
チレン又はメチレンオキシメチレンであり；そしてＧが
カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル
又はｔ−ブトキシカルボニルである、式Ｉの化合物又は
薬学的に許容できるその塩である。
【００３２】本発明の特に好ましい具体的な化合物に
は、４−〔３−（４−アミジノベンゾイル）ウレイド〕
フェノキシ酢酸メチル、４−〔３−（４−アミジノベン
ゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸ｔ−ブチル、４−
〔３−（４−アミジノベンゾイル）ウレイド〕フェノキ
シ酢酸、４−〔３−（４−アミジノベンゾイル）ウレイ
ド〕フェノキシ酢酸エチル、４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸イソプロピル、
Ｎ−〔Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）カルバモイル〕
ピペリジン−４−イルオキシ酢酸及びＮ−〔Ｎ−（４−
アミジノベンゾイル）カルバモイル〕ピペリジン−４−
イルメトキシ酢酸から選ばれる式Ｉの化合物又は薬学的
に許容できるその塩が含まれる。
【００３３】式Ｉの化合物、代謝によって切断され得る
そのエステル及びアミド、及び薬学的に許容できるその
塩は、構造的に類似の化合物の調製についての当該技術
分野において既知の操作と類似の操作によって調製する
ことができる。かかる操作は本発明の更なる特徴として
包含され、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ1 、Ｑ、Ｘ2 及びＧが
上で定義したいずれかの意味を有する式Ｉの化合物を製
造するのに好ましい次の操作を含む： （Ａ）Ｇがカルボキシである式Ｉの化合物については、
式VI（式中、Ｇ1 はカルボキシ保護基である）の化合物
を脱保護する。
【００３４】Ｇ1 は、該分子の他の部分に支障を来さず
に除去できるいずれの慣用のカルボキシ保護基であって
もよい。カルボキシ保護基の例には、（メチル、エチ
ル、プロピル又はｔ−ブチルの如き）（１〜６Ｃ）アル
キル基、そのフェニル部分が１又は２のハロゲノ、（１
〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ又はニトロ
を任意に有していてもよいフェニル及びベンジルが含ま
れる。
【００３５】脱保護は、カルボン酸エステルをカルボン
酸に転化するための当該技術分野において既知の１又は
２以上のあらゆる慣用試薬及び条件を用いて行うことが
できる。かくして、例えば、脱保護は、塩基触媒加水分
解により、例えば、水の存在下で水酸化リチウム、カリ
ウム又はナトリウムの如きアルカリ金属水酸化物又はト
リエチルアミンの如き３級アミンを用いて都合良く行う
ことができる。塩基触媒加水分解は、アルコール、例え
ば、メタノール又はエタノール、又はテトラヒドロフラ
ン又はジオキサンの如きエーテルのような溶媒の存在下
で都合良く行うことができる。また、脱保護は、酸触媒
加水分解により、例えば、酢酸又はトリフルオロ酢酸を
用いて行うことができる。酸触媒加水分解に適する溶媒
には、上に挙げた如きアルコール、塩化メチレンの如き
ハロゲン化炭化水素、アニソールの如きエーテル、及び
水が含まれる。温度は−１０〜１００℃が好都合であ
り、例えば、１０〜５０℃である。アルコール残基がｔ
−ブチルである場合、例えば、８０〜１５０℃の温度に
加熱するだけで又はジフェニルエーテル又はジフェニル
スルホンの如き適当な希釈剤の存在下で都合良く除去す
ることもできる。
【００３６】Ｇがカルボキシを表し、Ｑが、Ｚ3 が式Ｘ
2 −ＣＯＯＨの基を表す式IV又はＶの基を表す式Ｉの化
合物は、Ｑが式IV又はＶの基を表しＺ3 が式Ｘ2 −ＣＯ
ＯＨ又はＸ2 −ＣＯＯＧ1 の基を表す式VIの化合物から
出発するこのプロセスによって調製することができるこ
とが理解できよう。
【００３７】（Ｂ）Ｒ1 が式IIの基でありＡがアミノメ
チル又はアミジノ基である式Ｉの化合物については、Ａ
1 が保護されたアミノメチル又はアミジノ基である式VI
I の化合物を脱保護する。
【００３８】Ａ1 は、該分子の他の部分に支障を来さず
に脱保護できるいずれの慣用の保護されたアミノメチル
又はアミジノ基であってもよい。保護基の例には、ｔ−
ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルの如
きオキシカルボニル基が含まれる。
【００３９】脱保護は、アミン保護基を除去するための
当該技術分野において既知の１又は２以上のあらゆる慣
用試薬及び条件を用いて行うことができる。ｔ−ブトキ
シカルボニル基は、加水分解により、例えば、トリフル
オロ酢酸の如き酸を用いる酸触媒加水分解により除去す
ることができる。適する溶媒には、塩化メチレンの如き
ハロゲン化炭化水素が含まれる。ベンジルオキシカルボ
ニル基は、例えば、活性炭担持パラジウムの如きパラジ
ウム触媒の存在下での水素化により好都合に除去するこ
とができる。温度は−１０〜１００℃が好都合であり、
例えば、１０〜５０℃である。
【００４０】幾つかの場合において、プロセス（Ａ）を
行うのに要求される反応条件は、プロセス（Ｂ）を行う
のに要求される反応条件と同じである。かかる場合、適
当なカルボキシ保護基及び適当に保護されたアミノメチ
ル又はアミジノ基を有する化合物から出発することによ
ってプロセス（Ａ）と（Ｂ）を同時に行うことが可能で
ある。かかる化合物は、式VIIIにより表される。
【００４１】（Ｃ）Ｒ2 及びＲ3 が水素原子を表す式Ｉ
の化合物については、式IXのイソシアネートを式Ｘのア
ミンと反応させる。
【００４２】適する溶媒には、塩化メチレンの如きハロ
ゲン化炭化水素及びアセトニトリルの如きニトリルが含
まれる。この反応は、−１０〜１００℃の温度で行うの
が好都合である。
【００４３】（Ｄ）Ｘ2 が式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）の
基である式Ｉの化合物については、式XI（式中、Ｘ2aは
ＣH2ＣＨ（ＮH2）である）の化合物又はその酸付加塩
を、式XII （式中、Ｕ1 は脱離原子又は脱離基である）
の化合物と反応させる。
【００４４】Ｕ1 の例には、塩素又は臭素の如きハロゲ
ン及びメタンスルホニルオキシ及びｐ−トルエンスルホ
ニルオキシの如き炭化水素系スルホニルオキシが含まれ
る。酸付加塩の例には、例えば塩酸塩が含まれる。この
反応は、−１０〜１２０℃の温度で行うのが好都合であ
り、好ましくは１０〜１００℃で行われる。適する溶媒
には、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル、ジ
メチルホルムアミドの如きアミド、アセトニトリルの如
きニトリル、塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素及
びエタノールの如きアルコールが含まれる。この反応
は、塩基、例えば、トリエチルアミンの如き３級アミン
の存在下で行うのが好都合である。
【００４５】（Ｅ）Ｒ1 が式IIの基であってＡが式Ｒa
Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−の基である式Ｉの化合物については、
式XIII（式中、Ｕ2 は脱離原子又は脱離基である）の化
合物を、式Ｒa ＮＨ2 の化合物又はその酸付加塩と反応
させる。
【００４６】Ｕ2 の例には、メチルチオの如き（１〜４
Ｃ）アルキルチオ基が含まれる。反応に適する溶媒に
は、メタノール又はエタノールの如きアルコール、及び
塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素が含まれる。こ
の反応は、−１０〜１００℃の温度で行うのが好都合で
ある。式Ｒa ＮＨ2 の化合物の酸付加塩は、例えば、酢
酸の如き有機酸又は塩酸の如き無機酸の付加塩であって
もよい。
【００４７】前述のプロセスで用いる中間体は、既知で
あるか又は既知化合物を調製するための既知の方法に類
似の方法により調製することができる。一般に、アシル
ウレイド基を含有する中間体は、適当なイソシアネート
誘導体を適当なアミンと反応させることによって調製す
ることができる。
【００４８】こうして、上記のプロセス（Ｃ）と類似の
方法により、式IXのイソシアネートを式XIV のアミンと
反応させることによって、Ｒ2 及びＲ3 が水素を表す式
VIの化合物を調製することができる。
【００４９】Ｒ1 が式IIの基であってＡがアミノメチル
基である式VIの化合物も、式VIIIの化合物を選択的に脱
保護することによって調製することができる。同じく、
式VII の化合物も、式VIIIの化合物を選択的に脱保護す
ることによって調製することができる。
【００５０】Ｒ2 及びＲ3 が水素を表す式VIIIの化合物
は、上記のプロセス（Ｃ）と類似の方法に従い、式XIV
のアミンを式XVのイソシアネートと反応させることによ
って調製することができる。
【００５１】式IX及びXVの化合物は、それぞれ式XVI 又
はXVIIの化合物を塩化オキサリルと反応させるこよによ
って調製することができる。この反応は、−１０〜１０
０℃の温度で行うのが好都合である。適する溶媒には、
塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素及びアセトニト
リルの如きニトリルが含まれる。
【００５２】Ｒ2 及びＲ3 が水素である式XIの化合物
は、プロセス（Ｃ）と類似の方法により、式IXのイソシ
アネートを式XVIII のアミン又はその保護された誘導体
と反応させた後、必要に応じて保護基を除去することに
より調製することができる。
【００５３】Ｕ2 が（１〜４Ｃ）アルキルチオ基である
式XIIIの化合物は、式XIX の化合物をアルキル化剤、例
えば、ヨウ化メチルの如きハロゲン化（１〜４Ｃ）アル
キルと反応させることによって調製することができる。
この反応に適する溶媒には、アセトンの如きケトンが含
まれる。好都合にも、この反応は、０〜１００℃の温度
で行うことができる。
【００５４】式XIX の化合物は、式XXの化合物を硫化水
素と反応させることによって調製することができる。こ
の反応は、トリエチルアミンの如き塩基の存在下、ピリ
ジンの如き溶媒の存在下で行うのが好都合である。
【００５５】Ｒ2 及びＲ3 が水素である式XXの化合物
は、式XXI のイソシアネートを式Ｘのアミンと反応させ
ることによって調製することができる。適する反応溶媒
には、アセトニトリルの如きニトリルが含まれる。
【００５６】式XXI の化合物は、式XXIIの化合物を塩化
オキサリルと反応させることによって調製することがで
きる。適する溶媒には、1,２−ジクロロエタンの如きハ
ロゲン化炭化水素が含まれる。
【００５７】式Ｉの化合物は、当該技術分野において周
知の方法によって、薬学的に許容できる塩及び／又は代
謝によって切断され得るエステル若しくはアミドに転化
することができる。例えば、薬学的に許容できる塩は、
式Ｉの化合物を、生理的に許容できるアニオンを付与で
きる酸又は生理的に許容できるカチオンを付与できる塩
基と反応させることによって生成させることができる。
薬学的に許容でき代謝によって切断され得るエステル又
はアミドはそれぞれ、式Ｉの化合物を常法を用いてエス
テル化するか、又は酸又はその反応性誘導体を適当なア
ミンと反応させることによって生成させることができ
る。同様に、式Ｉのキラルな化合物の光学活性体が必要
な場合は、適当な光学活性の出発原料を用いて上のプロ
セス（Ａ）〜（Ｅ）のいずれか１つを行っても、また、
ラセミ体を慣用操作によって、例えば、適当な酸の光学
活性体を用いて光学分割してもよい。
【００５８】酸の適当な反応性誘導体は、例えば、ハロ
ゲン化アシル、例えば、酸と無機の酸塩化物（例えば、
塩化チオニル）との反応により生成する塩化アシル；混
合無水物、例えば、酸とクロルギ酸イソブチルの如きク
ロルギ酸エステルとの反応によって生成する無水物；活
性エステル、例えば、酸とペンタフルオロフェノールの
如きフェノール又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
の如きアルコールとの反応によって生成するエステル；
アシルアジド、例えば、酸とジフェニルホスホリルアジ
ドの如きアジドとの反応によって生成するアジド；アシ
ルシアナイド、例えば、酸とジエチルホスホリルシアナ
イドの如きシアナイドとの反応によって生成するアナイ
ド；又は酸とジシクロヘキシルカルボジイミドの如きカ
ルボジイミドとの反応の生成物であってもよい。
【００５９】多くの中間体、例えば、式VI、VII 、VII
I、XI、XIII、XIX 及びXXの化合物は新規であり、本発
明の更なる側面を形成する。
【００６０】血小板凝集を阻害する式Ｉの化合物の能力
は、ボーン (Born) （Nature, 1962, 194, 927-929）に
より記載された試験法に基づく、次の操作を含む標準試
験（ａ）を用いて証明することができる： (i) 用量−応答曲線を作成するために、アデノシン二リ
ン酸（ＡＤＰ）を添加することによってヒトの、クエン
酸化した血小板に富む血漿を凝集させ； (ii) 試験化合物の量を増加させて（概して１０-5Ｍか
ら１０-10 Ｍまで）、ＡＤＰ刺激血小板凝集についての
用量−応答曲線を作成し；そして (iii) 幾つかの濃度にわたって平均化した、試験化合物
についての血小板凝集阻害の効力を示すｐＡ2 を、試験
化合物の存在下又は不存在下でのＡＤＰ凝集についての
計算した５０％応答値から計算する。
【００６１】試験（ａ）は、ラット、ウサギ、モルモッ
ト、マウス又はイヌの如き実験動物に試験化合物を投与
した後にヒト血液血小板の凝集への該試験化合物の ex
vivoでの作用を評価するために僅かに変更してもよい。
例えば、４匹の雄の絶食したアルダリイ・パーク・ウィ
スター (Alderley Park Wister) ラットの複数グループ
に試験化合物又は適当な賦形剤を経口投与し、適当な時
間間隔（投与後１、３、５及び８時間）でフルオタンで
麻酔して、心臓穿刺により出血させる。血液を3.２％ク
エン酸塩（９部の全血に対して１部）中に集めて、遠心
分離（４５００×ｇで１０分間）により血小板に乏しい
血漿（ｐｐｐ）を調製する。
【００６２】ヒト血液を3.２％クエン酸三ナトリウム塩
（９部の全血に対して１部）中に集め、遠心分離（２０
０×ｇで１５分間）して血小板に富む血漿（ｐｒｐ）を
調製する。
【００６３】等容量（１２５μｌ）のラットｐｐｐとヒ
トｐｒｐを一緒に混合し、ＡＤＰを添加して、その全部
をインキュベート（３７℃）し、そしてバイオデータ(B
ioData) 血小板凝集計内で攪拌（９００ｒｐｍ）する。
ＡＤＰで凝集が誘発され、試験化合物又は賦形剤を投与
した動物からのヒトｐｒｐ／ラットｐｐｐ混合物につい
てアゴニストＥＣ50値を計算する。各時点で平均濃度比
（賦形剤を投与した動物からのヒトｐｒｐ／ラットｐｐ
ｐ混合物中で５０％凝集を起こすＡＤＰの濃度で割っ
た、アンタゴニストを投与した動物からのヒトｐｒｐ／
ラットｐｐｐ混合物中で５０％凝集応答を起こすのに要
求されるＡＤＰの濃度）を計算する。
【００６４】次の標準試験（ｂ）を用いて、ＧＰIIｂ−
IIIaへのフィブリノーゲンの結合を阻害する式Ｉの化合
物の能力を証明することができ、次の操作を含む： (i) ヒト血小板溶解産物の調製 ６部の血液に対してクエン酸デキストロース（クエン酸
三ナトリウム８５ｍＭ、クエン酸７０ｍＭ、ｄ−グルコ
ース１１０ｍＭ）１部で抗凝結した全血の遠心分離（１
０００ｒｐｍ，１５分間）により、血小板に富む血漿
（ｐｒｐ）を採取する。プロスタサイクリン（ＰＧＩ
2 ，１μＭ）を該ｐｒｐに添加してから遠心分離（２４
００ｒｐｍ，１５分間）し、ウシ血清アルブミン3.５ｇ
／Ｌ、ＰＧＩ2 １μＭ及びヒルジン0.５Ｕ／ｍｌを含有
する修飾タイロード溶液（ＮａＣl １３０ｍＭ、ＫＣl
２６ｍＭ、ＮａＨＣO3１２ｍＭ、ＮａH2ＰＯ4 0.５ｍ
Ｍ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＣａＣｌ2 ２０ｍＭ、グルコー
ス１２ｍＭ、ＨＥＰＥＳ５ｍＭ）中に得られたペレット
を再懸濁する。該血小板懸濁液を遠心分離（２４００ｒ
ｐｍ，１５分間）し、得られたペレットを５００μｌの
細胞溶解緩衝液（オクチルグルコシド５０ｍＭ、ＨＥＰ
ＥＳ１０ｍＭ、ＮａＣl １５０ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍ
Ｍ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＰＭＳＦ１ｍＭ、ＮＥＭ１０ｍ
Ｍ、ロイペプチン0.１ｍＭ）中に再懸濁し、４℃で１５
分間攪拌してから２４００ｒｐｍで１５分間遠心分離す
る。上澄み液を４℃で貯蔵し、ペレットを５００μｌの
細胞溶解緩衝液中に再懸濁する。遠心分離プロセスを更
に３回繰り返して、プールした上澄み液を−７０℃で貯
蔵する。
【００６５】(ii) レセプター精製 ２ｍｌのペプチド（ＫＹＧＲＧＤＳ）結合ＣＮＢｒ活性
化セファローズアフィニティカラムを用いて、糖タンパ
ク質IIｂ−IIIaをヒト血小板溶解産物から単離する。1.
５ｍｌ容量の血小板溶解産物をカラムに充填し、４℃で
一晩放置する。該カラムに緩衝液（３０ｍｌ、オクチル
グルコシド２５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ、ＮａＣl １
５０ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍＭ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＰＭ
ＳＦ１ｍＭ、ＮＥＭ１０ｍＭ、ロイペプチン0.１ｍＭ）
を流して、全部で２ｍｌの画分を集める。ＨＨＬＧＧＡ
ＫＱＡＧＤＶ（２ｍｇ／ｍｌ）を含有する１２ｍｌの緩
衝液（ｐＨ7.５）でＧＰIIｂ−IIIaを溶出させ、４ｍｌ
の緩衝液を用いてカラムを洗浄し、ＧＲＧＤＳＰＧ（１
ｍｇ／ｍｌ）を含有する１２ｍｌの緩衝液（ｐＨ7.５）
で残りのＧＰIIｂ−IIIaを溶出させる。最後に、カラム
を２０ｍｌの緩衝液を用いて洗浄する。該カラムはその
ような試料３つまでに用いることができる。ゲル電気泳
動及びイムノブロッティングを用いてＧＰIIｂ−IIIaを
含有する画分を特定し、プールして−７０℃で貯蔵す
る。
【００６６】(iii) ＧＰIIｂ／IIIa ＥＬＩＳＡ コーティング緩衝液（トリス−ＨＣl ２０ｍＭ、ＮａＣ
l １５０ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍＭ、ｐＨ7.４）で希釈し
た１００μｌ精製ヒト血小板フィブリノーゲンレセプタ
ー（ＧＰIIｂ／IIIa）で９６ウェルマイクロタイタープ
レートをコーティングし、４℃で一晩放置する。洗浄用
緩衝液（トリス−ＨＣl ５０ｍＭ、ＮａＣl １００ｍ
Ｍ、ＣａＣｌ2 ２ｍＭ、ｐＨ7.４）を用いて該プレート
を洗浄し、２００μｌの２％ＢＳＡを添加して非特異的
結合を遮断する（２時間、３０℃）。インキュベーショ
ン（２時間、３０℃）する前に、賦形剤又は試験化合物
のいずれかを含有する１００μｌビオチニル化フィブリ
ノーゲン（１０ｎＭ）で該プレートを洗浄する。該プレ
ートを洗浄し、ストレプトアビジンと共にインキュベー
ト（５μｇ／ｍｌ、１時間、周囲温度）し、次いで再度
洗浄してから１００μｌビオチニル化ホースラディッシ
ュパーオキシダーゼを添加する（0.１μｇ／ｍｌ、１時
間、周囲温度）。次いで、該プレートを洗浄し、等容量
のパーオキシダーゼ基質（3,3',5,5'-テトラメチルベン
ジジン0.４ｇ／ｌ）とＨ2Ｏ2（0.０２％）とを直前に一
緒に混合して、各ウェルに１５０μｌを添加する。１０
〜１５分間発色させた後に６５０ｎｍで吸光度を読み取
る。
【００６７】略号 ＰＭＳＦ フッ化フェニルメチルスルホニル ＨＥＰＥＳ ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル〕エタンスルホン酸 ＮＥＭ Ｎ−エチルマレインイミド ビオチニル化フィブリノーゲン結合の５０％阻害を起こ
すのに要求される化合物の濃度を計算してｐＩＣ50（−
ｌｏｇ（ＩＣ50））として表現する。
【００６８】ここに例示した式Ｉの化合物は、上の試験
の少なくとも１つにおいて次の範囲内の作用を示すこと
が分かった： 試験（ａ）：＞4.５のｐＡ2 試験（ｂ）：＞4.５のｐＩＣ50 一般に、Ｇがカルボキシである式Ｉの化合物は、試験
（ａ）及び試験（ｂ）において、Ｇがエステル基である
化合物よりも高いレベルの活性を示すことが分かった。
しかしながら、経口投与での試験化合物の活性を評価で
きるように試験（ａ）を変更した場合は、該試験におい
て、Ｇがエステル基である化合物がＧがカルボキシであ
る化合物よりも概して高いレベルの活性を示すというこ
とが分かった。
【００６９】例えば、以下の実施例１に記載するメチル
エステル化合物は、試験（ａ）において7.６のｐＡ2 を
示し、試験（ｂ）において6.５のｐＩＣ50を示すのに、
実施例３のカルボン酸化合物は、試験（ａ）において8.
４のｐＡ2 を示し、試験（ｂ）において8.６のｐＩＣ50
を示すことが分かった。しかしながら、実施例２のｔ−
ブチルエステル化合物は、イヌに１ｍｇ／ｋｇで経口投
与した場合、８時間まで活性であることが分かった。従
って、理論に拘束されるものでなないが、Ｇがエステル
基を表す式Ｉの化合物が、Ｇがカルボキシ基である式Ｉ
の化合物のプロドラッグとして機能すると考えられる。
【００７０】先に述べたように、式Ｉの化合物は、細胞
接着（特に血小板凝集）が関与する疾患、例えば、静脈
又は動脈の血栓症（例えば、肺塞栓症、不安定なアンギ
ナ及び一過性虚血性発作を伴う卒中及び血栓現象）、心
筋梗塞、片頭痛、アテローム硬化症、血栓塞栓症及び血
栓治療中及び治療後の再閉塞の治療又は予防に用いるこ
とができる。該化合物は、経皮的管腔貫通冠状血管形成
術（ＰＴＣＡ）及び冠状動脈バイパス移植術後の再閉塞
又は再狭窄の予防にも有用であるといえる。該化合物
が、ＧＰIIｂ−IIIaへの接着分子の結合により媒介され
る他の疾患、例えば、癌の治療に有用であることも理解
できよう。
【００７１】従って、他の側面によれば、本発明は、有
効量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容でき代謝によっ
て切断され得るそのエステル若しくはアミド、又は薬学
的に許容できるその塩を投与することを含む、治療を必
要とする温血哺乳動物における血小板凝集を阻害する方
法を提供する。
【００７２】なお他の側面によれば、本発明は、有効量
の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容でき代謝によって切
断され得るそのエステル若しくはアミド、又は薬学的に
許容できるその塩を投与することを含む、治療を必要と
する温血動物におけるＧＰIIｂ−IIIaへのフィブリノー
ゲンの結合を阻害する方法を提供する。
【００７３】更なる側面によれば、本発明は、血小板凝
集が関与する疾患の予防又は治療のための医薬品の製造
のための、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容でき代謝に
よって切断され得るそのエステル若しくはアミド、又は
薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００７４】なお他の側面によれば、本発明は、ＧＰII
ｂ−IIIaへのフィブリノーゲンの結合が関与する疾患の
予防又は治療のための医薬品の製造のための、式Ｉの化
合物、又は薬学的に許容でき代謝によって切断され得る
そのエステル若しくはアミド、又は薬学的に許容できる
その塩の使用を提供する。
【００７５】一般に、式Ｉの化合物は、この目的のため
に経口、直腸、局所、静脈内、皮下、筋肉内又は吸入ル
ートにより投与されるので、投与ルート、患者の年齢及
び性別、及び治療すべき障害の重さに依り、0.０１〜５
０ｍｇ／ｋｇ体重の量が投与される。
【００７６】式Ｉの化合物は、一般に、式Ｉの化合物、
又は薬学的に許容でき代謝によって切断され得るそのエ
ステル若しくはアミド、又は薬学的に許容できるその塩
と共に薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含む
医薬組成物の形で用いられる。かかる組成物は、本発明
の更なる特徴を提供し、種々の投与形態で存在し得る。
例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤、溶液剤又
は懸濁剤の形態で；局所投与のためのクリーム剤又は軟
膏剤又は経皮（皮膚）パッチ剤の形態で；直腸投与のた
めの坐剤の形態で；静脈内又は筋肉内注射による投与の
ための無菌溶液又は懸濁液の形態で；吸入による投与の
ためのエアゾール剤又はネボライザ溶液又は懸濁液の形
態で；及びガス注入による投与のための、ラクトースの
如き薬学的に許容できる不活性固体希釈剤を伴った粉末
の形態であってもよい。投与ルートに依り、一般に該組
成物は、例えば１〜９９重量％の式Ｉの化合物を含む。
【００７７】該医薬組成物は、当該技術分野で周知の薬
学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを用いて、慣用
操作により得ることができる。経口投与用の錠剤及びカ
プセル剤は、例えば、セルロースアセテートフタレート
を含む腸溶性コーティングを施して、式Ｉの活性成分が
胃酸と接触するのを好都よく最小限にすることができ
る。
【００７８】本発明による化合物は、治療しようとする
疾患又は障害に有用であることが知られている１又は２
以上の物質と一緒に投与しても一緒に配合してもよく、
例えば、既知の血小板凝集阻害剤（例えば、アスピリ
ン、トロンボキサンアンタゴニスト又はトロンボキサン
シンターゼ阻害剤）、低脂血剤、抗高血圧剤、（ストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ (prou
rokinase) 、組織プラスミノーゲン活性化因子及びその
誘導体の如き）血栓崩壊剤、β−アドレナリン遮断因子
又は血管拡張剤が、心臓又は血管性疾患又は障害の治療
に用いる本発明の医薬組成物中に存在してもよい。
【００７９】治療用医薬品における用途に加えて、式Ｉ
の化合物は、新たな治療剤の研究の一部として、ネコ、
イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスの如き実験動物
における接着分子の作用の評価のための試験システムの
開発及び標準化における薬理学的道具としても有用であ
る。また、式Ｉの化合物は、それらの血小板凝集阻害特
性の故に、血液の貯蔵や、例えば、四肢又は臓器移植の
間に人工体外循環を受けている温血動物（又はその一
部）内の血液及び血管の生活能力の維持を助長するのに
用いることもできる。この目的に用いる場合、一般に、
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、例え
ば、血液中で0.１〜１０ｍｇ／Ｌの定常濃度になるよう
に投与する。
【００８０】次に、以下の非限定的な実施例により本発
明を説明する。特に断らない限り、 (i) 濃縮及び溶媒留去は減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）
ロータリーエバポレーターで行い； (ii) 操作は周囲温度、即ち、１８〜２６℃で行い； (iii) カラムクロマトグラフィーは、ドイツのダルムシ
ュタットにあるメルク社から入手できるシリカ（メルク
商品番号９３８５）で行い； (iv) 収率は説明のために示したに過ぎず、必ずしも究
めた方法で達成できる最大値ではなく； (v) プロトンＮＭＲスペクトルは、ジメチルスルホキシ
ド−ｄ6 中で、内部標準としてテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）を用いて、２００ＭＨｚ又は２５０ＭＨｚで普通
に測定し、ＴＭＳに対するｐｐｍで表した化学シフト
（δ値）として表し、主要ピークの指示には慣用的な略
号、即ち、ｓ，シングレット；ｍ，マルチプレット；
ｔ，トリプレット；ｂｒ，幅広いピーク；ｄ，ダブレッ
トを用い；そして （vi）エーテルはジエチルエーテルのことであり、ＴＨ
Ｆはテトラヒドロフランのことであり、ＤＭＳＯはジメ
チルスルホキシドのことである。
【００８１】
【実施例】実施例１ ： ４−〔３−（４−アミジノベンゾイル）ウ
レイド〕フェノキシ酢酸 メチル・酢酸塩 アセトン（１００ｍｌ）中に４−〔３−（４−チオカル
バモイルベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸メチル
（８７０ｍｇ）を懸濁し、ヨウ化メチル（１０ｍｌ）を
添加した。該攪拌した懸濁液を５０℃に加熱した。５０
℃で攪拌を続けながら、２４時間後及び４８時間後それ
ぞれに、更にヨウ化メチル（１０ｍｌ＋１０ｍｌ）を添
加した。溶媒を減圧留去し、４−〔３−（４−（メチル
チオ）カルボンイミドイルベンゾイル）ウレイド〕フェ
ノキシ酢酸メチルを橙褐色残渣として得、更に精製しな
かった。
【００８２】該残渣をメタノール（４０ｍｌ）中に懸濁
して４５〜５０℃に攪拌しながら加熱してから、メタノ
ール（２０ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（1.５４ｇ）の
溶液を添加した。４５〜５０℃で一晩攪拌した後、更に
メタノール（１０ｍｌ）及び酢酸アンモニウム（0.７７
ｇ）を添加して、該反応混合液を攪拌しながら７０℃に
加熱した。７０℃で更に２４時間攪拌した後、溶媒を減
圧留去して淡黄色固体を得、沸騰メタノールに溶かして
濾過し結晶化させて、表題の化合物（２０８ｍｇ）を黄
白色固体として得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
d6）：1.78 (3H,s), 3.71 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.9
3 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.91 (2H, d),8.14 (2H,
d), 9.00-11.00 (3H, br) ；マススペクトル ｍ／ｚ３
７１（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ18Ｈ18N4O5・1.０ＣH3
ＣO2Ｈ・0.７５H2Ｏの理論値：Ｃ，５4.１％；Ｈ，5.３
４％；Ｎ，１2.６％；実測値：Ｃ，５4.３％；Ｈ，5.０
％；Ｎ，１2.３％。
【００８３】必要な出発原料は次のように調製した。
【００８４】（ａ）４−アミノフェノキシ酢酸メチル・
塩酸塩（1.０９ｇ）を加温しながらジイソプロピルエチ
ルアミン（0.８６ｍｌ）を含有するアセトニトリル（５
０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、アセトニトリル
（５ｍｌ）中の４−シアノベンゾイルイソシアネート
（１ｇ，調製法はウェイカート(Weikert, R.J.) ら, J.
Med. Chem., 34, 1630 に記載されている）の溶液を、
周囲温度で攪拌しながら徐々に添加した。析出した固体
を沸騰アセトニトリルから結晶化させて、４−〔３−
（４−シアノベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸メ
チル（９３０ｍｇ）を黄白色固体として得た；m.p.２１
４〜２１７℃；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：3.
70 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.94 (2H, d), 7.48 (2H,
d), 8.02 (2H,d), 8.12 (2H, d), 10.49 (1H, s), 11.1
9 (1H, s)；マススペクトル ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）+
。
【００８５】（ｂ）ピリジン（４８ｍｌ）及びトリエチ
ルアミン（７ｍｌ）中の工程（ａ）の生成物（８５０ｍ
ｇ）の溶液をH2Ｓガスの層で覆い、周囲温度で１６時間
攪拌した。該反応混合液をを濃縮乾固して、残渣を乾燥
エーテル中で磨り潰した。得られた固体をエーテルで徹
底的に洗浄し、４−〔３−（４−チオカルバモイルベン
ゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸メチル（８８０ｍ
ｇ）を黄色固体として得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ
Ｏ−d6）：3.72 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.95 (2H,
d), 7.48 (2H, m), 7.93 (2H, d), 8.06 (2H, d), 9.65
(1H, br s), 10.05 (1H, br s), 10.62 (1H, s)。
【００８６】実施例２： ４−〔３−（４−アミジノベ
ンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸ｔ−ブチル 実施例１と同じようにして、４−〔３−（４−チオカル
バモイルベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸ｔ−ブ
チル（4.４ｇ）をヨウ化メチル（２５ｍｌ）及びアセト
ン（４５０ｍｌ）と反応させ、得られた生成物を酢酸ア
ンモニウム（１０ｇ）、メタノール（４００ｍｌ）及び
塩化メチレン（１００ｍｌ）と周囲温度で処理した。こ
れにより、粗製黄色固体（1.２ｇ）が生成した。これを
メタノールで磨り潰し、濾取し、メタノールで洗浄して
から、５０％酢酸水溶液（１５ｍｌ）と攪拌した。あら
ゆる固体物質を濾過して捨て、濾液を濃縮してエーテル
とメタノールの混合液中で磨り潰して、表題の化合物
（３００ｍｇ）を黄白色固体として得た；ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯ−d6）：1.44 (9H, s), 1.77 (1.8H,s),
4.62 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.92 (2
H, d), 8.15 (2H, d),9.50-10.4 (3H, br), 10.60 (1H,
s) ；マススペクトル ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）+ ；元
素分析：Ｃ21Ｈ24N4O5・0.６ＣH3ＣO2Ｈ・1.５H2Ｏの理
論値：Ｃ，５6.０％；Ｈ，6.２％；Ｎ，１1.７％；実測
値：Ｃ，５6.３％；Ｈ，6.２％；Ｎ，１1.１％。
【００８７】必要な出発原料は次のように調製した。
【００８８】（ａ）ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のクロルギ酸
ベンジル（１４ｍｌ）の溶液を、温度を０〜５℃に維持
しながら、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の４−アミノフェノ
ール（１１ｇ）の氷冷溶液に４０分間かけて滴下した。
添加し終わるとすぐに、該反応混合液を周囲温度で２時
間攪拌し、析出した固体を濾取して酢酸エチルとヘキサ
ンの混合液から結晶化させ、４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノフェノール（１1.３ｇ）を白色固体として得
た；m.p.１５３〜１５４℃；元素分析：Ｃ14Ｈ13ＮO3の
理論値：Ｃ，６9.１％；Ｈ，5.４％；Ｎ，5.８％；実測
値：Ｃ，６9.３％；Ｈ，5.３％；Ｎ，5.８％。
【００８９】（ｂ）ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１5.５ｍ
ｌ）を、工程（ａ）の生成物（２１ｇ）、無水炭酸カリ
ウム（２０ｇ）及びアセトン（４５０ｍｌ）の混合液に
１０分間かけて滴下した。添加し終わるとすぐに、該反
応混合液を周囲温度で一晩攪拌した。不溶物を濾過して
除いて濾液を濃縮乾固した。該固体残渣を酢酸エチルか
ら結晶化させ、４−ベンジルオキシカルボニルアミノフ
ェノキシ酢酸ｔ−ブチル（２5.１ｇ）を白色固体として
得た；m.p.１０９〜１１０℃；ＮＭＲスペクトル（ＤＭ
ＳＯ−d6）：1.42 (9H, s), 4.56 (2H, s), 5.12 (2H,
s), 6.82 (2H, d),7.31-7.43 (7H, m), 9.54 (1H, br
s)。
【００９０】（ｃ）氷酢酸（0.８ｍｌ）を含有するエタ
ノール（３００ｍｌ）中の工程（ｂ）の生成物（５ｇ）
の溶液に、アルゴン気流下で１０％Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍ
ｇ）を添加した。アルゴンを水素に置換して、該反応混
合液を水素雰囲気下で４時間攪拌した。触媒を珪藻土で
濾去してエタノールで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて
濃縮乾固し、４−アミノフェノキシ酢酸ｔ−ブチル・酢
酸塩（2.５ｇ）を褐色油として得た；ＮＭＲスペクトル
（ＤＭＳＯ−d6）：1.41 (9H, s), 1.86 (3H, s), 4.43
(2H, s), 5.12 (2H, s), 6.49 (2H, d), 6.60 (2H,
m)。
【００９１】（ｄ）実施例１の出発原料工程（ａ）と同
じようにして、工程（ｃ）の生成物（4.９ｇ）、トリエ
チルアミン（2.４５ｍｌ）、４−シアノベンゾイルイソ
シアネート（3.１ｇ）及びアセトニトリル（６００ｍ
ｌ）を周囲温度で３時間攪拌して１０℃で一晩貯蔵し、
４−〔３−（４−シアノベンゾイル）ウレイド〕フェノ
キシ酢酸ｔ−ブチル（4.６ｇ）を白色固体として直接得
た；m.p.２０８℃（分解）；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ
Ｏ−d6）：1.43 (9H, s), 4.62 (2H, s), 6.90 (2H,
d), 7.48 (2H, m), 7.98 (2H, d), 8.13 (2H, d), 10.4
8 (1H, s), 11.19 (1H, s)；マススペクトル ｍ／ｚ３
９５（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ21Ｈ21N3O5の理論値：
Ｃ，６3.８％；Ｈ，5.４％；Ｎ，１0.６％；実測値：
Ｃ，６3.７％；Ｈ，5.５％；Ｎ，１0.６％。
【００９２】（ｅ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ｄ）の生成物（3.５ｇ）、ピリジ
ン（２４５ｍｌ）、トリエチルアミン（３８ｍｌ）及び
H2Ｓガスを反応させて、４−〔３−（４−チオカルバモ
イルベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸ｔ−ブチル
（4.５ｇ）を黄色固体として得た；m.p.２４８℃（分
解）；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.45 (9H,
s), 4.62 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.95
(2H, d), 8.05 (2H, d), 9.63 (1H, d), 10.05 (1H,
s), 10.60 (1H, s), 11.05 (1H, s) ；マススペクトル
ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００９３】実施例３： ４−〔３−（４−アミジノベ
ンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸・トリフルオロ酢
酸塩 塩化メチレン（２ｍｌ）とアニソール（0.２５ｍｌ）の
混合液中の実施例２の生成物（１５４ｍｇ）の攪拌した
懸濁液に、０〜５℃でトリフルオロ酢酸（2.７ｍｌ）を
添加した。得られた溶液をその温度で２０分間攪拌して
から周囲温度で2.５時間攪拌した。該反応混合液を濃縮
し、残渣を乾燥エーテルで磨り潰した。固体を濾取しエ
ーテルで洗浄して、表題の化合物（９１ｍｇ）を淡黄色
固体として得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：
4.65 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.93 (2
H, d), 8.18 (2H, d), 9.31 (2H, br s), 9.45 (2H, br
s), 10.54 (1H, s), 11.21 (1H, s)；マススペクトル
ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：Ｃ17Ｈ16N4O5・
1.０ＣF3ＣO2Ｈの理論値：Ｃ，４8.５％；Ｈ，3.６％；
Ｎ，１1.９％；実測値：Ｃ，４8.５％；Ｈ，3.７％；
Ｎ，１1.８％。
【００９４】実施例４： ４−〔３−（６−アミジノピ
リド−３−イルカルボニル）ウレイド〕フェノキシ酢酸
ｔ−ブチル・酢酸塩 実施例１と同じようにして、４−〔３−（６−チオカル
バモイルピリド−３−イルカルボニル）ウレイド〕フェ
ノキシ酢酸ｔ−ブチル（2.７３ｇ）をヨウ化メチル（１
３ｍｌ）及びアセトン（２００ｍｌ）と反応させ、得ら
れた生成物を周囲温度で酢酸アンモニウム（６ｇ）、メ
タノール（３０ｍｌ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）で
処理した。これにより、粗製の固体が生成し、これを濾
取してメタノール及びアセトンで洗浄して、表題の化合
物（1.６８ｇ）を橙色固体として得た；m.p.２９０〜３
００℃（分解）；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：
1.43 (9H, s), 1.82 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.90 (2
H, d), 7.49 (2H, d), 8.29(1H, d), 8.52 (1H, dd),
9.18 (1H, d), 10.61 (1H, s)；マススペクトル ｍ／
ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ20Ｈ23N5O5・1.０
ＣH3ＣO2Ｈ・0.５H2Ｏの理論値：Ｃ，５4.８％；Ｈ，5.
８５％；Ｎ，１4.５％；実測値：Ｃ，５4.６％；Ｈ，6.
０％；Ｎ，１4.５％。
【００９５】必要な出発原料は次のように調製した。
【００９６】（ａ）1,２−ジクロロエタン（２８ｍｌ）
中の６−シアノニコチンアミド（Synthesis (1983), 31
6)（1.２ｇ）の攪拌した懸濁液に塩化オキサリル（1.３
ｍｌ）を添加し、この混合液を攪拌しながら2.５時間還
流した。該反応混合液を冷却して溶媒を減圧留去し、６
−シアノニコチノイルイソシアネートを黄色固体残渣と
して得た。次いで、実施例１の出発原料工程（ａ）と同
じようにして、この残渣、４−アミノフェノキシ酢酸ｔ
−ブチル・酢酸塩（1.５９ｇ）、トリエチルアミン（3.
８ｍｌ）及びアセトニトリル（全部で１４０ｍｌ）を周
囲温度で３時間攪拌した後に溶媒を留去して黄色固体を
得、これを濾取し、冷アセトニトリル及びヘキサンで洗
浄して乾燥し、４−〔３−（６−シアノピリド−３−イ
ルカルボニル）ウレイド〕フェノキシ酢酸ｔ−ブチル
（2.３７ｇ）を得た；m.p.２２０〜２２２℃（分解）；
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.48 (9H, s), 4.
67 (2H, s), 6.94 (2H, d), 7.52 (2H, d), 8.27 (1H,
d), 8.58 (1H, dd), 9.25 (1H,d), 10.41 (1H, s), 11.
40 (1H, s) ；マススペクトル ｍ／ｚ３９６（Ｍ）+。
【００９７】（ｂ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ａ）の生成物（2.２９ｇ）、ピリ
ジン（１０５ｍｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｌ）及
びH2Ｓガスを反応させて、４−〔３−（６−チオカルバ
モイルピリド−３−イルカルボニル）ウレイド〕フェノ
キシ酢酸ｔ−ブチル（2.７６ｇ）を黄色固体として得
た；m.p.２４８〜２４９℃（分解）；ＮＭＲスペクトル
（ＤＭＳＯ−d6）：1.44 (9H, s), 4.62 (2H, s), 6.90
(2H, d), 7.49 (2H, d), 8.48 (1H, dd), 8.58 (1H,
d), 9.10 (1H, d), 10.02 (1H, bs), 10.30 (1H, br
s), 10.49 (1H, s), 11.30 (1H, s) ；マススペクトル
ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００９８】実施例５： ４−〔３−（６−アミジノピ
リド−３−イルカルボニル）ウレイド〕フェノキシ酢酸
・トリフルオロ酢酸塩 実施例３と同じようにして、実施例４の生成物（３００
ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を反応させ、表
題の化合物（２８４ｍｇ）を橙色固体として得た；m.p.
２７０〜２７２℃（分解）；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ
Ｏ−d6）：4.65(2H, s), 6.90 (2H, d), 7.49 (2H, d),
8.37 (1H, d), 8.65 (1H, dd), 9.26(1H, d), 9.52 (2
H, s), 9.65 (2H, s), 10.42 (1H, s), 11.40 (1H, s)
；マススペクトル ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素
分析：Ｃ16Ｈ15N5O5・1.０ＣF3ＣO2Ｈ・0.２５H2Ｏの理
論値：Ｃ，４5.４％；Ｈ，3.５％；Ｎ，１4.７％；実測
値：Ｃ，４5.５％；Ｈ，3.６％；Ｎ，１4.３％。
【００９９】実施例６： （２Ｓ）−２−（ｎ−ブチル
スルホニルアミノ）−３−〔４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕フェニル〕プロピオン酸ｔ−ブ
チル・酢酸塩 実施例１と同じようにして、（２Ｓ）−２−（ｎ−ブチ
ルスルホニルアミノ）−３−〔４−〔３−（４−チオカ
ルバモイルベンゾイル）ウレイド〕フェニル〕プロピオ
ン酸ｔ−ブチル（2.４ｇ）をヨウ化メチル（２０ｍｌ）
及びアセトン（１５０ｍｌ）と反応させ、得られた生成
物を酢酸アンモニウム（4.４ｇ）、メタノール（５０ｍ
ｌ）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）と周囲温度で処理し
た。これにより、粗製淡黄色固体（2.３ｇ）が生成し
た。これを熱イソプロパノールから結晶化させて、表題
の化合物（1.３５ｇ）を黄白色固体として得た；ＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：0.81 (3H, t), 1.06 (1.
2H, d), 1.24 (2H, m), 1.39(11H, m), 1.78 (3H, s),
2.71 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.81(0.2
H, m), 3.99 (1H, m), 7.18 (2H, d), 7.54 (2H, d),
7.94 (2H, d), 8.15(2H, d), 8.50-10.50 (2H, br), 1
0.87 (1H, br s)；マススペクトル ｍ／ｚ５４６（Ｍ
＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ26Ｈ35N5O6Ｓ・1.０ＣH3ＣO2Ｈ
・0.５H2Ｏ・0.２（ＣH3)2ＣＨＯＨの理論値：Ｃ，５4.
８％；Ｈ，6.６９％；Ｎ，１1.２％；実測値：Ｃ，５4.
８％；Ｈ，6.８％；Ｎ，１1.０％。
【０１００】必要な出発原料は次のように調製した。
【０１０１】（ａ）液体イソブチレン（４５ｍｌ）を、
耐圧びん中の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロ
フェニル）プロピオン酸（7.２ｇ）、1,４−ジオキサン
（４５ｍｌ）及び濃硫酸（4.５ｍｌ）の混合液中にゆっ
くり添加した。該容器を密閉し、該反応混合液を周囲温
度で２４時間攪拌してから注意して開けた。過剰のイソ
ブチレンを蒸発させた。該反応混合液を酢酸エチル（２
５０ｍｌ）と0.２５ＭＮａＯＨ水溶液（３００〜４００
ｍｌ）の氷冷した混合液中に注ぎ込んだ。該２相系のｐ
Ｈを９と１０の間に調節して酢酸エチル層を分液した。
水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で再抽出し、合わせた
有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳO4）、濃縮し
て、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸ｔ−ブチル（6.９ｇ）を褐色油として
得、更に精製することなく使用した。
【０１０２】（ｂ）塩化メチレン（１００ｍｌ）中の工
程（ａ）の生成物（6.９ｇ）及びトリエチルアミン（3.
６４ｍｌ）の氷冷した溶液に、攪拌しながら、塩化メチ
レン（１０ｍｌ）中の塩化ブタンスルホニル（4.１ｇ）
の溶液を１５分間かけて滴下した。該反応混合液を低温
で２時間攪拌してから、周囲温度で更に２時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去して、残渣を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）と水（１００ｍｌ）に分配した。有機層を分液して
水、希ＫＨＳO4水、希ＮａＨＣO3水、食塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳO4）、濃縮した。固体残渣を濾取して、少
量のエーテルを含有するヘキサンで洗浄して、（２Ｓ）
−２−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−（４−ニ
トロフェニル）プロピオン酸ｔ−ブチル（6.６５ｇ）を
黄白色固体として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
l3）：0.90 (3H, t), 1.36 (2H, m), 1.45(9H, s), 1.6
8 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.18 (2H, m), 4.28 (1H,
m), 5.01 (1H, d), 7.43 (2H, d), 8.19 (2H, d)。
【０１０３】（ｃ）メタノール（３０ｍｌ）中の工程
（ｂ）の生成物（2.９ｇ）とギ酸アンモニウム（1.９０
ｇ）の溶液に、アルゴン気流下で１０％Ｐｄ−Ｃ（４５
０ｍｇ）を添加した。該反応混合液を周囲温度で６時間
攪拌してから、珪藻土を用いて触媒を濾去し、メタノー
ル（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を濃
縮乾固し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と希ＫＨＳO4
水（５０ｍｌ）に分配した。有機層を分液して水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳO4）して濃縮すると残渣がゆっくりと
固体化した。こうして、（２Ｓ）−２−（ｎ−ブチルス
ルホニルアミノ）−３−（４−アミノフェニル）プロピ
オン酸ｔ−ブチル（2.５９ｇ）を黄白色固体として得
た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣl3）：0.90 (3H, t), 1.
36 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.67 (2H, m), 2.77 (2H,
m), 2.93 (2H, m), 3.62 (2H, br s), 4.16 (1H, m),
4.68 (1H, d), 6.61 (2H, d), 6.99 (2H, d) ；マスス
ペクトルｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１０４】（ｄ）実施例１の出発原料工程（ｃ）と同
じようにして、アセトニトリル（全部で１００ｍｌ）中
の工程（ｃ）の生成物（2.５９ｇ）及び４−シアノベン
ゾイルイソシアネート（1.２９ｇ）を周囲温度で１時間
攪拌し、１０℃で一晩貯蔵して固体を得、イソプロパノ
ールから結晶化して、（２Ｓ）−２−（ｎ−ブチルスル
ホニルアミノ）−３−〔４−〔３−（４−シアノベンゾ
イル）ウレイド〕フェニル〕プロピオン酸ｔ−ブチル
（2.３２ｇ）を白色固体として得た；m.p.１７１〜１７
３℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣl3）：0.90 (3H, t),
1.37 (2H, m), 1.49(9H, s), 1.73 (2H, m), 2.90 (2H,
t), 3.11 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.61 (1H, d), 7.1
9 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.19 (2H,
d), 9.92 (1H, br s), 10.78 (1H, br s) ；マススペク
トル ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１０５】（ｅ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ｄ）の生成物（2.３２ｇ）、ピリ
ジン（８８ｍｌ）、トリエチルアミン（１３ｍｌ）及び
H2Ｓガスを反応させて、（２Ｓ）−２−（ｎ−ブチルス
ルホニルアミノ）−３−〔４−〔３−（４−チオカルバ
モイルベンゾイル）ウレイド〕フェニル〕プロピオン酸
ｔ−ブチル（2.４ｇ）を黄色固体として得た；ＮＭＲス
ペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：0.79 (3H, t), 1.22 (2H,
m), 1.38 (11H, m), 2.70 (2H, t), 2.79 (1H, m), 2.9
5 (1H, m), 3.95 (1H, m), 7.27 (2H, d), 7.53 (2H,
d), 7.68 (1H, d),7.96 (2H, d), 8.03 (2H, d), 9.66
(1H, br s), 10.05 (1H, br s), 10.74 (1H, s), 11.10
(1H, s)；マススペクトル ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋Ｈ）
+ 。
【０１０６】実施例７： （２Ｓ）−２−（ｎ−ブチル
スルホニルアミノ）−３−〔４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕フェニル〕プロピオン酸・トリ
フルオロ酢酸塩と酢酸塩との混合物 実施例３と同じようにして、（２Ｓ）−２−（ｎ−ブチ
ルスルホニルアミノ）−３−〔４−〔３−（４−アミノ
ベンゾイル）ウレイド〕フェニル〕プロピオン酸ｔ−ブ
チル・酢酸塩（１００ｍｇ）、アニソール（１ｍｌ）及
びトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）を反応させ、エーテルで
磨り潰して固体を得、５０％酢酸水溶液（１０ｍｌ）に
溶解し、エーテルで洗浄し、濾過して一晩凍結乾燥し、
表題の化合物の混合物（６５ｍｇ）を白色固体として得
た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：0.80 (3H,
t), 1.23 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.92 (0.9H, s), 2.
72 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.89 (0.2
H, m), 7.05 (1H, br s), 7.28 (2H, d), 7.50 (2H,
d), 7.94 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.60-10.70 (3H, b
r), 10.66 (1H, s) ；マススペクトル ｍ／ｚ４９０
（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ22Ｈ27N5O6Ｓ・0.７ＣF3Ｃ
O2Ｈ・0.３ＣH3ＣO2Ｈ・0.２５H2Ｏの理論値：Ｃ，４8.
７％；Ｈ，5.０１％；Ｎ，１1.８％；実測値：Ｃ，４8.
７％；Ｈ，5.３％；Ｎ，１1.９％。
【０１０７】実施例８： ４−〔３−（４−アミジノベ
ンゾイル）ウレイド〕−２−（ｔ−ブトキシメトキシ）
フェノキシ酢酸ｔ−ブチル・酢酸塩 実施例１と同じようにして、４−〔３−（４−チオカル
バモイルベンゾイル）ウレイド〕−２−（ｔ−ブトキシ
メトキシ）フェノキシ酢酸ｔ−ブチル（2.４ｇ）をヨウ
化メチル（９ｍｌ）及びアセトン（１３０ｍｌ）と反応
させ、得られた生成物を酢酸アンモニウム（５ｇ）、メ
タノール（１５０ｍｌ）及び塩化メチレン（１５０ｍ
ｌ）と周囲温度で処理した。これにより、粗製固体が生
成した。これをメタノールで磨り潰し、濾取し、エーテ
ル、メタノール及び水で洗浄し、高真空下で乾燥して、
表題の化合物（1.３ｇ）を黄白色固体として得た；ＮＭ
Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.44 (9H, s), 1.45
(9H, s), 1.77 (3H, s), 4.62(2H, s), 4.67 (2H, s),
6.90 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.91(2
H, d), 8.12 (2H, d), 10.75 (1H, br s) ；マススペク
トル ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ27Ｈ34
N4O8・1.０ＣH3ＣO2Ｈ・1.２５H2Ｏの理論値：Ｃ，５5.
７％；Ｈ，6.５％；Ｎ，9.０％；実測値：Ｃ，５5.６
％；Ｈ，6.１％；Ｎ，8.９％。
【０１０８】必要な出発原料は次のように調製した。
【０１０９】（ａ）実施例２の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４ｍｌ）、４
−ニトロカテコール（５ｇ）、無水炭酸カリウム（１４
ｇ）及びアセトン（２００ｍｌ）を反応させて、酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶化させ、3,４−ジ−ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシニトロベンゼン（１1.７ｇ）を黄
白色固体として得た；m.p.９０〜９２℃；ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯ−d6）：1.45 (18H, s), 4.83 (2H, s),
4.87 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.92 (1
H, dd)；元素分析：Ｃ18Ｈ25ＮO8の理論値：Ｃ，５6.４
％；Ｈ，6.６％；Ｎ，3.７％；実測値：Ｃ，５6.２％；
Ｈ，6.５％；Ｎ，3.６％。
【０１１０】（ｂ）実施例６の出発原料工程（ｃ）と同
じようにして、工程（ａ）の生成物（1.１ｇ）、ギ酸ア
ンモニウム（５７０ｍｇ）、メタノール（３０ｍｌ）及
び１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）から、3,４−ジ−ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシアニリン（８５０ｍｇ）を
淡黄色油として得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
d6）：1.45 (18H, s), 4.43 (2H, s), 4.53 (2H, s),
4.73 (2H, s), 6.07 (1H, dd), 6.15 (1H, d), 6.65 (1
H, dd) ；マススペクトル ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｎａ）+
。
【０１１１】（ｃ）実施例１の出発原料工程（ａ）と同
じようにして、工程（ｂ）の生成物（2.５５ｇ）、４−
シアノベンゾイルイソシアネート（1.１ｇ）及びアセト
ニトリル（全部で１５０ｍｌ）を周囲温度で１時間攪拌
し、１０℃で一晩貯蔵して固体を得、メタノール／酢酸
エチルから結晶化させて、４−〔３−（４−シアノベン
ゾイル）ウレイド〕−２−（ｔ−ブトキシメトキシ）フ
ェノキシ酢酸ｔ−ブチル（2.３８ｇ）を白色固体として
得た；m.p.１６１〜１６２℃；ＮＭＲスペクトル（ＤＭ
ＳＯ−d6）：1.46 (18H, s), 4.62 (2H, s), 4.68 (2H,
s), 6.90 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 8.
00 (2H, d), 8.15 (2H, d), 10.50 (1H, s), 11.2 (1H,
s) ；マススペクトル ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【０１１２】（ｄ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ｃ）の生成物（2.２ｇ）、ピリジ
ン（１８６ｍｌ）、トリエチルアミン（２６ｍｌ）及び
H2Ｓガスを反応させて、４−〔３−（４−チオカルバモ
イルベンゾイル）ウレイド〕−２−（ｔ−ブトキシメト
キシ）フェノキシ酢酸ｔ−ブチル（2.６ｇ）を黄色固体
として得た；m.p.１９８〜１９９℃；ＮＭＲスペクトル
（ＤＭＳＯ−d6）：1.43(9H, s), 1.44 (9H, s), 4.61
(2H, s), 4.66 (2H, s), 6.89 (1H, d), 7.09 (1H, d
d), 7.27 (1H, d), 7.98 (4H, m), 9.68 (1H, s), 10.0
2 (1H, s), 10.66(1H, s), 11.07 (1H, s)；マススペク
トル ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【０１１３】実施例９： ４−〔３−（４−アミジノベ
ンゾイル）ウレイド〕−２−（カルボキシメトキシ）フ
ェノキシ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 実施例３と同じようにして、実施例８の生成物（３００
ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を反応させて、表
題の化合物（１４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た；Ｎ
ＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6＋ＣF3ＣO2Ｈ）：4.71
(2H, s), 4.76 (2H, s), 6.95 (1H, d), 7.18 (1H, d
d), 7.32 (1H, d), 7.98 (2H, d), 8.27 (2H, d), 9.08
(2H, br s), 9.49 (2H, br s) ；マススペクトル ｍ
／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ19Ｈ18N4O8・0.
２ＣF3ＣO2Ｈ・0.５H2Ｏの理論値：Ｃ，５0.４％；Ｈ，
4.２％；Ｎ，１2.１％；実測値：Ｃ，５0.３％；Ｈ，4.
１％；Ｎ，１1.８％。
【０１１４】実施例１０： ４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕−２−フルオロフェノキシ酢酸
・トリフルオロ酢酸塩 実施例１と同じようにして、４−〔３−（４−チオカル
バモイルベンゾイル）ウレイド〕−２−フルオロフェノ
キシ酢酸ｔ−ブチル（５０９ｍｇ）をヨウ化メチル（3.
２ｍｌ）及びアセトン（４０ｍｌ）と周囲温度で反応さ
せ、得られた生成物を酢酸アンモニウム（６８２ｍ
ｇ）、メタノール（１２ｍｌ）及び塩化メチレン（１２
ｍｌ）とやはり周囲温度で処理した。これにより、黄白
色固体が生成し、エーテルで洗浄し、逆相シリカカラム
及び0.１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル
／水移動相を用いて精製し、凍結乾燥後して表題の化合
物（５０ｍｇ）を白色のふわふわした固体として得た；
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.44 (9H, s), 4.
73 (2H, s), 7.08 (1H, t), 7.27 (1H, m), 7.62 (1H,d
d), 7.92 (2H, d), 8.19 (2H, d), 9.22 (2H, br s),
9.47 (2H, br s), 10.63(1H, s), 11.28 (1H, s) ；マ
ススペクトル ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：
Ｃ21Ｈ23ＦN4O5・1.０ＣF3ＣO2Ｈ・0.５H2Ｏの理論値：
Ｃ，４9.９％；Ｈ，4.５５％；Ｎ，１0.１％；実測値：
Ｃ，４9.８％；Ｈ，4.４％；Ｎ，１0.１％。
【０１１５】必要な出発原料は次のように調製した。
【０１１６】（ａ）実施例２の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（5.６ｍｌ）、２
−フルオロ−４−ニトロフェノール（５ｇ）、無水炭酸
カリウム（5.３ｇ）及びアセトン（２００ｍｌ）を反応
させて、２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ酢酸ｔ−
ブチル（8.３ｇ）を黄白色固体として得た；m.p.６２〜
６４℃；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.49 (9
H, s), 4.70 (2H, s), 6.94 (1H, m), 8.01 (2H, m)；
マススペクトル ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１１７】（ｂ）実施例６の出発原料工程（ｃ）と同
じようにして、工程（ａ）の生成物（８ｇ）、ギ酸アン
モニウム（6.５８ｇ）、メタノール（３００ｍｌ）及び
１０％Ｐｄ−Ｃ（３ｇ）を反応させて、４−アミノ−２
−フルオロフェノキシ酢酸ｔ−ブチル（6.５ｇ）を黄色
油として得た；マススペクトル ｍ／ｚ２４１
（Ｍ）+；２６４（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【０１１８】（ｃ）実施例１の出発原料工程（ａ）と同
じようにして、工程（ｂ）の生成物（1.６５ｇ）、４−
シアノベンゾイルイソシアネート（1.１８ｇ）及びアセ
トニトリル（１３０ｍｌ）を周囲温度で１時間攪拌し、
１０℃で一晩貯蔵して固体を得、メタノール／酢酸エチ
ルから２回結晶化させて、４−〔３−（４−シアノベン
ゾイル）ウレイド〕−２−フルオロフェノキシ酢酸ｔ−
ブチル（５０４ｍｇ）を得た；ｍ／ｚ４１３（Ｍ）+ ；
４３６（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【０１１９】（ｄ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ｃ）の生成物（５０４ｍｇ）、ピ
リジン（３５ｍｌ）、トリエチルアミン（５ｍｌ）及び
H2Ｓガスを反応させて、４−〔３−（４−チオカルバモ
イルベンゾイル）ウレイド〕−２−フルオロフェノキシ
酢酸ｔ−ブチル（５０９ｍｇ）を得た；ｍ／ｚ４４７
（Ｍ）+ ；４６０（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【０１２０】実施例１１： ４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕−３−メチルフェノキシ酢酸・
トリフルオロ酢酸塩 実施例１と同じようにして、４−〔３−（４−チオカル
バモイルベンゾイル）ウレイド〕−３−メチルフェノキ
シ酢酸ｔ−ブチル（６７０ｍｇ）をヨウ化メチル（2.８
ｍｌ）及びアセトン（８０ｍｌ）と周囲温度で反応さ
せ、得られた生成物を酢酸アンモニウム、メタノール
（７０ｍｌ）及び塩化メチレン（２５ｍｌ）とやはり周
囲温度で処理した。これにより、黄白色固体が生成し、
エーテルで洗浄してから、逆相シリカクロマトグラフィ
ー及び0.１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリ
ル／水移動相を用いて精製し、凍結乾燥してメタノール
／エーテルから沈澱させ、表題の化合物（１５０ｍｇ）
を白色のふわふわした固体として得た；ＮＭＲスペクト
ル（ＤＭＳＯ−d6）：1.46 (9H, s), 2.27 (3H, s), 4.
63 (2H, s), 6.74 (1H, dd), 6.83 (1H, d), 7.73 (1H,
d), 7.92 (2H, d), 8.20 (2H, d), 9.23 (2H, br s),
9.47 (2H, br s), 10.48 (1H, s), 11.30 (1H, s) ；マ
ススペクトル ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：
Ｃ22Ｈ26ＦN4O5・1.３ＣF3ＣO2Ｈの理論値：Ｃ，５1.４
％；Ｈ，4.７９％；Ｎ，9.７５％；実測値：Ｃ，５1.２
％；Ｈ，4.７％；Ｎ，9.８％。
【０１２１】必要な出発原料は次のように調製した。
【０１２２】（ａ）実施例２の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（2.９ｍｌ）、３
−メチル−４−ニトロフェノール（2.５ｇ）、無水炭酸
カリウム（2.７ｇ）及びアセトン（１００ｍｌ）を反応
させて、３−メチル−４−ニトロフェノキシ酢酸ｔ−ブ
チル（4.１９ｇ）を黄白色固体として得た；ＮＭＲスペ
クトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.44 (9H, s), 2.56 (3H,
s), 4.71 (2H, s), 6.94 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 8.0
6 (1H, d) ；マススペクトル ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）
+ 。
【０１２３】（ｂ）メタノール（２５０ｍｌ）中の工程
（ａ）の生成物（4.１８ｇ）の溶液に、アルゴン気流下
でｐ−トルエンスルホン酸１水和物（2.９９ｇ）を添加
し、続いて１０％Ｐｄ−Ｃ（1.８ｇ）を添加した。アル
ゴンを水素に置換して、該反応混合液を水素雰囲気下で
６時間攪拌した。触媒を珪藻土で濾去してメタノールで
洗浄した。青色に着色した濾液と洗浄液をほぼ濃縮乾固
し、過剰のエーテルを添加した。−１０℃で一晩貯蔵し
て、結晶化した固体を濾取し、エーテルで洗浄して乾燥
し、４−アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸ｔ−ブチル
・ｐ−トルエンスルホン酸塩（2.９３ｇ）を黄白色固体
として得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.42
(9H, s), 2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.63 (2H,
s), 6.82 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 7.12 (2H, d), 7.2
4 (1H, d), 7.48 (2H, d), 9.50 (3H,br s)；マススペ
クトル ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【０１２４】（ｃ）実施例１の出発原料工程（ａ）と同
じようにして、工程（ｂ）の生成物（2.９ｇ）、４−シ
アノベンゾイルイソシアネート（1.２３ｇ）、ジイソプ
ロピルエチルアミン（1.２３ｍｌ）及びアセトニトリル
（全部で１２５ｍｌ）を周囲温度で一晩攪拌して固体を
得、アセトニトリル／エーテルから結晶化させて、４−
〔３−（４−シアノベンゾイル）ウレイド〕−３−メチ
ルフェノキシ酢酸ｔ−ブチル（６１１ｍｇ）を黄白色固
体として得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.
44 (9H, s), 2.27 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.73 (1H,
dd), 6.81 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.00 (2H, d), 8.1
3 (2H, d), 10.41 (1H, s), 11.23 (1H, s) ；マススペ
クトル ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【０１２５】（ｄ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ｃ）の生成物（６１１ｍｇ）、ピ
リジン（７０ｍｌ）、トリエチルアミン（１０ｍｌ）及
びH2Ｓガスを反応させて、４−〔３−（４−チオカルバ
モイルベンゾイル）ウレイド〕−３−メチルフェノキシ
酢酸ｔ−ブチル（６６０ｍｇ）を黄色固体として得た；
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.44 (9H, s), 2.
27 (3H, s), 4.61 (2H,s), 6.76 (1H, dd), 6.83 (1H,
d), 7.76 (1H, d), 7.95 (2H, d), 8.05 (2H, d), 9.67
(1H, br s), 10.06 (1H, br s), 10.55 (1H, s), 11.1
2 (1H, s)；マススペクトル ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ 。
【０１２６】実施例１２： ４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕−３−メチルフェノキシ酢酸イ
ソプロピル・酢酸塩 実施例１と同じようにして、４−〔３−（４−チオカル
バモイルベンゾイル）ウレイド〕−３−メチルフェノキ
シ酢酸イソプロピル（１2.２３ｇ）をヨウ化メチル（１
００ｍｌ）及びアセトン（７５０ｍｌ）と周囲温度で反
応させ、得られた生成物を酢酸アンモニウム（１5.４
ｇ）、メタノール（３５０ｍｌ）及び塩化メチレン（３
００ｍｌ）と周囲温度で３日間処理してから５時間還流
した。該混合物を熱時濾過し、エーテルで濁るまで希釈
し１０℃で一晩貯蔵して固体を得、これを濾取して、メ
タノール／塩化メチレン／エーテル（１：１：２，１０
０ｍｌ）及びエーテルで洗浄して乾燥し、表題の化合物
（7.８８ｇ）を淡黄色固体として得た；ＮＭＲスペクト
ル（ＤＭＳＯ−d6）：1.23 (6H, d), 2.28 (3H, s),4.7
1 (2H, s), 5.01 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 6.86 (1H,
d), 7.78 (1H, d), 7.91 (2H, d), 8.15 (2H, d), 10.5
5 (1H, br s) ；元素分析：Ｃ21Ｈ24N4O5・1.０ＣH3ＣO
2Ｈ・0.２１ H2Oの理論値：Ｃ，５8.０％；Ｈ，6.０１
％；Ｎ，１1.８％；実測値：Ｃ，５7.４％；Ｈ，6.１
％；Ｎ，１1.５％。
【０１２７】必要な出発原料は次のように調製した。
【０１２８】（ａ）実施例２の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、ブロモ酢酸イソプロピル（１3.９ｍ
ｌ）、３−メチル−４−ニトロフェノール（１５ｇ）、
無水炭酸カリウム（１6.２５ｇ）及びアセトン（５００
ｍｌ）を反応させて、３−メチル−４−ニトロフェノキ
シ酢酸イソプロピル（２2.２ｇ）を黄白色固体として得
た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.22 (6H,
d), 2.54 (3H, s), 4.89 (2H,s), 5.00 (1H, m), 6.96
(1H, dd), 7.04 (1H, d), 8.03 (1H, d) ；マススペク
トル ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１２９】（ｂ）実施例１１の出発原料工程（ｂ）と
同じようにして、工程（ｂ）の生成物（１4.３５ｇ）、
酢酸エチル（６０ｍｌ）、イソプロパノール（５００ｍ
ｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１1.４１ｇ）
及び酸化白金触媒（４００ｍｇ）を水素気流下で３０時
間処理して紫色油を得、これを少量のイソプロパノール
中に再溶媒してエーテルで希釈した後１０℃で貯蔵する
と固体が得られた。これを濾取してエーテルで洗浄し乾
燥した。こうして、４−アミノ−３−メチルフェノキシ
酢酸イソプロピル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（１5.７
５ｇ）を黄白色固体として得た；m.p.１１９〜１２１
℃；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.21 (6H,
d), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 4.74 (2H, s), 4.98
(1H, m), 6.84(1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.12 (2H,
d), 7.25 (1H, d), 7.48 (2H, d), 9.60(3H, br s)；マ
ススペクトル ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１３０】（ｃ）実施例１の出発原料工程（ａ）と同
じようにして、工程（ｂ）の生成物（１５ｇ）、４−シ
アノベンゾイルイソシアネート（6.３ｇ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（８ｍｌ）及びアセトニトリル（全部
で４００ｍｌ）を周囲温度で1.５時間攪拌し１０℃で一
晩貯蔵して固体を得、これを濾取して、アセトニトリル
／エーテル（３：１）及びエーテルで洗浄した。該物質
をアセトニトリルから再結晶して、４−〔３−（４−シ
アノベンゾイル）ウレイド〕−３−メチルフェノキシ酢
酸イソプロピル（１1.３６ｇ）を黄白色固体として得
た；m.p.２３３〜２３４℃；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ
Ｏ−d6）：1.23 (6H, d), 2.26 (3H, s), 4.69 (2H,
s), 5.00 (1H, m), 6.78 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 7.7
5 (1H, d), 8.01 (2H, d), 8.13 (2H, d), 10.42 (1H,
s), 11.26 (1H, s) ；マススペクトルｍ／ｚ４１８（Ｍ
＋Ｎａ）+ 。
【０１３１】（ｄ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ｃ）の生成物（１1.３６ｇ）、ピ
リジン（５００ｍｌ）、トリエチルアミン（７０ｍｌ）
及びH2Ｓガスを反応させて、４−〔３−（４−チオカル
バモイルベンゾイル）ウレイド〕−３−メチルフェノキ
シ酢酸イソプロピル（１2.２３ｇ）を黄色固体として得
た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.24 (6H,
d), 2.28 (3H, s), 4.69 (2H, s), 5.01 (1H, m), 6.78
(1H, dd), 6.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.96 (2H,
d), 8.05 (2H, d), 9.65 (1H, br s), 10.04 (1H, br
s), 10.56 (1H, s), 11.11 (1H, s)；マススペクトル
ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【０１３２】実施例１３： ４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕−３−メチルフェノキシ酢酸イ
ソプロピル・塩酸塩 ４−〔３−（４−アミジノベンゾイル）ウレイド〕−３
−メチルフェノキシ酢酸イソプロピル・酢酸塩（５ｇ）
とメタノール（２５０ｍｌ）の混合液を還流してから、
メタノール（５０ｍｌ）中のピリジン塩酸塩（1.３４
ｇ）の溶液を添加した。得られた混合液を全ての固体が
溶解するまで還流した。該熱溶液をイソプロパノール
（１００ｍｌ）で希釈し、素早く濾過し、濾液を再度イ
ソプロパノール（１００ｍｌ）で希釈した。１０℃で一
晩貯蔵して析出した固体を濾取し、イソプロパノール／
エーテル（１：１）及びエーテルで洗浄して乾燥し、表
題の化合物（4.１７ｇ）を黄白色固体として得た；m.p.
２５７〜２５８℃；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
d6）：1.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.
00 (1H, m), 6.79 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.75 (1H,
d), 7.95 (2H, d), 8.21 (2H, d), 9.30 (2H, br s),
9.54 (2H, br s), 10.48 (1H, s), 11.29 (1H, s) ；マ
ススペクトル ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：
Ｃ21Ｈ24N4O5・1.０ＨＣｌ・0.０２H2Ｏの理論値：Ｃ，
５6.１％；Ｈ，5.６２％；Ｎ，１2.５％；実測値：Ｃ，
５5.８％；Ｈ，5.５％；Ｎ，１2.３％。
【０１３３】実施例１４： ４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕−３−メチルフェノキシ酢酸 ４−〔３−（４−アミジノベンゾイル）ウレイド〕−３
−メチルフェノキシ酢酸イソプロピル・酢酸塩（５００
ｍｇ）、水（５０ｍｌ）、５０％酢酸水溶液（1.５ｍ
ｌ）及び２Ｎ ＨＣｌ（1.５ｍｌ）の混合液を攪拌し、
全ての固体が溶解するまで９０〜１００℃に加熱した。
次いで、該熱溶液を素早く濾過し、濾液を８０〜８５℃
に加熱してその温度で３日間貯蔵した。該混合液を冷却
して固体を濾取し、水、メタノール及びエーテルで徹底
的に洗浄した。該固体を還流しているメタノール／塩化
メチレン（４：１，５０ｍｌ）中に懸濁させた。不溶物
を濾取し、熱メタノール及びエーテルで洗浄して乾燥
し、表題の化合物（２５０ｍｇ）を淡黄色固体として得
た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6＋ＣF3ＣO2Ｈ）：
2.30 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.81 (1H, dd), 6.89 (1
H, d), 7.78 (1H, d), 7.97 (2H, d), 8.24 (2H, d),
9.17 (2H, br s), 9.48 (2H, br s), 10.51 (1H,s), 1
1.25 (1H, s) ；ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分
析：Ｃ18Ｈ18N4O5・1.２５H2Ｏの理論値：Ｃ，５5.０
％；Ｈ，5.２６％；Ｎ，１4.３％；実測値：Ｃ，５4.９
％；Ｈ，5.３％；Ｎ，１4.２％。
【０１３４】実施例１５： ４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸エチル・酢酸塩 実施例１と同じようにして、４−〔３−（４−チオカル
バモイルベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸エチル
（１１ｇ）をヨウ化メチル（１１０ｍｌ）及びアセトン
（１０００ｍｌ）と周囲温度で反応させ、得られた生成
物を酢酸アンモニウム（１４ｇ）、エタノール（４００
ｍｌ）及び塩化メチレン（３００ｍｌ）と処理した。こ
れにより、淡黄色固体が生成し、塩化メチレン／エタノ
ール（９：１）、塩化メチレン及びエーテルで洗浄して
固体（6.２ｇ）を得、これを沸騰エタノール／アセトニ
トリルから再結晶して、表題の化合物（3.３ｇ）を淡黄
色固体として得た；m.p.＞３００℃（分解）；ＮＭＲス
ペクトル（ＣD3ＣO2Ｄ）：1.28 (3H, t), 4.27 (2H,
q), 4.69 (2H, s), 6.96 (2H, d), 7.51 (2H, d), 8.05
(2H, d), 8.25 (2H, d)；マススペクトル ｍ／ｚ３８
５（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ19Ｈ20ＦN4O5・1.０ＣH3
ＣO2Ｈ・0.５H2Ｏの理論値：Ｃ，５5.６％；Ｈ，5.５６
％；Ｎ，１2.４％；実測値：Ｃ，５5.８％；Ｈ，5.３
％；Ｎ，１2.１％。
【０１３５】必要な出発原料は次のように調製した。
【０１３６】（ａ）実施例１の出発原料工程（ａ）と同
じようにして、４−アミノフェノキシ酢酸エチルのｐ−
トルエンスルホン酸塩（１2.９ｇ, 調製法はコウツ (Co
utts,I.G.C.) ら (1985), J. Chem. Soc. Perkin I, 18
29 に記載されている）、４−シアノベンゾイルイソシ
アネート（5.９ｇ）、アセトニトリル（全部で４００ｍ
ｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（6.５ｍｌ）を周
囲温度で1.５時間攪拌して固体を得、これをアセトニト
リル／エタノールから結晶化させて、４−〔３−（４−
シアノベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸エチル
（１0.１６ｇ）を黄白色固体として得た；m.p.２００〜
２０３℃；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.22
(3H, t), 4.17 (2H, q), 4.75 (2H, s), 6.93 (2H, d),
7.49 (2H, d), 8.02 (2H, d), 8.13 (2H, d), 10.49
(1H, br s), 11.17 (1H, br s)；マススペクトル ｍ／
ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１３７】（ｂ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ａ）の生成物（１0.１２ｇ）、ピ
リジン（５００ｍｌ）、トリエチルアミン（８０ｍｌ）
及びH2Ｓガスを反応させて、４−〔３−（４−チオカル
バモイルベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸エチル
（１１ｇ）を黄色固体として得た；ＮＭＲスペクトル
（ＤＭＳＯ−d6）：1.21 (3H, t), 4.18 (2H, q), 4.74
(2H, s), 6.93 (2H, d),7.49 (2H, d), 7.95 (2H, d),
8.03 (2H, d), 9.64 (1H, br s), 10.03 (1H, brs), 1
0.60 (1H, s), 11.04 (1H, s) ；マススペクトル ｍ／
ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１３８】実施例１６： ４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸エチル・半クエ
ン酸塩 メタノール（５ｍｌ）中の４−〔３−（４−アミジノベ
ンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸エチル・酢酸塩
（１００ｍｇ）の懸濁液に、メタノール（１ｍｌ）中の
クエン酸１水和物（４７ｍｇ）の溶液を添加した。得ら
れた混合液を５分間超音波処理してから、沸騰するまで
加熱した。得られた溶液を熱時濾過した。１０℃に冷却
して析出した固体を濾取し、メタノール及びエーテルで
洗浄して乾燥し、表題の化合物（５７ｍｇ）を白色結晶
性固体として得た；m.p.１９８〜２００℃（分解）；Ｎ
ＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.23 (3H, t), 2.41
(2H, q), 4.18 (2H, q), 4.77 (2H, s), 6.94 (2H,
d), 7.50 (2H, d), 7.94 (2H,d), 8.18 (2H, d), 10.30
(4H, br s), 10.60 (1H, s) ；元素分析：Ｃ19Ｈ20N4O
5・0.５Ｃ6H8O7 ・0.３３H2Ｏの理論値：Ｃ，５4.３
％；Ｈ，5.１１％；Ｎ，１1.５％；実測値：Ｃ，５4.５
％；Ｈ，5.１％；Ｎ，１1.４％。
【０１３９】実施例１７： ４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸エチル・塩酸塩 メタノール（６０ｍｌ）中の４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸エチル・酢酸塩
（1.３ｇ）の懸濁液に、メタノール（５ｍｌ）中のピリ
ジン塩酸塩（４００ｍｇ）の溶液を添加した。得られた
混合液を５分間超音波処理してから沸騰するまで加熱し
た。得られた溶液を熱時濾過して、エーテルで濁るまで
希釈した。１０℃に冷却して析出した固体を濾取し、エ
ーテルで洗浄してメタノール／エーテルから再結晶し
て、表題の化合物（５００ｍｇ）を黄白色結晶性固体と
して得た；m.p.２４６〜２５０℃（分解）；ＮＭＲスペ
クトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.23 (3H, t), 4.18 (2H,
q), 4.76 (2H, s), 6.95 (2H,d), 7.50 (2H, d), 7.96
(2H, d), 8.20 (2H, d), 9.28 (2H, br s), 9.53 (2H,b
r s), 10.58 (1H, s), 11.22 (1H, s)；マススペクトル
ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ19Ｈ20N4O5
・1.０ＨＣｌの理論値：Ｃ，５4.２％；Ｈ，5.０３％；
Ｎ，１3.３％；実測値：Ｃ，５4.４％；Ｈ，4.９％；
Ｎ，１3.３％。
【０１４０】実施例１８： ４−〔３−（４−アミジノ
ベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸イソプロピル・
酢酸塩 実施例１と同じようにして、４−〔３−（４−チオカル
バモイルベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸イソプ
ロピル（１0.８８ｇ）をヨウ化メチル（６０ｍｌ）及び
アセトン（６００ｍｌ）と周囲温度で反応させ、得られ
た生成物を酢酸アンモニウム（１２ｇ）、メタノール
（２２０ｍｌ）及び塩化メチレン（２２０ｍｌ）と処理
した。該反応混合液を熱時濾過して濾液をほぼ濃縮乾固
し、淡黄色固体を得た。これを塩化メチレン中にスラリ
ー化して周囲温度で一晩攪拌し、濾過し、該固体を熱メ
タノール中に溶解させた。冷却後に析出した固体を濾取
して塩化メチレンで洗浄し、表題の化合物（2.４ｇ）を
淡黄色固体として得た；m.p.＞３００℃（分解）；ＮＭ
Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.29 (6H, d), 4.77(2
H, s), 5.06 (1H, m), 6.97 (2H, d), 7.54 (2H, d),
7.97 (2H, d), 8.20 (2H, d), 10.75 (1H, br s)；マス
スペクトル ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ
20Ｈ22N4O5・1.０ＣH3ＣO2Ｈ・0.５H2Ｏの理論値：Ｃ，
５6.５％；Ｈ，5.８％；Ｎ，１2.０％；実測値：Ｃ，５
6.７％；Ｈ，5.９％；Ｎ，１1.９％。
【０１４１】必要な出発原料は次のように調製した。
【０１４２】（ａ）実施例１１の出発原料工程（ｂ）と
同じようにして、４−ニトロフェノキシ酢酸イソプロピ
ル（１9.１ｇ，調製法はマハジャン (Mahajan R.K.) ら
(1985), Coll. Czech. Chem. Commun. 50, 690 に記載
されている）、酢酸エチル（３００ｍｌ）、イソプロパ
ノール（３００ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和
物（１5.２ｇ）及び酸化白金触媒（４００ｍｇ）を水素
気流下で２４時間攪拌して油状物を得た。この物質を少
量のイソプロパノール中に溶かして１０℃でエーテルで
希釈して固体を得、濾取し、エーテルで洗浄して乾燥し
た。こうして、４−アミノフェノキシ酢酸イソプロピル
・ｐ−トルエンスルホン酸塩（２２ｇ）を黄白色固体と
して得た；m.p.１３５〜１３７℃；ＮＭＲスペクトル
（ＤＭＳＯ−d6）：1.21 (6H, d), 2.29 (3H, s), 4.77
(2H, s), 4.98 (1H, m), 7.02 (2H,d), 7.11 (2H, d),
7.27 (2H, d), 7.48 (2H, d), 9.70 (3H, br s) ；マ
ススペクトル ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１４３】（ｂ）実施例１の出発原料工程（ａ）と同
じようにして、工程（ａ）の生成物（１５ｇ）、４−シ
アノベンゾイルイソシアネート（6.８ｇ）、アセトニト
リル（全部で４００ｍｌ）及びジイソプロピルエチルア
ミン（９ｍｌ）を反応させて固体を得、これを濾取して
アセトニトリルで徹底的に洗浄した。こうして、４−
〔３−（４−シアノベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ
酢酸イソプロピル（１1.３ｇ）を黄白色固体として得
た；m.p.１９０〜２０１℃；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ
Ｏ−d6）：1.22 (6H, d), 4.71 (2H, s), 5.00 (1H,
m), 6.92 (2H, d), 7.49(2H, d), 8.13 (2H, d), 10.49
(1H, s), 11.19 (1H, br s) ；マススペクトルｍ／ｚ
３８２（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ20Ｈ19N3O5の理論
値：Ｃ，６3.０％；Ｈ，5.０２％；Ｎ，１1.０％；実測
値：Ｃ，６2.９％；Ｈ，4.９％；Ｎ，１1.１％。
【０１４４】（ｃ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ｂ）の生成物（１1.３ｇ）、ピリ
ジン（４９０ｍｌ）、トリエチルアミン（７０ｍｌ）及
びH2Ｓガスを反応させて、４−〔３−（４−チオカルバ
モイルベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸イソプロ
ピル（１0.８８ｇ）を黄色固体として得た；m.p.２２４
〜２２７℃（分解）；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
d6）：1.23 (6H, d), 4.72(2H, s), 5.01 (1H, m), 6.9
2 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.95 (2H, d), 8.04 (2H,
d), 9.67 (1H, br s), 10.05 (1H, br s), 10.62 (1H,
s), 11.05 (1H, s)；マススペクトル ｍ／ｚ４１６
（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１４５】実施例１９： ３−（４−〔３−（４−ア
ミジノベンゾイル）ウレイド〕フェニル）−２−（２−
エトキシエチル）プロピオン酸・トリフルオロ酢酸塩 実施例３と同じようにして、３−（４−〔３−（４−ア
ミジノベンゾイル）ウレイド〕フェニル）−２−（２−
エトキシエチル）プロピオン酸ｔ−ブチル・酢酸塩（８
２ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を反応させ
て、表題の化合物（６４ｍｇ）を黄白色固体として得
た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.08 (3H,
t), 1.70 (2H, m), 2.73 (3H, m), 3.35 (4H, m), 7.19
(2H, d), 7.48(2H, d), 7.92 (2H, d), 8.18 (21H,
d), 9.35 (4H, br s), 10.64 (1H, s), 11.25 (1H, br
s), 12.05 (1H, br s) ；マススペクトル ｍ／ｚ４２
７（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ22Ｈ26N4O5・1.４ＣF3Ｃ
O2Ｈの理論値：Ｃ，５0.８％；Ｈ，4.７％；Ｎ，9.６
％；実測値：Ｃ，５0.６％；Ｈ，4.８％；Ｎ，9.８％。
【０１４６】必要な出発原料は次のように調製した。
【０１４７】（ａ）鉱物油中分散５５％水素化ナトリウ
ム（5.４６ｇ）をｔ−ブタノール（１００ｍｌ）中のマ
ロン酸ジ−ｔ−ブチル（２5.８ｇ）の溶液にアルゴン気
流下で分割投入した。該反応混合液を周囲温度で１時間
攪拌してから、ヨウ化ナトリウム（1.５３ｇ）及び塩化
２−エトキシエチル（１3.１ｍｌ）を添加した。得られ
た混合液を４８時間還流してから濃縮乾固した。残渣を
水とエーテルに分配し、有機層を分液し、食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳO4）して濃縮した。得られた油状残渣
を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで、１０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離することにより精製して、
２−ｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシ酪酸ｔ−ブ
チル（２１ｇ）を無色油として得た；ＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣl3）：1.19 (3H, t), 1.45 (18H, s), 2.07 (2
H, m), 3.34 (1H, t), 3.45 (4H, m) ；マススペクトル
ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１４８】（ｂ）ジオキサン（２５ｍｌ）中の工程
（ａ）の生成物（５ｇ）の溶液に、水（２０ｍｌ）中の
水酸化カリウム（１ｇ）の溶液を添加した。この曇った
反応混合液を５時間還流してから濃縮乾固した。残渣を
水に溶かし、エーテルで洗浄して、濃塩酸でｐＨ４に酸
性化した。該混合液を酢酸エチルで徹底的に抽出して合
わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳO4）して
濃縮し、２−ｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシ酪
酸（1.０６ｇ）を黄色油として得た；ＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣl3）：1.19 (3H, t), 1.49 (9H, s), 2.19 (2
H, m), 3.50 (5H, m)；マススペクトル ｍ／ｚ２３３
（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１４９】（ｃ）乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中のシクロヘ
キシルイソプロピルアミン（1.４２ｍｌ）の溶液に、ア
ルゴン気流下−７６℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウムの2.５Ｍ溶液（3.５ｍｌ）を添加した。得られた溶
液を−７６℃で１５分間攪拌してから、乾燥ＴＨＦ（７
ｍｌ）中の工程（ｂ）の生成物（１ｇ）の溶液を滴下し
た。添加し終わると、該反応混合液を０℃まで昇温させ
てその温度で１５分間攪拌してから、乾燥ＴＨＦ（３ｍ
ｌ）中の臭化４−ニトロベンジル（９４０ｍｇ）の溶液
を添加し、続けて1,３−ジメチル−3,4,5,６−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（1.５ｍｌ）を添加し
た。得られた混合液を周囲温度で１６時間攪拌してから
５時間還流した。該反応混合液を濃縮乾固して、残渣に
飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。得られた混合液
を酢酸エチルで徹底的に抽出し、合わせた抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳO4）して濃縮し、その残渣を
シリカのフラッシュクロマトグラフィーで、２０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離することにより精製して、２−
（２−エトキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）
プロピオン酸ｔ−ブチル（９４０ｍｇ）を淡黄色油とし
て得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣl3）：1.19 (3H,
t), 1.33 (9H, s), 1.76 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.78
(1H, m), 2.91 (2H, m), 3.44 (4H, m), 7.35 (2H,
d), 8.13 (2H, d)；マススペクトル ｍ／ｚ３２４（Ｍ
＋Ｈ）+ 。
【０１５０】（ｄ）実施例１１の出発原料工程（ｂ）と
同じようにして、工程（ｃ）の生成物（８８７ｍｇ）、
メタノール（１０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水
和物（５２０ｍｇ）及び酸化白金触媒（５０ｍｇ）を水
素気流下で５時間反応させて、３−（４−アミノフェニ
ル）−２−（２−エトキシエチル）プロピオン酸ｔ−ブ
チル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（1.２６ｇ）を黄白色
固体として得た；m.p.１２９〜１３４℃；ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯ−d6＋ＣD3ＣO2Ｄ）：1.10 (3H,t), 1.3
0 (9H, s), 1.71 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.64 (1H,
m), 2.70 (2H, m),3.37 (4H, m), 7.15 (2H, d), 7.30
(4H, m), 7.56 (2H, d)；マススペクトルｍ／ｚ２９４
（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１５１】（ｅ）実施例１の出発原料工程（ａ）と同
じようにして、工程（ｄ）の生成物（1.２ｇ）、４−シ
アノベンゾイルイソシアネート（４５０ｍｇ）、アセト
ニトリル（３０ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン
（0.５９ｍｌ）を周囲温度で４時間攪拌して混合物を
得、これに水（３０ｍｌ）を滴下して希釈した。得られ
た析出固体を濾取し、水で徹底的に洗浄して乾燥し、３
−（４−〔３−（４−シアノベンゾイル）ウレイド〕フ
ェニル）−２−（２−エトキシエチル）プロピオン酸ｔ
−ブチル（６２４ｍｇ）を黄白色固体として得た；m.p.
１４４〜１４５℃；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
d6）：1.10 (3H, t), 1.30 (9H, s), 1.70 (2H,m), 2.6
0 (1H, m), 2.72 (2H, m), 3.35 (4H, m), 7.14 (2H,
d), 7.49 (2H, d),8.01 (2H, d), 8.13 (2H, d), 10.48
(1H, s), 11.20 (1H, s)；マススペクトル ｍ／ｚ４
６６（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１５２】（ｆ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ｅ）の生成物（６００ｍｇ）、ピ
リジン（４２ｍｌ）、トリエチルアミン（６ｍｌ）及び
H2Ｓガスを反応させて、２−（２−エトキシエチル）−
３−（４−〔３−（４−チオカルバモイルベンゾイル）
ウレイド〕フェニル）プロピオン酸ｔ−ブチル（５８５
ｍｇ）を黄色固体として得た；m.p.１９９〜２０１℃；
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.10 (3H, t), 1.
30 (9H, s), 1.70 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.72(2H,
m), 3.37 (4H, m), 7.15 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.95
(2H, d), 8.03 (2H, d), 9.67 (1H, br s), 10.06 (1
H, br s), 10.72 (1H, s), 11.09 (1H, s)；マススペク
トル ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１５３】（ｇ）実施例１と同じようにして、工程
（ｆ）の生成物（５７０ｍｇ）をヨウ化メチル（５ｍ
ｌ）及びアセトン（５０ｍｌ）と周囲温度で反応させ、
得られた生成物を酢酸アンモニウム（１ｇ）、メタノー
ル（７ｍｌ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）と処理した。
こうして固体（６００ｍｇ）が得られ、これを少量のメ
タノール中にスラリー化し、濾過し、僅かなメタノール
とエーテルで洗浄して乾燥した。こうして、３−（４−
〔３−（４−アミジノベンゾイル）ウレイド〕フェニ
ル）−２−（２−エトキシエチル）プロピオン酸ｔ−ブ
チル・酢酸塩（１００ｍｇ）を白色固体として得た；m.
p.＞３００℃（分解）；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
d6）：1.09 (3H, t), 1.30 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.
79 (3H, s), 2.61(1H, m), 2.72 (2H, m), 3.35 (4H,
m), 7.14 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.15
(2H, d), 10.80 (1H, br s)；マススペクトル ｍ／ｚ
４８３（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ26Ｈ34N4O5・1.０Ｃ
H3ＣO2Ｈ・1.５H2Ｏの理論値：Ｃ，５9.０％；Ｈ，7.２
５％；Ｎ，9.８％；実測値：Ｃ，５8.９％；Ｈ，7.３
％；Ｎ，9.９％。
【０１５４】実施例２０： Ｎ−〔Ｎ−（４−アミジノ
ベンゾイル）カルバモイル〕ピペリジン−４−イルオキ
シ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 Ｎ−〔Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）カルバモイル〕
ピペリジン−４−イルオキシ酢酸・酢酸塩（１００ｍ
ｇ）をトリエチルアミンの１容量％水溶液（４ｍｌ）中
に溶解させ、得られた混合液を周囲温度で一晩攪拌し
た。氷酢酸（0.６ｍｌ）を添加して該混合液を濾過し
た。実施例１０で用いたのと同じようにして、シリカの
逆相カラムクロマトグラフィーを用いてその濾液を直接
に精製した。こうして、表題の化合物（２１ｍｇ）を白
色泡状物として得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
d6）：1.50 (2H, m), 1.88 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.
67 (3H, m), 4.06 (2H, s), 7.90 (2H, d), 8.00 (2H,
d), 9.10 (2H, br s), 9.40 (2H, br s), 10.41 (1H,
s), 12.55 (1H, br s) ；マススペクトル ｍ／ｚ３４
９（Ｍ＋Ｈ）+ ；３７１（Ｍ＋Ｎａ）+ 。
【０１５５】必要な出発原料は次のように調製した。
【０１５６】（ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシピペリジン（2.４ｇ，調製法はアリグ (Al
ig, L.) ら (1992), J. Med. Chem. 35, 4393 に記載さ
れている）、四酢酸二ロジウム（４０ｍｇ）及び塩化メ
チレン（１５ｍｌ）の混合液に塩化メチレン（2.５ｍ
ｌ）中のジアゾ酢酸エチル（1.２ｍｌ）の溶液をアルゴ
ン気流下で３〜４時間をかけて攪拌しながら滴下した。
滴下が終わると、該反応混合液を周囲温度で一晩攪拌し
てから濃縮した。得られた油状残渣をシリカのカラムク
ロマトグラフィーで３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
して精製し、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ酢酸エチル（2.４ｇ）を無色油と
して得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣl3）：1.20 (3H,
t), 1.40 (2H, m), 1.82 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.57
(1H, m), 3.70 (2H, m), 4.11 (2H,q), 4.13 (2H, s),
5.07 (2H, s), 7.35 (5H, m)；マススペクトル ｍ／
ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１５７】（ｂ）実施例２の出発原料工程（ｃ）と同
じようにして、工程（ａ）の生成物（2.３ｇ）、エタノ
ール（２００ｍｌ）、氷酢酸（0.６ｍｌ）、１０％Ｐｄ
−Ｃ（２００ｍｇ）及び水素ガスを反応させて、ピペリ
ジン−４−イルオキシ酢酸エチル・酢酸塩（1.７ｇ）を
褐色油として得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
d6）：1.20 (3H, t), 1.41 (2H, m), 1.82 (3H, s), 1.
86 (2H, m), 2.58 (2H, m),2.95 (2H, m), 3.46 (1H,
m), 4.11 (4H, m)；マススペクトル ｍ／ｚ１８８（Ｍ
＋Ｈ）+ 。
【０１５８】（ｃ）実施例１の出発原料工程（ａ）と同
じようにして、工程（ｂ）の生成物（1.７ｇ）、４−シ
アノベンゾイルイソシアネート（1.１ｇ）、アセトニト
リル（全部で１００ｍｌ）及びトリエチルアミン（2.１
ｍｌ）を周囲温度で一晩攪拌した。該混合液を濃縮し
て、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで５％エ
タノール／塩化メチレンで溶離して精製し、Ｎ−〔Ｎ−
（４−シアノベンゾイル）カルバモイル〕ピペリジン−
４−イルオキシ酢酸エチル（1.２４ｇ）を淡黄色油とし
て得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.21 (3
H, t), 1.50 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.20 (2H, m),
3.67 (3H, m), 4.12 (2H, q), 4.15 (2H, s),7.97 (4H,
s), 10.40 (1H, br s)；マススペクトル ｍ／ｚ３６
０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５９】（ｄ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ｃ）の生成物（1.２ｇ）、ピリジ
ン（８４ｍｌ）、トリエチルアミン（７ｍｌ）及びH2Ｓ
ガスを反応させて、Ｎ−〔Ｎ−（４−チオカルバモイル
ベンゾイル）カルバモイル〕ピペリジン−４−イルオキ
シ酢酸エチル（0.７４ｇ）を黄色ガム状物として得た；
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.20 (3H, t), 1.
50 (2H, m), 1.87 (2H,m), 3.20 (2H, m), 3.66 (3H,
m), 4.12 (2H, q), 4.15 (2H, s), 7.90 (4H, m),9.63
(1H, br s), 10.00 (1H, br s) ；マススペクトル ｍ
／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１６０】（ｅ）実施例１と同じようにして、工程
（ｄ）の生成物（７４０ｍｇ）、ヨウ化メチル（４ｍ
ｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）を周囲温度で反応さ
せ、得られた生成物を酢酸アンモニウム（1.４ｇ）、エ
タノール（１２０ｍｌ）及び塩化メチレン（６０ｍｌ）
と処理した。こうして油状残渣が得られ、これをエタノ
ール（５ｍｌ）及び塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解
させた。この混合液を遠心分離して微細な析出物を除去
し、上澄み液をデカンテーションして濃縮し、黄白色ガ
ム状物（６００ｍｇ）を得た。これは、更に精製しなか
ったが、Ｎ−〔Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）カルバ
モイル〕ピペリジン−４−イルオキシ酢酸エチル・酢酸
塩が支配的であった；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6
＋ＣD3ＣO2Ｄ）：1.14 (3H, t), 1.50 (2H, m), 1.84
(5H, m), 3.18 (2H, m), 3.64 (3H, m), 4.05 (2H, q),
4.07 (2H, s), 7.83 (2H, d), 7.96 (2H, d)；マスス
ペクトル ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）+ ，３９９（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ 。
【０１６１】実施例２１： Ｎ−〔Ｎ−（４−アミジノ
ベンゾイル）カルバモイル〕ピペリジン−４−イルメト
キシ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 実施例２０と同じようにして、Ｎ−〔Ｎ−（４−アミジ
ノベンゾイル）カルバモイル〕ピペリジン−４−イルメ
トキシ酢酸エチル（２１０ｍｇ）と１％トリエチルアミ
ン水溶液（8.４ｍｌ）を攪拌しながら２８時間反応さ
せ、表題の化合物（２５ｍｇ）を白色泡状物として得
た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6＋ＣD3ＣO2Ｄ）：
1.25 (2H, m), 1.80 (3H, m), 2.93 (2H, m), 3.37 (2
H, d), 4.01 (4H, m), 7.91 (2H, d), 8.02 (2H, d)；
マススペクトル ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分
析：Ｃ17Ｈ22N4O5・1.００ＣF3ＣO2Ｈ・1.５H2Ｏの理論
値：Ｃ，４5.３％；Ｈ，5.２％；Ｎ，１1.１％；実測
値：Ｃ，４5.７％；Ｈ，5.２％；Ｎ，１1.１％。
【０１６２】必要な出発原料は次のように調製した。
【０１６３】（ａ）実施例２０の出発原料工程（ａ）と
同じようにして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ジン−４−メタノール（２ｇ，調製法はターコニ (Turc
oni, M.)ら (1989), ヨーロッパ特許出願第３０９４２
２−Ａ２に記載されている）、四酢酸二ロジウム（４０
ｍｇ）、塩化メチレン（１５ｍｌ）及びジアゾ酢酸エチ
ル（1.２ｍｌ）を反応させて、Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ酢酸エチル
（1.４７ｇ）を無色油として得た；ＮＭＲスペクトル
（ＤＭＳＯ−d6）：1.10 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.70
(3H, m), 2.80 (2H,m), 3.31 (2H, d), 4.00 (2H, m),
4.06 (2H, s), 4.12 (2H, q), 5.06 (2H, s),7.35 (5
H, m)；マススペクトル ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１６４】（ｂ）実施例２の出発原料工程（ｃ）と同
じようにして、工程（ａ）の生成物（1.４ｇ）、エタノ
ール（１００ｍｌ）、氷酢酸（0.２５ｇ）、１０％Ｐｄ
−Ｃ（１４０ｍｇ）及び水素ガスを反応させて、ピペリ
ジン−４−イルメトキシ酢酸エチル・酢酸塩（1.１ｇ）
を褐色油として得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
d6）：1.12 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.62 (3H, m), 1.
84 (3H, s), 2.48 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.29 (2H,
d), 4.05 (2H, s), 4.12 (2H, q)。
【０１６５】（ｃ）実施例１の出発原料工程（ａ）と同
じようにして、工程（ｂ）の生成物（1.１ｇ）、４−シ
アノベンゾイルイソシアネート（７２０ｍｇ）、アセト
ニトリル（全部で９０ｍｌ）及びトリエチルアミン（1.
２ｍｌ）を周囲温度で一晩攪拌し、濃縮して残渣を得、
これをシリカのカラムクロマトグラフィーで３０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離して直接精製した。こうして、
Ｎ−〔Ｎ−（４−シアノベンゾイル）カルバモイル〕ピ
ペリジン−４−イルメトキシ酢酸エチル（４２０ｍｇ）
を黄白色ガムとして得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ
−d6）：1.21 (5H, m), 1.71 (2H, m), 1.82 (1H, m),
2.90 (2H, m), 3.34 (2H, d), 4.00 (2H,m), 4.08 (2H,
s), 4.13 (2H, q), 7.98 (4H, s), 10.40 (1H, br
s)；マススペクトル ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１６６】（ｄ）実施例１の出発原料工程（ｂ）と同
じようにして、工程（ｃ）の生成物（４００ｍｇ）、ピ
リジン（２８ｍｌ）、トリエチルアミン（４ｍｌ）及び
H2Ｓガスを反応させて、Ｎ−〔Ｎ−（４−チオカルバモ
イルベンゾイル）カルバモイル〕ピペリジン−４−イル
メトキシ酢酸エチル（３４０ｍｇ）を黄色固体として得
た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：1.20 (5H,
m), 1.72 (2H, m), 1.82 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.34
(2H, d), 3.95 (2H, m), 4.08 (2H, s), 4.12 (2H,
q), 7.89 (4H, m), 9.61 (1H, br s), 10.00 (1H, br
s) ；マススペクトルｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１６７】（ｅ）実施例１と同じようにして、工程
（ｄ）の生成物（３８０ｍｇ）、ヨウ化メチル（２ｍ
ｌ）及びアセトン（４０ｍｌ）を周囲温度で反応させ、
得られた生成物を酢酸アンモニウム（８００ｍｇ）、エ
タノール（４０ｍｌ）及び塩化メチレン（２０ｍｌ）と
反応させた。こうして油状残渣が得られ、これをシリカ
のカラムクロマトグラフィーで１０％エタノール／塩化
メチレンで溶離して精製し、Ｎ−〔Ｎ−（４−アミジノ
ベンゾイル）カルバモイル〕ピペリジン−４−イルメト
キシ酢酸エチル（２１０ｍｇ）を得て、更に精製するこ
となく用いた。
【０１６８】実施例２２ 治療又は予防用途のために本発明の化合物を提供するの
に適する医薬投与形態の例には次のものが含まれる。こ
れらは当該技術分野において周知の慣用的操作で得るこ
とができる。
【０１６９】 ａ） 錠剤 Ｉ ｍｇ／錠剤 活性成分 １.０ ラクトース Ph. Eur. ９３.２５ クロスカルメロース・ナトリウム ４.０ (Croscarmellose Sodium) トウモロコシ澱粉ペースト ０.７５ (５％w/v 水性ペースト） ｂ） 錠剤 II ｍｇ／錠剤 活性成分 ５０ ラクトース ２２３.７５ クロスカルメロース・ナトリウム ６.０ トウモロコシ澱粉 １５.０ ポリビニルピロリドン ２.２５ (５％w/v 水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ３.０ ｃ） 錠剤 III ｍｇ／錠剤 活性成分 １００ ラクトース １８２.７５ クロスカルメロース・ナトリウム １２.０ トウモロコシ澱粉ペースト ２.２５ (５％w/v 水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ３.０ ｄ） カプセル ｍｇ／カプセル 活性成分 １０ ラクトース Ph. Eur. ４８８.５ ステアリン酸マグネシウム １.５ ｅ） 注射剤 ｍｇ／ｍｌ 活性成分（酸付加塩） １.０ 塩化ナトリウム ９.０ 精製水で1.０ｍｌに 化学式
【化１３】 化学式
【化１４】 化学式
【化１５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/22 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 311/01 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/34 211/46 211/62 213/60

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式Ｉの化合物及び薬学的に許容できる
    その塩。 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は式II又はIII 【化２】 （式中、Ａは基ＣＯＮＲ2 ＣＯＮＲ3 が結合している位
    置に対してｍ−又はｐ−位に結合しかつアミノメチル、
    グアニジノ及びＲa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒa は水
    素又は、無置換又はハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、
    （１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ及びニトロのうちの１
    若しくは２により置換されたフェニルである）から選ば
    れる基であり、ＥはＣＨ又はＮであり、Ｚ1 は水素、ハ
    ロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキ
    シ、シアノ又はニトロであり、ＴはＮ又はＣＨであり、
    そしてＸ3 は単結合、（１〜４Ｃ）アルキレン又は、Ｔ
    がＣＨの場合にオキシ（１〜３Ｃ）アルキレンである）
    の基を表し；Ｒ2 及びＲ3 は、同一でも異なっていても
    よく、水素、（１〜４Ｃ）アルキル又はアリール（１〜
    ４Ｃ）アルキルを表し；Ｘ1 は単結合又は（１〜４Ｃ）
    アルキレンであり（但し、Ｑが式Ｖの基である場合に、
    Ｘ1 がメチレンであることはない）；Ｑは式IV又はＶ 【化３】 （式中、Ｚ2 は水素、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキ
    ル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ又はニトロであ
    り、そしてＺ3 は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 は以下にＸ
    2 について与えられるいずれかの意味を有し、Ｇa は以
    下にＧについて与えられるいずれかの意味を有するか又
    は上でＺ2 について与えられたいずれかの意味を有す
    る）の基である）の基であるか；又は式ＮＲ3 Ｘ1 Ｑの
    部分構造が、Ｚ3 が上でＺ3 について与えられたいずれ
    かの意味を有する式Ｖの基であり；Ｘ2 は単結合、（１
    〜４Ｃ）アルキレン、オキシ（１〜３Ｃ）アルキレン、
    （１〜３Ｃ）アルキレン−オキシ（１〜３Ｃ）アルキレ
    ン、式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式中、ＸはＳO2、ＣＯ
    又はＣO2であり、Ｒ4 は（１〜６Ｃ）アルキル、（６〜
    １２Ｃ）アリール又は（６〜１２Ｃ）アリール（１〜４
    Ｃ）アルキル（この場合、アリール基は（１〜４Ｃ）ア
    ルキルにより任意に置換されていてもよい）である）の
    基、又はＸ2 は式ＣH2ＣＨ（ＣH2ＣH2Ｏ（１〜４Ｃ）ア
    ルキル）の基であり；そしてＧはカルボキシ基又は薬学
    的に許容でき代謝によって切断され得るそのエステル若
    しくはアミドである。〕
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が、Ａが基ＣＯＮＲ2 ＣＯＮＲ3 が
    結合している位置に対してｍ−又はｐ−位に結合しかつ
    アミノメチル、グアニジノ及び式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−
    （式中、Ｒa は水素又は、無置換又はハロゲノ、（１〜
    ４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ及び
    ニトロのうちの１若しくは２により置換されたフェニル
    である）から選ばれる基であり、ＥがＣＨ又はＮであ
    り、Ｚ1 が水素、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、
    （１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ又はニトロであり、Ｔ
    がＮ又はＣＨであり、そしてＸ3 が単結合、（１〜４
    Ｃ）アルキレン又は、ＴがＣＨの場合にオキシ（１〜３
    Ｃ）アルキレンである式II又はIII の基を表し；Ｒ2 及
    びＲ3 が、同一でも異なっていてもよく、水素、（１〜
    ４Ｃ）アルキル又はアリール（１〜４Ｃ）アルキルを表
    し；Ｘ1 が単結合又は（１〜４Ｃ）アルキレンであり
    （但し、Ｑが式Ｖの基である場合に、Ｘ1 がメチレンで
    あることはない）；Ｑが、Ｚ2 が水素、ハロゲノ、（１
    〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ又
    はニトロであり、Ｚ3 が式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｇa はＧ
    について与えられるいずれかの意味を有するか又はＺ2
    について与えられるいずれかの意味を有する）の基であ
    る式IV又はＶの基であり；Ｘ2 が単結合、（１〜４Ｃ）
    アルキレン、オキシ（１〜３Ｃ）アルキレン又は式ＣH2
    ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式中、ＸはＳO2、ＣＯ又はＣO2で
    あり、Ｒ4 は（１〜６Ｃ）アルキル、（６〜１２Ｃ）ア
    リール又は（６〜１２Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキ
    ル（この場合、アリール基は（１〜４Ｃ）アルキルによ
    り任意に置換されていてもよい）である）の基であり；
    そしてＧがカルボキシ基又は薬学的に許容でき代謝によ
    って切断され得るそのエステル若しくはアミドである、
    請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるそ
    の塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が、Ａが基ＣＯＮＲ2 ＣＯＮＲ3 が
    結合している位置に対してｐ−位に結合しかつアミノメ
    チル及び式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒa は水素又
    はフェニルである）から選ばれる基であり、ＥがＣＨ又
    はＮであり、Ｚ1 が水素、フルオロ、クロロ、メチル又
    はメトキシである式IIの基を表し；Ｒ2 が水素、メチル
    又はベンジルであり；Ｒ3 が水素、メチル又はベンジル
    であり；Ｘ1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水素、フル
    オロ、クロロ、メチル又はメトキシであり、Ｚ3 が水素
    又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチレンであ
    り、Ｇa はカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシ
    カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
    ルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルである）の基であ
    る式IVの基であり；Ｘ2 がエチレン、トリメチレン、オ
    キシメチレン、メチレンオキシメチレン、式ＣH2ＣＨ
    （ＮＨＳO2（ＣH2)3ＣH3）の基又は式ＣH2ＣＨ（ＣH2Ｃ
    H2ＯＣH2ＣH3）の基であり；そしてＧがカルボキシ、メ
    トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
    ルボニル、イソプロポキシカルボニル又はｔ−ブトキシ
    カルボニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬
    学的に許容できるその塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が、ＴがＣＨ又はＮであり、そして
    Ｘ3 が単結合、メチレン、エチレン、又はＴがＣＨの場
    合にオキシメチレンである式III の基を表し；Ｒ2 が水
    素、メチル又はベンジルであり；Ｒ3 が水素、メチル又
    はベンジルであり；Ｘ1 が単結合あり；Ｑが、Ｚ2 が水
    素、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり、Ｚ
    3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチレ
    ンであり、Ｇa はカルボキシ、メトキシカルボニル、エ
    トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
    キシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルである）の
    基である式IVの基であり；Ｘ2 がエチレン、トリメチレ
    ン、オキシメチレン又はメチレンオキシメチレンであ
    り；そしてＧがカルボキシ、メトキシカルボニル、エト
    キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
    シカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルである、請求
    項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその
    塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が、Ａが基ＣＯＮＲ2 が結合してい
    る位置に対してｐ−位に結合しかつアミノメチル及び式
    Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒa は水素又はフェニル
    である）から選ばれる基であり、ＥがＣＨ又はＮであ
    り、Ｚ1 が水素、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキ
    シである式IIの基を表し；Ｒ2 が水素、メチル又はベン
    ジルであり；式ＮＲ3 Ｘ1 Ｑの部分構造が、Ｚ3 が水素
    又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチレンであ
    り、Ｇa はカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシ
    カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
    ルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルである）の基であ
    る式Ｖの基であり；Ｘ2 がエチレン、トリメチレン、オ
    キシメチレン又はメチレンオキシメチレンであり；そし
    てＧがカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカル
    ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
    ニル又はｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１記載
    の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 が、Ａが基ＣＯＮＲ2 ＣＯＮＲ3 が
    結合している位置に対してｐ−位に結合する、Ｒa が水
    素である式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−の基であり、ＥがＣＨ
    であり、Ｚ1 が水素である式IIの基を表し；Ｒ2 が水素
    であり；Ｒ3 が水素又はメチルであり；Ｘ1 が単結合あ
    り；Ｑが、Ｚ2 が水素、フルオロ、クロロ又はメチルで
    あり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 はオキ
    シメチレンであり、Ｇa はカルボキシ、メトキシカルボ
    ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
    ソプロポキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルで
    ある）の基である式IVの基であり；Ｘ2 がオキシメチレ
    ンであり；そしてＧがカルボキシ、メトキシカルボニ
    ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
    プロポキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルであ
    る、請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容でき
    るその塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 が、ＴがＣＨであり、そしてＸ3 が
    エチレンである式III の基を表し；Ｒ2 が水素であり；
    Ｒ3 が水素又はメチルであり；Ｘ1 が単結合であり；Ｑ
    が、Ｚ2 が水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり、
    Ｚ3 が水素である式IVの基であり；Ｘ2 がオキシメチレ
    ンであり；そしてＧがカルボキシ、メトキシカルボニ
    ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
    プロポキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルであ
    る、請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容でき
    るその塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 が、Ａが基ＣＯＮＲ2 が結合してい
    る位置に対してｐ−位に結合する、Ｒa が水素である式
    Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−の基であり、ＥがＣＨであり、Ｚ
    1 が水素である式IIの基を表し；Ｒ2 が水素であり；式
    ＮＲ3 Ｘ1 Ｑの部分構造が、Ｚ3 が水素である式Ｖの基
    であり；Ｘ2 がオキシメチレン又はメチレンオキシメチ
    レンであり；そしてＧがカルボキシ、メトキシカルボニ
    ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
    プロポキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルであ
    る、請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容でき
    るその塩。
  9. 【請求項９】 ４−〔３−（４−アミジノベンゾイル）
    ウレイド〕フェノキシ酢酸メチル、４−〔３−（４−ア
    ミジノベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸ｔ−ブチ
    ル、４−〔３−（４−アミジノベンゾイル）ウレイド〕
    フェノキシ酢酸、４−〔３−（４−アミジノベンゾイ
    ル）ウレイド〕フェノキシ酢酸エチル、４−〔３−（４
    −アミジノベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸イソ
    プロピル、Ｎ−〔Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）カル
    バモイル〕ピペリジン−４−イルオキシ酢酸及びＮ−
    〔Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）カルバモイル〕ピペ
    リジン−４−イルメトキシ酢酸から選ばれる、請求項１
    記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか１項に記載の
    式Ｉ 【化４】 の化合物又は薬学的に許容でき代謝によって切断され得
    るそのエステル若しくはアミド、又は薬学的に許容でき
    るその塩の製造方法であって、 （Ａ）Ｇがカルボキシである式Ｉの化合物については、
    式VI 【化５】 （式中、Ｇ1 はカルボキシ保護基である。）の化合物を
    脱保護し； （Ｂ）Ｒ1 が式II 【化６】 （式中、Ａはアミノメチル又はアミジノ基である。）の
    基である式Ｉの化合物については、式VII 【化７】 （式中、Ａ1 は保護されたアミノメチル又はアミジノ基
    である。）の化合物を脱保護し； （Ｃ）Ｒ2 及びＲ3 が水素原子を表す式Ｉの化合物につ
    いては、式IX 【化８】 のイソシアネートを、式Ｘ 【化９】 のアミンと反応させ； （Ｄ）Ｘ2 が式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）の基である式Ｉ
    の化合物については、式XI 【化１０】 （式中、Ｘ2aはＣH2ＣＨ（ＮH2）である。）の化合物又
    はその酸付加塩を、式XII 【化１１】 （式中、Ｕ1 は脱離原子又は脱離基である。）の化合物
    と反応させ；又は （Ｅ）Ｒ1 が式IIの基であり、Ａが式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ
    2)−の基である式Ｉの化合物については、式XIII 【化１２】 （式中、Ｕ2 は脱離原子又は脱離基である。）の化合物
    を、式Ｒa ＮＨ2 の化合物又はその酸付加塩と反応さ
    せ；その後、必要に応じて、式Ｉの化合物を薬学的に許
    容でき代謝によって切断され得るそのエステル若しくは
    アミド、又は薬学的に許容できるその塩に転化する工程
    を含む方法。
  11. 【請求項１１】 血小板凝集が関与する疾患の予防又は
    治療のための医薬品を製造するための、請求項１〜９の
    いずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容
    でき代謝によって切断され得るそのエステル若しくはア
    ミド、又は薬学的に許容できるその塩の使用。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜９のいずれか１項に記載の
    式Ｉの化合物、又は薬学的に許容でき代謝によって切断
    され得るそのエステル若しくはアミド、又は薬学的に許
    容できるその塩と共に、薬学的に許容できる希釈剤又は
    キャリヤーを含む医薬組成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003535843A (ja) * 2000-06-09 2003-12-02 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用
JP2003535844A (ja) * 2000-06-06 2003-12-02 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 第ＶＩＩａ因子阻害剤である（チオ）尿素誘導体、その製造方法およびその使用
JP2005529164A (ja) * 2002-06-07 2005-09-29 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｎ−ベンゾイルウレイド桂皮酸誘導体、それらの製造法、およびそれらの使用
JP2010053116A (ja) * 2008-03-11 2010-03-11 Kyoto Univ 含フッ素化合物、それを用いる生体分子の検出方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20011872A3 (cs) * 1999-09-29 2002-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isonipekotamidy pro léčbu onemocnění zprostředkovaných integriny
JP2004529918A (ja) * 2001-04-09 2004-09-30 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド インテグリンに由来する疾患の治療のためのキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物
DE10215908B4 (de) * 2002-04-11 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10246434B4 (de) * 2002-10-04 2005-08-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituierte Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES472295A1 (es) * 1978-08-02 1979-02-16 Invest Tecnica Aplicada Procedimiento de obtencion de nuevas acilureas con actividadfarmacologica
DE3378207D1 (en) * 1983-01-24 1988-11-17 Duphar Int Res Benzoylurea compounds and pesticidal compositions comprisingsame
ATE43788T1 (de) * 1983-09-01 1989-06-15 Duphar Int Res Benzoylharnstoffe mit antitumoraler wirkung.
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5051405A (en) * 1989-10-10 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
GB9007751D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Ciba Geigy Ag Novel platelet-aggregation inhibitors
AU642524B2 (en) * 1990-09-10 1993-10-21 Duphar International Research B.V. Pharmaceutical formulation containing a benzoyl urea derivative
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL99539A0 (en) * 1990-09-27 1992-08-18 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0570507A4 (en) * 1991-02-05 1994-09-21 Smithkline Beecham Corp Anti-aggregatory peptides containing an aromatic ester or amide
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
MX9201416A (es) * 1991-03-28 1992-10-01 Rhone Poulenc Rorer Int Peptidos y pseudopeptidos antitromboticos.
WO1992018117A1 (en) * 1991-04-11 1992-10-29 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings), Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE69213546T2 (de) * 1991-05-13 1997-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Neue Peptid-Verbindungen und Verfahren zur Herstellung davon
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
EP0630366B1 (en) * 1991-10-15 2003-01-02 G.D. Searle & Co. Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5254573A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Monsanto Company Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
GB9122016D0 (en) * 1991-10-16 1991-11-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
TW221996B (ja) * 1991-11-14 1994-04-01 Glaxo Group Ltd
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
AU3351293A (en) * 1992-01-21 1993-08-03 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
HUT63609A (en) * 1992-03-10 1993-09-28 Sandoz Ag Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
GB9208740D0 (en) * 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003535844A (ja) * 2000-06-06 2003-12-02 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 第ＶＩＩａ因子阻害剤である（チオ）尿素誘導体、その製造方法およびその使用
JP4809570B2 (ja) * 2000-06-06 2011-11-09 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 第ＶＩＩａ因子阻害剤である（チオ）尿素誘導体、その製造方法およびその使用
JP2003535843A (ja) * 2000-06-09 2003-12-02 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用
JP2005529164A (ja) * 2002-06-07 2005-09-29 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｎ−ベンゾイルウレイド桂皮酸誘導体、それらの製造法、およびそれらの使用
JP2010053116A (ja) * 2008-03-11 2010-03-11 Kyoto Univ 含フッ素化合物、それを用いる生体分子の検出方法

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