JPH0770046A - アロファン酸誘導体 - Google Patents
アロファン酸誘導体Info
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- JPH0770046A JPH0770046A JP6146566A JP14656694A JPH0770046A JP H0770046 A JPH0770046 A JP H0770046A JP 6146566 A JP6146566 A JP 6146566A JP 14656694 A JP14656694 A JP 14656694A JP H0770046 A JPH0770046 A JP H0770046A
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- group
- hydrogen
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
- C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下式Ｉのアロファン酸誘導体及び薬学的に許
容でき代謝によって切断され得るそのエステル若しくは
アミド、及び薬学的に許容できるその塩、それらの製造
方法並びにそれらを含有する医薬組成物。 【化１】 （たとえば、式中、Ｒ1 はｐ−アミノメチルフェニル又
はｐ−アミジノフェニル基であり、Ｒ2 及びＲ3 は水
素、メチル又はベンジルであり、Ｘ1 は単結合であり、
Ｑは置換又は無置換の1,４−フェニレンであり、Ｘ2 は
オキシメチレンであり、そしてＧはカルボキシ、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル又はｔ−ブトキシカルボニルである。） 【効果】 細胞接着が関与する疾患（たとえば、血小板
凝集による血栓症）の治療又は予防に用いることができ
る。
容でき代謝によって切断され得るそのエステル若しくは
アミド、及び薬学的に許容できるその塩、それらの製造
方法並びにそれらを含有する医薬組成物。 【化１】 （たとえば、式中、Ｒ1 はｐ−アミノメチルフェニル又
はｐ−アミジノフェニル基であり、Ｒ2 及びＲ3 は水
素、メチル又はベンジルであり、Ｘ1 は単結合であり、
Ｑは置換又は無置換の1,４−フェニレンであり、Ｘ2 は
オキシメチレンであり、そしてＧはカルボキシ、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル又はｔ−ブトキシカルボニルである。） 【効果】 細胞接着が関与する疾患（たとえば、血小板
凝集による血栓症）の治療又は予防に用いることができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、細胞接着（例えば、血
小板凝集）を阻害する化合物、その製造方法及びそれを
含有する医薬組成物に関する。
小板凝集）を阻害する化合物、その製造方法及びそれを
含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】種々の疾患は、その進展の間に細胞接着
が関与する。例えば、血小板凝集は血液血栓の形成に関
与しており、血栓症（例えば、不安定なアンギナ及び一
過性虚血性発作を伴う卒中及び血栓現象）、心筋梗塞、
アテローム硬化症、血栓塞栓症及び血栓崩壊治療中及び
治療後の再閉塞の如き疾患をもたらし得る。
が関与する。例えば、血小板凝集は血液血栓の形成に関
与しており、血栓症（例えば、不安定なアンギナ及び一
過性虚血性発作を伴う卒中及び血栓現象）、心筋梗塞、
アテローム硬化症、血栓塞栓症及び血栓崩壊治療中及び
治療後の再閉塞の如き疾患をもたらし得る。
【０００３】血小板膜糖タンパク質IIｂ−IIIa（ＧＰII
ｂ−IIIa）が血小板凝集を媒介すると広く考えられてい
る。フィブリノーゲン及びフォン・ウィルブランド因子
の如き接着分子は、隣接する血小板上のＧＰIIｂ−IIIa
部位に結合し、それによってそれらを凝集させると考え
られている。ＧＰIIｂ−IIIa部位に結合することが知ら
れている他の接着分子は、フィブロネクチン（ｆｉｂｒ
ｏｎｅｃｔｉｎ）、ビトロネクチン（ｖｉｔｒｏｎｅｃ
ｔｉｎ）及びトロンボスポンジン（ｔｈｒｏｍｂｏｓｐ
ｏｎｄｉｎ）である。
ｂ−IIIa）が血小板凝集を媒介すると広く考えられてい
る。フィブリノーゲン及びフォン・ウィルブランド因子
の如き接着分子は、隣接する血小板上のＧＰIIｂ−IIIa
部位に結合し、それによってそれらを凝集させると考え
られている。ＧＰIIｂ−IIIa部位に結合することが知ら
れている他の接着分子は、フィブロネクチン（ｆｉｂｒ
ｏｎｅｃｔｉｎ）、ビトロネクチン（ｖｉｔｒｏｎｅｃ
ｔｉｎ）及びトロンボスポンジン（ｔｈｒｏｍｂｏｓｐ
ｏｎｄｉｎ）である。
【０００４】血小板凝集及びＧＰIIｂ−IIIaへの接着分
子の結合を阻害する化合物は、例えば、米国特許第5,０
３9,８０５号及び第5,０８4,４４６号、カナダ特許出願
第2,００8,１６１号、第2,０３7,１５３号及び第2,０６
1,６６１号、及びアリグ (Alig) ら, J. Med. Chem., 1
992, 35, 4393-4407から既知である。普通、これら化合
物の構造は、ペプチドである接着分子の結合領域に基づ
くものである。例えば、ＧＰIIｂ−IIIaに結合すると考
えられるフィブリノーゲンの部分は、アミノ酸配列ＲＧ
Ｄ（アルギニル グリシル アスパルテート）である。
子の結合を阻害する化合物は、例えば、米国特許第5,０
３9,８０５号及び第5,０８4,４４６号、カナダ特許出願
第2,００8,１６１号、第2,０３7,１５３号及び第2,０６
1,６６１号、及びアリグ (Alig) ら, J. Med. Chem., 1
992, 35, 4393-4407から既知である。普通、これら化合
物の構造は、ペプチドである接着分子の結合領域に基づ
くものである。例えば、ＧＰIIｂ−IIIaに結合すると考
えられるフィブリノーゲンの部分は、アミノ酸配列ＲＧ
Ｄ（アルギニル グリシル アスパルテート）である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】今回、アロファノイル基
を含有する一定の酸誘導体が血小板凝集及びＧＰIIｂ−
IIIaへのフィブリノーゲンの結合を阻害する能力を有す
ることが分かった。
を含有する一定の酸誘導体が血小板凝集及びＧＰIIｂ−
IIIaへのフィブリノーゲンの結合を阻害する能力を有す
ることが分かった。
【０００６】従って、一側面によれば、本発明は、一般
式Ｉ（本明細書の末尾に他の式と共にローマ数字で表し
た式）の化合物及び薬学的に許容できるその塩を提供す
る。この式において、Ｒ1 は式II又はIII （式中、Ａは
基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 ＣＯが結合している位置に対してｍ
−位又はｐ−位に結合しかつアミノメチル、グアニジノ
及びＲa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒa は水素又は、無
置換又はハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）アルコキシ、シアノ及びニトロのうちの１若しくは
２により置換されたフェニルである）から選ばれる基で
あり、ＥはＣＨ又はＮであり、Ｚ1 は水素、ハロゲノ、
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シア
ノ又はニトロであり、ＴはＮ又はＣＨであり、そしてＸ
3 は単結合、（１〜４Ｃ）アルキレン又は、ＴがＣＨの
場合にオキシ（１〜３Ｃ）アルキレンである）の基を表
し；Ｒ2 及びＲ3 は、同一でも異なっていてもよく、水
素、（１〜４Ｃ）アルキル又はアリール（１〜４Ｃ）ア
ルキルを表し；Ｘ1 は単結合又は（１〜４Ｃ）アルキレ
ンであり；Ｑは式IV又はＶ（式中、Ｚ2 は水素、ハロゲ
ノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
シアノ又はニトロであり、そしてＺ3 は式Ｘ2 −Ｇa
（式中、Ｘ2 は以下にＸ2 について与えられるいずれか
の意味を有し、Ｇa は以下にＧについて与えられるいず
れかの意味を有するか又は上にＺ2 について与えられた
いずれかの意味を有する）の基である）の基であり；Ｘ
2 は単結合、（１〜４Ｃ）アルキレン、オキシ（１〜３
Ｃ）アルキレン又は式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式中、
ＸはＳO2、ＣＯ又はＣO2であり、Ｒ4 は（１〜６Ｃ）ア
ルキル、（６〜１２Ｃ）アリール又は（６〜１２Ｃ）ア
リール（１〜４Ｃ）アルキル（この場合、アリール基は
（１〜４Ｃ）アルキルにより任意に置換されていてもよ
い）である）の基であり；そしてＧはカルボキシ基又は
薬学的に許容でき代謝によって切断され得るそのエステ
ル若しくはアミドである。
式Ｉ（本明細書の末尾に他の式と共にローマ数字で表し
た式）の化合物及び薬学的に許容できるその塩を提供す
る。この式において、Ｒ1 は式II又はIII （式中、Ａは
基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 ＣＯが結合している位置に対してｍ
−位又はｐ−位に結合しかつアミノメチル、グアニジノ
及びＲa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒa は水素又は、無
置換又はハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）アルコキシ、シアノ及びニトロのうちの１若しくは
２により置換されたフェニルである）から選ばれる基で
あり、ＥはＣＨ又はＮであり、Ｚ1 は水素、ハロゲノ、
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シア
ノ又はニトロであり、ＴはＮ又はＣＨであり、そしてＸ
3 は単結合、（１〜４Ｃ）アルキレン又は、ＴがＣＨの
場合にオキシ（１〜３Ｃ）アルキレンである）の基を表
し；Ｒ2 及びＲ3 は、同一でも異なっていてもよく、水
素、（１〜４Ｃ）アルキル又はアリール（１〜４Ｃ）ア
ルキルを表し；Ｘ1 は単結合又は（１〜４Ｃ）アルキレ
ンであり；Ｑは式IV又はＶ（式中、Ｚ2 は水素、ハロゲ
ノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
シアノ又はニトロであり、そしてＺ3 は式Ｘ2 −Ｇa
（式中、Ｘ2 は以下にＸ2 について与えられるいずれか
の意味を有し、Ｇa は以下にＧについて与えられるいず
れかの意味を有するか又は上にＺ2 について与えられた
いずれかの意味を有する）の基である）の基であり；Ｘ
2 は単結合、（１〜４Ｃ）アルキレン、オキシ（１〜３
Ｃ）アルキレン又は式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式中、
ＸはＳO2、ＣＯ又はＣO2であり、Ｒ4 は（１〜６Ｃ）ア
ルキル、（６〜１２Ｃ）アリール又は（６〜１２Ｃ）ア
リール（１〜４Ｃ）アルキル（この場合、アリール基は
（１〜４Ｃ）アルキルにより任意に置換されていてもよ
い）である）の基であり；そしてＧはカルボキシ基又は
薬学的に許容でき代謝によって切断され得るそのエステ
ル若しくはアミドである。
【０００７】置換基の性質に依り１又は２以上のキラル
中心を含有する場合、式Ｉの化合物は、１又は２以上の
異なるエナンチオマー体又はラセミ体（又はそれらの混
合物）の形態で存在できまた単離できることが理解でき
よう。本発明が、血小板凝集を阻害し、ＧＰIIｂ−IIIa
へのフィブリノーゲンの結合を阻害する特性を有するか
かる形態のいずれをも包含することを理解するべきであ
り、例えば、適当なキラル出発原料からの合成又はラセ
ミ体の光学分割による個々のエナンチオマー体の調製方
法は周知である。同じく、特定の形態の生物学的特性
は、例えば、以下に詳述する１又は２以上の標準的なイ
ンビトロ（ in vitro ）又はエクスビボ（ex vivo ）ス
クリーニング試験を用いることにより容易に評価するこ
とができる。
中心を含有する場合、式Ｉの化合物は、１又は２以上の
異なるエナンチオマー体又はラセミ体（又はそれらの混
合物）の形態で存在できまた単離できることが理解でき
よう。本発明が、血小板凝集を阻害し、ＧＰIIｂ−IIIa
へのフィブリノーゲンの結合を阻害する特性を有するか
かる形態のいずれをも包含することを理解するべきであ
り、例えば、適当なキラル出発原料からの合成又はラセ
ミ体の光学分割による個々のエナンチオマー体の調製方
法は周知である。同じく、特定の形態の生物学的特性
は、例えば、以下に詳述する１又は２以上の標準的なイ
ンビトロ（ in vitro ）又はエクスビボ（ex vivo ）ス
クリーニング試験を用いることにより容易に評価するこ
とができる。
【０００８】Ｒ1 が式IIを表しＡが基Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ
2)−を表す式Ｉの化合物が互変異性体で存在し、本発明
がそれらいずれの互変異性体の化合物をも包含すること
も理解できよう。
2)−を表す式Ｉの化合物が互変異性体で存在し、本発明
がそれらいずれの互変異性体の化合物をも包含すること
も理解できよう。
【０００９】Ａは、好ましくは式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−
の基である。それは、好ましくは基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 Ｃ
Ｏが結合している位置に対してｐ−位に結合している。
の基である。それは、好ましくは基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 Ｃ
Ｏが結合している位置に対してｐ−位に結合している。
【００１０】Ｒa の例には、水素又はフェニルが含まれ
る。Ｒa がフェニルである場合のＲa 上の置換基の例に
は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、シアノ及びニトロが含まれる。
る。Ｒa がフェニルである場合のＲa 上の置換基の例に
は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、シアノ及びニトロが含まれる。
【００１１】Ｒ1 が置換基Ｚ1 を有する式IIの基を表す
場合は、Ｚ1 は、例えば、水素、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ又
はニトロを表すことができる。
場合は、Ｚ1 は、例えば、水素、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ又
はニトロを表すことができる。
【００１２】Ｒ1 が式III の基を表す場合は、Ｘ3 の例
には、単結合、メチレン、エチレン、トリメチレンが含
まれ、ＴがＣＨの場合にはオキシメチレンが含まれる。
には、単結合、メチレン、エチレン、トリメチレンが含
まれ、ＴがＣＨの場合にはオキシメチレンが含まれる。
【００１３】Ｒ1 の例には、３−アミノメチルフェニ
ル、４−アミノメチルフェニル、４−アミジノフェニ
ル、４−（N2−フェニル）アミジノフェニル、６−アミ
ジノピリド−３−イル、５−アミジノピリド−２−イ
ル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチ
ル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４
−イルオキシメチル及びピペラジン−１−イルが含まれ
る。
ル、４−アミノメチルフェニル、４−アミジノフェニ
ル、４−（N2−フェニル）アミジノフェニル、６−アミ
ジノピリド−３−イル、５−アミジノピリド−２−イ
ル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチ
ル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４
−イルオキシメチル及びピペラジン−１−イルが含まれ
る。
【００１４】Ｒ2 又はＲ3 により表される（１〜４Ｃ）
アルキル基は、例えば、メチル又はエチルであってもよ
い。アリール（１〜４Ｃ）アルキル基は、例えば、ベン
ジルであってもよい。好ましくは、Ｒ2 及びＲ3 のうち
の一方が水素であり、他方が水素、メチル又はベンジル
である。より好ましくは、Ｒ2 及びＲ3 それぞれは水素
を表す。
アルキル基は、例えば、メチル又はエチルであってもよ
い。アリール（１〜４Ｃ）アルキル基は、例えば、ベン
ジルであってもよい。好ましくは、Ｒ2 及びＲ3 のうち
の一方が水素であり、他方が水素、メチル又はベンジル
である。より好ましくは、Ｒ2 及びＲ3 それぞれは水素
を表す。
【００１５】Ｘ1 が（１〜４Ｃ）アルキレンを表す場合
のＸ1 の例は、メチレン及びエチレンである。好ましく
は、Ｘ1 は単結合を表す。
のＸ1 の例は、メチレン及びエチレンである。好ましく
は、Ｘ1 は単結合を表す。
【００１６】Ｑが式IVの基である場合の基ＱにおけるＺ
2 の例には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ及びニトロが
含まれる。Ｚ2 として水素が好ましい。
2 の例には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ及びニトロが
含まれる。Ｚ2 として水素が好ましい。
【００１７】Ｑが式IV又はＶの基であり、Ｚ3 が式Ｘ2
−Ｇa の基である場合の基ＱにおけるＸ2 の例には、単
結合、メチレン、エチレン、オキシメチレン及び式ＣH2
ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式中、ＸはＳO2、ＣＯ又はＣO2で
あり、Ｒ4 はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、フェニル、トリル又はベンジルである）の基が含
まれ、Ｇa の例には、カルボキシ基（又は薬学的に許容
でき代謝によって切断され得るそのエステル若しくはア
ミド）、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エ
チル、メトキシ、エトキシ、シアノ及びニトロが含まれ
る。好ましくは、Ｚ3 は、水素又はＸ2 がオキシメチレ
ンでありＧa カルボキシである式Ｘ2 −Ｇa の基であ
る。
−Ｇa の基である場合の基ＱにおけるＸ2 の例には、単
結合、メチレン、エチレン、オキシメチレン及び式ＣH2
ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式中、ＸはＳO2、ＣＯ又はＣO2で
あり、Ｒ4 はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、フェニル、トリル又はベンジルである）の基が含
まれ、Ｇa の例には、カルボキシ基（又は薬学的に許容
でき代謝によって切断され得るそのエステル若しくはア
ミド）、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エ
チル、メトキシ、エトキシ、シアノ及びニトロが含まれ
る。好ましくは、Ｚ3 は、水素又はＸ2 がオキシメチレ
ンでありＧa カルボキシである式Ｘ2 −Ｇa の基であ
る。
【００１８】Ｘ2 の例には、単結合、メチレン、エチレ
ン、オキシメチレン及び式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式
中、ＸはＳO2、ＣＯ又はＣO2であり、Ｒ4 はメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、フェニル、トリル
又はベンジルである）の基が含まれる。好ましくは、Ｘ
2 はオキシメチレン又は式ＣH2ＣＨ（ＮＨＳO2（ＣH2)3
ＣH3）の基である。
ン、オキシメチレン及び式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式
中、ＸはＳO2、ＣＯ又はＣO2であり、Ｒ4 はメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、フェニル、トリル
又はベンジルである）の基が含まれる。好ましくは、Ｘ
2 はオキシメチレン又は式ＣH2ＣＨ（ＮＨＳO2（ＣH2)3
ＣH3）の基である。
【００１９】Ｇにより表されるカルボキシ基のエステル
誘導体の例には、（１〜６Ｃ）アルカノール、例えば、
メタノール、エタノール、プロパノール及びｔ−ブタノ
ール；インダノール；ベンジルアルコール；アダマント
ール；ピバロイルオキシメタノールの如き（１〜６Ｃ）
アルカノイルオキシ（１〜４Ｃ）アルカノール；グリコ
ールアミド；（５−メチル−２−オキソ−1,３−ジオキ
ソール−４−イル）メチルアルコール；及び（１〜４
Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルカノールの
如きアルコールで形成されるエステルが含まれる。
誘導体の例には、（１〜６Ｃ）アルカノール、例えば、
メタノール、エタノール、プロパノール及びｔ−ブタノ
ール；インダノール；ベンジルアルコール；アダマント
ール；ピバロイルオキシメタノールの如き（１〜６Ｃ）
アルカノイルオキシ（１〜４Ｃ）アルカノール；グリコ
ールアミド；（５−メチル−２−オキソ−1,３−ジオキ
ソール−４−イル）メチルアルコール；及び（１〜４
Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルカノールの
如きアルコールで形成されるエステルが含まれる。
【００２０】Ｇにより表されるカルボキシ基のアミド誘
導体の例には、（１〜４Ｃ）アルキルアミン、例えば、
メチルアミン；ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミン、例え
ば、ジメチルアミン；メトキシエチルアミンの如き（１
〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルアミンのよう
なアミン；及びグリシンの如きアミノ酸又はそのエステ
ルが含まれる。
導体の例には、（１〜４Ｃ）アルキルアミン、例えば、
メチルアミン；ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミン、例え
ば、ジメチルアミン；メトキシエチルアミンの如き（１
〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルアミンのよう
なアミン；及びグリシンの如きアミノ酸又はそのエステ
ルが含まれる。
【００２１】好ましくは、Ｇはカルボキシ基又はメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカ
ルボニルの如き（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基を
表す。
シカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカ
ルボニルの如き（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基を
表す。
【００２２】薬学的に許容できる特有の塩には、例え
ば、無機酸との塩、例えば（塩化水素及び臭化水素の如
き）ハロゲン化水素、硫酸又はリン酸との塩、及び有機
酸との塩、例えば、酢酸及びトリフルオロ酢酸との塩の
如き、生理的に許容できるアニオンを付与する酸との塩
が含まれる。他の薬学的に許容できる塩には、例えば、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリ
ウム塩）、アンモニウム塩の如き無機塩基との塩、及び
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エ
チレンジアミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジ
ン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールア
ミン、Ｎ−メチルグルカミン、テトラメチルアンモニウ
ム・ヒドロキシド及びベンジルトリメチルアンモニウム
・ヒドロキシドとの塩の如き、生理的に許容できるカチ
オンを形成する有機アミン及び４級塩基との塩が含まれ
る。
ば、無機酸との塩、例えば（塩化水素及び臭化水素の如
き）ハロゲン化水素、硫酸又はリン酸との塩、及び有機
酸との塩、例えば、酢酸及びトリフルオロ酢酸との塩の
如き、生理的に許容できるアニオンを付与する酸との塩
が含まれる。他の薬学的に許容できる塩には、例えば、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリ
ウム塩）、アンモニウム塩の如き無機塩基との塩、及び
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エ
チレンジアミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジ
ン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールア
ミン、Ｎ−メチルグルカミン、テトラメチルアンモニウ
ム・ヒドロキシド及びベンジルトリメチルアンモニウム
・ヒドロキシドとの塩の如き、生理的に許容できるカチ
オンを形成する有機アミン及び４級塩基との塩が含まれ
る。
【００２３】本発明の特有の化合物には、例えば、特に
断らない限り、基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3、Ｘ1 、Ｑ、Ｘ2 及
びＧそれぞれが先に定義した又は本発明の特有の化合物
に関しこの節において以下に定義するいずれかの意味を
有する式Ｉのアロファン酸誘導体又は薬学的に許容でき
るその塩が含まれる： （ａ）Ｒ1 は、Ａが基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 ＣＯが結合して
いる位置に対してｐ−位に結合しかつアミノメチル、グ
アニジノ及びＲa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒaは水素
又はフェニルである）の基から選ばれる基であり、Ｅが
ＣＨ又はＮであり、Ｚ1 が水素、フルオロ、クロロ、メ
チル、メトキシ又はシアノである式IIの基を表す； （ｂ）Ｒ1 は、ＴがＣＨ又はＮであり、Ｘ3 が単結合、
メチレン、エチレン、トリメチレン、又はＴがＣＨの場
合にオキシメチレンである式III の基を表す； （ｃ）Ｒ2 及びＲ3 は、同一でも異なっていてもよく、
水素、メチル、エチル又はベンジルを表す； （ｄ）Ｘ1 は、単結合又はメチレンである； （ｅ）Ｑは、Ｚ2 が水素、フルオロ、クロロ、メチル、
メトキシ又はシアノであり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇ
a （式中、Ｘ2 はメチレン、エチレン若しくはオキシメ
チレンであり、Ｇa はカルボキシ基又は薬学的に許容で
き代謝によって切断され得るそのエステルである）の基
である式IVの基である； （ｆ）Ｑは、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2
はメチレン、エチレン若しくはオキシメチレンであり、
Ｇa はカルボキシ基又は薬学的に許容でき代謝によって
切断され得るそのエステルである）の基である式Ｖの基
である； （ｇ）Ｘ2 は、メチレン、エチレン又はオキシメチレン
である；そして （ｈ）Ｇは、カルボキシ基又は薬学的に許容でき代謝に
よって切断され得るそのエステルである。
断らない限り、基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3、Ｘ1 、Ｑ、Ｘ2 及
びＧそれぞれが先に定義した又は本発明の特有の化合物
に関しこの節において以下に定義するいずれかの意味を
有する式Ｉのアロファン酸誘導体又は薬学的に許容でき
るその塩が含まれる： （ａ）Ｒ1 は、Ａが基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 ＣＯが結合して
いる位置に対してｐ−位に結合しかつアミノメチル、グ
アニジノ及びＲa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒaは水素
又はフェニルである）の基から選ばれる基であり、Ｅが
ＣＨ又はＮであり、Ｚ1 が水素、フルオロ、クロロ、メ
チル、メトキシ又はシアノである式IIの基を表す； （ｂ）Ｒ1 は、ＴがＣＨ又はＮであり、Ｘ3 が単結合、
メチレン、エチレン、トリメチレン、又はＴがＣＨの場
合にオキシメチレンである式III の基を表す； （ｃ）Ｒ2 及びＲ3 は、同一でも異なっていてもよく、
水素、メチル、エチル又はベンジルを表す； （ｄ）Ｘ1 は、単結合又はメチレンである； （ｅ）Ｑは、Ｚ2 が水素、フルオロ、クロロ、メチル、
メトキシ又はシアノであり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇ
a （式中、Ｘ2 はメチレン、エチレン若しくはオキシメ
チレンであり、Ｇa はカルボキシ基又は薬学的に許容で
き代謝によって切断され得るそのエステルである）の基
である式IVの基である； （ｆ）Ｑは、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2
はメチレン、エチレン若しくはオキシメチレンであり、
Ｇa はカルボキシ基又は薬学的に許容でき代謝によって
切断され得るそのエステルである）の基である式Ｖの基
である； （ｇ）Ｘ2 は、メチレン、エチレン又はオキシメチレン
である；そして （ｈ）Ｇは、カルボキシ基又は薬学的に許容でき代謝に
よって切断され得るそのエステルである。
【００２４】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1 が、Ａが
基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 ＣＯが結合している位置に対してｐ
−位に結合しかつアミノメチル及び式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ
2)−（式中、Ｒa は水素又はフェニルである）の基から
選ばれる基であり、ＥがＣＨであり、Ｚ1 が水素、フル
オロ、クロロ、メチル又はメトキシである式IIの基を表
し；Ｒ2 が水素、メチル又はベンジルであり；Ｒ3 が水
素、メチル又はベンジルであり；Ｘ1 が単結合であり；
Ｑが、Ｚ2 が水素、フルオロ、クロロ、メチル又はメト
キシであり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2
はオキシメチレンであり、Ｇa はカルボキシ、メトキシ
カルボニル又はエトキシカルボニルである）の基である
式IVの基であり；Ｘ2 がオキシメチレンであり；そし
て；Ｇがカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル又はｔ−ブトキシカル
ボニルである、式Ｉのアロファン酸誘導体又は薬学的に
許容できるその塩である。
基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 ＣＯが結合している位置に対してｐ
−位に結合しかつアミノメチル及び式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ
2)−（式中、Ｒa は水素又はフェニルである）の基から
選ばれる基であり、ＥがＣＨであり、Ｚ1 が水素、フル
オロ、クロロ、メチル又はメトキシである式IIの基を表
し；Ｒ2 が水素、メチル又はベンジルであり；Ｒ3 が水
素、メチル又はベンジルであり；Ｘ1 が単結合であり；
Ｑが、Ｚ2 が水素、フルオロ、クロロ、メチル又はメト
キシであり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2
はオキシメチレンであり、Ｇa はカルボキシ、メトキシ
カルボニル又はエトキシカルボニルである）の基である
式IVの基であり；Ｘ2 がオキシメチレンであり；そし
て；Ｇがカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル又はｔ−ブトキシカル
ボニルである、式Ｉのアロファン酸誘導体又は薬学的に
許容できるその塩である。
【００２５】本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ1 が、
ＴがＣＨ又はＮであり、そしてＸ3 が単結合、メチレ
ン、エチレン、又はＴがＣＨの場合にオキシメチレンで
ある式III の基を表し；Ｒ2 が水素、メチル又はベンジ
ルであり；Ｒ3 が水素、メチル又はベンジルであり；Ｘ
1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水素、フルオロ、クロ
ロ、メチル又はメトキシであり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2
−Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチレンであり、Ｇa はカ
ルボキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル
である）の基である式IVの基であり；Ｘ2 がオキシメチ
レンであり；そしてＧがカルボキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル又はｔ
−ブトキシカルボニルである、式Ｉのアロファン酸誘導
体又は薬学的に許容できるその塩である。
ＴがＣＨ又はＮであり、そしてＸ3 が単結合、メチレ
ン、エチレン、又はＴがＣＨの場合にオキシメチレンで
ある式III の基を表し；Ｒ2 が水素、メチル又はベンジ
ルであり；Ｒ3 が水素、メチル又はベンジルであり；Ｘ
1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水素、フルオロ、クロ
ロ、メチル又はメトキシであり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2
−Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチレンであり、Ｇa はカ
ルボキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル
である）の基である式IVの基であり；Ｘ2 がオキシメチ
レンであり；そしてＧがカルボキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル又はｔ
−ブトキシカルボニルである、式Ｉのアロファン酸誘導
体又は薬学的に許容できるその塩である。
【００２６】本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ1 が、
Ａが基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 ＣＯが結合している位置に対し
てｐ−位に結合する、Ｒa が水素である式Ｒa Ｎ＝Ｃ
（ＮＨ2)−の基であり、ＥがＣＨであり、Ｚ1 が水素で
ある式IIの基を表し；Ｒ2 が水素であり；Ｒ3 が水素又
はメチルであり；Ｘ1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水
素であり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 は
オキシメチレンであり、Ｇa はカルボキシである）の基
である式IVの基であり；Ｘ2 がオキシメチレンであり；
そしてＧがカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルである、式Ｉの
アロファン酸誘導体又は薬学的に許容できるその塩であ
る。
Ａが基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 ＣＯが結合している位置に対し
てｐ−位に結合する、Ｒa が水素である式Ｒa Ｎ＝Ｃ
（ＮＨ2)−の基であり、ＥがＣＨであり、Ｚ1 が水素で
ある式IIの基を表し；Ｒ2 が水素であり；Ｒ3 が水素又
はメチルであり；Ｘ1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水
素であり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 は
オキシメチレンであり、Ｇa はカルボキシである）の基
である式IVの基であり；Ｘ2 がオキシメチレンであり；
そしてＧがカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルである、式Ｉの
アロファン酸誘導体又は薬学的に許容できるその塩であ
る。
【００２７】本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ1 が、
ＴがＣＨであり、そしてＸ3 がエチレンである式III の
基を表し；Ｒ2 が水素であり；Ｒ3 が水素又はメチルで
あり；Ｘ1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水素であり、
Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチ
レンであり、Ｇa はカルボキシである）の基である式IV
の基であり；Ｘ2 がオキシメチレンであり；そしてＧが
カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
又はｔ−ブトキシカルボニルである、式Ｉのアロファン
酸誘導体又は薬学的に許容できるその塩である。
ＴがＣＨであり、そしてＸ3 がエチレンである式III の
基を表し；Ｒ2 が水素であり；Ｒ3 が水素又はメチルで
あり；Ｘ1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水素であり、
Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチ
レンであり、Ｇa はカルボキシである）の基である式IV
の基であり；Ｘ2 がオキシメチレンであり；そしてＧが
カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
又はｔ−ブトキシカルボニルである、式Ｉのアロファン
酸誘導体又は薬学的に許容できるその塩である。
【００２８】本発明の特に好ましい具体的な化合物に
は、４−〔４−（４−アミジノフェニル）アロファノイ
ル〕フェノキシ酢酸メチル及び４−〔４−（４−アミジ
ノフェニル）アロファノイル〕フェノキシ酢酸から選ば
れる、式Ｉのアロファン酸誘導体又は薬学的に許容でき
るその塩が含まれる。
は、４−〔４−（４−アミジノフェニル）アロファノイ
ル〕フェノキシ酢酸メチル及び４−〔４−（４−アミジ
ノフェニル）アロファノイル〕フェノキシ酢酸から選ば
れる、式Ｉのアロファン酸誘導体又は薬学的に許容でき
るその塩が含まれる。
【００２９】式Ｉの化合物、代謝によって切断され得る
そのエステル及びアミド、及び薬学的に許容できるその
塩は、構造的に類似の化合物の調製についての当該技術
分野において既知の操作と類似の操作によって調製する
ことができる。かかる操作は本発明の更なる特徴として
包含され、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ1 、Ｑ、Ｘ2 及びＧが
上で定義したいずれかの意味を有する式Ｉの化合物を製
造するのに好ましい次の操作を含む： （Ａ）Ｇがカルボキシである式Ｉの化合物については、
式VI（式中、Ｇ1 はカルボキシ保護基である）の化合物
を脱保護する。
そのエステル及びアミド、及び薬学的に許容できるその
塩は、構造的に類似の化合物の調製についての当該技術
分野において既知の操作と類似の操作によって調製する
ことができる。かかる操作は本発明の更なる特徴として
包含され、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ1 、Ｑ、Ｘ2 及びＧが
上で定義したいずれかの意味を有する式Ｉの化合物を製
造するのに好ましい次の操作を含む： （Ａ）Ｇがカルボキシである式Ｉの化合物については、
式VI（式中、Ｇ1 はカルボキシ保護基である）の化合物
を脱保護する。
【００３０】Ｇ1 は、該分子の他の部分に支障を来さず
に除去できるいずれの慣用のカルボキシ保護基であって
もよい。カルボキシ保護基の例には、（メチル、エチ
ル、プロピル又はｔ−ブチルの如き）（１〜６Ｃ）アル
キル基、そのフェニル部分が１又は２のハロゲノ、（１
〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ又はニトロ
を任意に有していてもよいフェニル及びベンジルが含ま
れる。
に除去できるいずれの慣用のカルボキシ保護基であって
もよい。カルボキシ保護基の例には、（メチル、エチ
ル、プロピル又はｔ−ブチルの如き）（１〜６Ｃ）アル
キル基、そのフェニル部分が１又は２のハロゲノ、（１
〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ又はニトロ
を任意に有していてもよいフェニル及びベンジルが含ま
れる。
【００３１】脱保護は、カルボン酸エステルをカルボン
酸に転化するための当該技術分野において既知の１又は
２以上のあらゆる慣用試薬及び条件を用いて行うことが
できる。かくして、例えば、脱保護は、塩基触媒加水分
解により、例えば、水の存在下で水酸化リチウム、カリ
ウム又はナトリウムの如きアルカリ金属水酸化物又はト
リエチルアミンの如き３級アミンを用いて都合良く行う
ことができる。塩基触媒加水分解は、アルコール、例え
ば、メタノール又はエタノール、又はテトラヒドロフラ
ン又はジオキサンの如きエーテルのような溶媒の存在下
で都合良く行うことができる。また、脱保護は、酸触媒
加水分解により、例えば、酢酸又はトリフルオロ酢酸を
用いて行うことができる。酸触媒加水分解に適する溶媒
には、上に挙げた如きアルコール、塩化メチレンの如き
ハロゲン化炭化水素、アニソールの如きエーテル、及び
水が含まれる。温度は−１０〜１００℃が好都合であ
り、例えば、１０〜５０℃である。アルコール残基がｔ
−ブチルである場合、例えば、８０〜１５０℃の温度に
加熱するだけで又はジフェニルエーテル又はジフェニル
スルホンの如き適当な希釈剤の存在下で都合良く除去す
ることもできる。
酸に転化するための当該技術分野において既知の１又は
２以上のあらゆる慣用試薬及び条件を用いて行うことが
できる。かくして、例えば、脱保護は、塩基触媒加水分
解により、例えば、水の存在下で水酸化リチウム、カリ
ウム又はナトリウムの如きアルカリ金属水酸化物又はト
リエチルアミンの如き３級アミンを用いて都合良く行う
ことができる。塩基触媒加水分解は、アルコール、例え
ば、メタノール又はエタノール、又はテトラヒドロフラ
ン又はジオキサンの如きエーテルのような溶媒の存在下
で都合良く行うことができる。また、脱保護は、酸触媒
加水分解により、例えば、酢酸又はトリフルオロ酢酸を
用いて行うことができる。酸触媒加水分解に適する溶媒
には、上に挙げた如きアルコール、塩化メチレンの如き
ハロゲン化炭化水素、アニソールの如きエーテル、及び
水が含まれる。温度は−１０〜１００℃が好都合であ
り、例えば、１０〜５０℃である。アルコール残基がｔ
−ブチルである場合、例えば、８０〜１５０℃の温度に
加熱するだけで又はジフェニルエーテル又はジフェニル
スルホンの如き適当な希釈剤の存在下で都合良く除去す
ることもできる。
【００３２】Ｇがカルボキシを表し、Ｑが、Ｚ3 が式Ｘ
2 −ＣＯＯＨの基を表す式IV又はＶの基を表す式Ｉの化
合物は、Ｑが式IV又はＶの基を表しＺ3 が式Ｘ2 −ＣＯ
ＯＨ又はＸ2 −ＣＯＯＧ1 の基を表す式VIの化合物から
出発するこのプロセスによって調製することができるこ
とが理解できよう。
2 −ＣＯＯＨの基を表す式IV又はＶの基を表す式Ｉの化
合物は、Ｑが式IV又はＶの基を表しＺ3 が式Ｘ2 −ＣＯ
ＯＨ又はＸ2 −ＣＯＯＧ1 の基を表す式VIの化合物から
出発するこのプロセスによって調製することができるこ
とが理解できよう。
【００３３】（Ｂ）Ｒ1 が式IIの基でありＡがアミノメ
チル又はアミジノ基である式Ｉの化合物については、Ａ
1 が保護されたアミノメチル又はアミジノ基である式VI
I の化合物を脱保護する。
チル又はアミジノ基である式Ｉの化合物については、Ａ
1 が保護されたアミノメチル又はアミジノ基である式VI
I の化合物を脱保護する。
【００３４】Ａ1 は、該分子の他の部分に支障を来さず
に脱保護できるいずれの慣用の保護されたアミノメチル
又はアミジノ基であってもよい。保護基の例には、ｔ−
ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルの如
きオキシカルボニル基が含まれる。
に脱保護できるいずれの慣用の保護されたアミノメチル
又はアミジノ基であってもよい。保護基の例には、ｔ−
ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルの如
きオキシカルボニル基が含まれる。
【００３５】脱保護は、アミン保護基を除去するための
当該技術分野において既知の１又は２以上のあらゆる慣
用試薬及び条件を用いて行うことができる。ｔ−ブトキ
シカルボニル基は、加水分解により、例えば、トリフル
オロ酢酸の如き酸を用いる酸触媒加水分解により除去す
ることができる。適する溶媒には、塩化メチレンの如き
ハロゲン化炭化水素が含まれる。ベンジルオキシカルボ
ニル基は、例えば、活性炭担持パラジウムの如きパラジ
ウム触媒の存在下での水素化により好都合に除去するこ
とができる。温度は−１０〜１００℃が好都合であり、
例えば、１０〜５０℃である。
当該技術分野において既知の１又は２以上のあらゆる慣
用試薬及び条件を用いて行うことができる。ｔ−ブトキ
シカルボニル基は、加水分解により、例えば、トリフル
オロ酢酸の如き酸を用いる酸触媒加水分解により除去す
ることができる。適する溶媒には、塩化メチレンの如き
ハロゲン化炭化水素が含まれる。ベンジルオキシカルボ
ニル基は、例えば、活性炭担持パラジウムの如きパラジ
ウム触媒の存在下での水素化により好都合に除去するこ
とができる。温度は−１０〜１００℃が好都合であり、
例えば、１０〜５０℃である。
【００３６】幾つかの場合において、プロセス（Ａ）を
行うのに要求される反応条件は、プロセス（Ｂ）を行う
のに要求される反応条件と同じである。かかる場合、適
当なカルボキシ保護基及び適当に保護されたアミノメチ
ル又はアミジノ基を有する化合物から出発することによ
ってプロセス（Ａ）と（Ｂ）を同時に行うことが可能で
ある。かかる化合物は、式VIIIにより表される。
行うのに要求される反応条件は、プロセス（Ｂ）を行う
のに要求される反応条件と同じである。かかる場合、適
当なカルボキシ保護基及び適当に保護されたアミノメチ
ル又はアミジノ基を有する化合物から出発することによ
ってプロセス（Ａ）と（Ｂ）を同時に行うことが可能で
ある。かかる化合物は、式VIIIにより表される。
【００３７】（Ｃ）Ｒ2 及びＲ3 が水素原子を表す式Ｉ
の化合物については、式IXのイソシアネートを式Ｘのア
ミンと反応させる。
の化合物については、式IXのイソシアネートを式Ｘのア
ミンと反応させる。
【００３８】適する溶媒には、塩化メチレンの如きハロ
ゲン化炭化水素及びアセトニトリルの如きニトリルが含
まれる。この反応は、−１０〜１００℃の温度で行うの
が好都合である。
ゲン化炭化水素及びアセトニトリルの如きニトリルが含
まれる。この反応は、−１０〜１００℃の温度で行うの
が好都合である。
【００３９】（Ｄ）Ｘ2 が式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）の
基である式Ｉの化合物については、式XI（式中、Ｘ2aは
ＣH2ＣＨ（ＮH2）である）の化合物又はその酸付加塩
を、式XII （式中、Ｕ1 は脱離元素又は脱離基である）
の化合物と反応させる。
基である式Ｉの化合物については、式XI（式中、Ｘ2aは
ＣH2ＣＨ（ＮH2）である）の化合物又はその酸付加塩
を、式XII （式中、Ｕ1 は脱離元素又は脱離基である）
の化合物と反応させる。
【００４０】Ｕ1 の例には、塩素又は臭素の如きハロゲ
ン及びメタンスルホニルオキシ及びｐ−トルエンスルホ
ニルオキシの如き炭化水素系スルホニルオキシが含まれ
る。酸付加塩の例には、例えば、塩酸塩が含まれる。こ
の反応は、−１０〜１２０℃の温度で行うのが好都合で
あり、好ましくは１０〜１００℃で行われる。適する溶
媒には、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル、
ジメチルホルムアミドの如きアミド、アセトニトリルの
如きニトリル、塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素
及びエタノールの如きアルコールが含まれる。この反応
は、塩基、例えば、トリエチルアミンの如き３級アミン
の存在下で行うのが好都合である。
ン及びメタンスルホニルオキシ及びｐ−トルエンスルホ
ニルオキシの如き炭化水素系スルホニルオキシが含まれ
る。酸付加塩の例には、例えば、塩酸塩が含まれる。こ
の反応は、−１０〜１２０℃の温度で行うのが好都合で
あり、好ましくは１０〜１００℃で行われる。適する溶
媒には、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル、
ジメチルホルムアミドの如きアミド、アセトニトリルの
如きニトリル、塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素
及びエタノールの如きアルコールが含まれる。この反応
は、塩基、例えば、トリエチルアミンの如き３級アミン
の存在下で行うのが好都合である。
【００４１】（Ｅ）Ｒ1 が式IIの基であってＡが式Ｒa
Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−の基である式Ｉの化合物については、
式XIII（式中、Ｕ2 は脱離元素又は脱離基である）の化
合物を、式Ｒa ＮＨ2 の化合物又はその酸付加塩と反応
させる。
Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−の基である式Ｉの化合物については、
式XIII（式中、Ｕ2 は脱離元素又は脱離基である）の化
合物を、式Ｒa ＮＨ2 の化合物又はその酸付加塩と反応
させる。
【００４２】Ｕ2 の例には、メチルチオの如き（１〜４
Ｃ）アルキルチオ基が含まれる。反応に適する溶媒に
は、メタノール又はエタノールの如きアルコール、及び
塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素が含まれる。こ
の反応は、−１０〜１００℃の温度で行うのが好都合で
ある。式Ｒa ＮＨ2 の化合物の酸付加塩は、例えば、酢
酸の如き有機酸又は塩酸の如き無機酸の付加塩であって
もよい。
Ｃ）アルキルチオ基が含まれる。反応に適する溶媒に
は、メタノール又はエタノールの如きアルコール、及び
塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素が含まれる。こ
の反応は、−１０〜１００℃の温度で行うのが好都合で
ある。式Ｒa ＮＨ2 の化合物の酸付加塩は、例えば、酢
酸の如き有機酸又は塩酸の如き無機酸の付加塩であって
もよい。
【００４３】前述のプロセスで用いる中間体は、既知で
あるか又は既知化合物を調製するための既知の方法に類
似の方法により調製することができる。一般に、アシル
ウレイド基を含有する中間体は、適当なイソシアネート
誘導体を適当なアミンと反応させることによって調製す
ることができる。同様に、式VII の化合物も式VIIIの化
合物を選択的に脱保護することによって調製することが
できる。
あるか又は既知化合物を調製するための既知の方法に類
似の方法により調製することができる。一般に、アシル
ウレイド基を含有する中間体は、適当なイソシアネート
誘導体を適当なアミンと反応させることによって調製す
ることができる。同様に、式VII の化合物も式VIIIの化
合物を選択的に脱保護することによって調製することが
できる。
【００４４】こうして、上記のプロセス（Ｃ）と類似の
方法により、式XIV のイソシアネートを式Ｘのアミンと
反応させることによって、Ｒ2 及びＲ3 が水素を表す式
VIの化合物を調製することができる。
方法により、式XIV のイソシアネートを式Ｘのアミンと
反応させることによって、Ｒ2 及びＲ3 が水素を表す式
VIの化合物を調製することができる。
【００４５】Ｒ1 が式IIの基であってＡがアミノメチル
基である式IVの化合物も、式VIIIの化合物を選択的に脱
保護することによって調製することができる。
基である式IVの化合物も、式VIIIの化合物を選択的に脱
保護することによって調製することができる。
【００４６】Ｒ2 及びＲ3 が水素を表す式VIIIの化合物
は、上記のプロセス（Ｃ）と類似の方法に従い、式XVの
アミンを式XIV のイソシアネートと反応させることによ
って調製することができる。
は、上記のプロセス（Ｃ）と類似の方法に従い、式XVの
アミンを式XIV のイソシアネートと反応させることによ
って調製することができる。
【００４７】式IX及びXIV の化合物は、それぞれ式XVI
又はXVIIの化合物又はその保護された誘導体を塩化オキ
サリルと反応させるこよによって調製することができ
る。この反応は、−１０〜１００℃の温度で行うのが好
都合である。適する溶媒には、塩化メチレンの如きハロ
ゲン化炭化水素及びアセトニトリルの如きニトリルが含
まれる。
又はXVIIの化合物又はその保護された誘導体を塩化オキ
サリルと反応させるこよによって調製することができ
る。この反応は、−１０〜１００℃の温度で行うのが好
都合である。適する溶媒には、塩化メチレンの如きハロ
ゲン化炭化水素及びアセトニトリルの如きニトリルが含
まれる。
【００４８】Ｒ2 及びＲ3 が水素である式XIの化合物
は、プロセス（Ｃ）と類似の方法により、式Ｘのアミン
を式XVIII のイソシアネート又はその保護された誘導体
と反応させた後、必要に応じて保護基を除去することに
より調製することができる。
は、プロセス（Ｃ）と類似の方法により、式Ｘのアミン
を式XVIII のイソシアネート又はその保護された誘導体
と反応させた後、必要に応じて保護基を除去することに
より調製することができる。
【００４９】Ｕ2 が（１〜４Ｃ）アルキルチオ基である
式XIIIの化合物は、式XIX の化合物をアルキル化剤、例
えば、ヨウ化メチルの如きハロゲン化（１〜４Ｃ）アル
キルと反応させることによって調製することができる。
この反応に適する溶媒には、アセトンの如きケトンが含
まれる。好都合にも、この反応は、０〜１００℃の温度
で行うことができる。
式XIIIの化合物は、式XIX の化合物をアルキル化剤、例
えば、ヨウ化メチルの如きハロゲン化（１〜４Ｃ）アル
キルと反応させることによって調製することができる。
この反応に適する溶媒には、アセトンの如きケトンが含
まれる。好都合にも、この反応は、０〜１００℃の温度
で行うことができる。
【００５０】式XIX の化合物は、式XXの化合物を硫化水
素と反応させることによって調製することができる。こ
の反応は、トリエチルアミンの如き塩基の存在下、ピリ
ジンの如き溶媒の存在下で行うのが好都合である。
素と反応させることによって調製することができる。こ
の反応は、トリエチルアミンの如き塩基の存在下、ピリ
ジンの如き溶媒の存在下で行うのが好都合である。
【００５１】式XXの化合物は、式XXI のアミンを式IXの
イソシアネートと反応させることによって調製すること
ができる。適する反応溶媒には、アセトニトリルの如き
ニトリルが含まれる。
イソシアネートと反応させることによって調製すること
ができる。適する反応溶媒には、アセトニトリルの如き
ニトリルが含まれる。
【００５２】式XVIII の化合物は、式XXIIの化合物又は
その保護された誘導体を塩化オキサリルと反応させるこ
とによって調製することができる。適する溶媒には、1,
２−ジクロロエタンの如きハロゲン化炭化水素が含まれ
る。
その保護された誘導体を塩化オキサリルと反応させるこ
とによって調製することができる。適する溶媒には、1,
２−ジクロロエタンの如きハロゲン化炭化水素が含まれ
る。
【００５３】式Ｉの化合物は、当該技術分野において周
知の方法によって、薬学的に許容できる塩及び／又は代
謝によって切断され得るエステル若しくはアミドに転化
することができる。例えば、薬学的に許容できる塩は、
式Ｉの化合物を、生理的に許容できるアニオンを付与で
きる酸又は生理的に許容できるカチオンを付与できる塩
基と反応させることによって生成させることができる。
薬学的に許容でき代謝によって切断され得るエステル又
はアミドはそれぞれ、式Ｉの化合物を常法を用いてエス
テル化するか、又は酸又はその反応性誘導体を適当なア
ミンと反応させることによって生成させることができ
る。同様に、式Ｉのキラルな化合物の光学活性体が必要
な場合は、適当な光学活性の出発原料を用いて上のプロ
セス（Ａ）〜（Ｅ）のいずれか１つを行っても、また、
ラセミ体を慣用操作によって、例えば、適当な酸の光学
活性体を用いて光学分割してもよい。
知の方法によって、薬学的に許容できる塩及び／又は代
謝によって切断され得るエステル若しくはアミドに転化
することができる。例えば、薬学的に許容できる塩は、
式Ｉの化合物を、生理的に許容できるアニオンを付与で
きる酸又は生理的に許容できるカチオンを付与できる塩
基と反応させることによって生成させることができる。
薬学的に許容でき代謝によって切断され得るエステル又
はアミドはそれぞれ、式Ｉの化合物を常法を用いてエス
テル化するか、又は酸又はその反応性誘導体を適当なア
ミンと反応させることによって生成させることができ
る。同様に、式Ｉのキラルな化合物の光学活性体が必要
な場合は、適当な光学活性の出発原料を用いて上のプロ
セス（Ａ）〜（Ｅ）のいずれか１つを行っても、また、
ラセミ体を慣用操作によって、例えば、適当な酸の光学
活性体を用いて光学分割してもよい。
【００５４】酸の適当な反応性誘導体は、例えば、ハロ
ゲン化アシル、例えば、酸と無機の酸塩化物（例えば、
塩化チオニル）との反応により生成する塩化アシル；混
合無水物、例えば、酸とクロルギ酸イソブチルの如きク
ロルギ酸エステルとの反応によって生成する無水物；活
性エステル、例えば、酸とペンタフルオロフェノールの
如きフェノール又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
の如きアルコールとの反応によって生成するエステル；
アシルアジド、例えば、酸とジフェニルホスホリルアジ
ドの如きアジドとの反応によって生成するアジド；アシ
ルシアナイド、例えば、酸とジエチルホスホリルシアナ
イドの如きシアナイドとの反応によって生成するシアナ
イド；又は酸とジシクロヘキシルカルボジイミドの如き
カルボジイミドとの反応の生成物であってもよい。
ゲン化アシル、例えば、酸と無機の酸塩化物（例えば、
塩化チオニル）との反応により生成する塩化アシル；混
合無水物、例えば、酸とクロルギ酸イソブチルの如きク
ロルギ酸エステルとの反応によって生成する無水物；活
性エステル、例えば、酸とペンタフルオロフェノールの
如きフェノール又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
の如きアルコールとの反応によって生成するエステル；
アシルアジド、例えば、酸とジフェニルホスホリルアジ
ドの如きアジドとの反応によって生成するアジド；アシ
ルシアナイド、例えば、酸とジエチルホスホリルシアナ
イドの如きシアナイドとの反応によって生成するシアナ
イド；又は酸とジシクロヘキシルカルボジイミドの如き
カルボジイミドとの反応の生成物であってもよい。
【００５５】多くの中間体、例えば、式VI、VII 、VII
I、XI、XIII、XIX 及びXXの化合物は新規であり、本発
明の更なる側面を形成する。
I、XI、XIII、XIX 及びXXの化合物は新規であり、本発
明の更なる側面を形成する。
【００５６】血小板凝集を阻害する式Ｉの化合物の能力
は、ボーン (Born) （Nature, 1962, 194, 927-929）に
より記載された試験法に基づく、次の操作を含む標準試
験（ａ）を用いて証明することができる： (i) 用量−応答曲線を作成するために、アデノシン二リ
ン酸（ＡＤＰ）を添加することによってヒトのクエン酸
化した血小板に富む血漿を凝集させ； (ii) 試験化合物の量を増加させて（概して１０-5Ｍか
ら１０-10 Ｍまで）、ＡＤＰ刺激血小板凝集についての
用量−応答曲線を作成し；そして (iii) 幾つかの濃度にわたって平均化した、試験化合物
についての血小板凝集阻害の効力を示すｐＡ2 を、試験
化合物の存在下又は不存在下でのＡＤＰ凝集についての
計算した５０％応答値から計算する。
は、ボーン (Born) （Nature, 1962, 194, 927-929）に
より記載された試験法に基づく、次の操作を含む標準試
験（ａ）を用いて証明することができる： (i) 用量−応答曲線を作成するために、アデノシン二リ
ン酸（ＡＤＰ）を添加することによってヒトのクエン酸
化した血小板に富む血漿を凝集させ； (ii) 試験化合物の量を増加させて（概して１０-5Ｍか
ら１０-10 Ｍまで）、ＡＤＰ刺激血小板凝集についての
用量−応答曲線を作成し；そして (iii) 幾つかの濃度にわたって平均化した、試験化合物
についての血小板凝集阻害の効力を示すｐＡ2 を、試験
化合物の存在下又は不存在下でのＡＤＰ凝集についての
計算した５０％応答値から計算する。
【００５７】試験（ａ）は、ラット、ウサギ、モルモッ
ト、マウス又はイヌの如き実験動物に試験化合物を投与
した後にヒト血液血小板の凝集への該試験化合物の ex
vivoでの作用を評価するために僅かに変更してもよい。
例えば、４匹の雄の絶食したアルダリイ・パーク・ウィ
スター (Alderley Park Wister) ラットの複数グループ
に試験化合物又は適当な賦形剤を経口投与し、適当な時
間間隔（投与後１、３、５及び８時間）でフルオタンで
麻酔して、心臓穿刺により出血させる。血液を3.２％ク
エン酸塩（９部の全血に対して１部）中に集めて、遠心
分離（４５００×ｇで１０分間）により血小板に乏しい
血漿（ｐｐｐ）を調製する。
ト、マウス又はイヌの如き実験動物に試験化合物を投与
した後にヒト血液血小板の凝集への該試験化合物の ex
vivoでの作用を評価するために僅かに変更してもよい。
例えば、４匹の雄の絶食したアルダリイ・パーク・ウィ
スター (Alderley Park Wister) ラットの複数グループ
に試験化合物又は適当な賦形剤を経口投与し、適当な時
間間隔（投与後１、３、５及び８時間）でフルオタンで
麻酔して、心臓穿刺により出血させる。血液を3.２％ク
エン酸塩（９部の全血に対して１部）中に集めて、遠心
分離（４５００×ｇで１０分間）により血小板に乏しい
血漿（ｐｐｐ）を調製する。
【００５８】ヒト血液を3.２％クエン酸三ナトリウム塩
（９部の全血に対して１部）中に集め、遠心分離（２０
０×ｇで１５分間）して血小板に富む血漿（ｐｒｐ）を
調製する。
（９部の全血に対して１部）中に集め、遠心分離（２０
０×ｇで１５分間）して血小板に富む血漿（ｐｒｐ）を
調製する。
【００５９】等容量（１２５μｌ）のラットｐｐｐとヒ
トｐｒｐを一緒に混合し、ＡＤＰを添加して、その全部
をインキュベート（３７℃）し、そしてバイオデータ(B
ioData) 血小板凝集計内で攪拌（９００ｒｐｍ）する。
ＡＤＰで凝集が誘発され、試験化合物又は賦形剤を投与
した動物からのヒトｐｒｐ／ラットｐｐｐ混合物につい
てアゴニストＥＣ50値を計算する。各時点で平均濃度比
（賦形剤を投与した動物からのヒトｐｒｐ／ラットｐｐ
ｐ混合物中で５０％凝集を起こすＡＤＰの濃度で割っ
た、アンタゴニストを投与した動物からのヒトｐｒｐ／
ラットｐｐｐ混合物中で５０％凝集応答を起こすのに要
求されるＡＤＰの濃度）を計算する。
トｐｒｐを一緒に混合し、ＡＤＰを添加して、その全部
をインキュベート（３７℃）し、そしてバイオデータ(B
ioData) 血小板凝集計内で攪拌（９００ｒｐｍ）する。
ＡＤＰで凝集が誘発され、試験化合物又は賦形剤を投与
した動物からのヒトｐｒｐ／ラットｐｐｐ混合物につい
てアゴニストＥＣ50値を計算する。各時点で平均濃度比
（賦形剤を投与した動物からのヒトｐｒｐ／ラットｐｐ
ｐ混合物中で５０％凝集を起こすＡＤＰの濃度で割っ
た、アンタゴニストを投与した動物からのヒトｐｒｐ／
ラットｐｐｐ混合物中で５０％凝集応答を起こすのに要
求されるＡＤＰの濃度）を計算する。
【００６０】次の操作を含む標準試験（ｂ）を用いて、
ＧＰIIｂ−IIIaへのフィブリノーゲンの結合を阻害する
式Ｉの化合物の能力を証明することができる： (i) ヒト血小板溶解産物の調製 ６部の血液に対してクエン酸デキストロース（クエン酸
三ナトリウム８５ｍＭ、クエン酸７０ｍＭ、ｄ−グルコ
ース１１０ｍＭ）１部で抗凝結した全血の遠心分離（１
０００ｒｐｍ，１５分間）により、血小板に富む血漿
（ｐｒｐ）を採取する。プロスタサイクリン（ＰＧＩ
2 ，１μＭ）を該ｐｒｐに添加してから遠心分離（２４
００ｒｐｍ，１５分間）し、ウシ血清アルブミン3.５ｇ
／Ｌ、ＰＧＩ2 １μＭ及びヒルジン0.５Ｕ／ｍｌを含有
する修飾タイロード溶液（ＮａＣl １３０ｍＭ、ＫＣl
２６ｍＭ、ＮａＨＣO3１２ｍＭ、ＮａH2ＰＯ4 0.５ｍ
Ｍ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＣａＣｌ2 ２０ｍＭ、グルコー
ス１２ｍＭ、ＨＥＰＥＳ５ｍＭ）中に得られたペレット
を再懸濁する。該血小板懸濁液を遠心分離（２４００ｒ
ｐｍ，１５分間）し、得られたペレットを５００μｌの
細胞溶解緩衝液（オクチルグルコシド５０ｍＭ、ＨＥＰ
ＥＳ１０ｍＭ、ＮａＣl １５０ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍ
Ｍ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＰＭＳＦ１ｍＭ、ＮＥＭ１０ｍ
Ｍ、ロイペプチン0.１ｍＭ）中に再懸濁し、４℃で１５
分間攪拌してから２４００ｒｐｍで１５分間遠心分離す
る。上澄み液を４℃で貯蔵し、ペレットを５００μｌの
細胞溶解緩衝液中に再懸濁する。遠心分離プロセスを更
に３回繰り返して、プールした上澄み液を−７０℃で貯
蔵する。
ＧＰIIｂ−IIIaへのフィブリノーゲンの結合を阻害する
式Ｉの化合物の能力を証明することができる： (i) ヒト血小板溶解産物の調製 ６部の血液に対してクエン酸デキストロース（クエン酸
三ナトリウム８５ｍＭ、クエン酸７０ｍＭ、ｄ−グルコ
ース１１０ｍＭ）１部で抗凝結した全血の遠心分離（１
０００ｒｐｍ，１５分間）により、血小板に富む血漿
（ｐｒｐ）を採取する。プロスタサイクリン（ＰＧＩ
2 ，１μＭ）を該ｐｒｐに添加してから遠心分離（２４
００ｒｐｍ，１５分間）し、ウシ血清アルブミン3.５ｇ
／Ｌ、ＰＧＩ2 １μＭ及びヒルジン0.５Ｕ／ｍｌを含有
する修飾タイロード溶液（ＮａＣl １３０ｍＭ、ＫＣl
２６ｍＭ、ＮａＨＣO3１２ｍＭ、ＮａH2ＰＯ4 0.５ｍ
Ｍ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＣａＣｌ2 ２０ｍＭ、グルコー
ス１２ｍＭ、ＨＥＰＥＳ５ｍＭ）中に得られたペレット
を再懸濁する。該血小板懸濁液を遠心分離（２４００ｒ
ｐｍ，１５分間）し、得られたペレットを５００μｌの
細胞溶解緩衝液（オクチルグルコシド５０ｍＭ、ＨＥＰ
ＥＳ１０ｍＭ、ＮａＣl １５０ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍ
Ｍ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＰＭＳＦ１ｍＭ、ＮＥＭ１０ｍ
Ｍ、ロイペプチン0.１ｍＭ）中に再懸濁し、４℃で１５
分間攪拌してから２４００ｒｐｍで１５分間遠心分離す
る。上澄み液を４℃で貯蔵し、ペレットを５００μｌの
細胞溶解緩衝液中に再懸濁する。遠心分離プロセスを更
に３回繰り返して、プールした上澄み液を−７０℃で貯
蔵する。
【００６１】(ii) レセプター精製 ２ｍｌのペプチド（ＫＹＧＲＧＤＳ）結合ＣＮＢｒ活性
化セファローズアフィニティカラムを用いて、糖タンパ
ク質IIｂ−IIIaをヒト血小板溶解産物から単離する。1.
５ｍｌ容量の血小板溶解産物をカラムに充填し、４℃で
一晩放置する。該カラムに緩衝液（３０ｍｌ、オクチル
グルコシド２５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ、ＮａＣl １
５０ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍＭ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＰＭ
ＳＦ１ｍＭ、ＮＥＭ１０ｍＭ、ロイペプチン0.１ｍＭ）
を流して、全部で２ｍｌの画分を集める。ＨＨＬＧＧＡ
ＫＱＡＧＤＶ（２ｍｇ／ｍｌ）を含有する１２ｍｌの緩
衝液（ｐＨ7.５）でＧＰIIｂ−IIIaを溶出させ、４ｍｌ
の緩衝液を用いてカラムを洗浄し、ＧＲＧＤＳＰＧ（１
ｍｇ／ｍｌ）を含有する１２ｍｌの緩衝液（ｐＨ7.５）
で残りのＧＰIIｂ−IIIaを溶出させる。最後に、カラム
を２０ｍｌの緩衝液を用いて洗浄する。該カラムはその
ような試料３つまでに用いることができる。ゲル電気泳
動及びイムノブロッティングを用いてＧＰIIｂ−IIIaを
含有する画分を特定し、プールして−７０℃で貯蔵す
る。
化セファローズアフィニティカラムを用いて、糖タンパ
ク質IIｂ−IIIaをヒト血小板溶解産物から単離する。1.
５ｍｌ容量の血小板溶解産物をカラムに充填し、４℃で
一晩放置する。該カラムに緩衝液（３０ｍｌ、オクチル
グルコシド２５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ、ＮａＣl １
５０ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍＭ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、ＰＭ
ＳＦ１ｍＭ、ＮＥＭ１０ｍＭ、ロイペプチン0.１ｍＭ）
を流して、全部で２ｍｌの画分を集める。ＨＨＬＧＧＡ
ＫＱＡＧＤＶ（２ｍｇ／ｍｌ）を含有する１２ｍｌの緩
衝液（ｐＨ7.５）でＧＰIIｂ−IIIaを溶出させ、４ｍｌ
の緩衝液を用いてカラムを洗浄し、ＧＲＧＤＳＰＧ（１
ｍｇ／ｍｌ）を含有する１２ｍｌの緩衝液（ｐＨ7.５）
で残りのＧＰIIｂ−IIIaを溶出させる。最後に、カラム
を２０ｍｌの緩衝液を用いて洗浄する。該カラムはその
ような試料３つまでに用いることができる。ゲル電気泳
動及びイムノブロッティングを用いてＧＰIIｂ−IIIaを
含有する画分を特定し、プールして−７０℃で貯蔵す
る。
【００６２】(iii) ＧＰIIｂ−IIIa ＥＬＩＳＡ コーティング緩衝液（トリス−ＨＣl ２０ｍＭ、ＮａＣ
l １５０ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍＭ、ｐＨ7.４）で希釈し
た１００μｌ精製ヒト血小板フィブリノーゲンレセプタ
ー（ＧＰIIｂ−IIIa）で９６ウェルマイクロタイタープ
レートをコーティングし、４℃で一晩放置する。洗浄用
緩衝液（トリス−ＨＣl ５０ｍＭ、ＮａＣl １００ｍ
Ｍ、ＣａＣｌ2 ２ｍＭ、ｐＨ7.４）を用いて該プレート
を洗浄し、２００μｌの２％ＢＳＡを添加して非特異的
結合を遮断する（２時間、３０℃）。インキュベーショ
ン（２時間、３０℃）する前に、賦形剤又は試験化合物
のいずれかを含有する１００μｌビオチニル化フィブリ
ノーゲン（１０ｎＭ）で該プレートを洗浄する。該プレ
ートを洗浄し、ストレプトアビジンと共にインキュベー
ト（５μｇ／ｍｌ、１時間、周囲温度）し、次いで再度
洗浄してから１００μｌビオチニル化ホースラディッシ
ュパーオキシダーゼを添加する（0.１μｇ／ｍｌ、１時
間、周囲温度）。次いで、該プレートを洗浄し、等容量
のパーオキシダーゼ基質（3,3',5,5'-テトラメチルベン
ジジン0.４ｇ／ｌ）とＨ2O2 （0.０２％）とを直前に一
緒に混合して、各ウェルに１５０μｌを添加する。１０
〜１５分間発色させた後に６５０ｎｍで吸光度を読み取
る。
l １５０ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍＭ、ｐＨ7.４）で希釈し
た１００μｌ精製ヒト血小板フィブリノーゲンレセプタ
ー（ＧＰIIｂ−IIIa）で９６ウェルマイクロタイタープ
レートをコーティングし、４℃で一晩放置する。洗浄用
緩衝液（トリス−ＨＣl ５０ｍＭ、ＮａＣl １００ｍ
Ｍ、ＣａＣｌ2 ２ｍＭ、ｐＨ7.４）を用いて該プレート
を洗浄し、２００μｌの２％ＢＳＡを添加して非特異的
結合を遮断する（２時間、３０℃）。インキュベーショ
ン（２時間、３０℃）する前に、賦形剤又は試験化合物
のいずれかを含有する１００μｌビオチニル化フィブリ
ノーゲン（１０ｎＭ）で該プレートを洗浄する。該プレ
ートを洗浄し、ストレプトアビジンと共にインキュベー
ト（５μｇ／ｍｌ、１時間、周囲温度）し、次いで再度
洗浄してから１００μｌビオチニル化ホースラディッシ
ュパーオキシダーゼを添加する（0.１μｇ／ｍｌ、１時
間、周囲温度）。次いで、該プレートを洗浄し、等容量
のパーオキシダーゼ基質（3,3',5,5'-テトラメチルベン
ジジン0.４ｇ／ｌ）とＨ2O2 （0.０２％）とを直前に一
緒に混合して、各ウェルに１５０μｌを添加する。１０
〜１５分間発色させた後に６５０ｎｍで吸光度を読み取
る。
【００６３】略号 ＰＭＳＦ フッ化フェニルメチルスルホニル ＨＥＰＥＳ ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル〕エタンスルホン酸 ＮＥＭ Ｎ−エチルマレインイミド ビオチニル化フィブリノーゲン結合の５０％阻害を起こ
すのに要求される化合物の濃度を計算してｐＩＣ50（−
ｌｏｇ（ＩＣ50））として表現する。
ペラジン−１−イル〕エタンスルホン酸 ＮＥＭ Ｎ−エチルマレインイミド ビオチニル化フィブリノーゲン結合の５０％阻害を起こ
すのに要求される化合物の濃度を計算してｐＩＣ50（−
ｌｏｇ（ＩＣ50））として表現する。
【００６４】ここに例示した式Ｉの化合物は、上の試験
の少なくとも１つにおいて次の範囲内の作用を示すこと
が分かった： 試験（ａ）：＞4.５のｐＡ2 試験（ｂ）：＞4.５のｐＩＣ50 一般に、Ｇがカルボキシである式Ｉの化合物は、試験
（ａ）及び試験（ｂ）において、Ｇがエステル基である
化合物よりも高いレベルの活性を示すということが分か
った。
の少なくとも１つにおいて次の範囲内の作用を示すこと
が分かった： 試験（ａ）：＞4.５のｐＡ2 試験（ｂ）：＞4.５のｐＩＣ50 一般に、Ｇがカルボキシである式Ｉの化合物は、試験
（ａ）及び試験（ｂ）において、Ｇがエステル基である
化合物よりも高いレベルの活性を示すということが分か
った。
【００６５】例えば、以下の実施例１に記載する化合物
は、試験（ａ）において7.５のｐＡ2 を示し、試験
（ｂ）において6.９のｐＩＣ50を示すのに、実施例２の
化合物は、試験（ａ）において7.６のｐＡ2 を示し、試
験（ｂ）において7.６のｐＩＣ50を示すことが分かっ
た。
は、試験（ａ）において7.５のｐＡ2 を示し、試験
（ｂ）において6.９のｐＩＣ50を示すのに、実施例２の
化合物は、試験（ａ）において7.６のｐＡ2 を示し、試
験（ｂ）において7.６のｐＩＣ50を示すことが分かっ
た。
【００６６】先に述べたように、式Ｉの化合物は、細胞
接着（特に血小板凝集）が関与する疾患、例えば、静脈
又は動脈の血栓症（例えば、肺塞栓症、不安定なアンギ
ナ及び一過性虚血性発作を伴う卒中及び血栓現象）、心
筋梗塞、片頭痛、アテローム硬化症、血栓塞栓症及び血
栓治療中及び治療後の再閉塞の治療又は予防に用いるこ
とができる。該化合物は、経皮的管腔貫通冠状血管形成
術（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎ
ａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：Ｐ
ＴＣＡ）及び冠状動脈バイパス移植術後の再閉塞又は再
狭窄の予防にも有用であるといえる。該化合物が、ＧＰ
IIｂ−IIIaへの接着分子の結合により媒介される他の疾
患、例えば、癌の治療に有用であることも理解できよ
う。
接着（特に血小板凝集）が関与する疾患、例えば、静脈
又は動脈の血栓症（例えば、肺塞栓症、不安定なアンギ
ナ及び一過性虚血性発作を伴う卒中及び血栓現象）、心
筋梗塞、片頭痛、アテローム硬化症、血栓塞栓症及び血
栓治療中及び治療後の再閉塞の治療又は予防に用いるこ
とができる。該化合物は、経皮的管腔貫通冠状血管形成
術（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎ
ａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：Ｐ
ＴＣＡ）及び冠状動脈バイパス移植術後の再閉塞又は再
狭窄の予防にも有用であるといえる。該化合物が、ＧＰ
IIｂ−IIIaへの接着分子の結合により媒介される他の疾
患、例えば、癌の治療に有用であることも理解できよ
う。
【００６７】従って、他の側面によれば、本発明は、有
効量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容でき代謝によっ
て切断され得るそのエステル若しくはアミド、又は薬学
的に許容できるその塩を投与することを含む、治療を必
要とする温血哺乳動物における血小板凝集を阻害する方
法を提供する。
効量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容でき代謝によっ
て切断され得るそのエステル若しくはアミド、又は薬学
的に許容できるその塩を投与することを含む、治療を必
要とする温血哺乳動物における血小板凝集を阻害する方
法を提供する。
【００６８】なお他の側面によれば、本発明は、有効量
の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容でき代謝によって切
断され得るそのエステル若しくはアミド、又は薬学的に
許容できるその塩を投与することを含む、治療を必要と
する温血動物におけるＧＰIIｂ−IIIaへのフィブリノー
ゲンの結合を阻害する方法を提供する。
の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容でき代謝によって切
断され得るそのエステル若しくはアミド、又は薬学的に
許容できるその塩を投与することを含む、治療を必要と
する温血動物におけるＧＰIIｂ−IIIaへのフィブリノー
ゲンの結合を阻害する方法を提供する。
【００６９】更なる側面によれば、本発明は、血小板凝
集が関与する疾患の予防又は治療のための医薬品の製造
のための、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容でき代謝に
よって切断され得るそのエステル若しくはアミド、又は
薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
集が関与する疾患の予防又は治療のための医薬品の製造
のための、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容でき代謝に
よって切断され得るそのエステル若しくはアミド、又は
薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００７０】なお他の側面によれば、本発明は、ＧＰII
ｂ−IIIaへのフィブリノーゲンの結合が関与する疾患の
予防又は治療のための医薬品の製造のための、式Ｉの化
合物、又は薬学的に許容でき代謝によって切断され得る
そのエステル若しくはアミド、又は薬学的に許容できる
その塩の使用を提供する。
ｂ−IIIaへのフィブリノーゲンの結合が関与する疾患の
予防又は治療のための医薬品の製造のための、式Ｉの化
合物、又は薬学的に許容でき代謝によって切断され得る
そのエステル若しくはアミド、又は薬学的に許容できる
その塩の使用を提供する。
【００７１】一般に、式Ｉの化合物は、この目的のため
に経口、直腸、局所、静脈内、皮下、筋肉内又は吸入ル
ートにより投与されるので、投与ルート、患者の年齢及
び性別、及び治療すべき障害の重さに依り、0.０１〜５
０ｍｇ／ｋｇ体重の量が投与される。
に経口、直腸、局所、静脈内、皮下、筋肉内又は吸入ル
ートにより投与されるので、投与ルート、患者の年齢及
び性別、及び治療すべき障害の重さに依り、0.０１〜５
０ｍｇ／ｋｇ体重の量が投与される。
【００７２】式Ｉの化合物は、一般に、式Ｉの化合物、
又は薬学的に許容でき代謝によって切断され得るそのエ
ステル若しくはアミド、又は薬学的に許容できるその塩
と共に薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含む
医薬組成物の形で用いられる。かかる組成物は、本発明
の更なる特徴を提供し、種々の投与形態で存在し得る。
例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤、溶液剤又
は懸濁剤の形態で；局所投与のためのクリーム剤又は軟
膏剤又は経皮（皮膚）パッチ剤の形態で；直腸投与のた
めの坐剤の形態で；静脈内又は筋肉内注射による投与の
ための無菌溶液又は懸濁液の形態で；吸入による投与の
ためのエアゾール剤又はネボライザ溶液又は懸濁液の形
態で；及びガス注入による投与のための、ラクトースの
如き薬学的に許容できる不活性固体希釈剤を伴った粉末
の形態であってもよい。投与ルートに依り、一般に該組
成物は、例えば１〜９９重量％の式Ｉの化合物を含む。
又は薬学的に許容でき代謝によって切断され得るそのエ
ステル若しくはアミド、又は薬学的に許容できるその塩
と共に薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含む
医薬組成物の形で用いられる。かかる組成物は、本発明
の更なる特徴を提供し、種々の投与形態で存在し得る。
例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤、溶液剤又
は懸濁剤の形態で；局所投与のためのクリーム剤又は軟
膏剤又は経皮（皮膚）パッチ剤の形態で；直腸投与のた
めの坐剤の形態で；静脈内又は筋肉内注射による投与の
ための無菌溶液又は懸濁液の形態で；吸入による投与の
ためのエアゾール剤又はネボライザ溶液又は懸濁液の形
態で；及びガス注入による投与のための、ラクトースの
如き薬学的に許容できる不活性固体希釈剤を伴った粉末
の形態であってもよい。投与ルートに依り、一般に該組
成物は、例えば１〜９９重量％の式Ｉの化合物を含む。
【００７３】該医薬組成物は、当該技術分野で周知の薬
学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを用いて、慣用
操作により得ることができる。経口投与用の錠剤及びカ
プセル剤は、例えば、セルロースアセテートフタレート
を含む腸溶性コーティングを施して、式Ｉの活性成分が
胃酸と接触するのを好都よく最小限にすることができ
る。
学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを用いて、慣用
操作により得ることができる。経口投与用の錠剤及びカ
プセル剤は、例えば、セルロースアセテートフタレート
を含む腸溶性コーティングを施して、式Ｉの活性成分が
胃酸と接触するのを好都よく最小限にすることができ
る。
【００７４】本発明による化合物は、治療しようとする
疾患又は障害に有用であることが知られている１又は２
以上の物質と一緒に投与しても一緒に配合してもよく、
例えば、既知の血小板凝集阻害剤（例えば、アスピリ
ン、トロンボキサンアンタゴニスト又はトロンボキサン
シンターゼ阻害剤）、低脂血剤、抗高血圧剤、（ストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ (prou
rokinase) 、組織プラスミノーゲン活性化因子及びその
誘導体の如き）血栓崩壊剤、β−アドレナリン遮断因子
又は血管拡張剤が、心臓又は血管性疾患又は障害の治療
に用いる本発明の医薬組成物中に存在してもよい。
疾患又は障害に有用であることが知られている１又は２
以上の物質と一緒に投与しても一緒に配合してもよく、
例えば、既知の血小板凝集阻害剤（例えば、アスピリ
ン、トロンボキサンアンタゴニスト又はトロンボキサン
シンターゼ阻害剤）、低脂血剤、抗高血圧剤、（ストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ (prou
rokinase) 、組織プラスミノーゲン活性化因子及びその
誘導体の如き）血栓崩壊剤、β−アドレナリン遮断因子
又は血管拡張剤が、心臓又は血管性疾患又は障害の治療
に用いる本発明の医薬組成物中に存在してもよい。
【００７５】治療用医薬品における用途に加えて、式Ｉ
の化合物は、新たな治療剤の研究の一部として、ネコ、
イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスの如き実験動物
における接着分子の作用の評価のための試験システムの
開発及び標準化における薬理学的道具としても有用であ
る。また、式Ｉの化合物は、それらの血小板凝集阻害特
性の故に、血液の貯蔵や、例えば、四肢又は臓器移植の
間に人工体外循環を受けている温血動物（又はその一
部）内の血液及び血管の生活能力の維持を助長するのに
用いることもできる。この目的に用いる場合、一般に、
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、例え
ば、血液中で0.１〜１０ｍｇ／Ｌの定常濃度になるよう
に投与する。
の化合物は、新たな治療剤の研究の一部として、ネコ、
イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスの如き実験動物
における接着分子の作用の評価のための試験システムの
開発及び標準化における薬理学的道具としても有用であ
る。また、式Ｉの化合物は、それらの血小板凝集阻害特
性の故に、血液の貯蔵や、例えば、四肢又は臓器移植の
間に人工体外循環を受けている温血動物（又はその一
部）内の血液及び血管の生活能力の維持を助長するのに
用いることもできる。この目的に用いる場合、一般に、
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、例え
ば、血液中で0.１〜１０ｍｇ／Ｌの定常濃度になるよう
に投与する。
【００７６】次に、以下の非限定的な実施例により本発
明を説明する。特に断らない限り、 (i) 濃縮及び溶媒留去は減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）
ロータリーエバポレーターで行い； (ii) 操作は周囲温度、即ち、１８〜２６℃で行い； (iii) カラムクロマトグラフィーは、ドイツのダルムシ
ュタットにあるメルク社から入手できるシリカ（メルク
商品番号９３８５）で行い； (iv) 収率は説明のために示したに過ぎず、必ずしも究
めた方法で達成できる最大値ではなく； (v) プロトンＮＭＲスペクトルは、ジメチルスルホキシ
ド−ｄ6 中で、内部標準としてテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）を用いて、２００ＭＨｚ又は２５０ＭＨｚで普通
に測定し、ＴＭＳに対するｐｐｍで表した化学シフト
（δ値）として表し、主要ピークの指示には慣用的な略
号、即ち、ｓ，シングレット；ｍ，マルチプレット；
ｔ，トリプレット；ｂｒ，幅広いピーク；ｄ，ダブレッ
トを用い；そして （vi）エーテルはジエチルエーテルのことであり、ＤＭ
ＳＯはジメチルスルホキシドのことであり、ＴＦＡはト
リフルオロ酢酸のことである。
明を説明する。特に断らない限り、 (i) 濃縮及び溶媒留去は減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）
ロータリーエバポレーターで行い； (ii) 操作は周囲温度、即ち、１８〜２６℃で行い； (iii) カラムクロマトグラフィーは、ドイツのダルムシ
ュタットにあるメルク社から入手できるシリカ（メルク
商品番号９３８５）で行い； (iv) 収率は説明のために示したに過ぎず、必ずしも究
めた方法で達成できる最大値ではなく； (v) プロトンＮＭＲスペクトルは、ジメチルスルホキシ
ド−ｄ6 中で、内部標準としてテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）を用いて、２００ＭＨｚ又は２５０ＭＨｚで普通
に測定し、ＴＭＳに対するｐｐｍで表した化学シフト
（δ値）として表し、主要ピークの指示には慣用的な略
号、即ち、ｓ，シングレット；ｍ，マルチプレット；
ｔ，トリプレット；ｂｒ，幅広いピーク；ｄ，ダブレッ
トを用い；そして （vi）エーテルはジエチルエーテルのことであり、ＤＭ
ＳＯはジメチルスルホキシドのことであり、ＴＦＡはト
リフルオロ酢酸のことである。
【００７７】
【実施例】実施例１ ４−〔４−（４−アミジノフェニル）アロフ
ァノイル〕フェノキシ酢酸メチル・酢酸塩 メタノール（６ｍｌ）及び塩化メチレン（４ｍｌ）中の
４−〔４−（４−メチルチオカルボンイミドイルフェニ
ル）アロファノイル〕フェノキシ酢酸メチル・ヨウ化水
素塩（３４０ｍｇ）の攪拌した懸濁液に、酢酸アンモニ
ウム（１ｇ）を添加した。該反応混合液を周囲温度で３
日間攪拌してから３０時間還流した。溶媒を減圧留去し
て得られた固体残渣をメタノール中で１時間攪拌した。
該固体を濾取してメタノールで洗浄し、表題の化合物
（２４９ｍｇ）を白色固体として得た；m.p.２２５〜２
２９℃（分解）；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：
1.75(3H, s), 3.71 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.07 (2H,
d), 7.80 (4H, s), 8.04 (2H, d)；マススペクトル
ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ18Ｈ18N4O5・
1.０ＣH3ＣO2Ｈ・0.２H2Ｏの理論値：Ｃ，５5.３％；
Ｈ，5.２％；Ｎ，１2.９％；実測値：Ｃ，５5.４％；
Ｈ，5.１％；Ｎ，１2.９％。
ァノイル〕フェノキシ酢酸メチル・酢酸塩 メタノール（６ｍｌ）及び塩化メチレン（４ｍｌ）中の
４−〔４−（４−メチルチオカルボンイミドイルフェニ
ル）アロファノイル〕フェノキシ酢酸メチル・ヨウ化水
素塩（３４０ｍｇ）の攪拌した懸濁液に、酢酸アンモニ
ウム（１ｇ）を添加した。該反応混合液を周囲温度で３
日間攪拌してから３０時間還流した。溶媒を減圧留去し
て得られた固体残渣をメタノール中で１時間攪拌した。
該固体を濾取してメタノールで洗浄し、表題の化合物
（２４９ｍｇ）を白色固体として得た；m.p.２２５〜２
２９℃（分解）；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：
1.75(3H, s), 3.71 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.07 (2H,
d), 7.80 (4H, s), 8.04 (2H, d)；マススペクトル
ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）+ ；元素分析：Ｃ18Ｈ18N4O5・
1.０ＣH3ＣO2Ｈ・0.２H2Ｏの理論値：Ｃ，５5.３％；
Ｈ，5.２％；Ｎ，１2.９％；実測値：Ｃ，５5.４％；
Ｈ，5.１％；Ｎ，１2.９％。
【００７８】必要な出発原料は次のように調製した。
【００７９】（ａ）1,２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）
中の４−メトキシカルボニルメトキシベンズアミド（調
製法はバージソン (Bergeson, S.H.) ら (1986) ヨーロ
ッパ特許出願１８９３０５Ａ２に記載されている）（2.
７２ｇ）の攪拌した懸濁液に、塩化オキサリル（2.２ｍ
ｌ）を添加した。該反応混合液を攪拌しながら１７時間
還流した。溶媒を減圧留去して、残渣にアセトニトリル
（３０ｍｌ）を添加した。不溶物を濾過により除き、濾
液をアセトニトリル（１００ｍｌ）中の４−アミノベン
ゾニトリル（1.５４ｇ）及びトリエチルアミン（6.５ｍ
ｌ）の溶液に周囲温度で添加した。該反応混合液を１時
間攪拌して、析出した固体を集め、アセトニトリルで洗
浄して乾燥し、４−〔４−（４−シアノフェニル）アロ
ファノイル〕フェノキシ酢酸メチル（1.４ｇ）を白色固
体として得た；m.p.２０４〜２０７℃；ＮＭＲスペクト
ル（ＤＭＳＯ−d6）：3.71 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.
08 (2H, d), 7.80 (4H, s), 8.03 (2H, d), 11.01 (1H,
s), 11.15 (1H, s)；マススペクトル ｍ／ｚ３５４
（Ｍ＋Ｈ）+ 。
中の４−メトキシカルボニルメトキシベンズアミド（調
製法はバージソン (Bergeson, S.H.) ら (1986) ヨーロ
ッパ特許出願１８９３０５Ａ２に記載されている）（2.
７２ｇ）の攪拌した懸濁液に、塩化オキサリル（2.２ｍ
ｌ）を添加した。該反応混合液を攪拌しながら１７時間
還流した。溶媒を減圧留去して、残渣にアセトニトリル
（３０ｍｌ）を添加した。不溶物を濾過により除き、濾
液をアセトニトリル（１００ｍｌ）中の４−アミノベン
ゾニトリル（1.５４ｇ）及びトリエチルアミン（6.５ｍ
ｌ）の溶液に周囲温度で添加した。該反応混合液を１時
間攪拌して、析出した固体を集め、アセトニトリルで洗
浄して乾燥し、４−〔４−（４−シアノフェニル）アロ
ファノイル〕フェノキシ酢酸メチル（1.４ｇ）を白色固
体として得た；m.p.２０４〜２０７℃；ＮＭＲスペクト
ル（ＤＭＳＯ−d6）：3.71 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.
08 (2H, d), 7.80 (4H, s), 8.03 (2H, d), 11.01 (1H,
s), 11.15 (1H, s)；マススペクトル ｍ／ｚ３５４
（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００８０】（ｂ）工程（ａ）の生成物（６００ｍ
ｇ）、ピリジン（５６ｍｌ）及びトリエチルアミン（８
ｍｌ）の混合液をH2Ｓガスの層で覆い、周囲温度で一晩
攪拌した。暗緑色反応混合液を濃縮乾固して、残渣を乾
燥エーテル中で１時間攪拌した。得られた固体を濾取し
てエーテルで徹底的に洗浄し、４−〔４−（４−チオカ
ルバモイルフェニル）アロファノイル〕フェノキシ酢酸
メチル（５９３ｍｇ）を黄色固体として得た；m.p.２１
５〜２１８℃（分解）；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
d6＋ＣD3ＣO2Ｄ）：3.73 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.08
(2H, d), 7.64 (2H,d), 7.98 (2H, d), 8.06 (2H,
d)；マススペクトル ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）+。
ｇ）、ピリジン（５６ｍｌ）及びトリエチルアミン（８
ｍｌ）の混合液をH2Ｓガスの層で覆い、周囲温度で一晩
攪拌した。暗緑色反応混合液を濃縮乾固して、残渣を乾
燥エーテル中で１時間攪拌した。得られた固体を濾取し
てエーテルで徹底的に洗浄し、４−〔４−（４−チオカ
ルバモイルフェニル）アロファノイル〕フェノキシ酢酸
メチル（５９３ｍｇ）を黄色固体として得た；m.p.２１
５〜２１８℃（分解）；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
d6＋ＣD3ＣO2Ｄ）：3.73 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.08
(2H, d), 7.64 (2H,d), 7.98 (2H, d), 8.06 (2H,
d)；マススペクトル ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８１】（ｃ）アセトン（５０ｍｌ）中の工程
（ｂ）の生成物（５５０ｍｇ）の攪拌した懸濁液に、ヨ
ウ化メチル（５ｍｌ）を添加した。該反応混合液を周囲
温度で２日間攪拌してから濾過した。濾取した固体をア
セトンで洗浄して乾燥し、４−〔４−（４−メチルチオ
カルボンイミドイルフェニル）アロファノイル〕フェノ
キシ酢酸メチル・ヨウ化水素塩（５５０ｍｇ）を黄色固
体として得た；m.p.２１６〜２１９℃（分解）；ＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：2.82 (3H, s), 3.71 (3
H, s), 4.93 (2H, s), 7.09 (2H, d), 7.91 (4H, m),
8.05 (2H, d), 11.08 (1H, s), 11.28 (1H, s)。
（ｂ）の生成物（５５０ｍｇ）の攪拌した懸濁液に、ヨ
ウ化メチル（５ｍｌ）を添加した。該反応混合液を周囲
温度で２日間攪拌してから濾過した。濾取した固体をア
セトンで洗浄して乾燥し、４−〔４−（４−メチルチオ
カルボンイミドイルフェニル）アロファノイル〕フェノ
キシ酢酸メチル・ヨウ化水素塩（５５０ｍｇ）を黄色固
体として得た；m.p.２１６〜２１９℃（分解）；ＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯ−d6）：2.82 (3H, s), 3.71 (3
H, s), 4.93 (2H, s), 7.09 (2H, d), 7.91 (4H, m),
8.05 (2H, d), 11.08 (1H, s), 11.28 (1H, s)。
【００８２】実施例２ ４−〔４−（４−アミジノフェ
ニル）アロファノイル〕フェノキシ酢酸 メタノール（２５ｍｌ）中の実施例１の生成物（１００
ｍｇ）の攪拌した懸濁液に、水（２５ｍｌ）中のトリエ
チルアミンの１容量％溶液を添加した。該反応混合液を
周囲温度で２４時間攪拌して濾過した。濾取した固体を
メタノールで徹底的に洗浄して乾燥し、表題の化合物
（６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た；m.p.２８５〜２
８８℃（分解）；ＮＭＲスペクトル（ＴＦＡ＋ＤＭＳＯ
−d6）：4.90 (2H, s), 7.14 (2H, d), 7.90 (8H, m),
8.07 (2H, d)；マススペクトルｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）
+ ；元素分析：Ｃ17Ｈ16N4O5：Ｃ，５3.５％；Ｈ，4.９
７％；Ｎ，１4.７％；実測値：Ｃ，５3.６％；Ｈ，4.８
％；Ｎ，１4.６％。
ニル）アロファノイル〕フェノキシ酢酸 メタノール（２５ｍｌ）中の実施例１の生成物（１００
ｍｇ）の攪拌した懸濁液に、水（２５ｍｌ）中のトリエ
チルアミンの１容量％溶液を添加した。該反応混合液を
周囲温度で２４時間攪拌して濾過した。濾取した固体を
メタノールで徹底的に洗浄して乾燥し、表題の化合物
（６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た；m.p.２８５〜２
８８℃（分解）；ＮＭＲスペクトル（ＴＦＡ＋ＤＭＳＯ
−d6）：4.90 (2H, s), 7.14 (2H, d), 7.90 (8H, m),
8.07 (2H, d)；マススペクトルｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）
+ ；元素分析：Ｃ17Ｈ16N4O5：Ｃ，５3.５％；Ｈ，4.９
７％；Ｎ，１4.７％；実測値：Ｃ，５3.６％；Ｈ，4.８
％；Ｎ，１4.６％。
【００８３】実施例３ 治療又は予防用途のために本発明の化合物を提供するの
に適する医薬投与形態の例には次のものが含まれる。こ
れらは当該技術分野において周知の慣用的操作で得るこ
とができる。
に適する医薬投与形態の例には次のものが含まれる。こ
れらは当該技術分野において周知の慣用的操作で得るこ
とができる。
【００８４】 ａ） 錠剤 Ｉ ｍｇ／錠剤 活性成分 １.０ ラクトース Ph. Eur. ９３.２５ クロスカルメロース・ナトリウム ４.０ (Croscarmellose Sodium) トウモロコシ澱粉ペースト ０.７５ (５％w/v 水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム １.０ ｂ） 錠剤 II ｍｇ／錠剤 活性成分 ５０ ラクトース ２２３.７５ クロスカルメロース・ナトリウム ６.０ トウモロコシ澱粉 １５.０ ポリビニルピロリドン ２.２５ (５％w/v 水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ３.０ ｃ） 錠剤 III ｍｇ／錠剤 活性成分 １００ ラクトース １８２.７５ クロスカルメロース・ナトリウム １２.０ トウモロコシ澱粉ペースト ２.２５ (５％w/v 水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ３.０ ｄ） カプセル ｍｇ／カプセル 活性成分 １０ ラクトース Ph. Eur. ４８８.５ ステアリン酸マグネシウム １.５ ｅ） 注射剤 ｍｇ／ｍｌ 活性成分（酸付加塩） １.０ 塩化ナトリウム ９.０ 精製水で1.０ｍｌに 化学式
【化１３】 化学式
【化１４】 化学式
【化１５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/27 9454−4Ｃ 31/275 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 317/28 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/26 211/46 211/58 213/74 295/12 Ａ
Claims (9)
- 【請求項１】 下式Ｉのアロファン酸誘導体及び薬学的
に許容できるその塩。 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は式II又はIII 【化２】 （式中、Ａは基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 ＣＯが結合している位
置に対してｍ−位又はｐ−位に結合しかつアミノメチ
ル、グアニジノ及びＲa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒa
は水素又は、無置換又はハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキ
ル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ及びニトロのうち
の１若しくは２により置換されたフェニルである）から
選ばれる基であり、ＥはＣＨ又はＮであり、Ｚ1 は水
素、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ、シアノ又はニトロであり、ＴはＮ又はＣＨで
あり、そしてＸ3 は単結合、（１〜４Ｃ）アルキレン又
は、ＴがＣＨの場合にオキシ（１〜３Ｃ）アルキレンで
ある）の基を表し；Ｒ2 及びＲ3 は、同一でも異なって
いてもよく、水素、（１〜４Ｃ）アルキル又はアリール
（１〜４Ｃ）アルキルを表し；Ｘ1 は単結合又は（１〜
４Ｃ）アルキレンであり；Ｑは式IV又はＶ 【化３】 （式中、Ｚ2 は水素、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキ
ル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ又はニトロであ
り、そしてＺ3 は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 は以下にＸ
2 について与えられるいずれかの意味を有し、Ｇa は以
下にＧについて与えられるいずれかの意味を有するか又
は上でＺ2 について与えられたいずれかの意味を有す
る）の基である）の基であり；Ｘ2 は単結合、（１〜４
Ｃ）アルキレン、オキシ（１〜３Ｃ）アルキレン又は式
ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）（式中、ＸはＳO2、ＣＯ又はＣ
O2であり、Ｒ4 は（１〜６Ｃ）アルキル、（６〜１２
Ｃ）アリール又は（６〜１２Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）
アルキル（この場合、アリール基は（１〜４Ｃ）アルキ
ルにより任意に置換されていてもよい）である）の基で
あり；そしてＧはカルボキシ基又は薬学的に許容でき代
謝によって切断され得るそのエステル若しくはアミドで
ある。〕 - 【請求項２】 Ｒ1 が、Ａが基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 ＣＯが
結合している位置に対してｐ−位に結合しかつアミノメ
チル及び式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−（式中、Ｒa は水素又
はフェニルである）の基から選ばれる基であり、ＥがＣ
Ｈであり、Ｚ1 が水素、フルオロ、クロロ、メチル又は
メトキシである式IIの基を表し；Ｒ2 が水素、メチル又
はベンジルであり；Ｒ3 が水素、メチル又はベンジルで
あり；Ｘ1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水素、フルオ
ロ、クロロ、メチル又はメトキシであり、Ｚ3 が水素又
は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチレンであり、
Ｇa はカルボキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカ
ルボニルである）の基である式IVの基であり；Ｘ2 がオ
キシメチレンであり；そして；Ｇがカルボキシ、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル又はｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１記載
の式Ｉのアロファン酸誘導体又は薬学的に許容できるそ
の塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 が、ＴがＣＨ又はＮであり、Ｘ3 が
単結合、メチレン、エチレン、又はＴがＣＨの場合にオ
キシメチレンである式III の基を表し；Ｒ2 が水素、メ
チル又はベンジルであり；Ｒ3 が水素、メチル又はベン
ジルであり；Ｘ1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ2 が水素、
フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり、Ｚ3 が
水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチレンで
あり、Ｇa はカルボキシ、メトキシカルボニル又はエト
キシカルボニルである）の基である式IVの基であり；Ｘ
2 がオキシメチレンであり；そしてＧがカルボキシ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１
記載の式Ｉのアロファン酸誘導体又は薬学的に許容でき
るその塩。 - 【請求項４】 Ｒ1 が、Ａが基ＮＲ2 ＣＯＮＲ3 ＣＯが
結合している位置に対してｐ−位に結合し、Ｒa が水素
である式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2)−の基であり、ＥがＣＨで
あり、Ｚ1 が水素である式IIの基を表し；Ｒ2 が水素で
あり；Ｒ3 が水素又はメチルであり；Ｘ1 が単結合であ
り；Ｑが、Ｚ2 が水素であり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −
Ｇa （式中、Ｘ2 はオキシメチレンであり、Ｇa はカル
ボキシである）の基である式IVの基であり；Ｘ2 がオキ
シメチレンであり；そしてＧがカルボキシ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボ
ニルである、請求項１記載の式Ｉのアロファン酸誘導体
又は薬学的に許容できるその塩。 - 【請求項５】 Ｒ1 が、ＴがＣＨであり、Ｘ3 がエチレ
ンである式III の基を表し；Ｒ2 が水素であり；Ｒ3 が
水素又はメチルであり；Ｘ1 が単結合であり；Ｑが、Ｚ
2 が水素であり、Ｚ3 が水素又は式Ｘ2 −Ｇa （式中、
Ｘ2 はオキシメチレンであり、Ｇa はカルボキシであ
る）の基である式IVの基であり；Ｘ2 がオキシメチレン
であり；そしてＧがカルボキシ、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルであ
る、請求項１記載の式Ｉのアロファン酸誘導体又は薬学
的に許容できるその塩。 - 【請求項６】 ４−〔４−（４−アミジノフェニル）ア
ロファノイル〕フェノキシ酢酸メチル及び４−〔４−
（４−アミジノフェニル）アロファノイル〕フェノキシ
酢酸から選ばれる、請求項１記載の式Ｉのアロファン酸
誘導体又は薬学的に許容できるその塩。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式
Ｉ 【化４】 のアロファン酸誘導体又は薬学的に許容でき代謝によっ
て切断され得るそのエステル若しくはアミド、又は薬学
的に許容できるその塩の製造方法であって、 （Ａ）Ｇがカルボキシである式Ｉの化合物については、
式VI 【化５】 （式中、Ｇ1 はカルボキシ保護基である。）の化合物を
脱保護し； （Ｂ）Ｒ1 が式II 【化６】 （式中、Ａはアミノメチル又はアミジノ基である。）の
基である式Ｉの化合物については、式VII 【化７】 （式中、Ａ1 は保護されたアミノメチル又はアミジノ基
である。）の化合物を脱保護し； （Ｃ）Ｒ2 及びＲ3 が水素原子を表す式Ｉの化合物につ
いては、式IX 【化８】 のイソシアネートを、式Ｘ 【化９】 のアミンと反応させ； （Ｄ）Ｘ2 が式ＣH2ＣＨ（ＮＨＸＲ4 ）の基である式Ｉ
の化合物については、式XI 【化１０】 （式中、Ｘ2aはＣH2ＣＨ（ＮH2）である。）の化合物又
はその酸付加塩を、式XII 【化１１】 （式中、Ｕ1 は脱離原子又は脱離基である。）の化合物
と反応させ；又は （Ｅ）Ｒ1 が式IIの基であり、Ａが式Ｒa Ｎ＝Ｃ（ＮＨ
2)−の基である式Ｉの化合物については、式XIII 【化１２】 （式中、Ｕ2 は脱離原子又は脱離基である。）の化合物
を、式Ｒa ＮＨ2 の化合物又はその酸付加塩と反応さ
せ；必要に応じて、式Ｉの化合物を薬学的に許容でき代
謝によって切断され得るそのエステル若しくはアミド、
又は薬学的に許容できるその塩に転化する工程を含む方
法。 - 【請求項８】 血小板凝集が関与する疾患の予防又は治
療のための医薬品を製造するための、請求項１〜６のい
ずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容で
き代謝によって切断され得るそのエステル若しくはアミ
ド、又は薬学的に許容できるその塩の使用。 - 【請求項９】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式
Ｉの化合物、又は薬学的に許容でき代謝によって切断さ
れ得るそのエステル若しくはアミド、又は薬学的に許容
できるその塩と共に、薬学的に許容できる希釈剤又はキ
ャリヤーを含む医薬組成物。
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| GB9313269:4 | 1993-06-28 | ||
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- 1994-06-28 JP JP6146566A patent/JPH0770046A/ja active Pending
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| JP2003535844A (ja) * | 2000-06-06 | 2003-12-02 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 第ＶＩＩａ因子阻害剤である（チオ）尿素誘導体、その製造方法およびその使用 |
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