JPH0892227A - 接着レセプター拮抗薬 - Google Patents
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- JPH0892227A JPH0892227A JP7232106A JP23210695A JPH0892227A JP H0892227 A JPH0892227 A JP H0892227A JP 7232106 A JP7232106 A JP 7232106A JP 23210695 A JP23210695 A JP 23210695A JP H0892227 A JPH0892227 A JP H0892227A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】接着レセプター拮抗活性を有する新規化合物、
それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬
組成物の提供。 【構成】下記式Ｉで表わされる化合物、それらの生理学
的に許容される塩および（または）溶媒和物である： （式中、Ｒ１はＮＯ２、ＣＮ、モノ（もしくはジ）Ｃ１
〜Ｃ６アルキルアミン等であり；ＸはＯＨ、ＯＡ、Ｓ
Ａ、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル等
であり；ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルである）。 【効果】式Ｉで表わされる化合物、それらの生理学的に
許容される塩および（または）溶媒和物は、特にフィブ
リノーゲンの相当するレセプターへの結合を抑制し、血
栓症、骨粗鬆症、腫瘍疾患、卒中、心不全、炎症、アテ
ローム硬化症および骨溶解性疾患の処置に使用すること
ができる。
それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬
組成物の提供。 【構成】下記式Ｉで表わされる化合物、それらの生理学
的に許容される塩および（または）溶媒和物である： （式中、Ｒ１はＮＯ２、ＣＮ、モノ（もしくはジ）Ｃ１
〜Ｃ６アルキルアミン等であり；ＸはＯＨ、ＯＡ、Ｓ
Ａ、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル等
であり；ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルである）。 【効果】式Ｉで表わされる化合物、それらの生理学的に
許容される塩および（または）溶媒和物は、特にフィブ
リノーゲンの相当するレセプターへの結合を抑制し、血
栓症、骨粗鬆症、腫瘍疾患、卒中、心不全、炎症、アテ
ローム硬化症および骨溶解性疾患の処置に使用すること
ができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、有用な性質、特に医薬
として有用な性質を有する、下記式Ｉで表わされるオキ
サゾリジノンカルボン酸誘導体およびその塩および（ま
たは）溶媒和物に関するものである。
として有用な性質を有する、下記式Ｉで表わされるオキ
サゾリジノンカルボン酸誘導体およびその塩および（ま
たは）溶媒和物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】類似の活性様相を有する化合物は、ＥＰ
- Ａ１- ０３８１０３３に記載されている。
- Ａ１- ０３８１０３３に記載されている。
【０００３】
【発明の開示】本発明は、下記式Ｉで表わされるオキサ
ゾリジノンカルボン酸誘導体およびそれらの生理学的に
許容される塩および（または）溶媒和物に関するもので
ある：
ゾリジノンカルボン酸誘導体およびそれらの生理学的に
許容される塩および（または）溶媒和物に関するもので
ある：
【化９】 式中、Ｒ1は、ＮＯ2、ＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、
ＣＳＮＲ6Ｒ7、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、
Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣ（＝ＮＨ）
ＮＲ6Ｒ7、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ
−ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ−Ｅ、ＣＨ2
ＮＨＣＯ−Ｐｈ−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ−
Ｐｈ−ＥまたはＤであり、
ＣＳＮＲ6Ｒ7、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、
Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣ（＝ＮＨ）
ＮＲ6Ｒ7、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ
−ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ−Ｅ、ＣＨ2
ＮＨＣＯ−Ｐｈ−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ−
Ｐｈ−ＥまたはＤであり、
【０００４】Ｘは、ＯＨ、ＯＡ、ＡＳまたはＡＳ- Ａ
Ｓ’であるか、またはＸは、
Ｓ’であるか、またはＸは、
【化１０】 Ｄは、
【化１１】 Ｅは、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、−ＣＳＮＨ2、−
Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2であり、Ｙ
は、ＣＨ2、ＣＨＯＲ5またはＣ＝Ｏであり、Ｒ2は、
Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＮＲ
6Ｒ7、-ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7または−ａｌｋ（ＣＨ2Ａｒ）
ＮＲ6Ｒ7であるか、またはＲ2は、
Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2であり、Ｙ
は、ＣＨ2、ＣＨＯＲ5またはＣ＝Ｏであり、Ｒ2は、
Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＮＲ
6Ｒ7、-ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7または−ａｌｋ（ＣＨ2Ａｒ）
ＮＲ6Ｒ7であるか、またはＲ2は、
【化１２】
【０００５】Ｒ3は、−（ＣＨ2）ｍ−ＣＯＯＲ5であ
り、Ｒ4は、−（ＣＨ2）ｐ−ＣＯＯＲ5または−（Ｃ
Ｈ2）ｑ−Ｏ-（ＣＨ2）ｒ−ＣＯＯＲ5であり、ＡＳまた
はＡＳ’はそれぞれ相互に独立して、Ａｌａ、β- Ａｌ
ａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ
ｙ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓａ
ｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）、Ｖａ
ｌ、Ｃ- アリル- Ｇｌｙ、Ｃ- プロパルギル- Ｇｌｙ、
Ｎ- ベンジル- Ｇｌｙ、Ｎ- フェネチル- Ｇｌｙ、Ｎ-
ベンジル- β- Ａｌａ、Ｎ- メチル- β- Ａｌａおよび
Ｎ-フェネチル- β- Ａｌａからなる群から選択される
アミノ酸残基であり、これらのアミノ酸残基の遊離アミ
ノ基またはカルボキシル基は、それ自体公知の慣用の保
護基を有していてもよく、
り、Ｒ4は、−（ＣＨ2）ｐ−ＣＯＯＲ5または−（Ｃ
Ｈ2）ｑ−Ｏ-（ＣＨ2）ｒ−ＣＯＯＲ5であり、ＡＳまた
はＡＳ’はそれぞれ相互に独立して、Ａｌａ、β- Ａｌ
ａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ
ｙ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓａ
ｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）、Ｖａ
ｌ、Ｃ- アリル- Ｇｌｙ、Ｃ- プロパルギル- Ｇｌｙ、
Ｎ- ベンジル- Ｇｌｙ、Ｎ- フェネチル- Ｇｌｙ、Ｎ-
ベンジル- β- Ａｌａ、Ｎ- メチル- β- Ａｌａおよび
Ｎ-フェネチル- β- Ａｌａからなる群から選択される
アミノ酸残基であり、これらのアミノ酸残基の遊離アミ
ノ基またはカルボキシル基は、それ自体公知の慣用の保
護基を有していてもよく、
【０００６】Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ相互に独立
して、ＨまたはＡであり、ｍは、１、２または３であ
り、ｎは、１、２、３または４であり、ｐは、０、１ま
たは２であり、ｑは、０または１であり、ｒは、１また
は２であり、Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキル
であり、−ａｌｋ−は、炭素原子１〜６個を有するアル
キレンであり、Ａｒは、フェニルまたはベンジルであ
り、そしてＰｈは、フェニレンである。
して、ＨまたはＡであり、ｍは、１、２または３であ
り、ｎは、１、２、３または４であり、ｐは、０、１ま
たは２であり、ｑは、０または１であり、ｒは、１また
は２であり、Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキル
であり、−ａｌｋ−は、炭素原子１〜６個を有するアル
キレンであり、Ａｒは、フェニルまたはベンジルであ
り、そしてＰｈは、フェニレンである。
【０００７】本発明は、有用な性質を有する新規化合
物、特に医薬の製造に使用することができる新規化合物
を発見するという目的に基づくものであった。この目的
が、本発明によって達成された。式Ｉで表わされる化合
物ならびにそれらの溶媒和物および塩が、良好な寛容性
をともない、価値ある薬理学的性質を有することが見出
だされた。特に、これらの化合物は、血小板のフィブリ
ノーゲンレセプター（糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）に対
するフィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびフォン
・ビルブラント因子の結合を抑制し、およびまた種々の
細胞種の表面上の相当するレセプターに対するこれらの
蛋白質および別種の接着蛋白質、例えばビトロネクチン
（ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ）、コラーゲンおよびラミニ
ン（ｌａｍｉｎｉｎ）の結合を抑制する。
物、特に医薬の製造に使用することができる新規化合物
を発見するという目的に基づくものであった。この目的
が、本発明によって達成された。式Ｉで表わされる化合
物ならびにそれらの溶媒和物および塩が、良好な寛容性
をともない、価値ある薬理学的性質を有することが見出
だされた。特に、これらの化合物は、血小板のフィブリ
ノーゲンレセプター（糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）に対
するフィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびフォン
・ビルブラント因子の結合を抑制し、およびまた種々の
細胞種の表面上の相当するレセプターに対するこれらの
蛋白質および別種の接着蛋白質、例えばビトロネクチン
（ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ）、コラーゲンおよびラミニ
ン（ｌａｍｉｎｉｎ）の結合を抑制する。
【０００８】従って、これらの化合物は、細胞- 細胞お
よび細胞- マトリックス相互反応に影響をおよぼす。こ
れらの化合物は、特に血小板血栓の発現を防止し、従っ
て血栓症、卒中、心不全、炎症およびアテローム硬化症
の処置に使用することができる。さらにまた、これらの
化合物は、腫瘍細胞に対する効果を有し、腫瘍細胞の転
移を防止する。従って、これらの化合物はまた、抗腫瘍
薬として使用することができる。さらにまた、これらの
化合物は、骨溶解性障害、特に骨粗鬆症および血管形成
後の再発狭窄症の予防および処置に適している。さら
に、これらの化合物は、抗血管形成性を有する。さらに
また、これらの化合物は、抗微生物作用性を示し、従っ
て微生物感染の予防を要する処置時および処置中断期に
使用することができる
よび細胞- マトリックス相互反応に影響をおよぼす。こ
れらの化合物は、特に血小板血栓の発現を防止し、従っ
て血栓症、卒中、心不全、炎症およびアテローム硬化症
の処置に使用することができる。さらにまた、これらの
化合物は、腫瘍細胞に対する効果を有し、腫瘍細胞の転
移を防止する。従って、これらの化合物はまた、抗腫瘍
薬として使用することができる。さらにまた、これらの
化合物は、骨溶解性障害、特に骨粗鬆症および血管形成
後の再発狭窄症の予防および処置に適している。さら
に、これらの化合物は、抗血管形成性を有する。さらに
また、これらの化合物は、抗微生物作用性を示し、従っ
て微生物感染の予防を要する処置時および処置中断期に
使用することができる
【０００９】これらの化合物のこのような性質は、EP-
A1- 0 462 960に記載の方法により証明することができ
る。フィブリノーゲンレセプターに対するフィブリノー
ゲンの結合の抑制は、EP- A1- 0 381 033に記載の方法
により証明することができる。血小板凝集に対する抑制
効果は、ボーン（Ｂｏｒｎ）の方法（Nature 4832,927-
929,1962）により、インビトロで証明することができ
る。β3- インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）レセプタ
ーと適当なリガンドとの相互反応の抑制は、ジェイ．ダ
ブリュー．スミス（J.W.Smith）等の方法［J.Biol.Che
m.,265,12267-12271（1990）］により証明することがで
きる。
A1- 0 462 960に記載の方法により証明することができ
る。フィブリノーゲンレセプターに対するフィブリノー
ゲンの結合の抑制は、EP- A1- 0 381 033に記載の方法
により証明することができる。血小板凝集に対する抑制
効果は、ボーン（Ｂｏｒｎ）の方法（Nature 4832,927-
929,1962）により、インビトロで証明することができ
る。β3- インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）レセプタ
ーと適当なリガンドとの相互反応の抑制は、ジェイ．ダ
ブリュー．スミス（J.W.Smith）等の方法［J.Biol.Che
m.,265,12267-12271（1990）］により証明することがで
きる。
【００１０】本発明は、式Ｉで表わされる化合物、それ
らの塩および溶媒和物、ならびにこれらの化合物の製造
方法に関するものであり、この方法は、 ａ）式Ｉで表わされる化合物を、その官能性誘導体の１
種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤により処理
することによって遊離させる；または ｂ）式ＩＩ：
らの塩および溶媒和物、ならびにこれらの化合物の製造
方法に関するものであり、この方法は、 ａ）式Ｉで表わされる化合物を、その官能性誘導体の１
種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤により処理
することによって遊離させる；または ｂ）式ＩＩ：
【化１３】 （式中、Ｒ1は、前記の意味を有し、そしてＬは、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＯＡ、ＯＨまたは反応性にエステル化されて
いるＯＨ基であり、あるいはＬは、求核性置換を容易に
受けることができる脱離性基である、）で表わされる化
合物を、式ＩＩＩ： Ｈ- Ｘ’ ＩＩＩ 式中、Ｘ’は、ＡＳまたはＡＳ- ＡＳ’であるか、ある
いはＸ’は、
ｌ、Ｂｒ、ＯＡ、ＯＨまたは反応性にエステル化されて
いるＯＨ基であり、あるいはＬは、求核性置換を容易に
受けることができる脱離性基である、）で表わされる化
合物を、式ＩＩＩ： Ｈ- Ｘ’ ＩＩＩ 式中、Ｘ’は、ＡＳまたはＡＳ- ＡＳ’であるか、ある
いはＸ’は、
【化１４】 （各式中、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記の意味を有す
る）で表わされる化合物と反応させる；あるいは
る）で表わされる化合物と反応させる；あるいは
【００１１】ｃ）基Ｘを、式Ｉで表わされるエステル化
合物の加水分解により、または式Ｉで表わされるカルボ
ン酸化合物のエステル化により、別種の基Ｘに変換す
る；あるいは ｄ）基Ｒ1を、下記の処理により、別種の基Ｒ1に変換す
る：ＮＯ2および（または）ＣＮ基を接触水素添加す
る；またはアンモニアとの反応により、ニトリル基をＣ
（＝ＮＨ）- ＮＨ2基に変換する；またはニトリル基を
チオカルバモイル基に変換する；またはチオカルバモイ
ル基をアルキルスルフイミド基に変換する；またはカル
バモイル基をアルキルイミド基に変換する；または
合物の加水分解により、または式Ｉで表わされるカルボ
ン酸化合物のエステル化により、別種の基Ｘに変換す
る；あるいは ｄ）基Ｒ1を、下記の処理により、別種の基Ｒ1に変換す
る：ＮＯ2および（または）ＣＮ基を接触水素添加す
る；またはアンモニアとの反応により、ニトリル基をＣ
（＝ＮＨ）- ＮＨ2基に変換する；またはニトリル基を
チオカルバモイル基に変換する；またはチオカルバモイ
ル基をアルキルスルフイミド基に変換する；またはカル
バモイル基をアルキルイミド基に変換する；または
【００１２】メチルスルフイミド基をアミジン基に変換
する；またはＮＨ2ＯＨとの反応により、ニトリル基を
Ｃ（＝ＮＨ）- ＮＨＯＨ基に変換する；またはＮＨ2基
をグアニジニル基に変換する；またはＣ（＝ＮＨ）- Ｎ
ＨＯＨ基をアミジン基に変換する；またはＣＨ2ＮＨ2基
を、アルカノイルアミノメチル基、ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ- Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ
Ｈ2、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ-ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7またはＣＨ2
ＮＨＣＯＮＨ- Ｐｈ- Ｅ基に変換する；または１，２，
４- オキサジアゾール基または１，２，４- オキサジア
ゾリノン基を、アミジン基に変換する；あるいは、
する；またはＮＨ2ＯＨとの反応により、ニトリル基を
Ｃ（＝ＮＨ）- ＮＨＯＨ基に変換する；またはＮＨ2基
をグアニジニル基に変換する；またはＣ（＝ＮＨ）- Ｎ
ＨＯＨ基をアミジン基に変換する；またはＣＨ2ＮＨ2基
を、アルカノイルアミノメチル基、ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ- Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ
Ｈ2、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ-ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7またはＣＨ2
ＮＨＣＯＮＨ- Ｐｈ- Ｅ基に変換する；または１，２，
４- オキサジアゾール基または１，２，４- オキサジア
ゾリノン基を、アミジン基に変換する；あるいは、
【００１３】ｅ）式ＩＶ：
【化１５】 （式中、Ｒ1 およびＸは前記の意味を有する、）で表わ
される化合物をカルボン酸の反応性誘導体と反応させ
る；および（あるいは） ｆ）式Ｖ：
される化合物をカルボン酸の反応性誘導体と反応させ
る；および（あるいは） ｆ）式Ｖ：
【化１６】 で表わされる化合物を、２当量の反応性炭酸誘導体と反
応させ、次いで酸化する；あるいは ｇ）式Ｉで表わされる化合物を、酸または塩基により処
理することによって、その塩に変換する；ことを特徴と
する方法である。
応させ、次いで酸化する；あるいは ｇ）式Ｉで表わされる化合物を、酸または塩基により処
理することによって、その塩に変換する；ことを特徴と
する方法である。
【００１４】本明細書全体をとおして、アミノ酸残基に
係わる略語は、下記のアミノ酸の残基である： Ａｌａ アラニン β- Ａｌａ β- アラニン Ａｒｇ アルギニン Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ａｓｐ（Ｏ- Ｂｕｔ） アスパラギン酸β- ブチルエステル Ｇｌｎ グルタミン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン
係わる略語は、下記のアミノ酸の残基である： Ａｌａ アラニン β- Ａｌａ β- アラニン Ａｒｇ アルギニン Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ａｓｐ（Ｏ- Ｂｕｔ） アスパラギン酸β- ブチルエステル Ｇｌｎ グルタミン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン
【００１５】 Ｌｅｕ ロイシン Ｌｙｓ リジン Ｏｒｎ オルニチン Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｐｒｏ プロリン Ｓａｒ サルコシン（Ｎ- メチルグリシン） Ｓｅｒ セリン Ｔｈｒ トレオニン Ｔｙｒ チロシン Ｔｙｒ（ＯＭｅ） ２−アミノ−３−ｐ−メトキシフェニルプロピオン 酸 Ｖａｌ バリン。
【００１６】さらに下記の略語を使用する： ＢＯＣ ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル ボジイミド塩酸塩 Ｅｔ エチル Ｍｅ メチル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸。
【００１７】本明細書全体をとおして、基Ｒ1およびＸ
は、式Ｉに係わり示されている意味を有する。式Ｉで表
わされる化合物がキラル中心を有する場合には、これら
の化合物は複数のエナンチオマー形態で存在することが
できる。これらの形態の全部およびその混合物、特にラ
セミ体は、本発明に包含される。前記および以下に記載
の式において、基Ａは、１〜６個の、好ましくは１個、
２個、３個または４個の炭素原子を有する。詳細には、
Ａは好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ- ブチルまたはｔｅ
ｒｔ- ブチルであり、さらにまたペンチル、１- 、２-
または３- メチルブチル、１，１- 、１，２- または
２，２- ジメチルプロピル、１- エチルプロピル、ヘキ
シル、あるいは１- 、２- または３- メチルペンチルで
ある。
は、式Ｉに係わり示されている意味を有する。式Ｉで表
わされる化合物がキラル中心を有する場合には、これら
の化合物は複数のエナンチオマー形態で存在することが
できる。これらの形態の全部およびその混合物、特にラ
セミ体は、本発明に包含される。前記および以下に記載
の式において、基Ａは、１〜６個の、好ましくは１個、
２個、３個または４個の炭素原子を有する。詳細には、
Ａは好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ- ブチルまたはｔｅ
ｒｔ- ブチルであり、さらにまたペンチル、１- 、２-
または３- メチルブチル、１，１- 、１，２- または
２，２- ジメチルプロピル、１- エチルプロピル、ヘキ
シル、あるいは１- 、２- または３- メチルペンチルで
ある。
【００１８】Ｘは好ましくは、- ＯＨ、- ＯＣＨ3、-
Ｏ- ＣＨ2- ＣＨ3、４- カルボキシピペリジノ、４- カ
ルボキシアルキルピペリジノ、４- カルボキシアルコキ
シピペリジノおよび上記基の相当するアルキルエステル
基、４- アルコキシカルボニルピペリジノ、４- カルボ
キシメチルピペラジノ、４- カルボキシエチルピペラジ
ノであり、あるいは特に好ましくは、Ｘはアミド結合を
介してカルボニル基に結合しているアミノ酸残基または
ジペプチド残基である。Ｘがアミノ酸残基またはジペプ
チド残基である場合に、次の基が特に好ましい：Ａｌ
ａ、β- Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｒｇおよびβ- Ａｌａ- Ａ
ｓｐ、Ｐｈｅ、Ｎ- フェネチルグリシン、Ｎ- フェネチ
ル- β- アラニンまたはＳａｒ。
Ｏ- ＣＨ2- ＣＨ3、４- カルボキシピペリジノ、４- カ
ルボキシアルキルピペリジノ、４- カルボキシアルコキ
シピペリジノおよび上記基の相当するアルキルエステル
基、４- アルコキシカルボニルピペリジノ、４- カルボ
キシメチルピペラジノ、４- カルボキシエチルピペラジ
ノであり、あるいは特に好ましくは、Ｘはアミド結合を
介してカルボニル基に結合しているアミノ酸残基または
ジペプチド残基である。Ｘがアミノ酸残基またはジペプ
チド残基である場合に、次の基が特に好ましい：Ａｌ
ａ、β- Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｒｇおよびβ- Ａｌａ- Ａ
ｓｐ、Ｐｈｅ、Ｎ- フェネチルグリシン、Ｎ- フェネチ
ル- β- アラニンまたはＳａｒ。
【００１９】この場合にはまた同様に、Ｃ- 末端アミノ
酸残基は、慣用の保護基に結合していることもできる。
エステル化は特に適している。基Ｒ1は好ましくは、-
ＮＨ2、- Ｃ（＝ＮＨ）- ＮＨ2、- ＣＨ2- ＮＨ2、-Ｃ
Ｈ2- ＮＨ−ＣＯ-ａｌｋ-ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ
−Ｐｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＨ2-ＮＨ−ＣＯ−
ａｌｋ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＨ2-ＮＨ−ＣＯ-Ｐ
ｈ-ＣＨ2-ＮＨ2、ＮＯ2またはＣＮである。さらに、Ｒ1
はまた、好ましくは- Ｃ（＝ＮＨ）- Ｓ- Ａ、- ＣＳＮ
Ｈ2 、- Ｃ（＝ＮＨ）- ＮＨＯＨであり、あるいはまた
Ｒ1 は
酸残基は、慣用の保護基に結合していることもできる。
エステル化は特に適している。基Ｒ1は好ましくは、-
ＮＨ2、- Ｃ（＝ＮＨ）- ＮＨ2、- ＣＨ2- ＮＨ2、-Ｃ
Ｈ2- ＮＨ−ＣＯ-ａｌｋ-ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ
−Ｐｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＨ2-ＮＨ−ＣＯ−
ａｌｋ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＨ2-ＮＨ−ＣＯ-Ｐ
ｈ-ＣＨ2-ＮＨ2、ＮＯ2またはＣＮである。さらに、Ｒ1
はまた、好ましくは- Ｃ（＝ＮＨ）- Ｓ- Ａ、- ＣＳＮ
Ｈ2 、- Ｃ（＝ＮＨ）- ＮＨＯＨであり、あるいはまた
Ｒ1 は
【化１７】
【００２０】基Ａｒは、未置換のベンジルまたはフェニ
ルである。パラメーターｍおよびｎは好ましくは、１で
あるが、また好ましくは２または３であることができ
る。変数ｐは、好ましくは０または１であり、他方ｑお
よびｒは、好ましくは１である。式Ｉで表わされる化合
物の中で、前記残基、基および（または）パラメーター
の少なくとも１つが前記の好適な意味の一つを有する化
合物が好適化合物として挙げられる。好適化合物の中の
数種は、式Ｉａ−Ｉｆで表わされる化合物である。
ルである。パラメーターｍおよびｎは好ましくは、１で
あるが、また好ましくは２または３であることができ
る。変数ｐは、好ましくは０または１であり、他方ｑお
よびｒは、好ましくは１である。式Ｉで表わされる化合
物の中で、前記残基、基および（または）パラメーター
の少なくとも１つが前記の好適な意味の一つを有する化
合物が好適化合物として挙げられる。好適化合物の中の
数種は、式Ｉａ−Ｉｆで表わされる化合物である。
【００２１】これらの式Ｉａ〜Ｉｆは、下記の点を除い
て、式Ｉに相当する：Ｉａにおいて、Ｒ1はＣ（＝Ｎ
Ｈ）- ＮＨ2であり、そしてＸはＯＨまたはＯＡであ
る；Ｉｂにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、
そしてＸは４- カルボキシピペリジノ、４- カルボキシ
アルキルピペリジノまたは４- カルボキシアルコキシピ
ペリジノである；Ｉｃにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）-
ＮＨ2であり、そしてＸはβ- Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｔｙ
ｒ、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）、Ｎ- フェネチル- β- Ａｌａま
たはＰｈｅである、およびまた相当するエステル化誘導
体；
て、式Ｉに相当する：Ｉａにおいて、Ｒ1はＣ（＝Ｎ
Ｈ）- ＮＨ2であり、そしてＸはＯＨまたはＯＡであ
る；Ｉｂにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、
そしてＸは４- カルボキシピペリジノ、４- カルボキシ
アルキルピペリジノまたは４- カルボキシアルコキシピ
ペリジノである；Ｉｃにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）-
ＮＨ2であり、そしてＸはβ- Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｔｙ
ｒ、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）、Ｎ- フェネチル- β- Ａｌａま
たはＰｈｅである、およびまた相当するエステル化誘導
体；
【００２２】Ｉｄにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2
であり、そしてＸは４- アルコキシカルボニルピペリジ
ノ、４- アルコキシカルボニルピペラジノまたは４- ア
ルコキシカルボニルアルキルピペリジノ、４- アルコキ
シカルボニルアルコキシピペラジノまたは４- アルコキ
シカルボニルアルコキシピペリジノである；Ｉｅにおい
て、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸは４-
カルボキシピペラジノまたは４- カルボキシアルキルピ
ペラジノである；Ｉｆにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）-
ＮＨＯＨであり、そしてＸはＩａ〜Ｉｅに係わり挙げら
れている基の１種である。
であり、そしてＸは４- アルコキシカルボニルピペリジ
ノ、４- アルコキシカルボニルピペラジノまたは４- ア
ルコキシカルボニルアルキルピペリジノ、４- アルコキ
シカルボニルアルコキシピペラジノまたは４- アルコキ
シカルボニルアルコキシピペリジノである；Ｉｅにおい
て、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸは４-
カルボキシピペラジノまたは４- カルボキシアルキルピ
ペラジノである；Ｉｆにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）-
ＮＨＯＨであり、そしてＸはＩａ〜Ｉｅに係わり挙げら
れている基の１種である。
【００２３】さらにまた、本発明はＮＨ2基を有し、こ
のＮＨ2基がそれ自体公知である保護基を有する基であ
る化合物の全部を包含する。式Ｉで表わされる化合物、
およびまたこれらの化合物を製造するための出発化合物
は、別段の記載のないかぎり、刊行物［例えば、ホーベ
ン- ベイル（Hourben- Weyl）によるMethoden der orga
nischen Chemie（有機化学の方法）、Georg-Thieme出版
社、Stuttgart；およびまたジェイ．マーチ（J. Marc
h）による Adv.Org.Chem．，３版（1985）、J. Wiley
& Sonsなどの学術書］に記載の方法などのそれ自体公知
の方法により、特に記載の反応に適する、公知の反応条
件の下に、製造される。この点に関して、詳細には記載
されていないが、それ自体公知の変法を使用することも
できる。
のＮＨ2基がそれ自体公知である保護基を有する基であ
る化合物の全部を包含する。式Ｉで表わされる化合物、
およびまたこれらの化合物を製造するための出発化合物
は、別段の記載のないかぎり、刊行物［例えば、ホーベ
ン- ベイル（Hourben- Weyl）によるMethoden der orga
nischen Chemie（有機化学の方法）、Georg-Thieme出版
社、Stuttgart；およびまたジェイ．マーチ（J. Marc
h）による Adv.Org.Chem．，３版（1985）、J. Wiley
& Sonsなどの学術書］に記載の方法などのそれ自体公知
の方法により、特に記載の反応に適する、公知の反応条
件の下に、製造される。この点に関して、詳細には記載
されていないが、それ自体公知の変法を使用することも
できる。
【００２４】所望により、出発化合物はまた、これらの
化合物を反応混合物から単離することなく、その代わり
に直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生
成させるような方法により、その場で生成させることも
できる。式Ｉで表わされる化合物は、加溶媒分解、特に
加水分解により、あるいは水素添加分解により、それら
の官能性誘導体から遊離させることにより得ることがで
きる。
化合物を反応混合物から単離することなく、その代わり
に直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生
成させるような方法により、その場で生成させることも
できる。式Ｉで表わされる化合物は、加溶媒分解、特に
加水分解により、あるいは水素添加分解により、それら
の官能性誘導体から遊離させることにより得ることがで
きる。
【００２５】加溶媒分解あるいは水素添加分解用の好適
出発化合物は、１個または２個以上の遊離アミノ酸基お
よび（または）ヒドロキシル基の代わりに、相当して保
護されているアミノ酸基および（または）ヒドロキシル
基を含有する以外は式Ｉに相当する化合物、好ましくは
窒素原子に結合している水素原子の代わりにアミノ保護
基を有する化合物、特にＨＮ基の代わりに、基Ｒ’- Ｎ
（式中、Ｒ’はアミノ保護基である）を有する化合物お
よび（または）ヒドロキシル基の水素原子の代わりにヒ
ドロキシル保護基を有する化合物、例えば- ＣＯＯＨ基
の代わりに- ＣＯＯＲ”基（式中、Ｒ”はヒドロキシル
保護基である）を有する以外は式Ｉに相当する化合物で
ある。
出発化合物は、１個または２個以上の遊離アミノ酸基お
よび（または）ヒドロキシル基の代わりに、相当して保
護されているアミノ酸基および（または）ヒドロキシル
基を含有する以外は式Ｉに相当する化合物、好ましくは
窒素原子に結合している水素原子の代わりにアミノ保護
基を有する化合物、特にＨＮ基の代わりに、基Ｒ’- Ｎ
（式中、Ｒ’はアミノ保護基である）を有する化合物お
よび（または）ヒドロキシル基の水素原子の代わりにヒ
ドロキシル保護基を有する化合物、例えば- ＣＯＯＨ基
の代わりに- ＣＯＯＲ”基（式中、Ｒ”はヒドロキシル
保護基である）を有する以外は式Ｉに相当する化合物で
ある。
【００２６】出発化合物の分子中には、同一または相違
していてもよい１個または２個以上の保護されているア
ミノ酸基および（または）ヒドロキシル基が存在するこ
とができる。存在する保護基が相互に相違している場合
に、これらの基は、かなりの場合に、選択的に分離する
ことができる。「アミノ保護基」の用語は周知であり、
アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適
し、かつまた所望の化学が反応分子中の別の位置で行わ
れた後に、容易に分離される基に関する用語である。こ
の種の代表的な基には、特に未置換または置換されてい
る、アシル基、アリール基（例えば２，４- ジニトロフ
ェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル基（例えば、
ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））あるいはアラルキル
基（例えば、ベンジル、４- ニトロベンジルまたはトリ
フェニルメチル）がある。
していてもよい１個または２個以上の保護されているア
ミノ酸基および（または）ヒドロキシル基が存在するこ
とができる。存在する保護基が相互に相違している場合
に、これらの基は、かなりの場合に、選択的に分離する
ことができる。「アミノ保護基」の用語は周知であり、
アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適
し、かつまた所望の化学が反応分子中の別の位置で行わ
れた後に、容易に分離される基に関する用語である。こ
の種の代表的な基には、特に未置換または置換されてい
る、アシル基、アリール基（例えば２，４- ジニトロフ
ェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル基（例えば、
ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））あるいはアラルキル
基（例えば、ベンジル、４- ニトロベンジルまたはトリ
フェニルメチル）がある。
【００２７】アミノ保護基は、所望の反応（または一連
の反応）の後に分離されるから、それらの性質および大
きさに別段の制限はない；しかしながら、好ましい基と
しては、炭素原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基
が挙げられる。当該反応に係わり、「アシル基」の用語
は、広い意味で解釈されるべきである。「アシル基」の
用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ
環状カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル
基、およびまた特に、アルコキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基、特にアラルコキシカルボニル基
が包含される。このようなアシル基の例には、アルカノ
イル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラ
ルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例え
ばベンゾイルまたはトリル；アリールオキシアルカノイ
ル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカルボニ
ル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
２，２，２- トリクロロエトキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル（Ｂ
ＯＣ）および２- ヨウドエトキシカルボニル；アラルキ
ルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル
（ＣＢＺ）、４- メトキシベンジルオキシカルボニルお
よび９- フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）
がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢ
ＯＭであり、さらにまたＣＢＺ、ベンジルおよびアセチ
ルである。
の反応）の後に分離されるから、それらの性質および大
きさに別段の制限はない；しかしながら、好ましい基と
しては、炭素原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基
が挙げられる。当該反応に係わり、「アシル基」の用語
は、広い意味で解釈されるべきである。「アシル基」の
用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ
環状カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル
基、およびまた特に、アルコキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基、特にアラルコキシカルボニル基
が包含される。このようなアシル基の例には、アルカノ
イル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラ
ルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例え
ばベンゾイルまたはトリル；アリールオキシアルカノイ
ル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカルボニ
ル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
２，２，２- トリクロロエトキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル（Ｂ
ＯＣ）および２- ヨウドエトキシカルボニル；アラルキ
ルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル
（ＣＢＺ）、４- メトキシベンジルオキシカルボニルお
よび９- フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）
がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢ
ＯＭであり、さらにまたＣＢＺ、ベンジルおよびアセチ
ルである。
【００２８】「ヒドロキシ保護基」の用語は同様に、周
知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護す
るのに適し、かつまた所望の化学が反応分子中の別の位
置で行われた後に、容易に分離される基に関する用語で
ある。この種の基には、前記の未置換または置換されて
いる、アリール基、アラルキル基またはアシル基があ
り、およびまたアルキル基がある。このヒドロキシル保
護基は、所望の化学反応または一連の反応が行われた後
に分離されるから、これらのヒドロキシル保護基の性質
および大きさに別段の制限はない；好ましい基として
は、炭素原子１〜２０個、特に１〜１０個を有する基が
挙げられる。ヒドロキシ保護基の例には、ｔｅｒｔ- ブ
チル、ベンジル、ｐ- ニトロベンゾイル、ｐ- トルエン
スルホニルおよびアセチルがあり、特に好ましいものと
して、ベンジルおよびアセチルを挙げることができる。
知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護す
るのに適し、かつまた所望の化学が反応分子中の別の位
置で行われた後に、容易に分離される基に関する用語で
ある。この種の基には、前記の未置換または置換されて
いる、アリール基、アラルキル基またはアシル基があ
り、およびまたアルキル基がある。このヒドロキシル保
護基は、所望の化学反応または一連の反応が行われた後
に分離されるから、これらのヒドロキシル保護基の性質
および大きさに別段の制限はない；好ましい基として
は、炭素原子１〜２０個、特に１〜１０個を有する基が
挙げられる。ヒドロキシ保護基の例には、ｔｅｒｔ- ブ
チル、ベンジル、ｐ- ニトロベンゾイル、ｐ- トルエン
スルホニルおよびアセチルがあり、特に好ましいものと
して、ベンジルおよびアセチルを挙げることができる。
【００２９】出発化合物として使用することができる誘
導体である、式Ｉで表わされる化合物の官能性誘導体
は、刊行物、例えば前記標準的学術書および特許出願書
に記載されているような慣用の方法により、例えば式Ｉ
Ｉに相当する化合物および式ＩＩＩに相当する化合物で
あって、これらの化合物の少なくとも一方が水素原子の
代わりに保護基を有する化合物を反応させることにより
製造することができる。
導体である、式Ｉで表わされる化合物の官能性誘導体
は、刊行物、例えば前記標準的学術書および特許出願書
に記載されているような慣用の方法により、例えば式Ｉ
Ｉに相当する化合物および式ＩＩＩに相当する化合物で
あって、これらの化合物の少なくとも一方が水素原子の
代わりに保護基を有する化合物を反応させることにより
製造することができる。
【００３０】式Ｉで表わされる化合物を、それらの官能
性誘導体からの遊離させるには、使用されている保護基
に依存して、例えば強酸を使用することにより、有利に
はトリフルオロ酢酸または過塩素酸を使用することによ
り達成することができる。しかしながら、その他の強無
機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例え
ばトリクロロ酢酸あるいはスルホン酸、例えばベンゼン
スルホン酸またはｐ-トルエンスルホン酸もまた使用す
ることができる。追加の不活性溶媒を存在させることも
できるが、これらは常時必須ではない。
性誘導体からの遊離させるには、使用されている保護基
に依存して、例えば強酸を使用することにより、有利に
はトリフルオロ酢酸または過塩素酸を使用することによ
り達成することができる。しかしながら、その他の強無
機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例え
ばトリクロロ酢酸あるいはスルホン酸、例えばベンゼン
スルホン酸またはｐ-トルエンスルホン酸もまた使用す
ることができる。追加の不活性溶媒を存在させることも
できるが、これらは常時必須ではない。
【００３１】適当な不活性溶媒は、好ましくは有機溶
媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類、ジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、およびまた
メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの
アルコール類、および水を使用することもできる。前記
溶媒の混合物もまた適当である。トリフルオロ酢酸は、
追加の溶媒を使用することなく過剰量で好ましく使用さ
れ、また過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸との９：１
の割合の混合物の形態で好ましく使用される。この開裂
に適する反応温度は、有利には約０〜約５０゜である；
１５〜３０゜（室温）で行うと好ましい。
媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類、ジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、およびまた
メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの
アルコール類、および水を使用することもできる。前記
溶媒の混合物もまた適当である。トリフルオロ酢酸は、
追加の溶媒を使用することなく過剰量で好ましく使用さ
れ、また過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸との９：１
の割合の混合物の形態で好ましく使用される。この開裂
に適する反応温度は、有利には約０〜約５０゜である；
１５〜３０゜（室温）で行うと好ましい。
【００３２】ＢＯＣ基は、例えば好ましくは、ジクロロ
メタン中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、あるいは
ジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて、１５〜６
０゜において分離することができ、またＦＭＯＣ基はジ
メチルアミンまたはジエチルアミンのほぼ５〜２０％溶
液、あるいはＤＭＦ中でピペリジンを用いて、１５〜５
０゜において分離することができる。ＤＮＰ基の分離は
また、例えばＤＭＦ／水中の２- メルカプトエタノール
のほぼ３〜１０％溶液を使用して、１５〜３０゜で達成
することができる。
メタン中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、あるいは
ジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて、１５〜６
０゜において分離することができ、またＦＭＯＣ基はジ
メチルアミンまたはジエチルアミンのほぼ５〜２０％溶
液、あるいはＤＭＦ中でピペリジンを用いて、１５〜５
０゜において分離することができる。ＤＮＰ基の分離は
また、例えばＤＭＦ／水中の２- メルカプトエタノール
のほぼ３〜１０％溶液を使用して、１５〜３０゜で達成
することができる。
【００３３】水素添加分解により分離することができる
保護基（例えばＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例
えば触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支持
体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、水
素により処理することによって分離することができる。
この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特別の
例としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコ
ール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類が挙げられる。
水素添加分解は一般に、０〜１００゜の温度および１〜
２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０゜
の温度および１〜１０バールの圧力において、行われ
る。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えばメタノール中
で、５〜１０％Ｐｄ- Ｃ上において２０〜３０゜で容易
に達成される。
保護基（例えばＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例
えば触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支持
体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、水
素により処理することによって分離することができる。
この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特別の
例としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコ
ール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類が挙げられる。
水素添加分解は一般に、０〜１００゜の温度および１〜
２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０゜
の温度および１〜１０バールの圧力において、行われ
る。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えばメタノール中
で、５〜１０％Ｐｄ- Ｃ上において２０〜３０゜で容易
に達成される。
【００３４】さらにまた、接触水素添加により、１，
２，４- オキサジアゾリン- ５- オン- ３- イル基また
は５- アルキル- １，２，４- オキサジアゾール- ３-
イル基をアミジン基に水素添加分解的に変換することも
できる。式Ｉで表わされる化合物はまた、好ましくは式
ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物
との反応により得ることもできる。この場合に、求核性
置換に係わるそれ自体公知の方法、および（あるいは）
アミン類のＮ- アルキル化、またはアミド形成に係わる
反応も有利に使用することができる。式ＩＩ中に存在す
る脱離性基Ｌは、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＯＨであ
り、あるいは例えばトリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホ
ニルオキシ基から誘導することができる基である。
２，４- オキサジアゾリン- ５- オン- ３- イル基また
は５- アルキル- １，２，４- オキサジアゾール- ３-
イル基をアミジン基に水素添加分解的に変換することも
できる。式Ｉで表わされる化合物はまた、好ましくは式
ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物
との反応により得ることもできる。この場合に、求核性
置換に係わるそれ自体公知の方法、および（あるいは）
アミン類のＮ- アルキル化、またはアミド形成に係わる
反応も有利に使用することができる。式ＩＩ中に存在す
る脱離性基Ｌは、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＯＨであ
り、あるいは例えばトリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホ
ニルオキシ基から誘導することができる基である。
【００３５】この反応は、好ましくは追加の塩基、例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物ある
いは炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
または水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムまたは炭酸カルシウムの存在の下に、不活性溶媒中
で、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、
ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたは
ジメチルアセトアミドなどのアミド、あるいはアセトニ
トリルなどのニトリル中で、約−１０〜２００゜、好ま
しくは０〜１２０゜の温度において行われる。ヨウダイ
ド、例えばヨウ化カリウムの添加は、当該反応の進行に
好ましいことがある。
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物ある
いは炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
または水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムまたは炭酸カルシウムの存在の下に、不活性溶媒中
で、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、
ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたは
ジメチルアセトアミドなどのアミド、あるいはアセトニ
トリルなどのニトリル中で、約−１０〜２００゜、好ま
しくは０〜１２０゜の温度において行われる。ヨウダイ
ド、例えばヨウ化カリウムの添加は、当該反応の進行に
好ましいことがある。
【００３６】式ＩＩで表わされる出発化合物は一般に公
知であるか、または公知化合物と同様にして製造するこ
とができる。これらの化合物の製造は、例えばDE 37 23
797（EP 300 272）に記載されている。これらの化合物
は、例えば相当して置換されているアニリン化合物をア
リルクロライドと反応させ、次いでその二重結合をジオ
ールに変換し、このジオール化合物を炭酸の反応性誘導
体、例えばホスゲン、Ｎ，Ｎ- カルボニルジイミダゾー
ル、炭酸ジアルキルエステルまたはジホスゲンと反応さ
せ、この生成物を酸化して、５- オキサゾリジノンカル
ボン酸を生成させ、所望により次いで、その酸基の誘導
体化によりさらに活性化させることにより製造すること
ができる。
知であるか、または公知化合物と同様にして製造するこ
とができる。これらの化合物の製造は、例えばDE 37 23
797（EP 300 272）に記載されている。これらの化合物
は、例えば相当して置換されているアニリン化合物をア
リルクロライドと反応させ、次いでその二重結合をジオ
ールに変換し、このジオール化合物を炭酸の反応性誘導
体、例えばホスゲン、Ｎ，Ｎ- カルボニルジイミダゾー
ル、炭酸ジアルキルエステルまたはジホスゲンと反応さ
せ、この生成物を酸化して、５- オキサゾリジノンカル
ボン酸を生成させ、所望により次いで、その酸基の誘導
体化によりさらに活性化させることにより製造すること
ができる。
【００３７】式ＩＩで表わされる化合物において、基Ｌ
は、例えばＯＨ基（Ｙ＝ＯＨ）をＳＯＣｌ2、ＳＯＢ
ｒ2、メタンスルホニルクロライドまたはｐ- トルエン
スルホニルクロライドとの反応により別種の基Ｌに変換
することができる。式ＩＩＩで表わされる化合物は一般
に公知であり、市販されている。式ＩＩで表わされるオ
キサゾリジノン化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物と
の反応は、それ自体公知の方法で、好ましくはプロトン
溶媒または非プロトン溶媒中で２０゜から溶媒の沸騰温
度までの温度において、行う。この反応時間は、１０分
ないし２４時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
は、例えばＯＨ基（Ｙ＝ＯＨ）をＳＯＣｌ2、ＳＯＢ
ｒ2、メタンスルホニルクロライドまたはｐ- トルエン
スルホニルクロライドとの反応により別種の基Ｌに変換
することができる。式ＩＩＩで表わされる化合物は一般
に公知であり、市販されている。式ＩＩで表わされるオ
キサゾリジノン化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物と
の反応は、それ自体公知の方法で、好ましくはプロトン
溶媒または非プロトン溶媒中で２０゜から溶媒の沸騰温
度までの温度において、行う。この反応時間は、１０分
ないし２４時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
【００３８】適当な溶媒には、特にメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ｎ- ブタノールおよびｔｅｒ
ｔ- ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）およびジオキサンなどのエーテル類；エチレング
リコールモノメチルおよびモノエチルエーテル（メチル
グリコールまたはエチルグリコール）およびエチレング
リコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコー
ルエーテル類；アセトンおよびブタノンなどのケトン
類；アセトニトリルなどのニトリル類；ニトロメタンお
よびニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルお
よびヘキサメチルホスホン酸トリアミドなどのエステル
類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキ
シド類；ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエ
チレン、１，２- ジクロロエタンおよび四塩化炭素など
の塩素化炭化水素類；およびベンゼン、トルエンおよび
キシレンなどの炭化水素類；が包含される。これらの溶
媒の相互混合物もまた適当である。Ｎ- メチルピロリド
ンは特に適している。
ール、イソプロパノール、ｎ- ブタノールおよびｔｅｒ
ｔ- ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）およびジオキサンなどのエーテル類；エチレング
リコールモノメチルおよびモノエチルエーテル（メチル
グリコールまたはエチルグリコール）およびエチレング
リコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコー
ルエーテル類；アセトンおよびブタノンなどのケトン
類；アセトニトリルなどのニトリル類；ニトロメタンお
よびニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルお
よびヘキサメチルホスホン酸トリアミドなどのエステル
類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキ
シド類；ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエ
チレン、１，２- ジクロロエタンおよび四塩化炭素など
の塩素化炭化水素類；およびベンゼン、トルエンおよび
キシレンなどの炭化水素類；が包含される。これらの溶
媒の相互混合物もまた適当である。Ｎ- メチルピロリド
ンは特に適している。
【００３９】遊離の一級または二級アミノ基を有する誘
導体は、保護されている形態に変換すると有利である。
適当な保護基は前記の保護基である。式Ｉで表わされる
化合物はまた、その分子中に存在する基Ｘを別種の基Ｘ
に変換することによって得ることもできる。例えば、遊
離酸基（Ｘ＝ＯＨ）は、エステル化（Ｘ＝ＯＡ）するこ
とができ、あるいはペプチド結合によりアミノ酸または
ジペプチドに結合させることができる。さらにまた、例
えば酸をアミドに変換することもできる。さらにまた、
式Ｉで表わされる化合物はまた、式Ｉで表わされる化合
物中に存在する基Ｒ1 を別種の基Ｒ1に変換することに
よって得ることもできる。
導体は、保護されている形態に変換すると有利である。
適当な保護基は前記の保護基である。式Ｉで表わされる
化合物はまた、その分子中に存在する基Ｘを別種の基Ｘ
に変換することによって得ることもできる。例えば、遊
離酸基（Ｘ＝ＯＨ）は、エステル化（Ｘ＝ＯＡ）するこ
とができ、あるいはペプチド結合によりアミノ酸または
ジペプチドに結合させることができる。さらにまた、例
えば酸をアミドに変換することもできる。さらにまた、
式Ｉで表わされる化合物はまた、式Ｉで表わされる化合
物中に存在する基Ｒ1 を別種の基Ｒ1に変換することに
よって得ることもできる。
【００４０】特に、シアノ基はアミノメチル基に還元す
ることができ、またはアミジノ基に変換することがで
き、ベンジル基は水素添加分解により分離することがで
き、アミノメチル基はグアニジノメチル基に変換するこ
とができ、あるいはニトリル基はチオカルバモイル基に
変換することができる。シアノ基のアミノメチル基への
還元は、接触水素添加により、例えばラネイ-ニッケル
上で、０〜１００゜、好ましくは１０〜３０゜の温度お
よび１〜２００バール、好ましくは大気圧において、不
活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどの低
級アルコール中で、有利にはアンモニアを存在させて、
接触水素添加することにより、有利に行うことができ
る。この操作を、例えば約２０゜および１バールで行う
と、出発物質中に存在するベンジルエステル基またはＮ
−ベンジル基は保留される。これらの基を水素添加分解
により開裂させることが望まれる場合には、貴金属触
媒、好ましくはＰｄ／木炭を使用すると有利であり、こ
の場合には、この溶液に酢酸などの酸、およびまた水を
添加することができる。
ることができ、またはアミジノ基に変換することがで
き、ベンジル基は水素添加分解により分離することがで
き、アミノメチル基はグアニジノメチル基に変換するこ
とができ、あるいはニトリル基はチオカルバモイル基に
変換することができる。シアノ基のアミノメチル基への
還元は、接触水素添加により、例えばラネイ-ニッケル
上で、０〜１００゜、好ましくは１０〜３０゜の温度お
よび１〜２００バール、好ましくは大気圧において、不
活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどの低
級アルコール中で、有利にはアンモニアを存在させて、
接触水素添加することにより、有利に行うことができ
る。この操作を、例えば約２０゜および１バールで行う
と、出発物質中に存在するベンジルエステル基またはＮ
−ベンジル基は保留される。これらの基を水素添加分解
により開裂させることが望まれる場合には、貴金属触
媒、好ましくはＰｄ／木炭を使用すると有利であり、こ
の場合には、この溶液に酢酸などの酸、およびまた水を
添加することができる。
【００４１】式Ｉにおいて、Ｒ1がグアニジノフェニル
基である化合物を製造するためには、相当するアミノフ
ェニル化合物をアミジン化剤により処理することができ
る。好適アミジン化剤は、１−アミジノ−３，５−ジメ
チルピラゾールであり、この化合物は特に、そのニトレ
ートの形態で使用する。この操作は有利には、塩基、例
えばトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミ
ンなどを添加して、不活性溶媒または溶媒混合物、例え
ば水／ジオキサン中で、０〜１２０゜、好ましくは６０
〜１２０゜の温度で行う。
基である化合物を製造するためには、相当するアミノフ
ェニル化合物をアミジン化剤により処理することができ
る。好適アミジン化剤は、１−アミジノ−３，５−ジメ
チルピラゾールであり、この化合物は特に、そのニトレ
ートの形態で使用する。この操作は有利には、塩基、例
えばトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミ
ンなどを添加して、不活性溶媒または溶媒混合物、例え
ば水／ジオキサン中で、０〜１２０゜、好ましくは６０
〜１２０゜の温度で行う。
【００４２】式Ｉで表わされるアミジン化合物を製造す
るためには、式Ｉで表わされるニトリル化合物にアンモ
ニアを添加することができる。この添加は好ましくは、
ａ）当該ニトリルをＨ2Ｓによりチオアミドに変換し、
このチオアミドをＣＨ3Ｉなどのアルキル化剤により相
当するＳ- アルキル- イミドチオエステルに変換し、次
いでＮＨ3と反応させて、アミジンを生成させる、ある
いはｂ）当該ニトリルをＨＣｌの存在の下に、エタノー
ルなどのアルコールにより相当するイミドエステルに変
換し、次いでこのエステルをアンモニアにより処理す
る、あるいはｃ）当該ニトリルをリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドと反応させ、次いでこの生成物を加
水分解することにより、それ自体公知の方法で２段階ま
たは３段階以上にわたって行う。
るためには、式Ｉで表わされるニトリル化合物にアンモ
ニアを添加することができる。この添加は好ましくは、
ａ）当該ニトリルをＨ2Ｓによりチオアミドに変換し、
このチオアミドをＣＨ3Ｉなどのアルキル化剤により相
当するＳ- アルキル- イミドチオエステルに変換し、次
いでＮＨ3と反応させて、アミジンを生成させる、ある
いはｂ）当該ニトリルをＨＣｌの存在の下に、エタノー
ルなどのアルコールにより相当するイミドエステルに変
換し、次いでこのエステルをアンモニアにより処理す
る、あるいはｃ）当該ニトリルをリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドと反応させ、次いでこの生成物を加
水分解することにより、それ自体公知の方法で２段階ま
たは３段階以上にわたって行う。
【００４３】同様に、式Ｉで表わされる相当するＮ- ヒ
ドロキシアミジン化合物は、ａ）またはｂ）に従うが、
アンモニアの代わりにヒドロキシルアミンを使用して操
作することによって得ることができる。さらにまた、こ
のＮ- ヒドロキシアミジン化合物は、脂肪族カルボニル
クロライド化合物との反応により、１，２，４- オキサ
ジアゾール化合物または１，２，４- オキサジアゾリノ
ン化合物に変換することができ、この生成化合物は次い
で、例えばラネイ- Ｎｉ、Ｐｄ／ＣまたはＰｔＯ2上
で、好ましくはＭｅＯＨ、ジオキサン、氷酢酸、氷酢酸
／無水酢酸、またはＤＭＦ中において接触水素添加する
ことにより、アミジン化合物に変換することができる。
ドロキシアミジン化合物は、ａ）またはｂ）に従うが、
アンモニアの代わりにヒドロキシルアミンを使用して操
作することによって得ることができる。さらにまた、こ
のＮ- ヒドロキシアミジン化合物は、脂肪族カルボニル
クロライド化合物との反応により、１，２，４- オキサ
ジアゾール化合物または１，２，４- オキサジアゾリノ
ン化合物に変換することができ、この生成化合物は次い
で、例えばラネイ- Ｎｉ、Ｐｄ／ＣまたはＰｔＯ2上
で、好ましくはＭｅＯＨ、ジオキサン、氷酢酸、氷酢酸
／無水酢酸、またはＤＭＦ中において接触水素添加する
ことにより、アミジン化合物に変換することができる。
【００４４】さらにまた、式Ｉで表わされる化合物は、
式ＩＶで表わされる化合物を炭酸の反応性誘導体と反応
させることによって得ることができる。この炭酸の反応
性誘導体は、例えば前記したものであることができ、特
に好適なものとしては、ホスゲンとジホスゲンおよびま
たＮ，Ｎ- カルボニルジイミダゾールを挙げることがで
きる。さらにまた、適当な炭酸誘導体には、特に炭酸ジ
エチルなどの炭酸ジアルキルエステル、およびまたエチ
ルクロロホーメートなどのアルキルクロロホーメートで
ある。この炭酸誘導体は、有利には過剰量で使用し、こ
れを溶媒または懸濁溶媒として作用させると好ましい。
しかしながら、前記溶媒を存在させることもでき、この
場合には、この反応に不活性な溶媒を使用する。
式ＩＶで表わされる化合物を炭酸の反応性誘導体と反応
させることによって得ることができる。この炭酸の反応
性誘導体は、例えば前記したものであることができ、特
に好適なものとしては、ホスゲンとジホスゲンおよびま
たＮ，Ｎ- カルボニルジイミダゾールを挙げることがで
きる。さらにまた、適当な炭酸誘導体には、特に炭酸ジ
エチルなどの炭酸ジアルキルエステル、およびまたエチ
ルクロロホーメートなどのアルキルクロロホーメートで
ある。この炭酸誘導体は、有利には過剰量で使用し、こ
れを溶媒または懸濁溶媒として作用させると好ましい。
しかしながら、前記溶媒を存在させることもでき、この
場合には、この反応に不活性な溶媒を使用する。
【００４５】さらにまた、塩基、例えばカリウムｔｅｒ
ｔ- ブチレートなどのアルカリ金属アルコレートの添加
が推奨される。この反応は有利には、０〜１５０゜、好
ましくは７０〜１２０゜の温度において行う。式ＩＶで
表わされる出発化合物は、一般に新規化合物である。こ
れらの化合物は、例えば環置換されているアニリン化合
物をα- ヒドロキシ- β- ハロカルボン酸と反応させる
ことによって得られる。さらにまた、式Ｉで表わされる
化合物は、式Ｖで表わされるジオール化合物を過剰量の
反応性炭酸誘導体と反応させることによって得ることも
でき、この反応は好ましくは、前記条件の下に行う。こ
の炭酸誘導体は市販されているが、式Ｖで表わされる化
合物は、例えばアリルクロライドをｐ- アミノベンゾニ
トリルと反応させ、その二重結合をジヒドロキシ基に変
換し、生成する化合物をヒドロキシルアミンと反応させ
ることによって、得ることもできる。
ｔ- ブチレートなどのアルカリ金属アルコレートの添加
が推奨される。この反応は有利には、０〜１５０゜、好
ましくは７０〜１２０゜の温度において行う。式ＩＶで
表わされる出発化合物は、一般に新規化合物である。こ
れらの化合物は、例えば環置換されているアニリン化合
物をα- ヒドロキシ- β- ハロカルボン酸と反応させる
ことによって得られる。さらにまた、式Ｉで表わされる
化合物は、式Ｖで表わされるジオール化合物を過剰量の
反応性炭酸誘導体と反応させることによって得ることも
でき、この反応は好ましくは、前記条件の下に行う。こ
の炭酸誘導体は市販されているが、式Ｖで表わされる化
合物は、例えばアリルクロライドをｐ- アミノベンゾニ
トリルと反応させ、その二重結合をジヒドロキシ基に変
換し、生成する化合物をヒドロキシルアミンと反応させ
ることによって、得ることもできる。
【００４６】式Ｉで表わされる塩基は、酸により相当す
る酸付加塩に変換することができる。この反応に適する
酸は特に、生理学的に許容される塩を生成させる酸であ
る。例えば、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ
酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオル
トリン酸、スルファミン酸、およびまた有機酸、特に脂
肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状
一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸また
は硫酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ
オン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク
酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン- またはエタ
ン- スルホン酸、エタンジスルホン酸、２- ヒドロキシ
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ- トルエン
スルホン酸、ナフタレンモノ- およびナフタレンジ- ス
ルホン酸、およびまたラウリル硫酸を使用することがで
きる。
る酸付加塩に変換することができる。この反応に適する
酸は特に、生理学的に許容される塩を生成させる酸であ
る。例えば、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ
酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオル
トリン酸、スルファミン酸、およびまた有機酸、特に脂
肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状
一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸また
は硫酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ
オン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク
酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン- またはエタ
ン- スルホン酸、エタンジスルホン酸、２- ヒドロキシ
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ- トルエン
スルホン酸、ナフタレンモノ- およびナフタレンジ- ス
ルホン酸、およびまたラウリル硫酸を使用することがで
きる。
【００４７】式Ｉで表わされる遊離塩基は、所望によ
り、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナト
リウムまたは炭酸カリウムなどの強塩基により処理する
ことによって、それらの塩から遊離させることができ
る。式Ｉで表わされるカルボン酸化合物は、相当する塩
基との反応により、それらの金属塩またはアンモニウム
塩に、例えばそれらのナトリウム塩、カリウム塩または
カルシウム塩に変換することができる。式Ｉで表わされ
る化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有する
ことができ、従ってラセミ形態で、あるいは光学活性形
態で存在することができる。得られるラセミ体は、それ
自体公知の方法により、機械的に、あるいは化学的に、
エナンチオマーに分離することができる。
り、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナト
リウムまたは炭酸カリウムなどの強塩基により処理する
ことによって、それらの塩から遊離させることができ
る。式Ｉで表わされるカルボン酸化合物は、相当する塩
基との反応により、それらの金属塩またはアンモニウム
塩に、例えばそれらのナトリウム塩、カリウム塩または
カルシウム塩に変換することができる。式Ｉで表わされ
る化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有する
ことができ、従ってラセミ形態で、あるいは光学活性形
態で存在することができる。得られるラセミ体は、それ
自体公知の方法により、機械的に、あるいは化学的に、
エナンチオマーに分離することができる。
【００４８】好ましくは、ラセミ体混合物から、光学活
性分割剤との反応によりジアステレオマーを生成させ
る。適当な分割剤の例には、ＤおよびＬ形の酒石酸、ジ
アセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸、乳酸または種々の光学活性カンファースルホン
酸、例えばβ- カンファースルホン酸がある。光学活性
分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシ
ン）を充填したカラムを使用するエナンチオマー分割も
また有利である；適当な溶出剤は、例えばヘキサン／イ
ソプロパノール／アセトニトリル混合物である。予め光
学活性である、出発化合物（例えば、式ＩＩで表わされ
る化合物）を使用することによって、前記方法にしたが
い、光学活性の式Ｉで表わされる化合物を得ることもで
きることは勿論である。
性分割剤との反応によりジアステレオマーを生成させ
る。適当な分割剤の例には、ＤおよびＬ形の酒石酸、ジ
アセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸、乳酸または種々の光学活性カンファースルホン
酸、例えばβ- カンファースルホン酸がある。光学活性
分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシ
ン）を充填したカラムを使用するエナンチオマー分割も
また有利である；適当な溶出剤は、例えばヘキサン／イ
ソプロパノール／アセトニトリル混合物である。予め光
学活性である、出発化合物（例えば、式ＩＩで表わされ
る化合物）を使用することによって、前記方法にしたが
い、光学活性の式Ｉで表わされる化合物を得ることもで
きることは勿論である。
【００４９】式Ｉで表わされる新規化合物およびそれら
の生理学的に許容される塩は、これらの化合物を少なく
とも１種の賦形剤または助剤とともに、およびまた所望
により、１種または２種以上の別種の活性化合物ととも
に、適当な剤形にすることによって医薬製剤の調製に使
用することができる。このようにして得られる製剤は、
ヒトおよび動物の医療における医薬として使用すること
ができる。適当な賦形剤は、腸内投与または非経口投与
に適する、あるいは吸入スプレイの形態での投与に適
し、かつまた当該新規化合物と反応しない、有機または
無機物質であり、このような賦形剤の例には、水、植物
油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール
類、グリセロールトリアセテートおよびその他の脂肪酸
グリセライド類、ゼラチン、大豆レシチン、炭水化物、
例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクおよびセルロースがある。
の生理学的に許容される塩は、これらの化合物を少なく
とも１種の賦形剤または助剤とともに、およびまた所望
により、１種または２種以上の別種の活性化合物ととも
に、適当な剤形にすることによって医薬製剤の調製に使
用することができる。このようにして得られる製剤は、
ヒトおよび動物の医療における医薬として使用すること
ができる。適当な賦形剤は、腸内投与または非経口投与
に適する、あるいは吸入スプレイの形態での投与に適
し、かつまた当該新規化合物と反応しない、有機または
無機物質であり、このような賦形剤の例には、水、植物
油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール
類、グリセロールトリアセテートおよびその他の脂肪酸
グリセライド類、ゼラチン、大豆レシチン、炭水化物、
例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクおよびセルロースがある。
【００５０】口経投与用には特に、錠剤、被覆錠剤、カ
プセル剤、シロップ、ジュースまたは滴剤が使用され
る；特に重要な製剤は、胃液耐性の被膜またはカプセル
鞘を有する、フィルム被覆錠剤およびカプセル剤であ
る。直腸用には座薬が使用され、他方非口経投与用に
は、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびまた
懸濁液、エマルジョンまたはインプラントの形態にす
る。吸入スプレイにより投与する場合には、活性化合物
が推進性気体混合物中に溶解または懸濁されて含有され
ているスプレイを使用することができる。この場合に、
活性化合物は微粉砕されている形態で使用すると有利で
あり、この微粉砕には、１種または２種以上の生理学的
に適合する溶剤、例えばエタノールを存在させることが
できる。吸入溶液は、慣用の吸入用具を用いて投与する
ことができる。
プセル剤、シロップ、ジュースまたは滴剤が使用され
る；特に重要な製剤は、胃液耐性の被膜またはカプセル
鞘を有する、フィルム被覆錠剤およびカプセル剤であ
る。直腸用には座薬が使用され、他方非口経投与用に
は、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびまた
懸濁液、エマルジョンまたはインプラントの形態にす
る。吸入スプレイにより投与する場合には、活性化合物
が推進性気体混合物中に溶解または懸濁されて含有され
ているスプレイを使用することができる。この場合に、
活性化合物は微粉砕されている形態で使用すると有利で
あり、この微粉砕には、１種または２種以上の生理学的
に適合する溶剤、例えばエタノールを存在させることが
できる。吸入溶液は、慣用の吸入用具を用いて投与する
ことができる。
【００５１】本発明に係わる新規化合物は、凍結乾燥さ
せることができ、生成する凍結乾燥物は、例えば注射製
剤の調製に使用することができる。前記製剤は、殺菌す
ることができ、そして（または）保存剤、安定剤および
（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、
緩衝物質、着色剤および（または）芳香物質などの助剤
を含有することができる。これらはまた、所望により、
１種または２種以上の別種の活性化合物、例えば１種ま
たは２種以上のビタミン類を含有することができる。
せることができ、生成する凍結乾燥物は、例えば注射製
剤の調製に使用することができる。前記製剤は、殺菌す
ることができ、そして（または）保存剤、安定剤および
（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、
緩衝物質、着色剤および（または）芳香物質などの助剤
を含有することができる。これらはまた、所望により、
１種または２種以上の別種の活性化合物、例えば１種ま
たは２種以上のビタミン類を含有することができる。
【００５２】本発明に係わる物質は一般に、他の公知の
市販医薬品と同様に投与されるが、特にＥＰ−Ａ-４５
９，２５６に記載の化合物と同様に、好ましくは投与単
位あたりで約５ｍｇ〜１ｇ、特に約５０〜５００ｍｇの
用量で投与する。一日薬用量は、好ましくは約０．１〜
２０ｍｇ／体重ｋｇ、特に１〜１０ｍｇ／体重ｋｇであ
る。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量
は、広く種々の因子、例えば使用される特定の化合物の
活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の
時機および経路、排泄速度、使用医薬の組み合わせ、お
よび治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。
口経投与が好適である。
市販医薬品と同様に投与されるが、特にＥＰ−Ａ-４５
９，２５６に記載の化合物と同様に、好ましくは投与単
位あたりで約５ｍｇ〜１ｇ、特に約５０〜５００ｍｇの
用量で投与する。一日薬用量は、好ましくは約０．１〜
２０ｍｇ／体重ｋｇ、特に１〜１０ｍｇ／体重ｋｇであ
る。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量
は、広く種々の因子、例えば使用される特定の化合物の
活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の
時機および経路、排泄速度、使用医薬の組み合わせ、お
よび治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。
口経投与が好適である。
【００５３】本明細書の全体をとおして、温度はいずれ
も℃で示されている。以下の例において、「慣用の仕上
げ処理」の用語は、水を添加し、必要に応じて、最終生
成物の組成に応じてｐＨを２〜８に調節し、酢酸エチル
またはジクロロメタンにより抽出し、相を分離させ、こ
の有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発に
より濃縮し、この残留物をシリカゲル上におけるクロマ
トグラフイおよび（または）結晶化により精製する」こ
とを意味するものとする。分子質量が示されている場合
に、慣用の質量分析値は、「Ｍ」で表わし、そして高速
原子衝撃ＦＡＢ値は、「Ｍ＋１」で表わす。
も℃で示されている。以下の例において、「慣用の仕上
げ処理」の用語は、水を添加し、必要に応じて、最終生
成物の組成に応じてｐＨを２〜８に調節し、酢酸エチル
またはジクロロメタンにより抽出し、相を分離させ、こ
の有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発に
より濃縮し、この残留物をシリカゲル上におけるクロマ
トグラフイおよび（または）結晶化により精製する」こ
とを意味するものとする。分子質量が示されている場合
に、慣用の質量分析値は、「Ｍ」で表わし、そして高速
原子衝撃ＦＡＢ値は、「Ｍ＋１」で表わす。
【００５４】
例１ ４- （２- オキソ- ５- ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン- ３- イル）ベンゾニトリル１ｇ［この化合物は、EP
300 272に従い得られる］を、アセトニトリル１２ｍｌ
中に溶解し、この溶液を１６゜において、水２３ｍｌ／
ジクロロメタン２．３ｍｌ中のリン酸二水素ナトリウム
二水和物３．６ｇ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム３．９ｇ
およびＲｕＣｌ3３６ｍｇの溶液に添加する。この反応
混合物を室温で１２時間撹拌し、濾過し、次いで慣用の
仕上げ処理に付す。減圧の下に蒸発させることによって
濃縮乾燥させ、３- （４- シアノフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る、融点：２０
４゜。
ン- ３- イル）ベンゾニトリル１ｇ［この化合物は、EP
300 272に従い得られる］を、アセトニトリル１２ｍｌ
中に溶解し、この溶液を１６゜において、水２３ｍｌ／
ジクロロメタン２．３ｍｌ中のリン酸二水素ナトリウム
二水和物３．６ｇ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム３．９ｇ
およびＲｕＣｌ3３６ｍｇの溶液に添加する。この反応
混合物を室温で１２時間撹拌し、濾過し、次いで慣用の
仕上げ処理に付す。減圧の下に蒸発させることによって
濃縮乾燥させ、３- （４- シアノフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る、融点：２０
４゜。
【００５５】例２ ３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジンカルボン酸２７．９ｇ［この化合物は、例１に
従い得られる］およびヒドロキシルアンモニウムクロラ
イド２６．４ｇを、メタノール７５０ｍｌと水３０ｍｌ
との混合物中で、炭酸ナトリウム５３．４ｇの存在の下
に、５時間沸騰させる。生成された沈殿を吸引濾過によ
り採取し、メタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。塩
酸により処理すると、３- ［４- （アミノ（ヒドロキシ
ルイミノ）メチル）フェニル］-２- オキソ- ５- オキ
サゾリジンカルボン酸、塩酸塩が得られる、融点：２０
５〜２０８゜。
ゾリジンカルボン酸２７．９ｇ［この化合物は、例１に
従い得られる］およびヒドロキシルアンモニウムクロラ
イド２６．４ｇを、メタノール７５０ｍｌと水３０ｍｌ
との混合物中で、炭酸ナトリウム５３．４ｇの存在の下
に、５時間沸騰させる。生成された沈殿を吸引濾過によ
り採取し、メタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。塩
酸により処理すると、３- ［４- （アミノ（ヒドロキシ
ルイミノ）メチル）フェニル］-２- オキソ- ５- オキ
サゾリジンカルボン酸、塩酸塩が得られる、融点：２０
５〜２０８゜。
【００５６】例３ ３- ［４- （アミノ（ヒドロキシルイミノ）メチル）フ
ェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸
１３．９ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、
氷酢酸２１０ｍｌ中に溶解し、トリクロロメチルクロロ
ホーメート１１．３ｇを添加し、次いでこの混合物を３
時間沸騰させる。次いで室温まで冷却させ、慣用の仕上
げ処理に付す。３- ［４- （５- オキソ- １，２，４-
オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ
- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２
５０〜２５３゜。
ェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸
１３．９ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、
氷酢酸２１０ｍｌ中に溶解し、トリクロロメチルクロロ
ホーメート１１．３ｇを添加し、次いでこの混合物を３
時間沸騰させる。次いで室温まで冷却させ、慣用の仕上
げ処理に付す。３- ［４- （５- オキソ- １，２，４-
オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ
- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２
５０〜２５３゜。
【００５７】例４ ＤＭＦ２０ｍｌ中の、３- ［４- （５- オキソ- １，
２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸２．９１ｇ
［この化合物は、例３に従い得られる］、ｔｅｒｔ- ブ
チルピペリジン- ４- カルボキシレート２．７７ｇ、１
- ヒドロキシベンゾトリアゾール２．０２ｇおよびＮ-
（３- ジメチルアミノプロピル）- Ｎ’- エチルカルボ
ジイミド塩酸塩２．８６ｇの溶液に、Ｎ- メチルモルホ
リン３．０３ｇを添加し、この混合物を室温で５時間撹
拌し、次いで水２００ｍｌを強く撹拌しながら滴下して
添加する。生成された結晶沈殿を分離採取し、ジクロロ
メタン９０ｍｌ中に取り、この混合物を次いでＮａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥させる。この溶液を減圧の下に濃縮し、生
成する油状物をジエチルエーテルとすり混ぜ、ｔｅｒｔ
−ブチル １- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４
- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２-オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４
- カルボキシレートを得る、融点：１７１〜１７５゜。
２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸２．９１ｇ
［この化合物は、例３に従い得られる］、ｔｅｒｔ- ブ
チルピペリジン- ４- カルボキシレート２．７７ｇ、１
- ヒドロキシベンゾトリアゾール２．０２ｇおよびＮ-
（３- ジメチルアミノプロピル）- Ｎ’- エチルカルボ
ジイミド塩酸塩２．８６ｇの溶液に、Ｎ- メチルモルホ
リン３．０３ｇを添加し、この混合物を室温で５時間撹
拌し、次いで水２００ｍｌを強く撹拌しながら滴下して
添加する。生成された結晶沈殿を分離採取し、ジクロロ
メタン９０ｍｌ中に取り、この混合物を次いでＮａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥させる。この溶液を減圧の下に濃縮し、生
成する油状物をジエチルエーテルとすり混ぜ、ｔｅｒｔ
−ブチル １- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４
- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２-オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４
- カルボキシレートを得る、融点：１７１〜１７５゜。
【００５８】同様にして、３- ［４- （５- オキソ-
１，２，４- オキサジアゾリン- ３-イル）フェニル］-
２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸と反応さ
せることにより、下記の化合物が得られる：ｔｅｒｔ-
ブチル ２- （ピペリド- ４- イル）アセテートとの反
応により、ｔｅｒｔ−ブチル ２- ｛１- ［３- （４-
（５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イ
ル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る；エ
チル ２- （ピペリド- ４- イル）アセテートとの反応
により、エチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ
- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
ピペリド- ４-イル｝アセテートを得る、融点：１７８
〜１８１゜；
１，２，４- オキサジアゾリン- ３-イル）フェニル］-
２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸と反応さ
せることにより、下記の化合物が得られる：ｔｅｒｔ-
ブチル ２- （ピペリド- ４- イル）アセテートとの反
応により、ｔｅｒｔ−ブチル ２- ｛１- ［３- （４-
（５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イ
ル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る；エ
チル ２- （ピペリド- ４- イル）アセテートとの反応
により、エチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ
- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
ピペリド- ４-イル｝アセテートを得る、融点：１７８
〜１８１゜；
【００５９】ｔｅｒｔ- ブチル ２- （ピペリド- ４-
イル- オキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ-
ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，
２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド
- ４- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：１８０
〜１８１゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２- （ピペリド- ３-
イル- オキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ-
ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，
２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド
- ３- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：９２〜
９５゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２- （２- オキソ- ピペラ
ジノ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル
２- ｛４- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オ
キサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペ
ラジノ｝アセテートを得る、融点：１５５〜１５７゜；
イル- オキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ-
ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，
２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド
- ４- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：１８０
〜１８１゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２- （ピペリド- ３-
イル- オキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ-
ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，
２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド
- ３- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：９２〜
９５゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２- （２- オキソ- ピペラ
ジノ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル
２- ｛４- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オ
キサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペ
ラジノ｝アセテートを得る、融点：１５５〜１５７゜；
【００６０】ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ
プロピオネート（Ｈ- Ａｌａ- ＯＢｕｔ）との反応によ
り、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４-
（５-オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イ
ル）フェニル］- ２- オキソ-５- オキサゾリジニルカ
ルボニルアミノ｝プロピオネートを得る、融点：１０５
〜１０７゜；メチル （２Ｒ）- ２- アミノプロピオネ
ート（Ｈ- Ａｌａ- ＯＭｅ）との反応により、メチル
（２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４
- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオ
ネートを得る、融点：１９９〜２０１゜；ジ- ｔｅｒｔ
- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノスクシネネート（Ｈ-
Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）- ＯＢｕｔ）との反応により、ジ-
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５-
オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フ
ェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ルアミノ｝スクシネートを得る、融点：１７５〜１７６
゜；
プロピオネート（Ｈ- Ａｌａ- ＯＢｕｔ）との反応によ
り、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４-
（５-オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イ
ル）フェニル］- ２- オキソ-５- オキサゾリジニルカ
ルボニルアミノ｝プロピオネートを得る、融点：１０５
〜１０７゜；メチル （２Ｒ）- ２- アミノプロピオネ
ート（Ｈ- Ａｌａ- ＯＭｅ）との反応により、メチル
（２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４
- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオ
ネートを得る、融点：１９９〜２０１゜；ジ- ｔｅｒｔ
- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノスクシネネート（Ｈ-
Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）- ＯＢｕｔ）との反応により、ジ-
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５-
オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フ
ェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ルアミノ｝スクシネートを得る、融点：１７５〜１７６
゜；
【００６１】ｔｅｒｔ- ブチル ３- アミノプロピオネ
ート（Ｈ- βＡｌａ- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅ
ｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，
２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プ
ロピオネートを得る、融点：１４３〜１４６゜；メチル
３- アミノプロピオネート（Ｈ- βＡｌａ- ＯＭｅ）
との反応により、メチル ３- ｛３- ［４- （５- オキ
ソ- １，２，４- オキサジアゾリン-３- イル）フェニ
ル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルア
ミノ｝プロピオネートを得る、融点：２３０〜２３２
゜；ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ- ３-
（４- ヒドロキシフェニル）プロピオネート（Ｈ- Ｔｙ
ｒ- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル（２
Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オ
キサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝-３- （４-
ヒドロキシフェニル）プロピオネートを得る；
ート（Ｈ- βＡｌａ- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅ
ｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，
２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プ
ロピオネートを得る、融点：１４３〜１４６゜；メチル
３- アミノプロピオネート（Ｈ- βＡｌａ- ＯＭｅ）
との反応により、メチル ３- ｛３- ［４- （５- オキ
ソ- １，２，４- オキサジアゾリン-３- イル）フェニ
ル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルア
ミノ｝プロピオネートを得る、融点：２３０〜２３２
゜；ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ- ３-
（４- ヒドロキシフェニル）プロピオネート（Ｈ- Ｔｙ
ｒ- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル（２
Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オ
キサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝-３- （４-
ヒドロキシフェニル）プロピオネートを得る；
【００６２】ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ
- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネート（Ｈ-
Ｔｙｒ- （ＯＭｅ）- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅ
ｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキ
ソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニ
ル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルア
ミノ｝- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネート
を得る；ｔｅｒｔ- ブチル ３- Ｎ- フェネチルアミノ
プロピオネートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ３
- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジア
ゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキ
サゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）アミノ｝
プロピオネートを得る；ベンジル ２- ピペラジノアセ
テートとの反応により、ベンジル ２- ｛１-［３-
（４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン-
３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニル］- ピペラジン- ４- イル｝アセテート
を得る、融点：１６５〜１７０゜；ベンジル ３- ピペ
ラジノプロピオネートとの反応により、ベンジル ３-
｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサ
ジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝
プロピオネートを得る、融点：１５０〜１５３゜。
- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネート（Ｈ-
Ｔｙｒ- （ＯＭｅ）- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅ
ｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキ
ソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニ
ル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルア
ミノ｝- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネート
を得る；ｔｅｒｔ- ブチル ３- Ｎ- フェネチルアミノ
プロピオネートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ３
- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジア
ゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキ
サゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）アミノ｝
プロピオネートを得る；ベンジル ２- ピペラジノアセ
テートとの反応により、ベンジル ２- ｛１-［３-
（４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン-
３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニル］- ピペラジン- ４- イル｝アセテート
を得る、融点：１６５〜１７０゜；ベンジル ３- ピペ
ラジノプロピオネートとの反応により、ベンジル ３-
｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサ
ジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝
プロピオネートを得る、融点：１５０〜１５３゜。
【００６３】例５ ｔｅｒｔ- ブチル １- ｛３- ［４- （５- オキソ-
１，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペ
リジン- ４- カルボキシレート１．３７ｇを、メタノー
ル５０ｍｌ中に溶解し、次いでラネイニッケル上で水素
添加する。この反応混合物を次いで、濾過し、この濾液
を減圧の下に濃縮する。得られた生成物を加熱しなが
ら、酢酸エチル２０ｍｌにより処理し、冷却の後に、こ
の生成物を吸引濾過により採取する。ｔｅｒｔ- ブチル
１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル
- カルボキシレートが得られる、融点：１６０゜。同様
にして、５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン基
の還元的開裂により、下記の化合物が得られる：
１，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペ
リジン- ４- カルボキシレート１．３７ｇを、メタノー
ル５０ｍｌ中に溶解し、次いでラネイニッケル上で水素
添加する。この反応混合物を次いで、濾過し、この濾液
を減圧の下に濃縮する。得られた生成物を加熱しなが
ら、酢酸エチル２０ｍｌにより処理し、冷却の後に、こ
の生成物を吸引濾過により採取する。ｔｅｒｔ- ブチル
１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル
- カルボキシレートが得られる、融点：１６０゜。同様
にして、５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン基
の還元的開裂により、下記の化合物が得られる：
【００６４】ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４
- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３-
イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル
カルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートから、ｔ
ｅｒｔ- ブチル ２- ｛１-［３- （４- アミジノフェ
ニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る；エチル
２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オ
キサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イ
ル｝アセテートから、エチル ２- ｛１- ［３- （４-
アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニ
ルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得
る、融点：２１０〜２１１゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２-
｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサ
ジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル−オ
キシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- オキ
シ｝アセテートを得る、融点：１００゜；
- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３-
イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル
カルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートから、ｔ
ｅｒｔ- ブチル ２- ｛１-［３- （４- アミジノフェ
ニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る；エチル
２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オ
キサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イ
ル｝アセテートから、エチル ２- ｛１- ［３- （４-
アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニ
ルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得
る、融点：２１０〜２１１゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２-
｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサ
ジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル−オ
キシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- オキ
シ｝アセテートを得る、融点：１００゜；
【００６５】ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４
- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３-
イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル
カルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテート
から、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミ
ジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテートを
得る、融点：１３９〜１４４゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２
- ｛４- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキ
サジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラ
ジノ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジ
ノ｝アセテートを得る、融点：１６５〜１６７゜；
- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３-
イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル
カルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテート
から、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミ
ジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテートを
得る、融点：１３９〜１４４゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２
- ｛４- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキ
サジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラ
ジノ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジ
ノ｝アセテートを得る、融点：１６５〜１６７゜；
【００６６】ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３-
［４- （５- オキソ- １，２，４-オキサジアゾリン-
３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニルアミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ
- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルア
ミノ］プロピオネートを得る、融点：１７３〜１７５
゜；メチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ
- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニ
ル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルア
ミノ｝プロピオネートから、メチル （２Ｒ）- ２-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネート、酢
酸塩を得る、融点：１９０〜１９２゜；
［４- （５- オキソ- １，２，４-オキサジアゾリン-
３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニルアミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ
- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルア
ミノ］プロピオネートを得る、融点：１７３〜１７５
゜；メチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ
- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニ
ル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルア
ミノ｝プロピオネートから、メチル （２Ｒ）- ２-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネート、酢
酸塩を得る、融点：１９０〜１９２゜；
【００６７】ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２-
｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾ
リン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジニルカルボニルアミノ｝スクシネートから、ジ-
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）-２- ［３- （４- アミジ
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニルアミノ］スクシネート、酢酸塩を得る、融点：２
４２゜；ｔｅｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オ
キソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェ
ニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル
アミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル ３-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネートを得
る、融点：１６４〜１６７゜；
｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾ
リン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジニルカルボニルアミノ｝スクシネートから、ジ-
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）-２- ［３- （４- アミジ
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニルアミノ］スクシネート、酢酸塩を得る、融点：２
４２゜；ｔｅｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オ
キソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェ
ニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル
アミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル ３-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネートを得
る、融点：１６４〜１６７゜；
【００６８】メチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ-
１，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミ
ノ｝プロピオネートから、メチル ３- ［３- （４- ア
ミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル
カルボニルアミノ］プロピオネート、酢酸塩を得る、融
点：２０７〜２０９゜；ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）-
２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４-オキサジ
アゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- ヒドロ
キシフェニル）プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル
（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］-
３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートを得
る；
１，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミ
ノ｝プロピオネートから、メチル ３- ［３- （４- ア
ミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル
カルボニルアミノ］プロピオネート、酢酸塩を得る、融
点：２０７〜２０９゜；ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）-
２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４-オキサジ
アゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- ヒドロ
キシフェニル）プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル
（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］-
３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートを得
る；
【００６９】ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３-
［４- （５- オキソ- １，２，４-オキサジアゾリン-
３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- メトキシフェニ
ル）プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）
- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４-
メトキシフェニル）プロピオネートを得る；ｔｅｒｔ-
ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４-
オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ
- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチ
ル）アミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル
３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）-
アミノ］プロピオネートを得る；
［４- （５- オキソ- １，２，４-オキサジアゾリン-
３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- メトキシフェニ
ル）プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）
- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４-
メトキシフェニル）プロピオネートを得る；ｔｅｒｔ-
ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４-
オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ
- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチ
ル）アミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル
３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）-
アミノ］プロピオネートを得る；
【００７０】ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- （５-
オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フ
ェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル］ピペラジン- ４- イル｝アセテートから、ベンジル
２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オ
キソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン-
４- イル｝アセテートを得る；ベンジル ３- ｛１-
［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾ
リン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピ
オネートから、ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- アミ
ジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートを得
る。
オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フ
ェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル］ピペラジン- ４- イル｝アセテートから、ベンジル
２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オ
キソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン-
４- イル｝アセテートを得る；ベンジル ３- ｛１-
［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾ
リン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピ
オネートから、ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- アミ
ジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートを得
る。
【００７１】例６ ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- アミジノフェニ
ル）- ２- オキソ- ５-オキサゾリジニルカルボニル］
ピペリジン- ４- イル- カルボキシレート０．４１ｇ
を、エーテル性ＨＣｌ溶液４０ｍｌ中で、室温において
２時間撹拌する。生成された沈殿を吸引濾過により採取
し、エーテル２０ｍｌにより洗浄する。この生成物を次
いで、６０゜において１０分間、アセトニトリル５ｍｌ
により処理し、この混合物を室温まで冷却し、生成物を
吸引濾過により採取し、少量のアセトニトリルにより洗
浄する。１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オ
キソ-５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン-
４- カルボン酸、塩酸塩が得られる；融点：１８４゜
（分解）。
ル）- ２- オキソ- ５-オキサゾリジニルカルボニル］
ピペリジン- ４- イル- カルボキシレート０．４１ｇ
を、エーテル性ＨＣｌ溶液４０ｍｌ中で、室温において
２時間撹拌する。生成された沈殿を吸引濾過により採取
し、エーテル２０ｍｌにより洗浄する。この生成物を次
いで、６０゜において１０分間、アセトニトリル５ｍｌ
により処理し、この混合物を室温まで冷却し、生成物を
吸引濾過により採取し、少量のアセトニトリルにより洗
浄する。１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オ
キソ-５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン-
４- カルボン酸、塩酸塩が得られる；融点：１８４゜
（分解）。
【００７２】同様にして、相当するエステルの加水分解
により、下記の化合物が得られる：ｔｅｒｔ- ブチル
２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４-
イル｝アセテートから、２- ｛１- ［３- （４- アミジ
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］ピペリド- ４- イル｝酢酸、塩酸塩が得られ
る；ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジ
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］ピペリド- ４- イル- オキシ｝アセテートか
ら、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２-
オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド-
４- イル- オキシ｝酢酸、塩酸塩が得られる、融点：１
７０〜１７５゜（分解）；
により、下記の化合物が得られる：ｔｅｒｔ- ブチル
２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４-
イル｝アセテートから、２- ｛１- ［３- （４- アミジ
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］ピペリド- ４- イル｝酢酸、塩酸塩が得られ
る；ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジ
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］ピペリド- ４- イル- オキシ｝アセテートか
ら、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２-
オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド-
４- イル- オキシ｝酢酸、塩酸塩が得られる、融点：１
７０〜１７５゜（分解）；
【００７３】ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４
- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテ
ートから、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペ
リド- ３- イル- オキシ｝酢酸、塩酸塩が得られる、融
点：１２７〜１２９゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジ
ノ｝アセテートから、２- ｛４- ［３- （４- アミジノ
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
ニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝酢酸、塩酸塩が得ら
れる、融点：６８〜７０゜；
- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテ
ートから、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペ
リド- ３- イル- オキシ｝酢酸、塩酸塩が得られる、融
点：１２７〜１２９゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジ
ノ｝アセテートから、２- ｛４- ［３- （４- アミジノ
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
ニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝酢酸、塩酸塩が得ら
れる、融点：６８〜７０゜；
【００７４】ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３-
（４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾ
リジニルカルボニルアミノ］プロピオネートから、（２
Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオ
ン酸、塩酸塩が得られる、融点：１９０〜２０４゜；ジ
- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミ
ジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニルアミノ］スクシネートから、（２Ｒ）- ２-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニルアミノ］コハク酸、塩酸塩が
得られる、融点：３０８〜３１０゜（分解）；
（４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾ
リジニルカルボニルアミノ］プロピオネートから、（２
Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオ
ン酸、塩酸塩が得られる、融点：１９０〜２０４゜；ジ
- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミ
ジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニルアミノ］スクシネートから、（２Ｒ）- ２-
［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニルアミノ］コハク酸、塩酸塩が
得られる、融点：３０８〜３１０゜（分解）；
【００７５】ｔｅｒｔ- ブチル ３- ［３- （４- アミ
ジノフェニル）- ２- オキソ- ５-オキサゾリジニルカ
ルボニルアミノ］プロピオネートから、３- ［３- （４
- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニルアミノ］プロピオン酸、塩酸塩が得られ
る、融点：２４３〜２４４゜（分解）；ｔｅｒｔ- ブチ
ル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）-
２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］
- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートか
ら、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）-
２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］
- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、塩酸
塩が得られる；
ジノフェニル）- ２- オキソ- ５-オキサゾリジニルカ
ルボニルアミノ］プロピオネートから、３- ［３- （４
- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニルアミノ］プロピオン酸、塩酸塩が得られ
る、融点：２４３〜２４４゜（分解）；ｔｅｒｔ- ブチ
ル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）-
２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］
- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートか
ら、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）-
２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］
- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、塩酸
塩が得られる；
【００７６】ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３-
（４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾ
リジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- メトキシフェ
ニル）プロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４
- アミジノフェニル）- ２-オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニルアミノ］- ３- （４- メトキシフェニ
ル）プロピオン酸、塩酸塩が得られる；ｔｅｒｔ- ブチ
ル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）-
２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ-
フェネチル）アミノ］プロピオネートから、（２Ｒ）-
２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）-
アミノ］プロピオン酸、塩酸塩が得られる。
（４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾ
リジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- メトキシフェ
ニル）プロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４
- アミジノフェニル）- ２-オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニルアミノ］- ３- （４- メトキシフェニ
ル）プロピオン酸、塩酸塩が得られる；ｔｅｒｔ- ブチ
ル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）-
２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ-
フェネチル）アミノ］プロピオネートから、（２Ｒ）-
２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）-
アミノ］プロピオン酸、塩酸塩が得られる。
【００７７】例７ ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピ
ペラジン- ４- イル｝アセテート１．０ｇを、メタノー
ル１００ｍｌとＤＭＦ５０ｍｌとの混合物中で、Ｐｄ／
木炭上において、水素吸収が止むまで接触水素添加す
る。この反応混合物を次いで、濾過し、次いで慣用の仕
上げ処理に付す。この粗製生成物を、エーテルとすり混
ぜ、次いで乾燥させて、２- ｛１- ［３- （４- アミジ
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］- ピペラジン- ４- イル｝酢酸を得る、融点：
２２０〜２２５゜（分解）。同様にして、下記の化合物
が得られる：ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- アミジ
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートから、
３-｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペラジン-
４- イル｝プロピオン酸が得られる、融点：２５５〜２
５８゜（分解）。
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピ
ペラジン- ４- イル｝アセテート１．０ｇを、メタノー
ル１００ｍｌとＤＭＦ５０ｍｌとの混合物中で、Ｐｄ／
木炭上において、水素吸収が止むまで接触水素添加す
る。この反応混合物を次いで、濾過し、次いで慣用の仕
上げ処理に付す。この粗製生成物を、エーテルとすり混
ぜ、次いで乾燥させて、２- ｛１- ［３- （４- アミジ
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］- ピペラジン- ４- イル｝酢酸を得る、融点：
２２０〜２２５゜（分解）。同様にして、下記の化合物
が得られる：ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- アミジ
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートから、
３-｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペラジン-
４- イル｝プロピオン酸が得られる、融点：２５５〜２
５８゜（分解）。
【００７８】例８ 例４と同様にして、フェニルアラニンｔｅｒｔ- ブチル
エステルと３- （４-シアノフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジンカルボン酸［この化合物は、例１に
従い得られる］とを反応させて、ｔｅｒｔ- ブチル
（２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オ
キソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３-
フェニルプロピオネートを得る、融点：７２゜。同様に
して、３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジンカルボン酸を下記の化合物と反応させ
て、下記の化合物を得る：ベンジル ピペリジン- ４-
カルボキシレートとの反応により、ベンジル １- ［３
- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾ
リジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレー
トを得る、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：４３４；ｔｅｒｔ- ブチ
ル ２- （４- ピペリジルオキシ）アセテートとの反応
により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- シ
アノフェニル）- ２- オキソ-５- オキサゾリジニルカ
ルボニル］- ４- ピペリジニルオキシ｝アセテートを得
る、融点：１２６〜１２７゜。
エステルと３- （４-シアノフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジンカルボン酸［この化合物は、例１に
従い得られる］とを反応させて、ｔｅｒｔ- ブチル
（２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オ
キソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３-
フェニルプロピオネートを得る、融点：７２゜。同様に
して、３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジンカルボン酸を下記の化合物と反応させ
て、下記の化合物を得る：ベンジル ピペリジン- ４-
カルボキシレートとの反応により、ベンジル １- ［３
- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾ
リジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレー
トを得る、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：４３４；ｔｅｒｔ- ブチ
ル ２- （４- ピペリジルオキシ）アセテートとの反応
により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- シ
アノフェニル）- ２- オキソ-５- オキサゾリジニルカ
ルボニル］- ４- ピペリジニルオキシ｝アセテートを得
る、融点：１２６〜１２７゜。
【００７９】例９ ３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジンカルボニルクロライド２．３ｇ（融点：１４８
〜１５０゜；この化合物は、当該酸とオキザリルクロラ
イドとの反応により得られる）を、ジクロロメタン１０
０ｍｌ中で、トリエチルアミン５ｍｌの存在の下に室温
において、１当量のベンジル １- ピペラジニルアセテ
ート、塩酸塩と反応させる。慣用の仕上げ処理に付し、
ベンジル２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピ
ペラジニル｝アセテートを得る、融点：１３１〜１３２
゜。
ゾリジンカルボニルクロライド２．３ｇ（融点：１４８
〜１５０゜；この化合物は、当該酸とオキザリルクロラ
イドとの反応により得られる）を、ジクロロメタン１０
０ｍｌ中で、トリエチルアミン５ｍｌの存在の下に室温
において、１当量のベンジル １- ピペラジニルアセテ
ート、塩酸塩と反応させる。慣用の仕上げ処理に付し、
ベンジル２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２
- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピ
ペラジニル｝アセテートを得る、融点：１３１〜１３２
゜。
【００８０】例１０ ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノ
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
ニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート２．６ｇ
［この化合物は、例８に従い得られる］を、ピリジン３
０ｍｌとトリエチルアミン５ｍｌとからなる溶媒混合物
中に溶解し、この混合物を氷冷却しながら、１．５時間
撹拌し、この相の間に、Ｈ2Ｓ気体を連続的に通す。こ
の反応混合物を次いで、室温で２４時間撹拌する。蒸発
により濃縮し、次いで慣用の仕上げ処理に付し、ｔｅｒ
ｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- チオカルバモ
イルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネートを得
る、融点：１８５〜１８６゜。
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
ニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート２．６ｇ
［この化合物は、例８に従い得られる］を、ピリジン３
０ｍｌとトリエチルアミン５ｍｌとからなる溶媒混合物
中に溶解し、この混合物を氷冷却しながら、１．５時間
撹拌し、この相の間に、Ｈ2Ｓ気体を連続的に通す。こ
の反応混合物を次いで、室温で２４時間撹拌する。蒸発
により濃縮し、次いで慣用の仕上げ処理に付し、ｔｅｒ
ｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- チオカルバモ
イルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネートを得
る、融点：１８５〜１８６゜。
【００８１】同様にして、下記の化合物が得られる：ベ
ンジル １- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジン-
４- カルボキシレートから、ベンジル １-［３- （４-
チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキ
サゾリジニルカルボニル］- ピペリジン- ４- カルボキ
シレートを得る、融点：１６７〜１６９゜；ｔｅｒｔ-
ブチル ２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２
- オキソ-５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピ
ペリジルオキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル
２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）-
２-オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４-
ピペリジニルオキシ｝アセテートを得る、融点：１９０
〜１９１゜；ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- シアノ
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
ニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジル
２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４
- ピペラジニル｝アセテートを得る。
ンジル １- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジン-
４- カルボキシレートから、ベンジル １-［３- （４-
チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキ
サゾリジニルカルボニル］- ピペリジン- ４- カルボキ
シレートを得る、融点：１６７〜１６９゜；ｔｅｒｔ-
ブチル ２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２
- オキソ-５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピ
ペリジルオキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル
２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）-
２-オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４-
ピペリジニルオキシ｝アセテートを得る、融点：１９０
〜１９１゜；ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- シアノ
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
ニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジル
２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４
- ピペラジニル｝アセテートを得る。
【００８２】例１１ ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- チオカ
ルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート
０．９２ｇ［この化合物は、例１０に従い得られる］
を、アセトン１５ｍｌ中に溶解し、次いでヨウ化メチル
１．７５ｍｌを添加する。この溶液を、室温で２時間撹
拌し、次いで慣用の仕上げ処理に付す。ｔｅｒｔ- ブチ
ル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）
メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル
カルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート、ヨ
ウ化水素酸塩を得る、融点：１４０゜。
ルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート
０．９２ｇ［この化合物は、例１０に従い得られる］
を、アセトン１５ｍｌ中に溶解し、次いでヨウ化メチル
１．７５ｍｌを添加する。この溶液を、室温で２時間撹
拌し、次いで慣用の仕上げ処理に付す。ｔｅｒｔ- ブチ
ル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）
メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル
カルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート、ヨ
ウ化水素酸塩を得る、融点：１４０゜。
【００８３】同様にして、下記の化合物が得られる：ベ
ンジル １- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）
- ２- オキソ- ５-オキサゾリジニルカルボニル］- ピ
ペリジン- ４- カルボキシレートから、ベンジル １-
［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）-
２- オキソ-５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリ
ジン- ４- カルボキシレート、ヨウ化水素酸塩を得る、
融点：８６〜９１゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１-
［３- （４- チオカルバモイルフェニル）-２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジル
オキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１
- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４
- ピペリジルオキシ｝アセテートを得る、融点：１５７
゜；ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイ
ルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジ
ル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチ
ルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る。
ンジル １- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）
- ２- オキソ- ５-オキサゾリジニルカルボニル］- ピ
ペリジン- ４- カルボキシレートから、ベンジル １-
［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）-
２- オキソ-５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリ
ジン- ４- カルボキシレート、ヨウ化水素酸塩を得る、
融点：８６〜９１゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１-
［３- （４- チオカルバモイルフェニル）-２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジル
オキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１
- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４
- ピペリジルオキシ｝アセテートを得る、融点：１５７
゜；ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイ
ルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジ
ル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチ
ルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る。
【００８４】例１２ ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- イミノ
（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロ
ピオネート０．４５ｇ［この化合物は、例１１に従い得
られる］を、メタノール５ｍｌ中に懸濁し、酢酸アンモ
ニウム０．４７ｇを添加し、この混合物を室温で２４時
間撹拌する。次いでこの反応混合物にエーテル１０ｍｌ
を添加し、生成された沈殿を濾過により採取する。蒸発
により濃縮し、慣用の仕上げ処理に付し、次いで氷酢酸
により処理し、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３
-（４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオ
ネート、酢酸塩を得る、融点：１９１〜１９２゜。
（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オ
キサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロ
ピオネート０．４５ｇ［この化合物は、例１１に従い得
られる］を、メタノール５ｍｌ中に懸濁し、酢酸アンモ
ニウム０．４７ｇを添加し、この混合物を室温で２４時
間撹拌する。次いでこの反応混合物にエーテル１０ｍｌ
を添加し、生成された沈殿を濾過により採取する。蒸発
により濃縮し、慣用の仕上げ処理に付し、次いで氷酢酸
により処理し、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３
-（４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオ
ネート、酢酸塩を得る、融点：１９１〜１９２゜。
【００８５】同様にして、下記の化合物が得られる：ベ
ンジル １- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチル
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
ニル］ピペリジン- ４- カルボキシレートから、ベンジ
ル １- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ
- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４-
カルボキシレート、酢酸塩を得る、融点：１９７〜１９
９゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- イミ
ノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジルオキシ｝ア
セテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３-
（４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾ
リジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテ
ート、酢酸塩を得る、融点：１２６〜１２７゜；ベンジ
ル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチ
ルフェニル）-２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジ
ル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２-
オキソ-５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペ
ラジニル｝アセテート、酢酸塩を得る。
ンジル １- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチル
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
ニル］ピペリジン- ４- カルボキシレートから、ベンジ
ル １- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ
- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４-
カルボキシレート、酢酸塩を得る、融点：１９７〜１９
９゜；ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- イミ
ノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジルオキシ｝ア
セテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３-
（４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾ
リジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテ
ート、酢酸塩を得る、融点：１２６〜１２７゜；ベンジ
ル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチ
ルフェニル）-２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジ
ル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２-
オキソ-５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペ
ラジニル｝アセテート、酢酸塩を得る。
【００８６】例１３ ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジ
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．２５
ｇ［この化合物は、例１２に従い得られる］を、トリフ
ルオロ酢酸１０ｍｌ中で室温において、加水分解が完了
するまで撹拌する。この反応混合物を次いで、濃縮し、
この残留物をトルエンにより繰り返して洗浄する。酢酸
エチルにより処理して、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- ア
ミジノフェニル）- ２- オキソ-５- オキサゾリジニル
カルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオン酸、トリ
フルオロ酢酸塩を得る、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３９７。
ノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．２５
ｇ［この化合物は、例１２に従い得られる］を、トリフ
ルオロ酢酸１０ｍｌ中で室温において、加水分解が完了
するまで撹拌する。この反応混合物を次いで、濃縮し、
この残留物をトルエンにより繰り返して洗浄する。酢酸
エチルにより処理して、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- ア
ミジノフェニル）- ２- オキソ-５- オキサゾリジニル
カルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオン酸、トリ
フルオロ酢酸塩を得る、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３９７。
【００８７】同様にして、例１２からの相当するエステ
ル化合物の加水分解により下記の化合物が得られる：１
- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボ
ン酸、トリフルオロ酢酸塩；２- ｛１- ［３- （４- ア
ミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル
カルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝酢酸、トリフル
オロ酢酸塩；２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ４- ピペラジニル｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩。
ル化合物の加水分解により下記の化合物が得られる：１
- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボ
ン酸、トリフルオロ酢酸塩；２- ｛１- ［３- （４- ア
ミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル
カルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝酢酸、トリフル
オロ酢酸塩；２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ４- ピペラジニル｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩。
【００８８】例１４ ３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジンカルボン酸２３．２ｇ［この化合物は、例１に
従い得られる］を、メタノール１０００ｍｌおよび１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液１１０ｍｌ中で、Ｐｄ／木炭上
において水素吸収が停止するまで、ジ- ｔｅｒｔ- ブチ
ルジカーボネート３３．０ｇとともに、水素添加する。
この溶液を次いで、減圧の下に濃縮する。慣用の仕上げ
処理に付し、３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリ
ジンカルボン酸を得る、融点：１６６゜。
ゾリジンカルボン酸２３．２ｇ［この化合物は、例１に
従い得られる］を、メタノール１０００ｍｌおよび１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液１１０ｍｌ中で、Ｐｄ／木炭上
において水素吸収が停止するまで、ジ- ｔｅｒｔ- ブチ
ルジカーボネート３３．０ｇとともに、水素添加する。
この溶液を次いで、減圧の下に濃縮する。慣用の仕上げ
処理に付し、３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリ
ジンカルボン酸を得る、融点：１６６゜。
【００８９】例１５ 例４と同様にして、ベンジル ３- （１- ピペラジニ
ル）プロピオネートと３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ-５- オ
キサゾリジンカルボン酸とを反応させて、ベンジル ３
- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５-オキサゾリジ
ニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオネート
を得る、融点：１２８〜１３０゜。
ル）プロピオネートと３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ-５- オ
キサゾリジンカルボン酸とを反応させて、ベンジル ３
- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５-オキサゾリジ
ニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオネート
を得る、融点：１２８〜１３０゜。
【００９０】同様にして、３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジンカルボン酸を下記の化合物と反応させ
て、下記の化合物を得る：ベンジル ピペリジン- ４-
カルボキシレートとの反応により、ベンジル １- ［３
- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル］ピペリジン- ４- カルボキシレートを得る；ｔｅｒ
ｔ- ブチル ２- （４- ピペリジルオキシ）アセテート
との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３-
（４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル］- ４-ピペリジルオキシ｝アセテートを得る、融
点：１１５〜１１９゜；
シカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジンカルボン酸を下記の化合物と反応させ
て、下記の化合物を得る：ベンジル ピペリジン- ４-
カルボキシレートとの反応により、ベンジル １- ［３
- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル］ピペリジン- ４- カルボキシレートを得る；ｔｅｒ
ｔ- ブチル ２- （４- ピペリジルオキシ）アセテート
との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３-
（４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル］- ４-ピペリジルオキシ｝アセテートを得る、融
点：１１５〜１１９゜；
【００９１】ベンジル ２- （４- ピペラジニル）アセ
テートとの反応により、ベンジル２- ｛１- ［３- （４
- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る、融点：１２１
゜；ｔｅｒｔ- ブチル ４- ピペリジンカルボキシレー
トとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４
- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ４- ピペリジンカルボキシレートを得る、融点：６
３．５゜；ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ-
３- フェニルプロピオネートとの反応により、ｔｅｒｔ
- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニ
ルプロピオネートを得る、融点：６８〜６９゜。
テートとの反応により、ベンジル２- ｛１- ［３- （４
- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る、融点：１２１
゜；ｔｅｒｔ- ブチル ４- ピペリジンカルボキシレー
トとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４
- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ４- ピペリジンカルボキシレートを得る、融点：６
３．５゜；ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ-
３- フェニルプロピオネートとの反応により、ｔｅｒｔ
- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニ
ルプロピオネートを得る、融点：６８〜６９゜。
【００９２】例１６ ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プ
ロピオネート１．５ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中で、５％Ｐ
ｄ／木炭上において水素添加する。慣用の仕上げ処理に
付した後に、この粗製生成物を、ジクロロメタン／メタ
ノール／氷酢酸（７０：３０：２）からなる溶剤混合物
中に溶解し、シリカゲルにおいてクロマトグラフイに付
す。この生成物をエーテルとすり混ぜ、３- ｛１- ［３
- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル］- ４- ピペラジニル｝プロピオン酸を得る、融点：
７６〜７８゜。
カルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プ
ロピオネート１．５ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中で、５％Ｐ
ｄ／木炭上において水素添加する。慣用の仕上げ処理に
付した後に、この粗製生成物を、ジクロロメタン／メタ
ノール／氷酢酸（７０：３０：２）からなる溶剤混合物
中に溶解し、シリカゲルにおいてクロマトグラフイに付
す。この生成物をエーテルとすり混ぜ、３- ｛１- ［３
- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル］- ４- ピペラジニル｝プロピオン酸を得る、融点：
７６〜７８゜。
【００９３】例１７ ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ-
ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４-ピペリジ
ルオキシ｝アセテート０．５３ｇを、トリフルオロ酢酸
１０ｍｌ中で室温において撹拌する。慣用の仕上げ処理
に付した後に、この粗製生成物をエーテルとすり混ぜ、
次いで乾燥させる。２- ｛１- ［３- （４- アミノメチ
ルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝酢酸、トリフルオロ
酢酸塩が得られる、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３７８。同様に
して、下記の化合物が得られる：ｔｅｒｔ- ブチル
（２Ｒ）- ２- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジニルカルボニル］-３- フェニルプロピオネート
から、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミノメチルフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ３- フェニルプロピオン酸、トリフルオロ酢酸塩を得
る、融点：１７８〜１８５゜。
ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４-ピペリジ
ルオキシ｝アセテート０．５３ｇを、トリフルオロ酢酸
１０ｍｌ中で室温において撹拌する。慣用の仕上げ処理
に付した後に、この粗製生成物をエーテルとすり混ぜ、
次いで乾燥させる。２- ｛１- ［３- （４- アミノメチ
ルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカル
ボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝酢酸、トリフルオロ
酢酸塩が得られる、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３７８。同様に
して、下記の化合物が得られる：ｔｅｒｔ- ブチル
（２Ｒ）- ２- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジニルカルボニル］-３- フェニルプロピオネート
から、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミノメチルフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ３- フェニルプロピオン酸、トリフルオロ酢酸塩を得
る、融点：１７８〜１８５゜。
【００９４】例１８ ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン-４- カル
ボキシレート０．５ｇを、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中
で室温において撹拌する。この溶液を減圧の下に濃縮す
る。この粗製生成物を次いで、エーテル性塩酸により処
理し、吸引濾過により採取し、次いで乾燥させる。１-
［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カル
ボン酸、塩酸塩が得られる、融点：２５６〜２５８゜
（分解）。
シカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン-４- カル
ボキシレート０．５ｇを、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中
で室温において撹拌する。この溶液を減圧の下に濃縮す
る。この粗製生成物を次いで、エーテル性塩酸により処
理し、吸引濾過により採取し、次いで乾燥させる。１-
［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カル
ボン酸、塩酸塩が得られる、融点：２５６〜２５８゜
（分解）。
【００９５】例１９ ３- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリ
ジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオン
酸、酢酸塩０．４３ｇを、室温においてエーテル性ＨＣ
ｌ溶液３０ｍｌ中で撹拌する。生成された沈殿を吸引濾
過により採取し、少量のエーテルで洗浄し、次いで乾燥
させる。３- ｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ４- ピペラジニル｝プロピオン酸、２塩酸塩が得られ
る、融点：１８４〜１８６゜。
アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリ
ジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオン
酸、酢酸塩０．４３ｇを、室温においてエーテル性ＨＣ
ｌ溶液３０ｍｌ中で撹拌する。生成された沈殿を吸引濾
過により採取し、少量のエーテルで洗浄し、次いで乾燥
させる。３- ｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ４- ピペラジニル｝プロピオン酸、２塩酸塩が得られ
る、融点：１８４〜１８６゜。
【００９６】例２０ ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝ア
セテート０．７４ｇを、ＨＣｌの酢酸エチル溶液３０ｍ
ｌ中で室温において撹拌する。生成された沈殿を吸引濾
過により採取し、少量の酢酸エチルで洗浄し、次いで乾
燥させる。ベンジル ２-｛１- ［３- （４- アミノメ
チルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテート、２塩酸塩
が得られる、融点：２２４〜２２６゜。
カルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝ア
セテート０．７４ｇを、ＨＣｌの酢酸エチル溶液３０ｍ
ｌ中で室温において撹拌する。生成された沈殿を吸引濾
過により採取し、少量の酢酸エチルで洗浄し、次いで乾
燥させる。ベンジル ２-｛１- ［３- （４- アミノメ
チルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカ
ルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテート、２塩酸塩
が得られる、融点：２２４〜２２６゜。
【００９７】例２１ ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ４- ピペラジニル｝アセテート、２塩酸塩０．６ｇ
を、メタノール３０ｍｌ、水５ｍｌおよび氷酢酸５ｍｌ
の混合物中で、Ｐｄ／木炭上において水素添加する。こ
の反応混合物を濾過し、この濾液を減圧の下に濃縮す
る。この粗製生成物を酢酸エチルとすり混ぜ、２- ｛１
- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニル］-４- ピペラジニ
ル｝酢酸、２塩酸塩を得る、融点：９１゜（分解）。
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］
- ４- ピペラジニル｝アセテート、２塩酸塩０．６ｇ
を、メタノール３０ｍｌ、水５ｍｌおよび氷酢酸５ｍｌ
の混合物中で、Ｐｄ／木炭上において水素添加する。こ
の反応混合物を濾過し、この濾液を減圧の下に濃縮す
る。この粗製生成物を酢酸エチルとすり混ぜ、２- ｛１
- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジニルカルボニル］-４- ピペラジニ
ル｝酢酸、２塩酸塩を得る、融点：９１゜（分解）。
【００９８】例２２ ３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジンカルボン酸５．４ｇを、ＴＨＦ７０ｍｌ
中に懸濁する。１Ｎ ＮａＯＨ３５ｍｌを、撹拌しなが
ら滴下して添加する。引き続いて、ＴＨＦ６０ｍｌ中の
４- シアノベンゾイルクロライド６．６ｇの溶液を滴下
して添加する。この溶液のｐＨを１ＮＮａＯＨの添加に
より９〜１０．５に維持する。反応が生じた後に、この
混合物を２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ１に酸性にする。この
溶媒を除去し、残留物を吸引濾過により採取し、次いで
水により洗浄する。３- ［４- （４- シアノベンズアミ
ドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ンカルボン酸が得られる、融点：２３４゜ 同様にして、３- （４- アミノメチルフェニル）- ２-
オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、下記の化合
物と反応させて、下記の化合物を得る：ｐ- クロロカル
ボニルアミノベンゾニトリルと反応させて、３- ｛４-
［３-（４- シアノフェニル）- ウレイドメチル］フェ
ニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を
得る。
オキサゾリジンカルボン酸５．４ｇを、ＴＨＦ７０ｍｌ
中に懸濁する。１Ｎ ＮａＯＨ３５ｍｌを、撹拌しなが
ら滴下して添加する。引き続いて、ＴＨＦ６０ｍｌ中の
４- シアノベンゾイルクロライド６．６ｇの溶液を滴下
して添加する。この溶液のｐＨを１ＮＮａＯＨの添加に
より９〜１０．５に維持する。反応が生じた後に、この
混合物を２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ１に酸性にする。この
溶媒を除去し、残留物を吸引濾過により採取し、次いで
水により洗浄する。３- ［４- （４- シアノベンズアミ
ドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ンカルボン酸が得られる、融点：２３４゜ 同様にして、３- （４- アミノメチルフェニル）- ２-
オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、下記の化合
物と反応させて、下記の化合物を得る：ｐ- クロロカル
ボニルアミノベンゾニトリルと反応させて、３- ｛４-
［３-（４- シアノフェニル）- ウレイドメチル］フェ
ニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を
得る。
【００９９】例２３ 例１０と同様にして、３- ［４- （４- シアノベンズア
ミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリ
ジンカルボン酸を、硫化水素と反応させて、３- ［４-
（４- チオカルバモイルベンズアミドメチル）フェニ
ル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得
る、融点：１０５〜１１０゜。同様にして、３- ｛４-
［３- （４- シアノフェニル）ウレイドメチル］- フェ
ニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸
を、硫化水素と反応させることにより、３- ｛４- ［３
- （４- チオカルバモイルフェニル］ウレイドメチル］
フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン
酸を得る。
ミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリ
ジンカルボン酸を、硫化水素と反応させて、３- ［４-
（４- チオカルバモイルベンズアミドメチル）フェニ
ル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得
る、融点：１０５〜１１０゜。同様にして、３- ｛４-
［３- （４- シアノフェニル）ウレイドメチル］- フェ
ニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸
を、硫化水素と反応させることにより、３- ｛４- ［３
- （４- チオカルバモイルフェニル］ウレイドメチル］
フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン
酸を得る。
【０１００】例２４ 例１１と同様にして、３- ［４- （４- チオカルバモイ
ルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジンカルボン酸とヨウ化メチルとの反応によ
り、３- ［４- （４- イミノ（メチルチオ）メチルベン
ズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジンカルボン酸、ヨウ化水素酸塩を得る、融点：２
０９゜。同様にして、３- ｛４- ［３- （４- チオカル
バモイルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２-
オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸とヨウ化メチル
との反応により、ベンジル ３- ｛４- ［３- （４- イ
ミノ（メチルチオ）メチルフェニル）ウレイドメチル］
フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
キシレートが得られる。
ルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジンカルボン酸とヨウ化メチルとの反応によ
り、３- ［４- （４- イミノ（メチルチオ）メチルベン
ズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサ
ゾリジンカルボン酸、ヨウ化水素酸塩を得る、融点：２
０９゜。同様にして、３- ｛４- ［３- （４- チオカル
バモイルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２-
オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸とヨウ化メチル
との反応により、ベンジル ３- ｛４- ［３- （４- イ
ミノ（メチルチオ）メチルフェニル）ウレイドメチル］
フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
キシレートが得られる。
【０１０１】例２５ 例１２と同様にして、３- ［４- （４- イミノ（メチル
チオ）メチルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オ
キソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、酢酸アンモニ
ウムと反応させて、３- ［４- （４- アミジノベンズア
ミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリ
ジンカルボン酸、酢酸塩を得る、融点：２９４゜。同様
にして、ベンジル ３- ｛４- ［３- （４- イミノ（メ
チルチオ）メチルフェニル）ウレイドメチル］フェニ
ル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボキシレー
トと酢酸アンモニウムとの反応により、３- ｛４- ［３
- （４- アミジノフェニル）ウレイドメチル］フェニ
ル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、酢
酸塩を得る。
チオ）メチルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オ
キソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、酢酸アンモニ
ウムと反応させて、３- ［４- （４- アミジノベンズア
ミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリ
ジンカルボン酸、酢酸塩を得る、融点：２９４゜。同様
にして、ベンジル ３- ｛４- ［３- （４- イミノ（メ
チルチオ）メチルフェニル）ウレイドメチル］フェニ
ル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボキシレー
トと酢酸アンモニウムとの反応により、３- ｛４- ［３
- （４- アミジノフェニル）ウレイドメチル］フェニ
ル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、酢
酸塩を得る。
【０１０２】例２６ 例２１と同様にして、ベンジル ３- ［４- （４- アミ
ジノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジンカルボキシレートから出発して、その
ベンジルエステル基を分離し、３- ［４- （４- アミジ
ノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジンカルボン酸を得る。同様にして、ベンジ
ル ３- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）ウレイ
ドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボキシレートから出発して、そのベンジルエス
テル基を分離することによって、３- ｛４- ［３-（４-
アミジノフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２-
オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る。
ジノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジンカルボキシレートから出発して、その
ベンジルエステル基を分離し、３- ［４- （４- アミジ
ノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジンカルボン酸を得る。同様にして、ベンジ
ル ３- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）ウレイ
ドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジ
ニルカルボキシレートから出発して、そのベンジルエス
テル基を分離することによって、３- ｛４- ［３-（４-
アミジノフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２-
オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る。
【０１０３】例２７ ３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチル
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン
酸３．３６ｇ［この化合物は、例１４に従い得られる；
融点：１６６゜］を、予めＨＣｌ気体により飽和されて
いる、ジオキサン３０ｍｌとエーテル３０ｍｌとの混合
物中で、室温において１時間撹拌する。この沈殿を次い
で吸引濾過により採取し、次いでエーテルにより洗浄す
る。３-（４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２１
１〜２１２゜。
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン
酸３．３６ｇ［この化合物は、例１４に従い得られる；
融点：１６６゜］を、予めＨＣｌ気体により飽和されて
いる、ジオキサン３０ｍｌとエーテル３０ｍｌとの混合
物中で、室温において１時間撹拌する。この沈殿を次い
で吸引濾過により採取し、次いでエーテルにより洗浄す
る。３-（４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ-
５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２１
１〜２１２゜。
【０１０４】例２８ ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノ
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
ニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．２２ｇ
［この化合物は、例８に従い得られる］を、トリフルオ
ロ酢酸５ｍｌ中で、室温において１時間撹拌する。この
溶液を次いで、減圧の下に濃縮し、残留物をエーテルと
すり混ぜる。（２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルア
ミノ］- ３- フェニルプロピオン酸、トリフルオロ酢酸
塩が得られる。
フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボ
ニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．２２ｇ
［この化合物は、例８に従い得られる］を、トリフルオ
ロ酢酸５ｍｌ中で、室温において１時間撹拌する。この
溶液を次いで、減圧の下に濃縮し、残留物をエーテルと
すり混ぜる。（２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルア
ミノ］- ３- フェニルプロピオン酸、トリフルオロ酢酸
塩が得られる。
【０１０５】例２９ ３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニ
ル］- ２- オキソ- ５-オキサゾリジンカルボン酸０．
２６ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、氷酢
酸１０ｍｌと無水酢酸１０ｍｌとの混合物中で、２時間
沸騰させる。この反応溶液を次いで、減圧の下に濃縮
し、残留物をエーテルから結晶化させる。３- ［４-
（５- メチル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イ
ル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカル
ボン酸が得られる、融点：２１５〜２１８゜。
ル］- ２- オキソ- ５-オキサゾリジンカルボン酸０．
２６ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、氷酢
酸１０ｍｌと無水酢酸１０ｍｌとの混合物中で、２時間
沸騰させる。この反応溶液を次いで、減圧の下に濃縮
し、残留物をエーテルから結晶化させる。３- ［４-
（５- メチル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イ
ル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカル
ボン酸が得られる、融点：２１５〜２１８゜。
【０１０６】例３０ ３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニ
ル］- ２- オキソ- ５-オキサゾリジンカルボン酸１．
０６ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］およびク
ロロアセチルクロライド１．４７ｇを、氷酢酸２０ｍｌ
中で、２時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、減圧
の下に濃縮し、残留物をエーテルから結晶化させる。３
- ［４- （５- クロロメチル- １，２，４- オキサジア
ゾール- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキ
サゾリジンカルボン酸が得られる、融点：１７８〜１８
１゜。
ル］- ２- オキソ- ５-オキサゾリジンカルボン酸１．
０６ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］およびク
ロロアセチルクロライド１．４７ｇを、氷酢酸２０ｍｌ
中で、２時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、減圧
の下に濃縮し、残留物をエーテルから結晶化させる。３
- ［４- （５- クロロメチル- １，２，４- オキサジア
ゾール- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキ
サゾリジンカルボン酸が得られる、融点：１７８〜１８
１゜。
【０１０７】例３１ ３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニ
ル］- ２- オキソ- ５-オキサゾリジンカルボン酸１．
３２ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］およびＮ
- （クロロカルボニルメチル）フタルイミド４．４４ｇ
を、氷酢酸２０ｍｌ中で、２時間沸騰させる。この反応
溶液を次いで、室温まで冷却し、この沈殿を吸引濾過に
より採取し、エーテルおよび氷酢酸で洗浄し、次いでエ
タノールから再結晶させる。３- ［４- （５- フタルイ
ミドメチル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イ
ル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカル
ボン酸が得られる、融点：１３０〜１３５゜。
ル］- ２- オキソ- ５-オキサゾリジンカルボン酸１．
３２ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］およびＮ
- （クロロカルボニルメチル）フタルイミド４．４４ｇ
を、氷酢酸２０ｍｌ中で、２時間沸騰させる。この反応
溶液を次いで、室温まで冷却し、この沈殿を吸引濾過に
より採取し、エーテルおよび氷酢酸で洗浄し、次いでエ
タノールから再結晶させる。３- ［４- （５- フタルイ
ミドメチル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イ
ル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカル
ボン酸が得られる、融点：１３０〜１３５゜。
【０１０８】例３２ ３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニ
ル］- ２- オキソ- ５-オキサゾリジンカルボン酸１５
ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、氷酢酸３
７０ｍｌ中でＰｄ／木炭上において、無水酢酸１３ｍｌ
の添加の下に、水素吸収が止むまで水素添加する。触媒
を濾過により除去し、この濾液は廃棄する。固形の残留
物を次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍｌおよび濃ＨＣ
ｌ溶液２００ｍｌにより処理し、次いで濾過する。この
塩酸含有濾液を減圧の下に濃縮し、この操作中に分離さ
れた結晶残留物を濾別する。少量の水で洗浄し、次いで
乾燥させ、３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ
- ５- オキサゾリジンカルボン酸、塩酸塩を得る、融
点：２５３〜２５４゜。
ル］- ２- オキソ- ５-オキサゾリジンカルボン酸１５
ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、氷酢酸３
７０ｍｌ中でＰｄ／木炭上において、無水酢酸１３ｍｌ
の添加の下に、水素吸収が止むまで水素添加する。触媒
を濾過により除去し、この濾液は廃棄する。固形の残留
物を次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍｌおよび濃ＨＣ
ｌ溶液２００ｍｌにより処理し、次いで濾過する。この
塩酸含有濾液を減圧の下に濃縮し、この操作中に分離さ
れた結晶残留物を濾別する。少量の水で洗浄し、次いで
乾燥させ、３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ
- ５- オキサゾリジンカルボン酸、塩酸塩を得る、融
点：２５３〜２５４゜。
【０１０９】例３３ ベンジル １- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オ
キソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン-
４- カルボキシレート０．８７ｇ［この化合物は、例８
に従い得られる］、ヒドロキシルアンモニウムクロライ
ド０．４３ｇおよび炭酸ナトリウム０．８９ｇを、メタ
ノール１２．５ｍｌ中で、水０．５ｍｌの添加の下に、
３時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、慣用の仕上
げ処理に付す。ベンジル １- ｛３- ［４- アミノ（ヒ
ドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４- カルボ
キシレート［ＦＡＢ（Ｍ＋１）：４６７］とメチル １
- ｛３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェ
ニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル｝ピペリジン- ４- カルボキシレート［ＦＡＢ（Ｍ＋
１）：３９１］との混合物が得られる。この２種の物質
を、カラムクロマトグラフイにより分離する（シリカゲ
ル：ジクロロメタン／メタノール ９３：７）。
キソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン-
４- カルボキシレート０．８７ｇ［この化合物は、例８
に従い得られる］、ヒドロキシルアンモニウムクロライ
ド０．４３ｇおよび炭酸ナトリウム０．８９ｇを、メタ
ノール１２．５ｍｌ中で、水０．５ｍｌの添加の下に、
３時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、慣用の仕上
げ処理に付す。ベンジル １- ｛３- ［４- アミノ（ヒ
ドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５-
オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４- カルボ
キシレート［ＦＡＢ（Ｍ＋１）：４６７］とメチル １
- ｛３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェ
ニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル｝ピペリジン- ４- カルボキシレート［ＦＡＢ（Ｍ＋
１）：３９１］との混合物が得られる。この２種の物質
を、カラムクロマトグラフイにより分離する（シリカゲ
ル：ジクロロメタン／メタノール ９３：７）。
【０１１０】例３４ メチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４-
オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ
- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネ
ート１．１２ｇ［この化合物は、例４に従い得られる］
を、水１３．５ｍｌおよびメタノール３０ｍｌ中で、炭
酸カリウム１．３５ｇの添加の下に、室温で３時間撹拌
する。この反応溶液を次いで、慣用の仕上げ処理に付
す。３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキ
サジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオン酸が
得られる、融点：２２１〜２２３゜。
オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ
- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネ
ート１．１２ｇ［この化合物は、例４に従い得られる］
を、水１３．５ｍｌおよびメタノール３０ｍｌ中で、炭
酸カリウム１．３５ｇの添加の下に、室温で３時間撹拌
する。この反応溶液を次いで、慣用の仕上げ処理に付
す。３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキ
サジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオン酸が
得られる、融点：２２１〜２２３゜。
【０１１１】以下の例は、医薬組成物に関するものであ
る： 例Ａ：注射用バイアル 式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素
二ナトリウム５ｇの二重蒸留水３リットル中の溶液のｐ
Ｈを、２Ｎ塩酸により６．５に調整し、殺菌濾過に付
し、注射用バイアルに分配し、次いでこれらの注射用バ
イアルを無菌状態でシールする。各注射用バイアルは、
活性化合物５ｍｇを含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇと、大豆レシチン１
００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を融解し、
型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性化合物
２０ｍｇを含有する。
る： 例Ａ：注射用バイアル 式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素
二ナトリウム５ｇの二重蒸留水３リットル中の溶液のｐ
Ｈを、２Ｎ塩酸により６．５に調整し、殺菌濾過に付
し、注射用バイアルに分配し、次いでこれらの注射用バ
イアルを無菌状態でシールする。各注射用バイアルは、
活性化合物５ｍｇを含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇと、大豆レシチン１
００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を融解し、
型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性化合物
２０ｍｇを含有する。
【０１１２】例Ｃ：溶液 式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ
2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４
８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇから、
二重蒸留水９４０ｍｌ中の溶液を調製する。この溶液の
ｐＨを、６．８に調整し、この溶液を１リットルにし、
次いで照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態
で使用することができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の
下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４
８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇから、
二重蒸留水９４０ｍｌ中の溶液を調製する。この溶液の
ｐＨを、６．８に調整し、この溶液を１リットルにし、
次いで照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態
で使用することができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の
下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【０１１３】例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャ
ガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠が
活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で圧
縮して、錠剤を得る。 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジ
ャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着
色剤からなる被膜により、慣用の方法で被覆する。
ガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠が
活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で圧
縮して、錠剤を得る。 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジ
ャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着
色剤からなる被膜により、慣用の方法で被覆する。
【０１１４】例Ｇ：カプセル剤 式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを使用して、各カプ
セルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、硬質ゼラ
チンカプセルに、慣用の方法で充填する。 例Ｈ：アンプル剤 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合
物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過に付し、アンプル中に分配
し、次いで無菌条件の下に凍結乾燥させ、これらのアン
プルを無菌状態でシールする。各アンプルは、活性化合
物１０ｍｇを含有する。
セルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、硬質ゼラ
チンカプセルに、慣用の方法で充填する。 例Ｈ：アンプル剤 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合
物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過に付し、アンプル中に分配
し、次いで無菌条件の下に凍結乾燥させ、これらのアン
プルを無菌状態でシールする。各アンプルは、活性化合
物１０ｍｇを含有する。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年８月２８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】本明細書全体をとおして、基Ｒ１およびＸ
は、式Ｉに係り示されている意味を有する。式Ｉで表わ
される化合物がキラル中心を有する場合には、これらの
化合物は複数のエナンチオマー形態で存在することがで
きる。これらの形態の全部およびその混合物、特にラセ
ミ体は、本発明に包含される。前記および以下に記載の
式において、基Ａは、１〜６個の、好ましくは１個、２
個、３個または４個の炭素原子を有する。詳細には、Ａ
は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒ
ｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−、２−ま
たは３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，
２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、あるいは１−、２−または３−メチルペンチルであ
る。
は、式Ｉに係り示されている意味を有する。式Ｉで表わ
される化合物がキラル中心を有する場合には、これらの
化合物は複数のエナンチオマー形態で存在することがで
きる。これらの形態の全部およびその混合物、特にラセ
ミ体は、本発明に包含される。前記および以下に記載の
式において、基Ａは、１〜６個の、好ましくは１個、２
個、３個または４個の炭素原子を有する。詳細には、Ａ
は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒ
ｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−、２−ま
たは３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，
２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、あるいは１−、２−または３−メチルペンチルであ
る。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】この場合にはまた同様に、Ｃ−末端アミノ
酸残基は、慣用の保護基に結合していることもできる。
エステル化は特に適している。基Ｒ１は好ましくは、−
ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、
−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−Ｐｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−
ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ−ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＯ２またはＣＮ
である。さらに、Ｒ１はまた、好ましくは−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−Ｓ−Ａ、−ＣＳＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＯ
Ｈであり、あるいはまたＲ１は
酸残基は、慣用の保護基に結合していることもできる。
エステル化は特に適している。基Ｒ１は好ましくは、−
ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、
−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−Ｐｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−
ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ−ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＯ２またはＣＮ
である。さらに、Ｒ１はまた、好ましくは−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−Ｓ−Ａ、−ＣＳＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＯ
Ｈであり、あるいはまたＲ１は
【化１７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 413/10 ２６３ 413/14 ２１１ ２４１ //(Ｃ０７Ｄ 413/10 263:24 271:06） (Ｃ０７Ｄ 413/14 211:62 263:24 271:06） (Ｃ０７Ｄ 413/14 241:08 263:24 271:06） (72)発明者 ホルスト・ユラスツィク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ヨアヒム・ガンテ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ハンス・ヴルツィガー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ザビーネ・ベルノタート−ダニエロヴィス キ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 グイド・メルツァ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250
Claims (9)
- 【請求項１】 下記式Ｉで表わされるオキサゾリジノン
カルボン酸誘導体およびそれらの生理学的に許容される
塩および（または）溶媒和物： 【化１】 式中、 Ｒ1は、ＮＯ2、ＮＲ6Ｒ7 、ＣＮ、ＣＯＮＲ6Ｒ7 、ＣＳ
ＮＲ6Ｒ7、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ
（＝ＮＨ）ＳＡｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＲ6Ｒ7 、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7 、ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＲ6Ｒ7 、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7 、ＣＨ2Ｎ
ＨＣＯ- ａｌｋ- ＮＲ6Ｒ7 、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ-
Ｅ、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ-ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7 、ＣＨ2ＮＨ
ＣＯＮＨ- Ｐｈ- ＥまたはＤであり、 Ｘは、ＯＨ、ＯＡ、ＡＳまたはＡＳ- ＡＳ’であるか、
またはＸは、 【化２】 Ｄは、 【化３】 Ｅは、- ＣＮ、- Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、- ＣＳＮＨ2、-
Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2であり、 Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＯＲ5またはＣ＝Ｏであり、 Ｒ2は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＣＣｌ3、
ＮＲ6Ｒ7、- ａｌｋ-ＮＲ6Ｒ7または-ａｌｋ（ＣＨ2Ａ
ｒ）ＮＲ6Ｒ7であるか、あるいはＲ2は、 【化４】 Ｒ3は、−（ＣＨ2）ｍ- ＣＯＯＲ5であり、 Ｒ4は、−（ＣＨ2）ｐ- ＣＯＯＲ5または−（ＣＨ2）ｑ
- Ｏ- （ＣＨ2）ｒ-ＣＯＯＲ5であり、 ＡＳまたはＡＳ’はそれぞれ相互に独立して、Ａｌａ、
β- Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌ
ｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒ
ｏ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＯＭ
ｅ）、Ｖａｌ、Ｃ- アリル- Ｇｌｙ、Ｃ- プロパルギル
- Ｇｌｙ、Ｎ- ベンジル- Ｇｌｙ、Ｎ- フェネチル- Ｇ
ｌｙ、Ｎ- ベンジル- β- Ａｌａ、Ｎ- メチル- β- Ａ
ｌａおよびＮ-フェネチル- β- Ａｌａからなる群から
選択されるアミノ酸残基であり、これらのアミノ酸残基
の遊離アミノ基または遊離カルボキシル基は、それ自体
公知の慣用の保護基を有していてもよく、 Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ相互に独立して、Ｈまた
はＡであり、 ｍは、１、２または３であり、 ｎは、１、２、３または４であり、 ｐは、０、１または２であり、 ｑは、０または１であり、 ｒは、１または２であり、 Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、 - ａｌｋ- は、炭素原子１〜６個を有するアルキレンで
あり、 Ａｒは、フェニルまたはベンジルであり、そしてＰｈ
は、フェニレンである。 - 【請求項２】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
物のエナンチオマーまたはジアステレオマー。 - 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉにおいて、遊離の
アミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基が、部分的
に、あるいは全体的に、慣用のアミノ保護基により保護
されている、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】（ａ）２- ［１- （３- （４- アミジノフ
ェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボニ
ル）ピペリジン- ４- イル- オキシ］酢酸； （ｂ）（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）
- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミ
ノ］コハク酸； （ｃ）３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキ
ソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオ
ン酸； （ｄ）ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- アミジノフ
ェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニ
ル］ピペリジン- ４- カルボキシレート； （ｅ）ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３-
（４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾ
リジニルカルボニルアミノ］スクシネート； （ｆ）ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- （５- オキ
ソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニ
ル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル］ピペリジン
- ４- カルボキシレート； （ｇ）３- ［４- （アミノ（ヒドロキシルイミノ）メチ
ル）フェニル］- ２-オキソ- ５- オキサゾリジンカル
ボン酸； （ｈ）（２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）-
２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］
- ３- フェニルプロピオン酸； （ｉ）３- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オ
キサゾリジン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５
- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオン酸。 - 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
物の製造方法であって、 ａ）式Ｉで表わされる化合物を、その官能性誘導体の１
種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤により処理
することによって遊離させる；または ｂ）式ＩＩ： 【化５】 式中、Ｒ1は、前記の意味を有し、そしてＬは、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＯＡ、ＯＨまたは反応性にエステル化されている
ＯＨ基であり、あるいはＬは、求核性置換を容易に受け
ることができる脱離性基である、で表わされる化合物
を、式ＩＩＩ： Ｈ- Ｘ’ ＩＩＩ 式中、Ｘ’は、ＡＳまたはＡＳ- ＡＳ’であるか、ある
いはＸ’は、 【化６】 （各式中、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記の意味を有す
る）である、で表わされる化合物と反応させる；あるい
は ｃ）基Ｘを、式Ｉで表わされるエステル化合物の加水分
解により、または式Ｉで表わされるカルボン酸化合物の
エステル化により、別種の基Ｘに変換する；あるいは ｄ）基Ｒ1を、下記の方法により、別種の基Ｒ1に変換す
る：ＮＯ2および（または）ＣＮ基を接触水素添加す
る；またはアンモニアとの反応により、ニトリル基をＣ
（＝ＮＨ）- ＮＨ2基に変換する；またはニトリル基を
チオカルバモイル基に変換する；またはチオカルバモイ
ル基をアルキルスルフイミド基に変換する；またはカル
バモイル基をアルキルイミド基に変換する；またはメチ
ルスルフイミド基をアミジン基に変換する；またはＮＨ
2ＯＨとの反応により、ニトリル基をＣ（＝ＮＨ）- Ｎ
ＨＯＨ基に変換する；またはＮＨ2基をグアニジニル基
に変換する；またはＣ（＝ＮＨ）- ＮＨＯＨ基をアミジ
ン基に変換する；またはＣＨ2ＮＨ2基を、アルカノイル
アミノメチル基、ＣＨ2ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ
Ｈ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ- Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨ
ＣＯ−Ｐｈ−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7またはＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ-
Ｐｈ- Ｅ基に変換する；または１，２，４- オキサジア
ゾール基または１，２，４- オキサジアゾリノン基を、
アミジン基に変換する；あるいは、 ｅ）式ＩＶ： 【化７】 （式中、Ｒ1およびＸは前記の意味を有する、）で表わ
される化合物をカルボン酸の反応性誘導体と反応させ
る；および（あるいは） ｆ）式Ｖ： 【化８】 で表わされる化合物を、２当量の反応性炭酸誘導体と反
応させ、次いで酸化する；あるいは ｇ）式Ｉで表わされる化合物を、酸または塩基により処
理することによって、その塩に変換する；ことを特徴と
する製造方法。 - 【請求項６】 医薬組成物の製造方法であって、請求項
１に記載の式Ｉで表わされる化合物および（または）そ
の生理学的に許容される塩の１種を、少なくとも１種の
固体、液体または半液体状の助剤または賦形剤と一緒に
配合して、適当な投与剤形にすることを特徴とする上記
製造方法。 - 【請求項７】 少なくとも１種の請求項１に記載の式Ｉ
で表わされる化合物および（または）その生理学的に許
容される塩の１種を含有することを特徴とする医薬組成
物。 - 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
物および（または）その生理学的に許容される塩の１種
を、病気の処置に使用すること。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
物および（または）その生理学的に許容される塩の１種
を、医薬の製造に使用すること。
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