TW425392B

TW425392B - Oxazolidinonecarboxylic acid derivatives for use as adhesion receptor antagonists preparation process therefor and pharmaceutical composition comprising the same

Info

Publication number: TW425392B
Application number: TW084106938A
Authority: TW
Inventors: Horst Juraszyk; Joachim Prof Dr Gante; Hanns Dr Wurziger; Sabine Dr Bernotat-Danielowsk; Guido Dr Melzer
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-08-19
Filing date: 1995-07-05
Publication date: 2001-03-11
Also published as: NO953253L; EP0697408B1; HUT76790A; RU2156765C2; NO305206B1; CN1125575A; CA2156360C; DE4429461A1; SK100195A3; CZ208795A3; SK281754B6; AU2852295A; PL310070A1; KR100365870B1; PT697408E; US5614535A; EP0697408A1; DE59510010D1; ZA956929B; CA2156360A1

Description

第84106938號專利申請案 A7 425392 中文說明書修正頁（S6年1月）B7 五、發明説明（本發明僳有閫式I之嗶嗖啶銅羧酸衍生物

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·'今式中

RJ

X 為 N〇2, NR6R7/ CN, CONR6R7, CSNR6r7, c(-nh>sa, C(=NH)OA, Cf-NHJSAr, C(-NH}NHOH, C(-NH)NR6R7, CH2NR6R7, CH2NHC(-NH)NR6R7> NHC(-NH)NR6R7/ CH2HHCO-alk-NR6R7, CHjNHCO-Ph-E, CHjNHCO-Ph- CH2NR6R7, CH2NHCONH-Ph-E 或 D,. · 為 OH, OA, AS, 广' 或

-Nv N-R 一 N—(CH2)n 訂 D 為經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

E Y R2

>γ^Ν, RZ 為 -CN, -C(=NH)OAf -C(»NH)SA 或 -C(-NH)NH2, 為 ch2, ca〇R5 或.oo, H, A, Ar, OH, OAr CF3, CCl3/ NR6R7, -alk~NR6R7, -alk(CH2Ar)NR6R7一 4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐）第84106938號專利申請案中文說明書修正頁（86年1月） aT^ 4 2 5 3 9 L·. B7 五、發明説明（〇 *CH^Nv〇〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3 為 MCHah-CDORs * R4 為-(CH2)P-C00Rs 或-(CH2)(CHa)r-COOR5 ， ftS 或AS I於各情形中彼此獨立►且為壤自Ala、/3 ~ A1 a ' A r g 、Asn ' Asp 'Gin 、Glu 'Gly ' Leu 、Lys 、0 r n 、Phe ' Pro ' S a r ' S e r ' Thr 、 Tyr 、Ty「（0He)、Va丨、C-烯丙基-G丨y、O炔丙基 -fily、H-苄基-Gly、N-苯乙基-Gly、H-苄基-/3 -AU 、H-甲基-/3 -Ala及H-苯乙基-/3 -Ala之胺基酸殘基 *對於自由態胺基或羧基而言*其亦能帶有本身已知之習用保護基， Rs，ReSR7各互栢獨立且為Η或A · <n 為 1 、2 或 3 * η 為 1、2、3 或 4* Ρ 為0 、1或2 ， q 為0或1 * r 為 1 或 2 ， -- A 為1至6俚碳原子之烷基Γ -alk-為1至6個碳原子之伸烷基. Ar 為茏基或苄基* -5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS > Α4規格（210'Χ297公釐）經濟部中夬樣準局員工消費合作社印装第84106938號專利申讀栗 ^ 4-25 3 92 中文銳明書烽正頁（86年1月） _FT____五、發明説明（）及 Ph 為伸苯基· 及彼等之生理上可接受之盥及/或媒合物。具類似活性性質之化合物可自歐洲專利EP-A1-0 381 033得知。本發明洚K發現具有價值性S之新穎化合物為目的*尤其是欲發現可兩於製備槩劑之化合物。此目的已藉本發明達成◊已發現式I化合物及彼等之媒合物及锂癢有+分具有價值之藥理性質•同時其酎受性亦稱桂。特定言之，彼等可抑制血孅維蛋白原、連鈷蛋白及 νοη ΙίΠ丨ebrartd因子结合於血小板（糖蛋白Ilb/IIIa)之 &纖維蛋白原受體•並能抑制此等蛋白質與其它黏结蛋白質（如玻璃連黏蛋白（vitronectin)、膠原蛋白及海帶胺酸 )结合於各棰不同類«胞表面上之對懕受體。此等化合物因此得W影#細胞一细胞及细胞一基霣相互作用◊彼等尤其防止血小板凝血醮之發生*旦因此可用於治療血栓形成、中風、心肌梗塞、發炎及動鼷硬化。此外*此等化合物藉由防止其形成轉移而對腾痗堀胞有影雄。因此，彼等亦可用為抗臛梅3。另外*此等化合物逋宜預防及治療骨霣溶解疾患，尤其是在血W造形術後之骨霣疏鬆及再發性心臟主動睡狭窄。此外，彼等具抗血管生成之性質…。' 而且，此等化合物表現抗菌作用，且可用於治厣及介人其中必須防止微生物感染之情況。 ---------抽衣------1T------漆 (請先聞讀背面之注意事項\4呙本頁) 夂本紙乐尺度適用中國围家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉經濟部中央標準局貝工消費合作社印装第84]0β938號專利$請案 425 3 92 中文說明睿修正頁（86年1月）^ 五、發明説明（）此等化合物之性質可由EP-IU-0 462 960中所述之方法證明。對於血《維蛋白原结合於血攥維蛋白原受想之抑制作用可由EP-A卜0 381 033中所指示之方法證明。對血小板聚集作用之抑制作用可在活體外藉由Born(Hature 4R32, 927-929, 1962 )之方法證明。θ 3-整合素受體與適宜配位體之相互作用之抑制作用可由S»ith等* .J. Biol. CheB. 1 2267-1227 1 (1 990)之方法證明。本發明係有闢式I所指示之化合物、彼等之鹽及媒合物及製備此等化合物之方法，此方法之特徵為 a) 將式〗化合物之一種官能衍生物K溶劑解離或氳解離劑處理而將式I化合物鞸放*或 b) 將式I I化合物式中 R1 具指定之意義及 L 為Cl、Br、0H或反應性磨化之0H基或易於進行親核性取代之游難基* 思式111化合物反應 -7- 本纸垠尺度通用中圉國家梯準（CNS M4規格（2IOX297公釐）一一 (請先閱讀背面之注^'項再填寫本頁)

0

第8410693S號專利申請案中文說明書修正頁（86年1月） B7 五、發明説明（

H-X III· 式中

-Y X'.為 AS, AS-AS', N-R3 r^R 或一沁_(CH2)n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝其中Y 、R3、R4及η具指定之意義，或 c) 將X轉化成不同之X基，藉由 - 將式I之酯水解，或將式I之羧酸酯化，或 d) 將R1基轉化成不同之R1基，藉由 - 將fifU及/或CH基催化性地氫化*或一藉與氨反應將購基轉化成C( = NH) _1^2基*或 - 將騎基轉化成碕代胺甲醢基•或 - 將碟代胺甲_基轉化成烷硪醻亞胺基，或 - 將胺甲醯基轉化成烷釀亞胺基*或 - 將甲基碕醢亞胺基轉化成胖基*或 - 賴由輿KH2OH反應將騁基轉化成C ( = NH)-NHOH基，或，' - 將hh2基轉化成ικ基T或 - 將C( = Hi:)-HHOH基轉化成胖基•或 - 將CH2HH3S轉化成烷醯胺甲基、訂本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS > A4規格< 210X297公釐）第M 106938號專利β請案 Λ 25 3 9 2 Λ7 _ 中文說明書修正頁U6年1月）Β7 五、發明説明（） CHaNHC ( = NH) tiReR7 · CHa H HC 0-P h - C (= Η Η ) K · CH2NHCO-Ph-CH2NReIT或 CHaHHCOHH-Ph-E基•或一將1,2,4-鸣二唑或1,2,4-啤二嗖啉酮基轉化成胖基， e) 或將式IV化合物

NH-CH2-CHOH-COX IV, 式中 R1與X具指定之意義，與碳酸之反應性衍生物反應· 及/或 f ) 將式V化合物

(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棵準局員工消費合作社印装 nkP^^oh v OH '逛2當量之反應性碳酸衍生物反應再氧化，或 g) 將式I化合物藉Μ酸或齙吃理轉化成其鹽之一。上面及下面對胺基酸殘基之寫為下列胺基酸之殘基： Ala 丙胺酸 3-Ala /3-丙胺酸 —9 — 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格< 2丨0X297公釐）第84〗0693δ號專利申請案中文說明書修正頁（S6年1月） 4 2 5 3 9 2 Β7 五、發明説明（

Arg 精胺酸 As η 天冬醢胺 Asp 天冬胺 m As p (0 ί i u t)天冬胺酸 Gin 麩胺 m 胺 G】u 麩胺酸 Gly 甘肢酸 Leu 白胺酸 L y s 鵝 m 酸 0 r n 鳥胺酸 Phe 苯丙胺酸 Pro 脯胺酸 S 3 Γ m 胺酸 ( S e r m 胺酸 Thr 蘇胺酸 Ty r 賂胺酸 Ty r (0He ) 2- m 基 -3 Va 1 纈胺酸 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 下面使用之另外之縮寫為

BOC CBZ DCC I DHF EDCI 第三丁氧羰基苄氧羰基 —— 二環己基碳化二亞喊二甲基甲醢胺 Ν-乙基-Ν’-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸 10- 本紙張尺度通用中國國家標隼（CNS ) A4况格（210X297公釐）苐84106938號專利申n案 Λ Ρ ?；：> C： Ρ 中文說明窨修正頁（料年^月）Α7 ' 五、發明説明（）

Et 乙基 Me 甲基 OMe 甲簾 OEt 乙醮 TFA 氟乙酸經濟部中央標準局員工消賢合作社印製在上文及下文中_ Ri及X基具對式I所指定之意義。當式 I化合物具對箪性中心時，其可產生多數之對當異構形式。所有此等形式及其棍合物，尤其消旋物皆包含於本發明 0 於上面及下面式中·A基具卜6特別是1 、2 、3或4 傾碳原子。特定言之，A較好為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基•及戊基、1-、 2-或3-甲基丁基、1,1-. i2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、或1-、2-或3 -甲基戊基。 X 較好為-OH 、-〇CH3 、-0-CH2-CH3、4-羧基六® 吡啶基、4-羧烷基-H-六氫吡啶基、4-羧烷氧基-N-六氫 %啶基及所述之基之對應烷基醮基、4-烷氧羧基六g 吡啶基、4-羧甲基-Η-六氫吡畊基、4-羧乙基-N-六氫吡畊基或特佳地，為经由醢胺鍵埋接於羰基之胺基酸殘基或二狀殘基。若X為胺基酸殘基i二呔殘基*下列為特佳； Ala ，Gly ，Arg 及 β - Ala-Asp，Phe ，苯乙基甘胺酸，H-茉乙基-/3-丙胺酸或Sar 。於此情形C-末皤胺基酸殘基可同揉地連接於習用之保n -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐）笔S4106938號專利申請案 _ 中文說明書修正頁（8 δ年1月五、發明説明（）基。醪化反懕特別缠宜的。 R1 基較好為-NHZ、-C( = NH)-N1U ，-CH2-NH2， -CHa-HH-CO-a lk-KHa * -CH2-NH-CO~Ph-C-(=NH)-NHZ * -CH2-NH-CO-Alk-C ( = HH)-HH2 * -CK2-HH-CO-Ph-CH2-HH2 H〇2-或 CN。此外》R1 亦較好為-C( = HH)-S-A * -CSHfU， -C ( = NH)-NHOH或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-*

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A「基為未取代之苄基或苯基。參數及η較好為1 ，但除此外*亦較好為2或3 。赛數P較好為0或1 •而q及r較好為1 。於式I化合物中較佳者即為該等所帶基、基画及/或參數中奎少有一為前述之較佳定義之化合物。一群較佳化合物為式la至If之化合物•其基團皆對應於式I ，除了於 la 中 R1 為（C = NH) 及 X 為 0H 戎 0A ; 於lb中 R1為（C:KH) 及X為4-羧基-N-六置吡啶基、 4-羧烷基-H-六氫吡啶基或4-羧烷氧基-H-六氫吡啶基； H· 於 U 中 R1 為（C = HH)Hfiz 及 X i -A]8，Asp，Tyr ，

Ty「（0Me)，N-笨乙基- β-Ma戎Phe ，及對想之酯化衍生物； -12- 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210x297公费）第84106933號專利申請察中文說明書痒正頁（86年1月 Α7 Έ7. 425392 經濟部中央橾準局員工消f合作社印製五、發明説明（）於Id中 R1為（OHH) NH2及X為4-烷氧羰基-M-六氫吡啶基、4-烷氧羰烷基六氫吡啶基、4-烷氧羰烷氧基-N-六氫吡畊基或4-烷氧羰烷氣基六氫吡啶基；於le中 R1為（C = MH)HH2 ax為4-羧基-N-六簋吡畊基或 4-羧基烷基-N-六氫吡畊基；於If中 R1為（C = NH) NHOH及X為la至Ie下所述之基中之一 0 另外，太發明包括所有具有本身已知之保_基於其nh2 基上之那些化合物。式ΐ化合物及其製備用之起始化合物，另外藉本身已知之方法如文獻中所述者（例如於Hoiiben = Wey丨，Methoden der orga nischest cheaie 〔有櫬化學方法]，6〇〇「8-Thieme-VeHag，Stuttgart :及 J· March, Adv. Grg. Chem·，3「d Ed- (1985 )，J. W 丨 ley & Sons 中之榑锥方法、，尤其於已知適宜所述反應之反懕條件下製辑。於本文中•亦可使用未詳述於此之本身已知之變化法。若須要，起始化合物亦可當場形成，如此其無須自反懕涓合物中分離，而可立即進一步反應而提供式1化合物。式I化合物可自其官链衍生物賴由溶媒解離而獲得•尤其是铎水解或藉氣解作用而將其釋放。供溶媒解繭或氣解用之較佳起始、化合物為具 <下列未提及者皆對應於式Π對應之經保護i基及/或羥基（以代替_» 或多涸自由態胺基及/或羥基）之化合物，較佳地為帶有胺 -13 本紙張尺度適用中1國家橾準（CNS > A4规格（J丨ϋχ297公釐） ---------¢------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項入 +4本頁) i- 第841 06938號專利审請案中文說明書修正頁（86年1月）五、發明説明（）經濟部中央標準扃員工消费合作社印製基保請基K代替連接於氮原子之氫原子者，尤其是帶有 R’-N (其中R·為胺基保護基）Μ代替HH基及/或帶有羥基保護基Μ代替羥基之氫原子者，例如相當於式I但帶有 -COOR"(其中R”為羥基一保護基）基Μ代替-COOH基之化合物。於起始化合物之分子中亦可能存在兩偁Κ上相同或不同之經保謅胺基及/或羥基。若存在之保護基互相不同•則彼等可於許多情形中被選擇性地除去。 ”胺基保薄基”一飼為業界熟知者，係指該等缠宜於保讀 (封阻）胺基使免於反應之基，但一旦所須之化學反應已於分子之另外之部位進行則易於除去◊此類之典型之基為，尤其是未取代或经取代之醞基、芳基（例如2,4-二硝苯基（DHP)) ·芳烷氧甲基（例如苄氧甲基（boh)或芳烷基 (例如苄基* 4-硝苄基或三苯甲基）◊因胺基保護基在所須反應（戎反應顒序）後除去，所以其性霣及大小並不重要；然而*較好為具1 -20尤其是卜8偁碳原子者。在本方法中· ”醯基"之表示應以最廣義解釋。其包括自脂族、芳陏族、芳族或雜瑁羧酸或磺酸及特別是芳烷氧羰基衍生之醢基。此等醢基之實例為烷皤基如乙賭基、丙醯基、丁睡基；芳烷釀基如笼乙醯基；芳醢基如苯龌基或甲茉基；芳氧院藤基如本氣2«藤基；烧氧费基如甲氣截基、乙氧親基、2,2,2 -二氛乙氧稱基、異丙运親基、第三丁缉羰基 (B0C)及2 -碘乙氧羰基；芳烷氧羰基如苄氣羰基（CBZ)、 4-甲氣辛氣薄基及9-輿基甲氧羰基（frM〇c) 0較佳之胺基 —1 4 — 本紙張仏適用中國國家標率（CNS ) ( 21QX297公釐） --- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

第84106938號專利Φ請粟 . Α7 中文說明書修正頁（S6年1月）Β7五、發明説明（）經濟部中央標準局貝工消f合作社印製保護基為B0C 、DHi>及Β0Μ及CBZ 、苄基與乙醯基。 ”羥基保護基”之表示同樣地為熟知的且有鬮癰宜保護羥基對抗化學反磨之基*但一旦已於分子之其他部位進行所須之化學反應，則易於除去。此類之典型之基為上述之未取代或取代之芳基、芳烷基或醢基•以及烷基。因在所須之化學反應或反應之顒序之後*羥基保護基再度被除去* 所Μ彼等之性質及大小並不重要；較佳之基具卜20尤其卜10個碳原子。羥基保護基之實例包括第三丁基、苄基、對硝茉醯基、對甲苯磺醱基及乙醯基*特別者為苄基及乙醸基。被用為起始化合物之式I化合物之官能衍生物*可藉由例如於禰维研究反所提及之專利申請案中所述之習用方法製備，例如將相當於式II及III之化合物（但其中至少一傾含有保護基Κ代替氫原子）進行反應。依所用之保護基而定，將式I化合物自其官能衍生物中釋放之過程係藕如強酸（較佳為三氟乙酸或過氯酸）之利用而達成；此外亦須利用其他強無檐酸（如鹽酸或疾酸），強有機羧酸（如三氟乙酸或磺酸如苯或對甲苯磺酸）〇可存在另外之惰性溶媒，但非絕對必要。適宜之惰性溶媒較好為有檐者，例如羧酸（如乙烷、醚如四氫呋喃（THF)或二晖烷）*龙~胺（如二甲基甲醢胺 (DHF)、鹵烀如二氣甲烷），κΐ酵（如申酵、乙酵或異丙酵及水）等。亦適宜者為上述溶媒之混合物。三氣乙酸較奸存於通量之（不添加另外之溶媒）過氛酸中，其係圼乙酸 —1 5 _ (讀先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度速用中國國家標率（CNS ) A4规格（210 X 297公藿）第84106938號專利申讀案《 4 25 3 9 2 A7 中文說明書修正頁（86年1月）B7 —--------:- 五、發明説明（）及7 0¾遇氯酸比例為9:1之混合莪形式。裂解之反應溫度較好為约0至约50它之間；較好於15與30¾ (室溫> 間進行0 B0C基較好例如用40¾三氟乙酸於二氛甲烷中或以3至 5 N HC1 (於二聘烷中）於15—60°下除去，而FM0C基團約5-20X之二甲胺、二乙胺或六Μ吡啶於DHF中之溶液於 15 — 50°下除去。DHP基之除去亦Μ例如約3-〗05! 2-描基乙酵於DMF/H2〇中之溶液於15-30°下達成。可藉氫解作用除去之保護基（例如BOH 、CBZ或苄基〉 *可例如藉由氬於觸媒（例如新穎之金靥觸媒如鈀，有利地於撺賴如炭上）存在下除去。於此情形遴宜之溶媒為上面所指示者*特別之實例為酵如甲酵或乙酵》戎釀胺如 DMF 。氳解作用一般於0至100°間之溫度及1與200巴之壓力下，較好為20 — 30°及1-10巴下進行。CBZ基之氫解作用容易地於例如5-10X Pd-C上於甲酵中於20— 30。下達成0 例如亦可賴催化性氫化作用將1,2,4-喟二唑啉-5- _ 基或5-烷基-1,2,4-垮二唑-3-基氫解轉化成胖基。式I化合物亦可較佳地«由式I!之鳄唑啶酮與式III之化合物反應而得。於此情形*有利地使用本身已知之親核性取代及/或胺之H-烷基化或供·形成醢胺之反懕之方法。式Π中之游離基L較好為Cl_厂Br或0H或可自其衍生之基 •例如三氟甲磺醯氧基、甲苯磺醻氧基或申磺醣氧基。反鼴較佳係在其它鑣類（例如鹼金屬或鹼土金屬篦氧化 —16 — 本紙張尺度逋用中國国家橾隼（CMS ) A4規格Ul〇X297公釐> I I I I I i I J I \ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 翅濟部中央操率局貝工消費合作衽印製 Μ 84106938號專利 Φ 請案 Λ Ο εγ ο η Ο α^4 2 5 3 9 2 中文說明書修正頁（S6年1月）Β7 五、發明説明（）物或碳酸鹽*如氫氧化納、fi氧化鉀戎氫氧化钙、碳酸納、碳酸鉀或《酸鈣）之存在下，於惰性溶媒（例如鹵烴如二氯甲烷、链如THF或二嗶烷、截胺如DMF或二甲基乙醯胺或猜如乙膊）中，並於約-10及200°間之溫度，較好於0 與120°之間進行。添加碘化物如碘化鉀可有利於反懕之進行。式II之起始化合物一般為已知或可以類似於已知化合物之方法製備。其製備記述於例如德國專利DE 37 23 797 ( EP 300 272)。其製備可糴例如將通當取代之苯胺與烯丙基氯反應，随後將雙鐽轉化成二元酵，將此二元酵與碳酸之反思性衍生物例如光氣、Η,Η-羰基二眯唑、碳酸二烷基酷或雙光氣反懕1將產物反應成5-晖唑啶酮羧酸，且若須要，藉由將酸基衍生化而進行進一步之活化。於式II化合物中，藉由例如將0Η基（lf = 〇H)與S0CU 、 S〇 βΓ2 、甲磺醢氛或對甲苯磺豔氣反應而將L基轉化成不同之基L 。式〗II化合物一般為已知且為商業上可得。經濟部中央標準局負工消費合作社印策 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 式II之嗶唑啶酮輿式III化合物之反應，可Κ本身已知之方法•較奸於®子或非霣子極性惰性溶媒中》於20°與溶媒沸點間之潙度下逭行。反應時間由10分至24小時•較好由2小時至10小時。逋宜溶媒包括尤其是酵如甲IT、乙酵、異丙酵、正丁醇及第三丁酵；醚如乙魅、二異丙醚、四氫呋喃（THF)及二吗烷；二酵鰱如乙二酵罝甲基及軍乙基鲟（甲基乙二酵或 17- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS } Α4規格（210Χ297公釐} 第84106938號專利申誚案一、425 3 92 中文說明書修正頁U6年1月）f _ 五、發明説明（）乙基乙二酵）及乙二酵二甲醚（dUly ee );酮如丙酮及丁嗣；騎如乙腾；硝基化合物如硝基甲烷及硝基苯；酯如乙酸乙酿及六甲基磷酸三醢胺；亞®如二甲亞® (DMSO) :氡烴如二氣甲烷、氰仿、三氯乙烯、1,2-二氣乙烷及四氯化碳；及烴如苯、甲苯及二甲苯。亦缠宜者為此等溶媒互相間之混合液。N -甲基吡咯啶詷特別遒宜。將具自由態一級或二级菝基之衍生物有利地轉化成绠保護之形式。缠宜之保護基為上述者。亦可藉由將X基轉化成不同之X基而得式I化合物。例如，自由態酸基（X = 〇H)可酯化（X = 〇A)或由肽鍵連接於睽基酸或二呔。另外，亦能例如將酸轉化成皤胺。此外，可藉將式I化合物中之R1基轉化成不同之R1基而得式丨化合物》特定言之*氰基可運原成肢甲基或轉化成眯基*苄基坷藉由氣解作用除去•胺申基可轉化成觚甲基•或腈基可轉化成確代胺申豬基。經濟部中央樣率局負工消费合作社印製 ^ ------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氰基之堪原成胺甲基係有利地藉由催化性氫化作用進行 •例如於雷尼鎳上於0與100°間，較佳地10與30°間之溫度，於1與200巴間之壓力，較好地於大氣壓下，於惰性溶媒例如低碳餑如甲酵或乙酵中，且較佳於氨存在下進行。若於例如約20°與1巴之間iT行揀作*則保留存在於起始物質中之苄酯基或N-苄基。餐藉由氫解作用將瑄些裂解為所須，則可有利地使用新類金靨觸媒*較佳地P d /炭* 於此種情形可加酸如乙酸及水至溶疲中。 -1 8 _ 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CN’S ) A4規格（210 X297公釐）第34106938第專利申請案中文說明書修正頁（&6年1月） A7 B7 425392 五、發明説明（）為製備式I中R1為化合物Μ脒化劑處理基吡唑*其尤其Μ其烷中*於有利地進為製镯本身已知 H2s轉化之烷基 _例如乙逋理後者將產物水類似地 a)或b)之另外* 1，2, 4-晖 0與120°間行此操作。式I之眯· 之方式於兩成磙代豳胲 -亞胺碕酷酵•於HC I ，或c)將膀解。，式I之對方式但K羥 N-羥基脒可二唑或1 , 2, 胍苯基之化合物*可將對懕之胺苯基。較佳之胖化劑為卜眯基-3,5-二甲硝酸鹽之肜式使用。藉加入鹼如三乙惰性溶媒或溶媒混合液例如水/二哼 *較好於60與120°間之潙度下•可可將氨加至式I之睛。此添加較好W 次以上之階段内完成，藉由a)將脯以其K烷基化劑例如CH2I轉化成對颸，其依次與HH3反應得胖，b)將購以存在下轉化成對懕之亞胺鹿•再Μ氨與雙（三甲矽烷基）胺基化鋰反應再應之Ν-羥基胖可自腈製得，麵由根撺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策鎳、Pd/CsS Pt〇a±，醃/乙酸酐或DMF中另外，式I化合物衍生物反懕而得。碳而特佳者為光氣及雙碳酸衍生物，特別地申酸烷基鹿如氯甲酸胺代替藉由與 4-晖二較好於之催化可藉由酸之反光氣及為襞酸乙臨。氨。脂族羰基唑啉酮> HeOH ' 二性氫化而將式I V化應虻衍生 H,HV软基二烷基酯對於碳酸氣反應而轉化成其可藉由於例如雷尼噚烷、冰乙酸、冰乙轉化成胖。合物與碳酸之反應性物可例如為上述者> 二眯唑◊另外遘宜之如碳酸二乙醢，及氛衍生物較好使用遇量 -19 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格{ 210.X297公釐）荦iU 1 06938粟專利申請案中文說明書修正頁（86年1月） A7 B7 425392 五、發明説明（經濟部中央標準局員工消f合作社印策，亦作為溶媒或懸浮媒液。然而，若上述之溶媒於此反應中為惰性，則其中之一亦可存在於反應中。另外，可添加鹼*尤其是蜍金靥酵鹽如第三丁酵鉀。反應較佳係於〇與 \50°間 > 特別是70與120。間之溫度下進行。式IV之起始化合物一般為新穎的。彼等可藉由將環上取代之笼胺與〇c -羥基-点-鹵基羧酸反應而得。而且*藉將式V之二元酵與過虽之反應性碳酸衍生物（較奸於上述之條件下進行之反應）反應而得式I化合物。當碳酸衍生物為商業上珂得時，可藉由將烯丙基氛與對胺基苄腈反應，將雙鍵轉化成二羥基，竑將所得化合物與羥薛反應而得式V化合物。式I之鹼可Μ酸轉化成對應之酸加成鹽。缠宜此反應之酸特別為那些能提供生理上可接受之鹽者，例如，可使用無機醃如碎酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸如正 «酸、磺酸及有楗酸尤其是脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環族單或多鹼價之羧酸、磺酸或味酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、棒银酸、葡糖酸、抗埭血酸、菸酸、異菸酸、甲或乙確醸、乙二磺酸、2 -羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、秦單及二碾酸及十二基硫酸-。一式I之自由慇鹼，若須要可ΐ"其锂類，薄由強鹼如 NaOH戎Κ0Η 、碳酸鈉或碳酸鉀處理•將其釋放而獲得。 _由_對應之餘反瘛，亦可將式I之羧酸轉化成其金颺 20- 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格U10X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 訂 3 8號專利申請案中文說明書修正頁（8S年1月 B7 五、發明説明（）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .或銨簦，例如其納、鉀或鈣锂。式I化合物可含一或多個對掌中心，且因此可以外消旋戎W旋光性形式存在。所得之外消旋物可藉本身已知之方法，K櫟械或化學性地分雜成對掌異構物。較佳地，自外消旋绲合物轉由與旋光性之難析劑反懕形成非對箪異構物*適宜之霱析劑之簧例為旋光性酸，如酒石換、二乙截基酒石酸、二苯豳基酒石酸、扃桃酸、蘋果酸、乳酸之D及L肜式•或各棰旋光性撺腦磺酸如/3 -樟辎磷酸。此外，較佳亦可利用充填有旋光性離析劑（例如二硝苯爾基茏基甘鞍酸）之管柱進行對寒：異構性離析。缠宜之溶麒劑可為例如己烷/異丙酵/乙騎混合物。根撺上述之方法，藉使用具旋光性之起始化合物（例如式II之化合物）當然亦可得式I之旋光性化合物。式I之新穎化合物及其生理上可接受之锂可用於製造B 藥製劑，藉由將其與至少一棰陚形劑或輔肋劑•且若須要，可與一種或多種另外之活性化合物一起做成適宜劑型。如此所得之調配物可用為人類或獸酹之藥劑。適宜之賦形劑為薄宜矂内（例如口艰或直腸）或蹋外給藥戎Μ吸入噴箱劑之彩式給藥之有機或無懺物質，其不與新穎化合物反應•賦形劑之實例為水、植物油^苄酵、聚乙二酵、三乙換甘油醑及其他脂防酸甘油酯7明睽、大S卵磷脂、碳水化合物如乳糖或毅粉、硬脂酸鎂、滑石及纖維素。供口服用，特别使闬錠劑、塗_錠、睽赛劑、耱槳_、汁劑或滴 -21 - (請先K讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度遥用中國國家標率{ CN:S ) A4規格（210X297公釐〉第84 106938號專利Φ請案中文說明書修正頁（86年1月） Α7 Β7. 425 3 9 五、發明説明（經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製劑；特刖劑。使用地油性戎供作為劑氣體琨地將活性生理上可可賴肋於將所得冷配物可加漭濶劑、及/或番化合物* 根據本之獬品· 合物給薛 s軍位於 20奪克/ 各特別患化合物之、時間及療之特別在上文 ”慣用之闢注者為具抗胃液塗膜或膠囊套之塗_錠及藤_ 栓劑烘直瞬使用*而供腸外給藥用由溶疲麵較佳水性溶液劑及懸浮液、乳液或植入劑所組成。吸入噴苒劑绐藥用*可使用含溶於或懸浮於推進合钧中之活性化合物之唄霧劑。於此情形，有利化合物Μ微粒化肜式使用，可有一或多種另外之相容之溶媒例如乙酵與其一起存在。吸入溶液劑有用吸人劑給槩。亦可將新穎化合物冷凍乾燥，凍乾煉物用於例如製備供注射用製劑。指示之調 Κ滅菌及/或含輔助劑如防腐劑、稞定劑及/或乳化劑、供影饗滲透》之鹽、緩衝物筲、著色爾嗅物®。若須要彼等亦可含一戎多種另外之活性例如一或多棰維生素。發明之物質一般Μ類似於其他已知、商桊上可得但尤其類似於歐洲專利ΕΡ-Α-459 256中所述之化 *較佳地Κ約5毫克及〗克間之劑量，特別每劑 5 0輿5 00毫克之間。每日劑量較好於約〇. 1與公斤特別是1與10奄克/公斤體重之間。然而對者之特殊劑鼉依各種因素而定，例如所用之特殊活性、年聆、體重、一般健康狀況、性別、飲食給藥途徑、排泄速度7使用之併用槩劑及施κ治疼病之藤置性。Κ 口 §ί為佳。及下文中所有潘度皆M t；表示。於下面簧例中· 逐步廣理”意即* m爾要加水、調pH至2輿8之 22 冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規潘（2丨0Χ297公釐） (锖先閱婧背面之注意事項其填寫本育) 装· ,1Τ 第841 06938號專利申請案中文說明書修正頁（86年1月 A7 'B7 425332 五、發明説明（間（依g的產物之组成而定）*以乙酸乙酯或二氯甲烷抽提，分離兩相，有楗相於M a2S〇4上乾燥並藉蒸發濃结，殘留物藉唇析法於矽膠上及/或结晶法純化。當指示分子虽時*刖有用之質譜值為” Μ ”表示而快速原子撞擊FAB值由 "Μ + ] ”表示。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） •22a- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 425392 A7 B7____ 五、發明説明（20 ) 實例1 將1克4-(2-氧-5-羥甲基啤唑啶-3-基）苄猜〔根據EP 300 272可得〕（溶於12笔升乙脯）於16°下加至3.6克二水合瞵酸二氪納、3.9克餳過碘酸納及36亳克RuCU於 23奄升水/ 2,3奄升二氮甲烷中之溶液。反應混合物於室溫攪拌12小時，過濾並予以慣用之逐步處理。真空蒸發濃縮至乾得3-(4-氰笨基）-2-氧-5-噚唑啶羧酸，b.p. 204° 〇實例2 將27.9克3-(4-氰笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羧酸〔根捶實例 1可得〕及26.4克氛化羥銨，於750奄升甲酵及30奄升水中於53. 4克碳酸納存在下煮沸5小時。以吸氣濾下形成之沉教甲酵洗並乾燥。MHC1處理得3-[4-(胺基（羥亞胺基）甲基）笨基]-2-氧-5-啤唑啶羧釀鹽酸鹽，B.P. 205-208° ° 實例3 將13.9克3-[4-(胺基（羥亞胺基）甲基）苯基]-2-氧-5-D? 唑啶羧酸〔根捶寅例2可得〕溶於210奄升冰乙酸，加 11· 3克氛甲酸三氯甲酯，混合物鮝沸3小時。再將其冷卻至室溫並施以慣用逐步處理。得3-[4-(5-氧-1,2,4-唔二唑啉-3-基）苯基]-2-氧-5-哼唑啶羧酸，n.p. 250-253。〇實例4 將3.0 3克甲基嗎啉加至2.91克3-[4-(5 -氧-1,2,4-聘 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閡讀背面之注意事項ί 、寫本頁) f

經濟部中夾標率局貝工消费合作社印製厂 4 2 5 3 9 2 A7 B7 ^___________™ 五、發明説明（21 ) 二唑啉-3-基）苯基]-2-氧-5-嗶唑啶羧酸〔根據實例3可得〕、2.77克六氫吡啶-4-羧酸第三丁酯、2.02克卜羥基笨並三唑及2,86克K-(3-二甲胺丙基）-H’_乙基羰化二亞胺鹽酸鹽於20毫升DMF中之混合物於室溫攪拌5小時，阐後滴加200奄升水並激烈攪拌* »下形成之结晶性沉澱，再溶於90毫升二It甲烷*琨合物於Ha2S〇4上乾燥。溶液真空濃縮，所得之油與乙醚攪拌得1-(3-[4-(5-氧-1,2,4-聘二唑啉-3-基）笨基]-2-氧-5-鸣唑啶羰基）六氫吡啶-4-羧酸第三丁酷，· P. 171-175° 。類似地可得下列，賴由將3-[4-(5-氧-1,2,4-嗶二唑啉 -3-基）苯基]-2-氧-5-聘唑啶羧酸與2-(六氫吡啶-4-基）乙酸第三丁酯反應： 2-{卜[3-(4-(5-氧-1,2,4-嗶二唑啉-3-基）苯基）-2-氧-5-啤唑啶羰基]六氫吡啶-4-基）乙酸第三丁酯；與2-(六氫吡啶-4-基）乙酸乙酯反應·· 2-{1-[3-(4-(5-氧-1,2,4-吗二唑啉-3-基）苯基 )-2-氧-5-嗶唑啶羰基]六氪吡啶-4-基}乙_乙酯； π.ρ. 178-181° ；

I 與2-(六氫吡啶-4-基-氧）乙酸第三丁酯反應： 2-{1-[3-(4-(5-氧-1,2,4-噚二唑啉-3-基）苯基 )-2-氧-5-噚唑啶-羰基]六氫吡啶-4-基-氧基}乙酸第三丁酯；m. P, 180-181° ; 與2-(六氬吡啶-3-基-氧基）乙酸第三丁酯反應： 2-{卜[3-(4-(5-氧-1,2,4-啤二唑啉-3_基）苯基 —2 4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2〖0Χ297公釐）請先閲讀背面之注意事項ίν,寫本頁) 、?τ 425392 A7 B7 五、發明説明（ 22 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 )-2-氧-5-啤唑啶敢基]六氫吡啶-3-基-氧基）乙酸第三丁酯；tt.P. 92-95° ; 與2-(2 -氧-六氫吡畊基）乙酸第三丁薛反應： 2- (4-[3-(4-(5-氧-1,2,4-聘二唑啉-3-基）笨基 )-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-2-氧-六氫吡畊基}乙酸第三丁酯；m.p· 155-157° ; 與（2R)'2-胺基丙酸第三丁醅（H-Ala-OBut)反應： (2R)-2-(3-[4-(5-氧-1,2,4-嗶二唑啉-3-基）苯基 )-2-氧-5-噚唑啶羰胺基}丙酸第三丁酯；m.p. 105-107。；與（2R)-2-胺基丙酸甲酯（Η-Ala-OMe)反應： (21?)-2-{3-[4-(5-氧-1,2,4-嗶二唑啉-3-基）笨基 )-2-氧-5-嗶唑啶羰胺基}丙酸甲酯；a.p. 199-201° * 輿（2R)-2-胺基琥珀酸二第三丁酯（H-Asp(OBut)OBut ) 反懕： (2R)-2-〖3-[4-(5-氧-1,2,4-噚二唑啉-3-基）笨基 )-2·•氧-5-聘唑啶羰胺基）琥珀酸二第三丁酯；m.p, 175-176° ；與3-胺基丙酸第三丁酯（H->3Ala-0But)反應： 3- {3-[4-(5-氧-1,2,4-嗶二唑啉-3-基）笨基）-2-氧 -5-晖唑啶羰胺基）丙酸第三丁酯；m，p. 143-146 ° ; 與3-胺基丙酸甲酯（H-/3 Ala-0 Me)反應： 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項ί.ν寫本頁) 425392 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（23 ) 3-{3-[4-(5-氧-1,2,4-噚二唑啉-3-基）苯基）-2-氧 -5-噚唑啶羰胺基}丙酸甲酯；m,p. 230-232° ; 與（2R)-2-胺基-3-(4-羥苯基）丙酸第三丁酯（H-Tyr-OBut )反應： (2R)-2-(3-[4-(5-氧-1,2,4-噚二唑啉-3-基）苯基 )-2-氧-5-噚唑啶羰胺基）-3-(4-羥笨基）丙酸第三丁 m ；與（2R)-2-胺基- 3-(4 -甲氧笨基）丙酸第三丁酯（H-Tyr-(OMe)-OBut )反應： (2R)-2-{3-[4-(5-氧-1,2,4-噚二唑啉-3-基）笨基 )-2-氧-5-噚唑啶羰胺基）-3-(4-甲氧笨基）丙酸第三丁醋；與3-H-苯乙胺基丙酸第三丁酯反應·· 3-{3_[4-(5-氧-1,2,4-噚二唑啉-3-基）笨基）-2-氧 -5-啤唑啶羰基}-(N-苯乙基）胺基）丙酸第三丁酯；與2-六氫吡畊基乙酸苄酯反應： 2- {1-[ 3-(4-(5-氧-1,2,4-晖二唑啉-3-基）苯基）-2- 氧-5-噚唑啶羰基]六氫吡畊-4-基}乙酸苄酷，b.p. 165-170° ；與3-六氫吡畊基丙酸苄酯反應： 3- (1-[3-(4-(5-氧-1，2,4-啤二唑啉-3-基）笨基）-2- 氧-5-噚唑啶羰基]六氫吡哄-4-基）丙酸苄酯，m.p. 150-153° 。實例5 (請先閱讀背面之注意事項·^ ^寫本頁) _- 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 2 5 3 〇 . Α7 ' Β7 五、發明説明（24 ) 將1.37克l-{3-[4-(5-氧-1,2,4-噚二唑啉-3-基）笨基 ]-2_氧-5-噚唑啶羰基}六氩吡啶-4-羧酸第三丁酯溶於 50毫升甲醇並於雷尼鎳上氫化。隨後將反應混合物過濾，濾液真空澹縮。所得產物K 20毫升乙酸乙酯處理並加熱· 冷卻後產物以吸氣過濾。得1-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰基}六氫吡啶-4-羧酸第三丁酯，π.ρ. 160° 。類似地得下列，藉由將5-氧-1,2,4-嗶二唑啉基适原性地裂解· 自2-[1-[3-(4-(5-氧-1,2,4-晖二唑啉-3-基）苯基）-2-氧 -5-喟唑啶羰基}六氩吡啶-4-基}乙酸第三丁酯： 2-Cl-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基}六氫吡啶 -4-基}乙酸第三丁酯；自 2-U- [3 - (4- (5-氧-1 ,2, 4-晖二唑啉-3-基）笨基）-2-氣 -5-嗶唑啶羰基}六氬吡啶-4-基）乙酸乙酯： 2-U-[3 -(4-胖苯基）-2-氧-5-氧-5-噚唑啶羰基）六氬吡啶-4-基）乙酸乙酯，m.p, 210-211° ; 自2-{1-[3-(4_(5-氧-1，2,4-啤二唑啉-3-基）苯基）-2-氧 -5-嗶唑啶羰基）六氫吡啶-4-基-氧}乙酸第三丁酯： t 2-(l-[3-(4-脖苯基）-2-氧-5-啤.唾啶羰基}六氫吡啶 -4-基-氧基）乙酸第三丁酯，B.p. 1〇〇° ; 自 2-(1-[3-(4-(5-氧-1,2,4-晖二唑啉-3-基）笨基）-2-氧 ’5-噚唑啶羰基}六氫吡啶-3-基氧基）乙酸第三丁酯： 2-il-[3-(4-脒苯基>-2-氧-5-噚唑啶羰基）六氪吡啶 -3-基-氧基）乙酸第三丁酷，Β.ρ. 139-144° ;

本紙張準(CNS )A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂 B7 五、發明説明（25) 自2-(4-[3-(4-(5-氧-1,2,4-嗶二唑啉-3-基）笨基）-2-氧 -5-吗唑啶羰基]-2-氧-N-六氩吡畊基}乙酸第三丁酯：

2- {4-[3·(4-胖笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰基]-2-氧-H -六氫吡哄基）乙酸第三丁酯*··ρ· 165-167° ; 自（21〇-2-{3-[4-(5-氧-1,2,4-嗶二唑啉-3-基）苯基）-2-氧-5-鸣唑啶羰胺基}丙酸第三丁酯： (21ί)-2-[3-(4-胖笨基）·2-氧-5-嗶唑啶羰胺基]丙酸第三丁醋，β. Ρ. 173-175° ; 自（21?)-2-(3-[4-(5-氧-1,2,4-噚二唑啉-3”基）苯基）-2-氧-5-喟唑啶羰胺基}丙酸甲酯： (2R)-2-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-啤唑啶羰胺基]丙酸甲酯，乙酸鹽，m. p . 190-192° ; 自（2R)-2-{3-[4-(5-氧- l，2,4-晖二唑啉-3-基）苯基）^·2-氧-5-嗶唑啶羰胺基}琥珀酸二第三丁酯： (2il)-2-[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰胺基]琥珀酸二第三丁酯*乙酸鹽，n.p. 242 ° ; 自 3-[3-[4-(5-氧- l,2,4-啤二唑啉-3-基）笨基）-2-氧-5-曙唑啶羰胺基}丙験第三丁酷： I - 3 -[3-(4-脒笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰胺基]丙酸第三丁酯，m , P . 1 δ 4-167。；經濟部中央標準局員工消費舍作社印製 (請先閱讀背面之注意事項Γ^寫本頁) 自 3-{3-[4-(5-氧- l，2,4-嗶二唑啉-3-基）笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰胺基}丙_甲_: 3- [3-(4-胖苯基）-2-氧-5-晖唑啶羰胺基]丙酸甲酯，乙酸邇，m. ρ· 207-209° ; -28 - j紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格（210X297公楚） A7 425332 B7 五、發明説明（26 ) (請先閣讀背面之注意事項(\寫本頁) 自（21〇-2-(3-[4-(5-氧-1，2,4-噚二唑啉-3-基）笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰胺基}-3-(4-羥笨基）丙酸第三丁酯： (2R)-2-[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰胺基]-3 -(4-羥苯基）丙酸第三丁醋；自（21〇-2-{3-[4-(5-氧-1，2,4-嗶二唑琳-3-基）苯基）-2-氧-5-D?唑啶羰胺基}-3-(4-甲氧苯基）丙酸第三丁酯： (2R) - 2-[3 - (4-胖苯基卜2-氧-5-啤唑啶羰胺基]-3 -(4-甲氧笨基）丙酸第三丁酯；自 3-{3-[4-(5-氧-1,2,4-啤二唑啉-3-基）苯基）-2-氧-5-噚唑啶羰基-(H-笨乙基）胺基}丙酸第三丁酯： 3-[3-U-胖苯基）-2-氧，5-噚唑啶羰基- (N-笨乙基）胺基]丙酸第三丁酯；自2-{1-[3-(4-(5-氧-1,2,4-晖二唑啉-3-基）苯基）-2-氧 -5-噚唑啶羰基]-六氫吡畊-4-基）乙酸苄酯： 2- {1-[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-噚唑啶羰基]-六氫吡畊 -4-基）乙酸苄酷；自 3-{l-[3-U-(5-氧-1,2,4-嗶二唑啉-3-基）笨基）-2-氧 -5-嗶唑啶羰基]六氳吡畊-4-基）丙酸苄_ : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3- U_[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基卜六氩吡畊 -4-基）丙酸苄酷；實例6 將0.41克1-[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基）-六氫吡啶-4-基-羧酸第三丁酯於40奄升HC1醚溶液中*於室溫下播拌2小時。以吸氣濾下形成之沉澱•再以20奄升醚洗 _- 29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）卜 4 2 5 3 9 :::: _ A7 _B7_^_ 五、發明説明（27 ) 。產物再M5毫升乙脯於60°處璀10分•混合物冷卻至室溫，產物Μ吸氣濾下並以少許乙腈洗。得卜[3-U-眯苯基 )-2-氧-5-噚唑啶羰基]-六氫吡啶-4-羧酸，鹽酸鹽， ι.Ρ. 184"(分解）。類似地得下列，_由將對應之酯水解* 自2-{1-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-啤唑啶羰基]六氫吡啶-4 -基}乙酸第三丁醅： 2-U-[3-(4-眯笨基）-2-氧-5-啤唑啶羰基}六氪吡啶 -4-基}乙酸，«酸鹽；自2-{1-[3-(4-脒笨基）-2-氧-5-啤唑啶羰基]六氫吡啶-4 -基-氧基）乙酸第三丁酯： 2-U_[3-(4-胖苯基>-2-氧-5-啤唑啶羰基]六氫吡啶 -4-基-氧基}乙酸，鹽酸鹽；B.P. 170-175° (分解 )：自2-{l -[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-噚唑啶羰基]六氫吡啶-3 •基-氧基}乙酸第三丁 SI : 2-{1-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]六氫吡啶 -3-基•氧基}乙酸，鹽酸鹽；H.P. 127-129° ; * 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注^^項一寫本頁自2-[4-[3-(4_胖苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-2-氧-N-六氫吡畊基}乙酸第三丁酯： 2-{4-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-喟唑啶羰基]-2-氧4 -六氢吡畊基）乙酸，鹽酸鹽；m.p. 68-70° ；自（2R)-2-[3-(4-眯笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰胺基]丙酸第三丁 _ : -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） Λ 425392 Α7 Β7 五、發明説明（28 ) (2R) -2-[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-啤唑啶羰胺基]丙酸，鹽酸馥；n.P. 190-204° ; 自（2R)-2-[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-啤唑啶羰胺基]琥珀酸二第三丁 _ : (2R)-2-[3-(4-脒笨基>-2-氧-5-晖唑啶羰胺基]琥珀酸*鹽酸鹽；H.P. 308-3104 (分解）；自3-[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-D?唑啶羰胺基]丙酸第三丁酯 * * 3- [3-(4-脒苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰胺基]丙酸*鹽酸鹽；m. P. 243-244° (分解）；自（2R)-2-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰胺基卜3-(4-羥苯基）丙酸第三丁酯： (2R)-2-[3-(4-脒苯基）-2-氧-5-噚唑啶羰胺基]-3-( 4- 羥苯基）丙酸_，鹽酸鹽；自（2R)-2-[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-噚唑啶羰胺基]-3-(4-甲氧苯基）丙酸第三丁酯： (2R)-2-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰胺基]-3-( 4-甲氧笨基）丙酸酯•鹽酸鹽；自（2R)-2-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-晖唑啶羰基-(H-笨乙基 )胺基]丙酸第三丁鷗：經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) (2R)-2-[3-(4-牌笨基）-2-氧-5-鸣唑啶羰基- (H-苯乙基）-胺基]丙酸酯，鹽酸鹽。實例7 將1.0克2-U-[3-(4-胖苯基）-2-(氧-5-B?唑啶羰基]- _- 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '425392 A7 _ _B7__ 五、發明説明（29 ) 六氫吡畊-4-基}乙酸苄酯於Pd/C上，於100毫升甲醇及 5 0奄升DMF之混合液中催化性地氫化直至氫之吸收終了。隨後過濾反應混合物並予K慣用之逐步處理。粗產物與醚之擯拌及乾煉得2-Π-[3-(4-脒苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基卜六氩吡畊-4-基}乙酸，π, ϊ>, 220-225 ° (分解）。下列類似地自3-U-[3-(4-脒笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰基卜六氫吡哄-4-基}丙酸苄酯製備： 3-Π-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰基]-六觝砥畊 -4-基}丙酸 * b. p. 255-258° (分解）。實例8 類似於寅例4 ，笨基丙胺酸第三丁酯及3-(4-氰笨基 )-2-氧-5-嗶唑啶羧酸〔可根據實例1製得〕之反應得 (2R)-2- [3-(4-氰苯基）-2-氧-5-噚唑啶羰基]-3-苯基丙酸第三丁酯，m.p. 72° 。下列類似地藉將3-(4-氰笨基）-2-氧-5-啤唑啶羧酸與六氫吡啶-4-羧酸苄酯反應而得：卜[3-(4-氰笨基）-2-氧-5-吗唑啶羰基]六氫吡啶-4-羧酸苄酯· FAB (M+ 1) : 434 ;

I 與2- (4-六氫吡啶氧基）乙酸第三丁酯反應而得： Μ濟部中央橾隼局貝工消費合作社印裝 (請先55讀背面之注意事項寫本頁 2-il-[3-(4-氰苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]六氫吡啶氧基 )乙酸第三丁酯，n.t>. 126-127° 。寅例9 將2.3克3-U-氰笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基氯（Β.Ρ. 148- 150 ° ;可得自該酸與草醢氛反應）與1當量卜六氫 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 425392 A7 _B7___ 五、發明説明（3Q ) 吡畊基乙酸苄釀》酸建於100毫升二氣甲烷中、於5-奄升三乙胺存在下，於室溫下反應。慣用之逐步處理得2-U-[3-(4-氰苯基）-2-氧-5-Π?唑啶锇基]-4-六氫吡畊基}乙酸苄基 * a. P. 13卜 132° 。實例10 將2.6克（2R) -2 - [3- (4-镇笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰胺基卜3-苯基丙酸第三丁酯〔依實例8可得〕溶於由30奄升吡啶與5亳升三乙胺所成之溶媒混合液中*混合物攪拌1.5 小時並以冰冷卻，並於此期中不斷通SH2S氣體。反應混合物皤後於室溫攪拌2 4小時。藉蒸發濃縮及憤甩逐步處理得（2R)-2-[3-(4-硫代胺甲醢苯基卜2-氧-5-晖唑啶羰胺基 ]-3-苯基丙酸第三丁酯，H.P. 185-186° 。類似地可得下列：自1-[3-(4-氰笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰基]-六氫吡啶-4-羧酸苄酯： 1- [3-(4-碕代胺甲醢笨基>-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-六氫吡啶-4-羧酸苄酯*·.ρ. 167-169° ; 自2-U-[3-(4-氰笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰基]-4-六氫吡啶氧基}乙酸第三丁酯： 2- {l-[3-U-硫代胺甲醢苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基] -4-六氫吡啶氧基}乙酸第三丁酯，n.p. 190-191° > 自2-(卜[3-U-氰笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-4-六簠吡啶氧基}乙酸苄酯： -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項ί. ν寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製，425 3 92 A7 B7五、發明説明（W ) 2-U-[3-(4-硫代胺甲_苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基] -4-六氫吡啶氧基}乙酸苄酯。實例11 將0,9 2克（2门-2-[3-(4-硫代胺甲釀笨基卜2-氧-5-噚唑啶羰胺基]-3-笨基丙酸第三丁酷[依實例10可得〕溶於 15奄升丙酮•並加1.7 5毫升甲基碘。溶液於室溫攪拌2小時並予以習用逐步處理。得（2R)-2-[3-(4-亞胺基（甲硫基 )甲苯基）-2-氧-5-啤唑啶羰胺基]-3-笨基丙酸第三丁酯 f 1氫缺酸鹽，m.p. 140° 。類似地得下列：自1-[3-(4-碕代胺甲醢笨基）-2-氧-5-晖唑啶羰基]-六氫吡啶-4-羧酸苄酯：卜[3 -(4-亞胺基-(甲碴基）甲笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-六氫吡啶-4-羧酸苄酷，氫碘酸鹽* H.P.86-91° > 自2-{1-[3-(4-碕代胺甲醣笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-4 -六氫吡啶氧基）乙酸第三丁酯： 2-U_[3-(4-亞胺基-(甲疏基）甲笨基）-2-氧-5-噚唑啶祭！基]-4-六氳吡啶氧基）乙酸第三丁酯，a.p.157° » 自2-{卜[3-(4-硫代胺甲睡笨基）-2-氧-5-啤唑啶羰基]-4 -六氬吡畊基}乙酸苄酯： 2-{1-[3-(4-亞胺基-(甲碕基）甲苯基）-2-氧-5-噚唑啶羰基]-4-六氩吡畊基）乙酸苄酯。 (請先閲讀背面之注意事項(¾馬本頁) 訂一 3 4 _ 一本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公 -425 3 92 A7 A7 B7 _____—---------— 五、發明説明（32) 實例12 將0.45克（2R )-2-[3- (4-亞胺基-(甲硫基）甲苯基）-2-氧 -5-噚唑啶羰基]-3-笨基丙酸第三丁酯〔依賁例11可得〕懸浮於5毫升甲酵、0.47克乙酸銨，混合物於室溫攪拌 2 4小時，再加10毫升链至反應混合物，將形成之沉毅分離除去。藉蒸發濃縮，有用之逐步處理再以冰乙酸處理得 (2!?)-2-[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰胺基]-3-苯基丙酸第三酯•乙酸鹽，a.P. 191-192° 。類似地製得下列：自1-[3-(4_亞胺基-(甲确基）甲笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基 ]-六S吡啶-4-羧酸苄酯： 1- [3-(4-脒笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]六氫吡啶-4- 羧酸苄歯，乙酸鹽，》.P. 197-199° ; 自2-U-[3-(4-亞胺基-(甲硫基）甲苯基）-2-氧-5-啤唑啶羰基]六氫吡啶氧基}乙酸第三丁酯： 2- {卜[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-吗唑啶羰基]-4-六氫吡啶氧基}乙酸第三丁酯·β.ρ. 127-126° ; 自2-(1-[3-(4-亞胺基-(甲硫基）甲苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-4-六氫吡畊基}乙酸苄酸：經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 2-U-[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-鸣唑啶羰基卜4-六氫吡畊基）乙酸苄酯，乙酸鹽。實例13 將0.25克（2R) -2-C3-U-脒笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰胺基卜3-苯基丙酸第三丁賄（依賁例12可得）於10奄升三氟乙 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -425 3 9 2 A7 B7五、發明説明（33 ) 酸中於室溫下攪拌至完成水解。随後濃縮反應混合物，殘留物重禊以甲苯洗。Μ乙酸乙酯處理得（2R)-2-[3-(4-眯苯基）-2-氧-5-噚唑啶羰胺基]-3-笨基丙酸，三氟乙酸鹽，FAB (H + 1) : 397 。藉由將B例12之對懕之酷水解，類似地得下列：卜[3-U-胖笨基）-2-氧-5-晖唑啶羰基]六氬吡啶-4-羧酸，三氟乙酸鹽； 2-{1-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-4-六氫吡啶氧基）乙酸，三氟乙酸鹽ί 2- {1-[3-(4-胖苯基）-2-氧-5-嗶唑啶黎基]-4-六氫吡哄基 )乙酸，三氟乙酸鹽。實例14 將23. 2克3-(4-氛笨基）-2-氧-5-噚唑啶羧酸〔依實例1 可得〕與33.0克二碳酸二第三丁酯於1000毫升甲酵及110 奄升IN KaOH溶液中*於Pd/C上一起氫化直至氬之吸收停滯。將溶液真空濃縮。習用之逐步處理得3 -(4-第三丁氧羰胺甲苯基）-2-氧-5- D?唑啶羧酸* m.P. 166° 。實例15 » 類似實例4 >將3-(卜六氫吡畊基）丙酸苄酯與3-(4-第三丁氧羰联甲笨基）-2-氧-5-噚唑啶羧酸反想得 3- (4-第三丁氧羰胺甲笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-4-六氣吡哄基）丙酸苄醅，b.p. 128-130° 。類似地得下列，藉由將3-(4-第三丁氧羰胺甲笨基）-2-氧-5-啤唑啶羧酸 ----：---,----{衣 I 請先閲讀背面之注意事項寫本頁訂- _____-36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 425 3 92 經濟部中央標隼局負工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（34) 與六氫吡啶-4-羧酸苄醏反應： 1- [3-(4-第三丁氧羰胺甲笨基）-2-氧-5-聘唑啶羰基 ]六氫吡啶-4-羧酸苄酯；與2-(4-六氫吡啶氧基）乙酸第三丁酯反應： 2- {卜[3-U-第三丁氧羰胺甲笨基）-2-氧-5-啤唑啶羰基]-4-六氫吡啶氧基}乙_第三丁酯· ι.ρ. 115 -119° ; 與2-<4-六氢吡畊基）乙酸苄_反應： 2-U_[3-(4-第三丁氧羰胺甲笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-4-六g吡哄基}乙酸苄酯，β·ρ· 121° ; 與4-六氫吡啶羧酸第三丁酗反應： 1-[3-(4-第三丁氧羰胺甲苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基 ]-4_六氳吡啶羧酸第三丁酯，ι.Ρ. 63.5° ; 與（210-2-胺基-3-笨基丙酸第三丁_反應： (2R)-2-[3-(4-第三丁氧羰胺甲苯基）-2-氧-5-嗶哇啶羰肢基]-3-笨基丙酸第三丁g|，》.P. 68-69° 。實例1 6 將1.5克3-{1-[3-(4-第三丁氧羰胺甲苯基）-2-氧-5-晖

I 唑啶羰基]-4-六氫吡畊基）丙酸苄酯於50奄升DMF中於 5» Pd/C上氪化。習用之逐步處理後•粗產物溶於由二氯甲烷/甲醇/冰乙酸（ 70 : 30:2 )所组成之溶媒混合液中，並於矽膠上靥析。產物與醚研磨得3-{1-[3-(4_第三丁氧羰胺甲笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-4-六氣吡哄基}丙酸 f m*p. 76-78° 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項(心寫本頁) 訂 425 3 9 A7 B7 五、發明説明（35) 實例17 將0.53克2-U-[3- U-第三丁氧羰胺甲笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-4-六氬吡啶氧基）乙酸第三丁酯於1〇奄升三氟乙酸中，於室溫攪拌。習用之逐步處理後，粗產物與链研麝再乾嫌。得2-{1-[3-(4-胺甲笨基）-2-氧-5-噚唑啶羰基 ]-4-六氫吡啶氧基}乙酸*三氟乙酸篇；PAB(M + 1): 378 〇類似地得下列：自（2R )-2-[3-(4-第三丁氧羰胺甲苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-3-笨基丙酸第三丁酯： (2R)-2-[3-U-胺甲苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-3-苯基丙酸，三氟乙酸嫌* β.ρ_ 178-185β 。實例18 將0.5克1-[3-(4_第三丁氧羰胺甲苯基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]-六氫吡啶-4-羧酸第三丁酯於10奄升三氟乙醸中 •於室溫攫拌。將溶液真空湄縮。粗產物隨後Μ鹽酸醚液處理•以吸氣濾下並乾嫌。得1-U-(4-胺甲笨基）-2-氧 -5-晖唑啶羰基六氫吡啶-4-羧酸，鹽酸鹽，b.p. 256 -258° (分解）。經濟部辛央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項>"'寫本頁) 實例19 將0.43克3-{1-[3-(4-第三丁氧羰胺甲苯基）-2-氧-5-噚唑啶羰基]-4-六氫吡哄基}丙酸，乙酸鹽於30毫升HC1醚液中*於室溫下播拌。以吸氣濾下形成之沉澱· Μ少許醚洗並乾埭。得3-(1-[3-(4-胺甲笨基）-2-氧-5-啤唑啶羰基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 425 425 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（36 ) ]-4-六氫毗畊基）丙酸，二翹酸邇，B,p. 184-186。。實例20 將0.74克2-U-[3-(4-第三丁氧羰胺甲笨基）-2-氧-5-啤唯啶羰基]-4~六氫吡哄基}乙酸鹽於30奄升HC1溶液（於乙酸乙磨中）於室溫下攪拌。烴由吸氣濾下形成之沉教， Μ少許乙酸乙睡洗並乾嫌。得2-{1-[3-(4-胺甲苯基）-2-氧-5-啤唑啶羰基]-4-六氫吡哄基}乙酸苄醏》二_酸鹽， »·Ρ. 224-226。 ° 實例21 將0.6克2-{1-[ 3-(4-胺甲笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基卜4-六氫吡畊基}乙酸苄酯，二鹽酸鹽，於Pd/C上，於 30奄升甲酵、5奄升水及5奄升冰乙酸之混合液中氫化。反應混合物過濉，濾液真空濃箱。粗產物與乙酸乙馥研磨得2-U_[3-(4-胺甲苯基）-2-氧-5-噚唑啶羰基]-4-六氫吡哄基}乙酸•二鹽酸鹽，η.P. 91° (分解）》實例22 將5.4克3-(4-胺甲笨基）-2_氧-5-嗶唑啶羧酸懸浮於 7 0奄升1'1^。滴加35毫升11<“011並攒拌。隨後滴加6,6

I 克4-氰笨豳氯於60毫升THF中之溶液。加1 N HaOH維持溶液之pH於9與10,5之間。反應發生後，混合物M2 N HC1 酸化於pH 1。除去溶媒，殘留物K吸氣濾下並以水洗。得 3-[4-(4-氰笨醣胺甲基）笨基]-2-氧-5-吗唑啶羧酸，機.P. 234。〇類似地得下列，藉將3-(4-胺甲笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羧 _- 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公董） (請先閱读背面之注意事I 寫本頁) 訂 "~ 4 25 3 9. A7 ___B7___ 五、發明説明（37 ) 與酸> 氛羰胺苄騁反應： 3-{4-[3-(4-氰笨基甲基]笨基}-2-氧-5-聘唑啶羧酸〇實例23 類似於實例10*將3-[4-(4-氰苯釅胺甲基）苯基]-2-氧 -5-啤唑啶基羧酸與疏化氫反應得3-[4-(4-硫代胺笨醢基苯醻胺甲基）笨基]-2-氧-5-嗶唑啶羧酸，H.P. 105-110° 〇類似地得下列化合物，_由將3-{4-[3-(4-氰苯基）脲甲基]笨基}-2_氧-5-啤唑啶羧酸與硫化氫反應：3-U-3-U -碕代胺甲皤笨基）腺甲基]笨基）-2-氧-5-噚唑啶羧酸。實例24 類似於寅例11，將3-[4-(4-硫代肢甲釀基笨醢胺甲基）苯基]-2-氧-5-嗶唑啶羧酸與甲基碘反應•得3-U-U-亞肢基（甲硫基）甲苯醣胺甲基）笨基]-2-氧-5-嗶唑啶羧酸* 氫碘酸驩，m.P. 209° 。經濟部中央標準局員工消费合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項ί,、寫本頁) 類似地得下列化合物，藉由將3-(4-[3-(4-硫代胺甲醢笨基）腙甲基]苯基卜2-氣-5-噚唑啶-羧酸與甲基碘反應： 3-{4-[3-(4-亞胺基（甲硫基）甲笨基）-腺甲基]苯基]-2-氧 -5-噚唑啶羧酸苄酯。實例25 類似於實例12，將3-[ 4-(4-亞胺基（甲碕基）甲笨醣胺甲基）-苯基]-2-氧-5-嗶唑啶羧8與乙酸銨反應得3-[4-(4 -脒基笨醢胺甲基）苯基]-2-氧-5-噚嗖啶羧酸，醋酸鹽，一 4 0 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐） 4 2 5 3 9 l A7 _________B7___ 五、發明説明（38) a.P. 294° 。利用3-{4-[3-U-亞胺基（甲硫基）-甲苯基）-腺甲基]笨 ΙΠ-2-氧-5-嗶唑啶羧酸苄醋與乙験銨反應可獲得下列化合物：3-{4-[3-(4_胖笨基）豚甲基]笨基]-2-氣-5-嗶唑啶羧酸，乙酸鹽。實例26 類似於實例21，自3-[ 4-(4-胖基苯醢胺甲基）苯基]-2-氧-5-鸣唑啶-羧酸苄酯開始除去苄酯基得3-[4-(4-胖基笨鷗胺甲基）笨基]-2-氧-5-嗶唑啶羧酸。類似地得下列化合物，薄由自3-{4-[3-(4-胖笨基）腺甲基]笨基）-2-氧-5-啤唑啶基羧酸苄酯Η始除去苄酯：3-{ 4-[3-(4_胖苯基）腺甲基]苯基}-2-氧-5-嗶唑啶基羧酸。實例27 將3.36克3- (4-第三丁氧羰胺甲笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羧酸〔依實例14可得：ιι.ρ. 166° ]於室溫· 30毫升醚與 30奄升二噚烷（已預先KHC1氣髑飽和）之混合液中攪拌 1小時。再Κ吸氣濾下沉濺並Μ醚洗。得3-(4-胺甲笨基 )-2-氧-5-啤睡啶羧酸，i.p. 2U-212·。實例28 經濟部中央樣隼局—工消費合作杜印製 ---:---‘----f 衣-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 將0.22克（2R )-2-[3-<4-氰笨基）-2-氧-5-0?唑啶羰胺基 ~3-笨基丙酸第三丁酯〔依實例8可得〕於室溫、5奄升三氣乙酸中播拌1小時。溶液再真空濃縮，殘留物與醚研磨。得（210-2-[3-(4-氰笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰胺基]-3 -笨基丙酸，三氟乙酸1。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐）經濟部中央標準局貝工消«合作社印製 -4 2 5 3 ^^- A7 B7 五、發明説明（39 ) 實钶29 將0.26克3- [4-胺基（羥亞胺基）甲笨基]-2-氧，5-啤唑啶羧酸[依實例2可得〕於10¾升冰乙酸及10¾升乙酸酐之混合液中煮沸2小時。反應溶液真空灌煽，殘留物自醚中結晶。得3-[4-(5-甲基-1,2,4-噚二唑_3-基）苯基]-2-氧 -5-啐唑啶羧酸，b.p. 215-218。。實例30 . 將1.06克3-[4-胺基（羥亞胺基）甲苯基]-2-氧-5-嗶唑啶羧酸〔依實例2可得〕及1·47克氛乙醢氛於20毫升冰乙酸中煮沸2小時。反應溶液真空濃縮，殘留物自醚中结晶。得3-[4-(5-氛甲基-1, 2· 4-嗶二唑-3-基）苯基]-2-氧-5-晖唑啶羧酸 * β. Ρ, 178-181。。實例31 將1.32克3 -〔4-胺基（羥亞胺基）甲笨基]-2-氧-5-噚唑啶羧験〔依實例2可得〕及4.44克Η-(氯羰甲基）酞豳亞胺於 20毫升冰乙酸中煮沸2小時。反應溶液冷至室溫並以吸氣濾下沉澱，以醚及冰乙_洗並自乙酵中重結晶。得3-[4-(5-酞醜亞胺甲基-1,2 ,4-嗶二唑-3-基）笨基]-2-氧-5-嗶唑啶羧酸，π. ρ . 130-1 35 ° 。賁例32 將15克3-[4-胺基（羥亞胺基）甲笨基]-2-氧-5-嗶唑啶羧酸〔依實例2可得]於Pd/C上，於370毫升冰乙酸中並加 13毫升乙酸酐氬化，直至氫之吸收變得停滯。過》除去觸媒*棄«液。固體殘留物再以100奄升1 H HC1溶液及 — 42 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） ---^--------^ .衣-- 請先閱讀背面之注意事項Γ ‘寫本頁) 訂經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 ίτ - 4 2 5 ? A7 B7 五、發明説明（4()) 200毫升濃HC1溶液處理並通濾。真空港鍤含HC1之濾液 *濾下於此探作過程中析出结晶性殘留物。K少許水洗、乾煉得3-(4-胖笨基）-2-氧-5-噚唑啶羧酸•鹽酸鹽， n.P. 253-254。〇實例33 將0.8 7克卜[3-U-氰笨基）-2-氧-5-嗶唑啶羰基]六氳吡啶-4-羧酸苄醮〔依實例8可得〕、0.43克氯化羥銨及 0.89克}(32(：03於12.5«升甲酵中加0.5奄升水煮沸3小時。反應溶液隨後予K習用之逐步處理。得卜（3-[4-胺基（羥亞胺基）甲苯基]-2-氧-5-嗶唑啶羰基}六氫吡啶-4-羧酸苄酯* FAB(M+1) : 467及1-{3-[4-胺基（羥亞胺基）甲笨基]-2-氧-5-嗶唑啶羰基）六氫吡啶-4-羧験甲酯， FAB(M + 1):391之混合物。藉管柱層析法分齄兩物質（矽膠：二氣甲烷/甲酵93:7)。

實例34 L 4 將 1·12克 3-{3-[4-(5-氧-1,2,4-噚二睡^3-基）笨基]-2 -氧-5-晖唑啶羰胺基}丙酸甲酯〔依實例4可得〕於室溫 * 13.5奄升水及30奄升甲醇中並加1.35克K2C〇3攪拌3小 i 時。再將反應溶液施以習用逐步處理。得3-{3-[4-(5-氧 -1,2,4-啤二唑啉-3-基）苯基]-2 -氧-5-嗶唑啶羰胺基} 丙酸，a.P. 221-223·。下面霣例係有關醫第調配物：實例A :注射用小瓶將100克式I之活性化合物與5克Ha2HP04於3升二次一 43 — 本紙張尺度逍用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） I—^---,----ί .衣— 請先閱讀背面之注意事1.^寫本頁)

*tT 經濟部令央標準局負工消費合作社印製 --4 2 5 A7 _B7_五、發明説明（41 ) 蒸餵水中之溶液M2 H HC丨調至pH 6.5，使經滅菌過濉，懸浮於注射小瓶中*再於滅菌條件下冷凍乾燥•注射用小瓶以滅菌方式熔封。各注射用小瓶含5奄克活性化合物。實例B :栓劑將式I之活性化合物與100克大豆卵磷脂及1400克可可脂之混合物熔化•倒於塱模中並令冷卻。各栓劑含20毫克活性化合物。實例C :溶液劑自1克式I之活性化合物· 9.38克NaH2P04.2 H20 、 28.48克Na2HP04.12 H2〇及0.1克氮化苄烷銨於940毫升二次蒸繽水中製備溶液。調pH至6.8，使溶液成1升並以照射滅菌。此溶液可滴劑之形式使用。實例D :軟賫劑將500毫克式I活性化合物與99.5克凡士林於無菌情況下混合。實例E :錠劑將1公斤式I活性化合物、4公斤乳糖、1 . 2公斤馬羚 F 薯毅粉、0.2公斤滑石及0 . 1公斤硬脂酸錤之混合物，以習用方式加壓得各錠含10毫克活性化合物之錠劑。實例F :塗膜绽劑類似實例E將綻劑加E再以習用方式Μ蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、黃蕃膠及著色劑之塗膜塗佈。實例G :膠囊劑 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) *?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） A7 425392 B7 五、發明説明（42 ) 將2公斤式I活性化合物K習用方式充填硬明膠膠囊，致使各驂II劑含20奄克活性化合物。實例Η :安瓶將1公斤式I化合物於60升二次蒸餾水中之溶液使滅菌過》，使懸浮於安瓶内並於滅菌情況下冷凍乾煉· Κ滅菌方式將安瓶熔封。各安瓶含10毫克活性化合物。 —1^---一---4 采 —I (請先閱讀背面之注意事ask寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印褽 _-45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〖0 X 297公釐）

Claims

€84106938號專利申請案中文‘申請專利範圍修正本（89年π月) 8882P ABCD Sf - 4 253 9 2 六、申請專利範国 1 · 一捶式I之啤唑啶基羧酸衍生物及其生理上可接受之鹽茭/或媒合物， 0

X 式中 R1 為 CH, CSNRaR' CdtUSA, C( = HH)NH0H, C(=NH)NReR7, CH2HReR' CH2NHC〇-Ph-E或 D 為 OH, AS, -Nx- N-R3 或 —R， -R〇H2)n, 請先閲背之注意事項再 I 本頁訂經濟部中央捸準局貝工消費合作社印製〇 ,N: R2 N Ξ 為-CN, Y 為 CH2 * R2 烷基或 OH, 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS )戌4说糌（210X297公釐） 425 3 92 B8 C8 D87、申請專利範圍經濟部中央橾隼局貞工消费合作社印製 R 3 為-(C H 2 - C Ο 0 R 5 ， R 4 為-(C H 2 ) P - C 0 0 R 5 或-i: C Η 2 1 q -1〕- (C H 2 i r - C 0 0 R 5， AS 為胺基酸殘基，選自i\la、/3 -AU、Asp及Phe， R5，及R7各互相獨立，且為H或A ， m 為1 或2 ， n為3 > ϊ>為Ο或1 ， q為Ο ， r為2 ， s. P h 為伸笨基。 2. 根據申請專利輅圍苐1項之吗唑啶基羧酸衍生物，其為非對掌異構物。 3. 根據申請專利範圍第1項之喟唑啶基羧酸衍生物，其係選自：U) 2-[卜（3-(4-胺笨基）-2-氧-5-鸣唑啶羰基）六氫吡啶-4 -基-氧基]乙酸； (b) (2R)-2-[3-(4 -胖苯基卜2 -氧-5-噚唑啶羰胺基]琥珀酸； (c) 3-[3-(4-.昧笨基）-2-氧-5-腭唑啶羰胺基]丙酸； (d) 卜[3- (4-胖苯基）-2-氧-5-吗唑啶羰基]六氫吡啶-4 -狻酸第三丁醑； (e) (2R)-2-[3-(4-胖笨基）-2-氧-5-吗唑啶羰胺基]琥珀酸二第三丁酯； (f) 1- [3 - (4- (5-氧-1 , 2,4-吗二唑啉-3-基）笨基卜2-氧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝、1T 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 -5 -晖唑啶基：六氫吡哫-4 -羧酸苐三丁酯； U) 3 - [ 4 Μ胺基（,羥亞胺基）甲基_)苯基]-2 -氧 5 -晖唑咱羧酸； (h) (2R) - 2- ::3- (4-氰苯基）-2-氧-5-聘唑啶羰胺基]-3 -笨基丙酸；及 (1)3-[3-(4-(5-氧-1,2,4-噚唑啶-3-基）笨基]-2-氧-5 -哼唑啶羰胺基]丙酸。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1項之喟唑啶基羧酸衍生物之方法，其特徽為： a _) 將式I化合钧之官能衍生物以溶劑解離或氬解離爾處理釋放式I化合物，其中溶劑解離劑為強酸；或為 b) 將式II化合物 · (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

經濟部中央橾準局貝工消費合作社印策式中 R1 具申請專利範圍第1項所述之意義及 L 為C丨、S r、0 A、0H或易於進行親核性取代之反應性酯化之0H基或游離基* 本紙張尺度適用中因國家揉率（CNS ) A4規展（210X297公釐） A84 25 3 92_I六、申請專利範圍於一質子性或非質子性惰性溶劑中，在2 (Γ與溶劑沸點間之溫度下* 與式11 I化合物反應 III，式中 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棋率局貝工消費合作社印装或丨才 —N — (CH-,)n , 其中Y 、R3、R4及η具如申請專利範圍第1項所述之意義，或為 c ) 將X基轉化成不同之X基*藉由 - 將式I之酯水解或將式I之羧酸酯化，或為 d) 將R 1基轉化成不同之R 1基，藉由 - 將C N基催化性地氫化*或 - 藉由與氨反應轉化腈基成（：（=}110-1^2基，或 - 轉化腈基成硫代胺甲醯基，或 - 轉化硫代胺甲醯基成烷硫醯亞胺基*或 - 轉化胺甲醯基成烷醯亞胺基，或 - 轉化甲硫醯亞胺基成胂基，或 - 藉由與NH2OH反應，.轉化請基成（C = NH)-NHOH基， 4 — /—YX'為 AS, -N, N-R3 \ί -I— n 本紙浪尺度適用中國ffl家標準（CNS ) A4现格（210X297公釐）六、申請專利乾圍 ABCD ，或 - 轉化關2基成胍基，或 - 轉化（C = O ) - Ν Η Ο Η基成胖基•或 - 轉化CH2NH2基成烷醯胺甲基、 CH2HHC(=HH)NR3R7 ， CH2HHC〇-Ph-C(=NH)NReR7 ， CH2NHCO-Ph-CH2NR3i?7 或 CH2NHC⑽H-Ph-E基，或 - 轉化1,2,4 -吗二唑或1,2,4 -噚二唑啉酮基成脒基， e ) 或為將式I V之化合物 NH^：H2-CHOH-COX* IV f (#先聞讀背面之注意事項再填寫永頁) 装訂 R 經濟部中央標準局灵工消費合作社印製式中 R1與χ具如申請專利範圍第丨項所述之意義，與碳酸之反應性衍生物在7 0與1 2 0 °間之溫度下反應，及/ 或為. f ) 將式V之化合物本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS.) A4規格（2丨0X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 425392 六、申請專利範圍 H0—N r.—\ ')~^ V-NH^Y^OH V Η,Ν . 〇H 與2當量之反應性碳酸衍生物反懕再氧化，或為 sJ 將式I化合物Μ酸或鹼處理成其鹽之一。 5. 一種作為黏结受體掊抗劑之睡藥組合钧，其特戡為含至少一種根據申請專利範圍第1項之啤唑啶基羧酸衍生物· ’及/或其生理上可接受之鹽。 6. 根據申請專利範圍第1項之啤唑啶基羧酸衍生物，及其生理上可接受之鹽·其偽用於治療血栓症，骨質疏鬆症或腫瘤。 7. 根據申講專利範圍第1項之晖唑啶基羧酸衍生物，及/ 或其生理上可接受之鹽，其偽用於製備治療血栓症，骨質疏鬆症或腫瘤之藥劑。 —.1 ta^i — <^^1 - - 1— - I - - - --I— mu -I -- ―i^SJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U.W 經濟部令夬標率局工消費合作社印製 6 本紙浪尺度逍用中國國家揉率（CNS > A4規格（210X297公釐） [補充本年 4 84.07.05 案號 ~~~—— 84106938 類別中文說明書修正頁（86年1月） A4 C4 425392 (以上各攔由本局填註） ϋί_IS 經濟部中央襟隼局員Η消费合作枉印袈蓄墨專利説明書中文作為黏结受體拮抗繭之晖唑啶嗣羧酸衍生物*其製備方法發明及含其之Β赛姐合物鄉名柄英文 "OXAZOLIDINOHECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES FOR USE AS ADHESION RECEPTOR ANTAGONISTS PREPARATION PROCESS THEREFOR AHD PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAHE" 姓名 l.S斯特·朱拉茲克博士國籍 2. 朱約琴*珍特博士 3. 漢斯·伍辛格博士 4. 沙賓*伯納塔"·丹尼洛斯基博士 5. 奎社·梅瑟博士發明均德睡、獅人住、居所均德画達斯答特市法蘭克福街250號 «Μ 姓名 (名稱）德商禺克專利公司國籍德圃 '申請人住、居所 \ ^ — (事務所）德國達斯達特市法蘭克福路250號代表人 1.喬根*赫曼姓名 2.賴哈德·夏特勒訂裝線第84106938號專利申請案 A7 425392 中文說明書修正頁（S6年1月）B7 五、發明説明（本發明僳有閫式I之嗶嗖啶銅羧酸衍生物

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·'今式中 RJ X 為 N〇2, NR6R7/ CN, CONR6R7, CSNR6r7, c(-nh>sa, C(=NH)OA, Cf-NHJSAr, C(-NH}NHOH, C(-NH)NR6R7, CH2NR6R7, CH2NHC(-NH)NR6R7> NHC(-NH)NR6R7/ CH2HHCO-alk-NR6R7, CHjNHCO-Ph-E, CHjNHCO-Ph- CH2NR6R7, CH2NHCONH-Ph-E 或 D,. · 為 OH, OA, AS, 广' 或 -Nv N-R 一 N—(CH2)n 訂 D 為經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 E Y R2 >γ^Ν, RZ 為 -CN, -C(=NH)OAf -C(»NH)SA 或 -C(-NH)NH2, 為 ch2, ca〇R5 或.oo, H, A, Ar, OH, OAr CF3, CCl3/ NR6R7, -alk~NR6R7, -alk(CH2Ar)NR6R7一 4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐）第84106938號專利申請案中文說明書修正頁（86年1月） aT^ 4 2 5 3 9 L·. B7 五、發明説明（〇 *CH^Nv〇〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3 為 MCHah-CDORs * R4 為-(CH2)P-C00Rs 或-(CH2)(CHa)r-COOR5 ， ftS 或AS I於各情形中彼此獨立►且為壤自Ala、/3 ~ A1 a ' A r g 、Asn ' Asp 'Gin 、Glu 'Gly ' Leu 、Lys 、0 r n 、Phe ' Pro ' S a r ' S e r ' Thr 、 Tyr 、Ty「（0He)、Va丨、C-烯丙基-G丨y、O炔丙基 -fily、H-苄基-Gly、N-苯乙基-Gly、H-苄基-/3 -AU 、H-甲基-/3 -Ala及H-苯乙基-/3 -Ala之胺基酸殘基 *對於自由態胺基或羧基而言*其亦能帶有本身已知之習用保護基， Rs，ReSR7各互栢獨立且為Η或A · <n 為 1 、2 或 3 * η 為 1、2、3 或 4* Ρ 為0 、1或2 ， q 為0或1 * r 為 1 或 2 ， -- A 為1至6俚碳原子之烷基Γ -alk-為1至6個碳原子之伸烷基. Ar 為茏基或苄基* -5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS > Α4規格（210'Χ297公釐）經濟部中夬樣準局員工消費合作社印装第84106938號專利申讀栗 ^ 4-25 3 92 中文銳明書烽正頁（86年1月） _FT____五、發明説明（）及 Ph 為伸苯基· 及彼等之生理上可接受之盥及/或媒合物。具類似活性性質之化合物可自歐洲專利EP-A1-0 381 033得知。本發明洚K發現具有價值性S之新穎化合物為目的*尤其是欲發現可兩於製備槩劑之化合物。此目的已藉本發明達成◊已發現式I化合物及彼等之媒合物及锂癢有+分具有價值之藥理性質•同時其酎受性亦稱桂。特定言之，彼等可抑制血孅維蛋白原、連鈷蛋白及 νοη ΙίΠ丨ebrartd因子结合於血小板（糖蛋白Ilb/IIIa)之 &纖維蛋白原受體•並能抑制此等蛋白質與其它黏结蛋白質（如玻璃連黏蛋白（vitronectin)、膠原蛋白及海帶胺酸 )结合於各棰不同類«胞表面上之對懕受體。此等化合物因此得W影#細胞一细胞及细胞一基霣相互作用◊彼等尤其防止血小板凝血醮之發生*旦因此可用於治療血栓形成、中風、心肌梗塞、發炎及動鼷硬化。此外*此等化合物藉由防止其形成轉移而對腾痗堀胞有影雄。因此，彼等亦可用為抗臛梅3。另外*此等化合物逋宜預防及治療骨霣溶解疾患，尤其是在血W造形術後之骨霣疏鬆及再發性心臟主動睡狭窄。此外，彼等具抗血管生成之性質…。' 而且，此等化合物表現抗菌作用，且可用於治厣及介人其中必須防止微生物感染之情況。 ---------抽衣------1T------漆 (請先聞讀背面之注意事項\4呙本頁) 夂本紙乐尺度適用中國围家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉經濟部中央標準局貝工消費合作社印装第84]0β938號專利$請案 425 3 92 中文說明睿修正頁（86年1月）^ 五、發明説明（）此等化合物之性質可由EP-IU-0 462 960中所述之方法證明。對於血《維蛋白原结合於血攥維蛋白原受想之抑制作用可由EP-A卜0 381 033中所指示之方法證明。對血小板聚集作用之抑制作用可在活體外藉由Born(Hature 4R32, 927-929, 1962 )之方法證明。θ 3-整合素受體與適宜配位體之相互作用之抑制作用可由S»ith等* .J. Biol. CheB. 1 2267-1227 1 (1 990)之方法證明。本發明係有闢式I所指示之化合物、彼等之鹽及媒合物及製備此等化合物之方法，此方法之特徵為 a) 將式〗化合物之一種官能衍生物K溶劑解離或氳解離劑處理而將式I化合物鞸放*或 b) 將式I I化合物式中 R1 具指定之意義及 L 為Cl、Br、0H或反應性磨化之0H基或易於進行親核性取代之游難基* 思式111化合物反應 -7- 本纸垠尺度通用中圉國家梯準（CNS M4規格（2IOX297公釐）一一 (請先閱讀背面之注^'項再填寫本頁)

0

第8410693S號專利申請案中文說明書修正頁（86年1月） B7 五、發明説明（ H-X III· 式中 -Y X'.為 AS, AS-AS', N-R3 r^R 或一沁_(CH2)n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝其中Y 、R3、R4及η具指定之意義，或 c) 將X轉化成不同之X基，藉由 - 將式I之酯水解，或將式I之羧酸酯化，或 d) 將R1基轉化成不同之R1基，藉由 - 將fifU及/或CH基催化性地氫化*或一藉與氨反應將購基轉化成C( = NH) _1^2基*或 - 將騎基轉化成碕代胺甲醢基•或 - 將碟代胺甲_基轉化成烷硪醻亞胺基，或 - 將胺甲醯基轉化成烷釀亞胺基*或 - 將甲基碕醢亞胺基轉化成胖基*或 - 賴由輿KH2OH反應將騁基轉化成C ( = NH)-NHOH基，或，' - 將hh2基轉化成ικ基T或 - 將C( = Hi:)-HHOH基轉化成胖基•或 - 將CH2HH3S轉化成烷醯胺甲基、訂本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS > A4規格< 210X297公釐）第M 106938號專利β請案 Λ 25 3 9 2 Λ7 _ 中文說明書修正頁U6年1月）Β7 五、發明説明（） CHaNHC ( = NH) tiReR7 · CHa H HC 0-P h - C (= Η Η ) K · CH2NHCO-Ph-CH2NReIT或 CHaHHCOHH-Ph-E基•或一將1,2,4-鸣二唑或1,2,4-啤二嗖啉酮基轉化成胖基， e) 或將式IV化合物

NH-CH2-CHOH-COX IV, 式中 R1與X具指定之意義，與碳酸之反應性衍生物反應· 及/或 f ) 將式V化合物

(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棵準局員工消費合作社印装 nkP^^oh v OH '逛2當量之反應性碳酸衍生物反應再氧化，或 g) 將式I化合物藉Μ酸或齙吃理轉化成其鹽之一。上面及下面對胺基酸殘基之寫為下列胺基酸之殘基： Ala 丙胺酸 3-Ala /3-丙胺酸 —9 — 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格< 2丨0X297公釐）苐84106938號專利申n案 Λ Ρ ?；：> C： Ρ 中文說明窨修正頁（料年^月）Α7 ' 五、發明説明（） Et 乙基 Me 甲基 OMe 甲簾 OEt 乙醮 TFA 氟乙酸經濟部中央標準局員工消賢合作社印製在上文及下文中_ Ri及X基具對式I所指定之意義。當式 I化合物具對箪性中心時，其可產生多數之對當異構形式。所有此等形式及其棍合物，尤其消旋物皆包含於本發明 0 於上面及下面式中·A基具卜6特別是1 、2 、3或4 傾碳原子。特定言之，A較好為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基•及戊基、1-、 2-或3-甲基丁基、1,1-. i2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、或1-、2-或3 -甲基戊基。 X 較好為-OH 、-〇CH3 、-0-CH2-CH3、4-羧基六® 吡啶基、4-羧烷基-H-六氫吡啶基、4-羧烷氧基-N-六氫 %啶基及所述之基之對應烷基醮基、4-烷氧羧基六g 吡啶基、4-羧甲基-Η-六氫吡畊基、4-羧乙基-N-六氫吡畊基或特佳地，為经由醢胺鍵埋接於羰基之胺基酸殘基或二狀殘基。若X為胺基酸殘基i二呔殘基*下列為特佳； Ala ，Gly ，Arg 及 β - Ala-Asp，Phe ，苯乙基甘胺酸，H-茉乙基-/3-丙胺酸或Sar 。於此情形C-末皤胺基酸殘基可同揉地連接於習用之保n -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐）笔S4106938號專利申請案 _ 中文說明書修正頁（8 δ年1月五、發明説明（）基。醪化反懕特別缠宜的。 R1 基較好為-NHZ、-C( = NH)-N1U ，-CH2-NH2， -CHa-HH-CO-a lk-KHa * -CH2-NH-CO~Ph-C-(=NH)-NHZ * -CH2-NH-CO-Alk-C ( = HH)-HH2 * -CK2-HH-CO-Ph-CH2-HH2 H〇2-或 CN。此外》R1 亦較好為-C( = HH)-S-A * -CSHfU， -C ( = NH)-NHOH或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-*

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A「基為未取代之苄基或苯基。參數及η較好為1 ，但除此外*亦較好為2或3 。赛數P較好為0或1 •而q及r較好為1 。於式I化合物中較佳者即為該等所帶基、基画及/或參數中奎少有一為前述之較佳定義之化合物。一群較佳化合物為式la至If之化合物•其基團皆對應於式I ，除了於 la 中 R1 為（C = NH) 及 X 為 0H 戎 0A ; 於lb中 R1為（C:KH) 及X為4-羧基-N-六置吡啶基、 4-羧烷基-H-六氫吡啶基或4-羧烷氧基-H-六氫吡啶基； H· 於 U 中 R1 為（C = HH)Hfiz 及 X i -A]8，Asp，Tyr ， Ty「（0Me)，N-笨乙基- β-Ma戎Phe ，及對想之酯化衍生物； -12- 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210x297公费）第84106933號專利申請察中文說明書痒正頁（86年1月 Α7 Έ7. 425392 經濟部中央橾準局員工消f合作社印製五、發明説明（）於Id中 R1為（OHH) NH2及X為4-烷氧羰基-M-六氫吡啶基、4-烷氧羰烷基六氫吡啶基、4-烷氧羰烷氧基-N-六氫吡畊基或4-烷氧羰烷氣基六氫吡啶基；於le中 R1為（C = MH)HH2 ax為4-羧基-N-六簋吡畊基或 4-羧基烷基-N-六氫吡畊基；於If中 R1為（C = NH) NHOH及X為la至Ie下所述之基中之一 0 另外，太發明包括所有具有本身已知之保_基於其nh2 基上之那些化合物。式ΐ化合物及其製備用之起始化合物，另外藉本身已知之方法如文獻中所述者（例如於Hoiiben = Wey丨，Methoden der orga nischest cheaie 〔有櫬化學方法]，6〇〇「8-Thieme-VeHag，Stuttgart :及 J· March, Adv. Grg. Chem·，3「d Ed- (1985 )，J. W 丨 ley & Sons 中之榑锥方法、，尤其於已知適宜所述反應之反懕條件下製辑。於本文中•亦可使用未詳述於此之本身已知之變化法。若須要，起始化合物亦可當場形成，如此其無須自反懕涓合物中分離，而可立即進一步反應而提供式1化合物。式I化合物可自其官链衍生物賴由溶媒解離而獲得•尤其是铎水解或藉氣解作用而將其釋放。供溶媒解繭或氣解用之較佳起始、化合物為具 <下列未提及者皆對應於式Π對應之經保護i基及/或羥基（以代替_» 或多涸自由態胺基及/或羥基）之化合物，較佳地為帶有胺 -13 本紙張尺度適用中1國家橾準（CNS > A4规格（J丨ϋχ297公釐） ---------¢------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項入 +4本頁) i- 第841 06938號專利审請案中文說明書修正頁（86年1月）五、發明説明（）經濟部中央標準扃員工消费合作社印製基保請基K代替連接於氮原子之氫原子者，尤其是帶有 R’-N (其中R·為胺基保護基）Μ代替HH基及/或帶有羥基保護基Μ代替羥基之氫原子者，例如相當於式I但帶有 -COOR"(其中R”為羥基一保護基）基Μ代替-COOH基之化合物。於起始化合物之分子中亦可能存在兩偁Κ上相同或不同之經保謅胺基及/或羥基。若存在之保護基互相不同•則彼等可於許多情形中被選擇性地除去。 ”胺基保薄基”一飼為業界熟知者，係指該等缠宜於保讀 (封阻）胺基使免於反應之基，但一旦所須之化學反應已於分子之另外之部位進行則易於除去◊此類之典型之基為，尤其是未取代或经取代之醞基、芳基（例如2,4-二硝苯基（DHP)) ·芳烷氧甲基（例如苄氧甲基（boh)或芳烷基 (例如苄基* 4-硝苄基或三苯甲基）◊因胺基保護基在所須反應（戎反應顒序）後除去，所以其性霣及大小並不重要；然而*較好為具1 -20尤其是卜8偁碳原子者。在本方法中· ”醯基"之表示應以最廣義解釋。其包括自脂族、芳陏族、芳族或雜瑁羧酸或磺酸及特別是芳烷氧羰基衍生之醢基。此等醢基之實例為烷皤基如乙賭基、丙醯基、丁睡基；芳烷釀基如笼乙醯基；芳醢基如苯龌基或甲茉基；芳氧院藤基如本氣2«藤基；烧氧费基如甲氣截基、乙氧親基、2,2,2 -二氛乙氧稱基、異丙运親基、第三丁缉羰基 (B0C)及2 -碘乙氧羰基；芳烷氧羰基如苄氣羰基（CBZ)、 4-甲氣辛氣薄基及9-輿基甲氧羰基（frM〇c) 0較佳之胺基 —1 4 — 本紙張仏適用中國國家標率（CNS ) ( 21QX297公釐） --- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

第84106938號專利Φ請粟 . Α7 中文說明書修正頁（S6年1月）Β7五、發明説明（）經濟部中央標準局貝工消f合作社印製保護基為B0C 、DHi>及Β0Μ及CBZ 、苄基與乙醯基。 ”羥基保護基”之表示同樣地為熟知的且有鬮癰宜保護羥基對抗化學反磨之基*但一旦已於分子之其他部位進行所須之化學反應，則易於除去。此類之典型之基為上述之未取代或取代之芳基、芳烷基或醢基•以及烷基。因在所須之化學反應或反應之顒序之後*羥基保護基再度被除去* 所Μ彼等之性質及大小並不重要；較佳之基具卜20尤其卜10個碳原子。羥基保護基之實例包括第三丁基、苄基、對硝茉醯基、對甲苯磺醱基及乙醯基*特別者為苄基及乙醸基。被用為起始化合物之式I化合物之官能衍生物*可藉由例如於禰维研究反所提及之專利申請案中所述之習用方法製備，例如將相當於式II及III之化合物（但其中至少一傾含有保護基Κ代替氫原子）進行反應。依所用之保護基而定，將式I化合物自其官能衍生物中釋放之過程係藕如強酸（較佳為三氟乙酸或過氯酸）之利用而達成；此外亦須利用其他強無檐酸（如鹽酸或疾酸），強有機羧酸（如三氟乙酸或磺酸如苯或對甲苯磺酸）〇可存在另外之惰性溶媒，但非絕對必要。適宜之惰性溶媒較好為有檐者，例如羧酸（如乙烷、醚如四氫呋喃（THF)或二晖烷）*龙~胺（如二甲基甲醢胺 (DHF)、鹵烀如二氣甲烷），κΐ酵（如申酵、乙酵或異丙酵及水）等。亦適宜者為上述溶媒之混合物。三氣乙酸較奸存於通量之（不添加另外之溶媒）過氛酸中，其係圼乙酸 —1 5 _ (讀先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度速用中國國家標率（CNS ) A4规格（210 X 297公藿）第84106938號專利申讀案《 4 25 3 9 2 A7 中文說明書修正頁（86年1月）B7 —--------:- 五、發明説明（）及7 0¾遇氯酸比例為9:1之混合莪形式。裂解之反應溫度較好為约0至约50它之間；較好於15與30¾ (室溫> 間進行0 B0C基較好例如用40¾三氟乙酸於二氛甲烷中或以3至 5 N HC1 (於二聘烷中）於15—60°下除去，而FM0C基團約5-20X之二甲胺、二乙胺或六Μ吡啶於DHF中之溶液於 15 — 50°下除去。DHP基之除去亦Μ例如約3-〗05! 2-描基乙酵於DMF/H2〇中之溶液於15-30°下達成。可藉氫解作用除去之保護基（例如BOH 、CBZ或苄基〉 *可例如藉由氬於觸媒（例如新穎之金靥觸媒如鈀，有利地於撺賴如炭上）存在下除去。於此情形遴宜之溶媒為上面所指示者*特別之實例為酵如甲酵或乙酵》戎釀胺如 DMF 。氳解作用一般於0至100°間之溫度及1與200巴之壓力下，較好為20 — 30°及1-10巴下進行。CBZ基之氫解作用容易地於例如5-10X Pd-C上於甲酵中於20— 30。下達成0 例如亦可賴催化性氫化作用將1,2,4-喟二唑啉-5- _ 基或5-烷基-1,2,4-垮二唑-3-基氫解轉化成胖基。式I化合物亦可較佳地«由式I!之鳄唑啶酮與式III之化合物反應而得。於此情形*有利地使用本身已知之親核性取代及/或胺之H-烷基化或供·形成醢胺之反懕之方法。式Π中之游離基L較好為Cl_厂Br或0H或可自其衍生之基 •例如三氟甲磺醯氧基、甲苯磺醻氧基或申磺醣氧基。反鼴較佳係在其它鑣類（例如鹼金屬或鹼土金屬篦氧化 —16 — 本紙張尺度逋用中國国家橾隼（CMS ) A4規格Ul〇X297公釐> I I I I I i I J I \ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 翅濟部中央操率局貝工消費合作衽印製 Μ 84106938號專利 Φ 請案 Λ Ο εγ ο η Ο α^4 2 5 3 9 2 中文說明書修正頁（S6年1月）Β7 五、發明説明（）物或碳酸鹽*如氫氧化納、fi氧化鉀戎氫氧化钙、碳酸納、碳酸鉀或《酸鈣）之存在下，於惰性溶媒（例如鹵烴如二氯甲烷、链如THF或二嗶烷、截胺如DMF或二甲基乙醯胺或猜如乙膊）中，並於約-10及200°間之溫度，較好於0 與120°之間進行。添加碘化物如碘化鉀可有利於反懕之進行。式II之起始化合物一般為已知或可以類似於已知化合物之方法製備。其製備記述於例如德國專利DE 37 23 797 ( EP 300 272)。其製備可糴例如將通當取代之苯胺與烯丙基氯反應，随後將雙鐽轉化成二元酵，將此二元酵與碳酸之反思性衍生物例如光氣、Η,Η-羰基二眯唑、碳酸二烷基酷或雙光氣反懕1將產物反應成5-晖唑啶酮羧酸，且若須要，藉由將酸基衍生化而進行進一步之活化。於式II化合物中，藉由例如將0Η基（lf = 〇H)與S0CU 、 S〇 βΓ2 、甲磺醢氛或對甲苯磺豔氣反應而將L基轉化成不同之基L 。式〗II化合物一般為已知且為商業上可得。經濟部中央標準局負工消費合作社印策 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 式II之嗶唑啶酮輿式III化合物之反應，可Κ本身已知之方法•較奸於®子或非霣子極性惰性溶媒中》於20°與溶媒沸點間之潙度下逭行。反應時間由10分至24小時•較好由2小時至10小時。逋宜溶媒包括尤其是酵如甲IT、乙酵、異丙酵、正丁醇及第三丁酵；醚如乙魅、二異丙醚、四氫呋喃（THF)及二吗烷；二酵鰱如乙二酵罝甲基及軍乙基鲟（甲基乙二酵或 17- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS } Α4規格（210Χ297公釐} 第84106938號專利申誚案一、425 3 92 中文說明書修正頁U6年1月）f _ 五、發明説明（）乙基乙二酵）及乙二酵二甲醚（dUly ee );酮如丙酮及丁嗣；騎如乙腾；硝基化合物如硝基甲烷及硝基苯；酯如乙酸乙酿及六甲基磷酸三醢胺；亞®如二甲亞® (DMSO) :氡烴如二氣甲烷、氰仿、三氯乙烯、1,2-二氣乙烷及四氯化碳；及烴如苯、甲苯及二甲苯。亦缠宜者為此等溶媒互相間之混合液。N -甲基吡咯啶詷特別遒宜。將具自由態一級或二级菝基之衍生物有利地轉化成绠保護之形式。缠宜之保護基為上述者。亦可藉由將X基轉化成不同之X基而得式I化合物。例如，自由態酸基（X = 〇H)可酯化（X = 〇A)或由肽鍵連接於睽基酸或二呔。另外，亦能例如將酸轉化成皤胺。此外，可藉將式I化合物中之R1基轉化成不同之R1基而得式丨化合物》特定言之*氰基可運原成肢甲基或轉化成眯基*苄基坷藉由氣解作用除去•胺申基可轉化成觚甲基•或腈基可轉化成確代胺申豬基。經濟部中央樣率局負工消费合作社印製 ^ ------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氰基之堪原成胺甲基係有利地藉由催化性氫化作用進行 •例如於雷尼鎳上於0與100°間，較佳地10與30°間之溫度，於1與200巴間之壓力，較好地於大氣壓下，於惰性溶媒例如低碳餑如甲酵或乙酵中，且較佳於氨存在下進行。若於例如約20°與1巴之間iT行揀作*則保留存在於起始物質中之苄酯基或N-苄基。餐藉由氫解作用將瑄些裂解為所須，則可有利地使用新類金靨觸媒*較佳地P d /炭* 於此種情形可加酸如乙酸及水至溶疲中。 -1 8 _ 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CN’S ) A4規格（210 X297公釐）第34106938第專利申請案中文說明書修正頁（&6年1月） A7 B7 425392 五、發明説明（）為製備式I中R1為化合物Μ脒化劑處理基吡唑*其尤其Μ其烷中*於有利地進為製镯本身已知 H2s轉化之烷基 _例如乙逋理後者將產物水類似地 a)或b)之另外* 1，2, 4-晖 0與120°間行此操作。式I之眯· 之方式於兩成磙代豳胲 -亞胺碕酷酵•於HC I ，或c)將膀解。，式I之對方式但K羥 N-羥基脒可二唑或1 , 2, 胍苯基之化合物*可將對懕之胺苯基。較佳之胖化劑為卜眯基-3,5-二甲硝酸鹽之肜式使用。藉加入鹼如三乙惰性溶媒或溶媒混合液例如水/二哼 *較好於60與120°間之潙度下•可可將氨加至式I之睛。此添加較好W 次以上之階段内完成，藉由a)將脯以其K烷基化劑例如CH2I轉化成對颸，其依次與HH3反應得胖，b)將購以存在下轉化成對懕之亞胺鹿•再Μ氨與雙（三甲矽烷基）胺基化鋰反應再應之Ν-羥基胖可自腈製得，麵由根撺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策鎳、Pd/CsS Pt〇a±，醃/乙酸酐或DMF中另外，式I化合物衍生物反懕而得。碳而特佳者為光氣及雙碳酸衍生物，特別地申酸烷基鹿如氯甲酸胺代替藉由與 4-晖二較好於之催化可藉由酸之反光氣及為襞酸乙臨。氨。脂族羰基唑啉酮> HeOH ' 二性氫化而將式I V化應虻衍生 H,HV软基二烷基酯對於碳酸氣反應而轉化成其可藉由於例如雷尼噚烷、冰乙酸、冰乙轉化成胖。合物與碳酸之反應性物可例如為上述者> 二眯唑◊另外遘宜之如碳酸二乙醢，及氛衍生物較好使用遇量 -19 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格{ 210.X297公釐）荦iU 1 06938粟專利申請案中文說明書修正頁（86年1月） A7 B7 425392 五、發明説明（經濟部中央標準局員工消f合作社印策，亦作為溶媒或懸浮媒液。然而，若上述之溶媒於此反應中為惰性，則其中之一亦可存在於反應中。另外，可添加鹼*尤其是蜍金靥酵鹽如第三丁酵鉀。反應較佳係於〇與 \50°間 > 特別是70與120。間之溫度下進行。式IV之起始化合物一般為新穎的。彼等可藉由將環上取代之笼胺與〇c -羥基-点-鹵基羧酸反應而得。而且*藉將式V之二元酵與過虽之反應性碳酸衍生物（較奸於上述之條件下進行之反應）反應而得式I化合物。當碳酸衍生物為商業上珂得時，可藉由將烯丙基氛與對胺基苄腈反應，將雙鍵轉化成二羥基，竑將所得化合物與羥薛反應而得式V化合物。式I之鹼可Μ酸轉化成對應之酸加成鹽。缠宜此反應之酸特別為那些能提供生理上可接受之鹽者，例如，可使用無機醃如碎酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸如正 «酸、磺酸及有楗酸尤其是脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環族單或多鹼價之羧酸、磺酸或味酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、棒银酸、葡糖酸、抗埭血酸、菸酸、異菸酸、甲或乙確醸、乙二磺酸、2 -羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、秦單及二碾酸及十二基硫酸-。一式I之自由慇鹼，若須要可ΐ"其锂類，薄由強鹼如 NaOH戎Κ0Η 、碳酸鈉或碳酸鉀處理•將其釋放而獲得。 _由_對應之餘反瘛，亦可將式I之羧酸轉化成其金颺 20- 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格U10X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T 訂 3 8號專利申請案中文說明書修正頁（8S年1月 B7 五、發明説明（）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .或銨簦，例如其納、鉀或鈣锂。式I化合物可含一或多個對掌中心，且因此可以外消旋戎W旋光性形式存在。所得之外消旋物可藉本身已知之方法，K櫟械或化學性地分雜成對掌異構物。較佳地，自外消旋绲合物轉由與旋光性之難析劑反懕形成非對箪異構物*適宜之霱析劑之簧例為旋光性酸，如酒石換、二乙截基酒石酸、二苯豳基酒石酸、扃桃酸、蘋果酸、乳酸之D及L肜式•或各棰旋光性撺腦磺酸如/3 -樟辎磷酸。此外，較佳亦可利用充填有旋光性離析劑（例如二硝苯爾基茏基甘鞍酸）之管柱進行對寒：異構性離析。缠宜之溶麒劑可為例如己烷/異丙酵/乙騎混合物。根撺上述之方法，藉使用具旋光性之起始化合物（例如式II之化合物）當然亦可得式I之旋光性化合物。式I之新穎化合物及其生理上可接受之锂可用於製造B 藥製劑，藉由將其與至少一棰陚形劑或輔肋劑•且若須要，可與一種或多種另外之活性化合物一起做成適宜劑型。如此所得之調配物可用為人類或獸酹之藥劑。適宜之賦形劑為薄宜矂内（例如口艰或直腸）或蹋外給藥戎Μ吸入噴箱劑之彩式給藥之有機或無懺物質，其不與新穎化合物反應•賦形劑之實例為水、植物油^苄酵、聚乙二酵、三乙換甘油醑及其他脂防酸甘油酯7明睽、大S卵磷脂、碳水化合物如乳糖或毅粉、硬脂酸鎂、滑石及纖維素。供口服用，特别使闬錠劑、塗_錠、睽赛劑、耱槳_、汁劑或滴 -21 - (請先K讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度遥用中國國家標率{ CN:S ) A4規格（210X297公釐〉第84 106938號專利Φ請案中文說明書修正頁（86年1月） Α7 Β7. 425 3 9 五、發明説明（經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製劑；特刖劑。使用地油性戎供作為劑氣體琨地將活性生理上可可賴肋於將所得冷配物可加漭濶劑、及/或番化合物* 根據本之獬品· 合物給薛 s軍位於 20奪克/ 各特別患化合物之、時間及療之特別在上文 ”慣用之闢注者為具抗胃液塗膜或膠囊套之塗_錠及藤_ 栓劑烘直瞬使用*而供腸外給藥用由溶疲麵較佳水性溶液劑及懸浮液、乳液或植入劑所組成。吸入噴苒劑绐藥用*可使用含溶於或懸浮於推進合钧中之活性化合物之唄霧劑。於此情形，有利化合物Μ微粒化肜式使用，可有一或多種另外之相容之溶媒例如乙酵與其一起存在。吸入溶液劑有用吸人劑給槩。亦可將新穎化合物冷凍乾燥，凍乾煉物用於例如製備供注射用製劑。指示之調 Κ滅菌及/或含輔助劑如防腐劑、稞定劑及/或乳化劑、供影饗滲透》之鹽、緩衝物筲、著色爾嗅物®。若須要彼等亦可含一戎多種另外之活性例如一或多棰維生素。發明之物質一般Μ類似於其他已知、商桊上可得但尤其類似於歐洲專利ΕΡ-Α-459 256中所述之化 *較佳地Κ約5毫克及〗克間之劑量，特別每劑 5 0輿5 00毫克之間。每日劑量較好於約〇. 1與公斤特別是1與10奄克/公斤體重之間。然而對者之特殊劑鼉依各種因素而定，例如所用之特殊活性、年聆、體重、一般健康狀況、性別、飲食給藥途徑、排泄速度7使用之併用槩劑及施κ治疼病之藤置性。Κ 口 §ί為佳。及下文中所有潘度皆M t；表示。於下面簧例中· 逐步廣理”意即* m爾要加水、調pH至2輿8之 22 冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規潘（2丨0Χ297公釐） (锖先閱婧背面之注意事項其填寫本育) 装· ,1Τ 第841 06938號專利申請案中文說明書修正頁（86年1月 A7 'B7 425332 五、發明説明（間（依g的產物之组成而定）*以乙酸乙酯或二氯甲烷抽提，分離兩相，有楗相於M a2S〇4上乾燥並藉蒸發濃结，殘留物藉唇析法於矽膠上及/或结晶法純化。當指示分子虽時*刖有用之質譜值為” Μ ”表示而快速原子撞擊FAB值由 "Μ + ] ”表示。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） •22a- €84106938號專利申請案中文‘申請專利範圍修正本（89年π月) 8882P ABCD Sf - 4 253 9 2 六、申請專利範国 1 · 一捶式I之啤唑啶基羧酸衍生物及其生理上可接受之鹽茭/或媒合物， 0

X 式中 R1 為 CH, CSNRaR' CdtUSA, C( = HH)NH0H, C(=NH)NReR7, CH2HReR' CH2NHC〇-Ph-E或 D 為 OH, AS, -Nx- N-R3 或 —R， -R〇H2)n, 請先閲背之注意事項再 I 本頁訂經濟部中央捸準局貝工消費合作社印製〇 ,N: R2 N Ξ 為-CN, Y 為 CH2 * R2 烷基或 OH, 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS )戌4说糌（210X297公釐）