DE69405816T2 - Allophansäure Derivate - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft eine Gruppe von chemischen Verbindungen, welche die Zelladhäsion (beispielsweise die Plättchenaggregation) inhibieren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
- Eine Vielzahl von Erkrankungen sind während ihrer Entwicklung mit der Zelladhäsion verbunden. Beispielsweise spielt die Plättchenaggregation bei der Bildung von Blutthromben eine Rolle, die zu Erkrankungen wie der Thrombose (beispielsweise Schlaganfall und thrombotische Ereignisse, welche die unstabile Angina und die transiente ischämische Attacke begleiten), der Myokardinfarzierung, der Atherosklerose, der Thrornboembolie und dem Wiederverschluß während und nach der thrombolytischen Therapie führen.
- Es wird weitverbreitet angenommen, daß das Plättchenmembran-Glycoprotein IIb-IIIa (GPIIn-IIIa) die Plättchenaggregation vermittelt. Es wird angenommen, daß Adhäsionsmoleküle wie Fibrinogen und der von-Willebrand- Faktor an GPIIb-IIIa-Stellen an benachbarten Plättchen binden und dadurch ihre Aggregation verursachen. Andere Adhäsionsmoleküle, die bekanntermaßen an GPIIb-IIIa binden, sind Fibronectin, Vitronectin und Thrombospondin.
- Verbindungen, welche die Plättchenaggregation und die Bindung von Adhasionsmolekülen an GPIIb-IIIa inhibieren, sind bekannt, beispielsweise aus den US-Patenten 5 039 805 und 5 084 466, den kanadischen Patentanmeldungen 2 008 116, 2 037 153 und 2 061 661 und aus Alig et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4393 - 4407. Gewöhnlich beruhen die Strukturen dieser Verbindungen auf den Bindungsregionen der Adhäsionsmoleküle, bei denen es sich um Peptide handelt. Beispielsweise ist ein Teil von Fibrinogen, von dem angenommen wird, daß er an GPIIb-IIIa bindet, die Aminosäure-Sequenz RGD (Arginyl-Glycyl-Aspartat).
- Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Säure-Derivate, die eine Allophanoyl-Gruppe enthalten, die Fähigkeit zur Inhibition der Plättchenaggregation und zur Inhibition der Bindung von Fibrinogen an GPIIb-IIIa haben.
- Nach einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung daher eine Verbindung mit der allgemeinen Formal I (die Formel ist am Ende der Beschreibung zusammen mit den anderen Formeln, auf die durch römische Ziffern Bezug genommen wird, angegeben) bereit, in der
- R¹ eine Gruppe mit der Formel II oder III darstellt, wobei A meta oder para zu der Position gebunden ist, an welche die Gruppe NR²CONR³CO gebunden ist, und unter Aminomethyl, Guanidino und RaN=C(NH&sub2;)- ausgewählt ist, wobei Ra für Wasserstoff oder Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder durch 1 oder 2 Halogen-, (1-4C)Alkyl-, (1-4C)Alkoxy-, Cyano- und Nitro-Gruppen substituiert ist,
- E für CH oder N steht,
- Z¹ für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano oder Nitro steht,
- T für N oder CH steht, und
- X³ für eine Bindung, (1-4C)Alkylen oder, sofern T für CH steht, Oxy-(1-3C)Alkylen steht,
- R² und R³, die gleich oder voneinander verschieden sein können, für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder Ar(1-4C)alkyl stehen,
- X¹ für eine Bindung oder (1-4C)Alkylen steht,
- Q eine Gruppe mit der Formel IV oder V steht, wobei Z² für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano oder Nitro steht, und
- Z³ eine Gruppe mit der Formel X²-Ga ist, wobei X² einen beliebigen der nachstehend für X² angegebenen Werte haben kann und Ga einen beliebigen der nachstehend für G angegebenen Werte haben kann oder Ga einen beliebigen der oben für Z² angegebenen Werten hat,
- X² für eine Bindung, (1-4C)Alkylen, Oxy-(1-3C)alkylen oder eine Gruppe mit der Formel CH&sub2;CH(NHXR&sup4;) steht, in der X für SO&sub2;, CO oder C0&sub2; steht und R&sup4; für (1-6C)Alkyl, (6-12C)Aryl oder (6-12C)Aryl-(1-4C)alkyl steht, wobei die Aryl-Gruppe jeweils gegebenenfalls mit (1-4C)Alkyl substituiert sein kann, und
- G für ein Carboxy-Gruppe oder einen pharmazeutisch akzeptablen, metabolisch labilen Ester oder Amid davon steht und
- pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
- Es ist klar, daß in Abhängigkeit von der Art der Substituenten, die ein oder mehrere chirale Zentralen aufweisen können, die Verbindung mit der Formal I in einer oder mehreren verschiedenen enantiomeren oder racemischen Formen (oder in Form eines Gemisches daraus) vorliegen und isoliert werden kann. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung sämtliche derartigen Formen, welche die Eigenschaft zur Inhibition der Plättchenaggregation und zur Inhibition der Bindung von Fibrinogen and GPIIb-IIIa besitzen, umfaßt, wobei gut bekannt ist, wie die einzelnen enantiomeren Formen hergestellt werden, beispielsweise durch Synthese aus geeigneten chiralen Ausgangsmaterialien oder durch Aufspaltung einer racemischen Form. Auf ähnliche Weise können die biologischen Eigenschaften einer bestimmten Form ohne weiteres festgestellt werden, beispielsweise durch die Anwendung einer oder mehrerer der im folgenden detailliert beschriebenen In-vitro- oder Ex-vivo-Standarddurchmusterungstests.
- Es ist ferner klar, daß die Verbindungen mit der Formal I, bei denen R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt und A die Gruppe RaN=C(NH&sub2;)- darstellt, in tautomeren Formen vorliegen können, und daß die Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen umfaßt.
- A ist vorzugsweise eine Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;)-. Sie ist vorzugsweise para zu der Stellung gebunden, an welche die Gruppe NR²CONR³CO gebunden ist.
- Beispiele für Werte von Ra sind Wasserstoff und Phenyl. Wenn Ra für Phenyl steht, sind Beispiele für Substituenten daran Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano und Nitro.
- Wenn R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt, die den Substituenten Z¹ trägt, kann Z¹ beispielsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano oder Nitro sein.
- Wenn R¹ eine Gruppe mit der Formel III darstellt, sind Beispiele für Werte für X³ eine Bindung, Methylen, Ethylen, Trimethylen und, sofern T für CH steht, Oxymethylen.
- Beispiele für Werte für R¹ sind 3-Aminomethylphenyl, 4- Aminomethylphenyl, 4-Amidinophenyl, 4-(N²-Phenyl)amidinophenyl, 6-Amidinopyrid-3-yl,5-Amidinopyrid-2-yl, Piperidin-4-yl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4- ylethyl, Piperidin-4-yloxymethyl und Piperazin-1-yl.
- Eine durch R² oder R³ dargestellte (1-4C)Alkyl-Gruppe kann beispielsweise Methyl oder Ethyl sein. Ein Ar-(1-4C))alkyl kann beispielsweise Benzyl sein. Vorzugsweise steht einer der Substituenten R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl. Noch bevorzugter stellen R² und R³ jeweils Wasserstoff dar.
- Beispiele für Werte für X¹, wenn dieses für (1-4C)Alkylen steht, sind Methylen oder Ethylen. Vorzugsweise stellt X¹ eine Bindung dar.
- In der Gruppe Q, sofern es sich um eine Gruppe mit der Formel IV handelt, sind Beispiele für Werte für Z² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano und Nitro. Wasserstoff ist ein bevorzugter Wert für Z².
- Wenn die Gruppe Q eine Gruppe mit der Formel IV oder V ist und Z³ eine Gruppe mit der Formel X²-Ga ist, sind Beispiele für Werte für X² eine Bindung, Methylen, Ethylen, Oxymethylen und Gruppen mit der Formel CH&sub2;CH(NHXR&sup4;), wobei X für SO&sub2;, CO oder CO&sub2; steht und R&sup4; für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl steht, und Beispiele für Werte für Ga sind Carboxy (oder ein pharmazeutisch akzeptabler metabolisch labiler Ester oder Amid davon), Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano und Nitro. Vorzugsweise ist Z³ Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy steht.
- Beispiele für Werte für X² sind eine Bindung, Methylen, Ethylen, Oxymethylen, Oxyethylen und Gruppen mit der Formel CH&sub2;CH(NHXR&sup4;), in der X für SO&sub2;, CO oder CO&sub2; steht und R&sup4; für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl steht. Vorzugsweise ist X² Oxymethylen oder eine Gruppe mit der Formel CH&sub2;CH(NHSO&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;).
- Beispiele für Ester-Derivate einer durch G dargestellten Carboxy-Gruppe sind Ester, die mit Alkoholen wie (1-6C)Alkanolen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und t-Butanol, Indanol, Benzylalkohol, Adamantol, (1-6C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkanolen wie Pivabyloxymethanol, Glykolamiden, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxo1-4-yl)methylalkohol und (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkanolen gebildet werden.
- Beispiele für Amid-Derivate einer durch G dargestellten Carboxy-Gruppe sind Amide, die von Ammen wie (1-4C)Alkylaminen, beispielsweise Methylamin, Di(1-4C) alkylaminen, beispielsweise Dimethylamin, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkylaminen, beispielsweise Methoxyethylamin, und Aminosäuren wie Glycin oder einem Ester davon stammen.
- Vorzugsweise stellt G eine Carboxy-Gruppe oder eine (1-4C ) Alkoxycarbonyl-Gruppe wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl dar.
- Besondere pharmazeutisch akzeptable Salze sind beispielsweise Salze mit Säuren, die physiologisch akzeptable Anionen liefern, beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, z.B. einem Halogenwasserstoff (z.B. Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff,) Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und Salze mit organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure und Trifluoressigsäure. Weitere pharmazeutisch akzeptable Salze sind beispielsweise Salze mit anorganischen Basen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Natriumsalze), Ammoniumsalze, und Salze mit organischen Ammen und quartären Basen, die physiologisch akzeptable Kationen bilden, beispielsweise Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tetramethylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid.
- Besondere Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise Allophansäure-Derivate mit der Formal I, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, bei denen, sofern nichts anderes angegeben ist, jede der variablen Gruppen R¹, R², R³, X¹, Q, X² und G jede der oben definierten Bedeutungen hat oder der die in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten.
- (a) R¹ stellt eine Gruppe mit der Formel II dar, in der A para zu der Position gebunden ist, an welche die Gruppe NR²CONR³CO gebunden ist, und ist unter Aminomethyl, Guanidino und RaN=C(NH&sub2;)-, wobei Ra für Wasserstoff oder Methyl steht, ausgewählt, E steht für CH oder N und Z¹ steht für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Cyano.
- (b) R¹ stellt eine Gruppe mit der Formel III dar, in der T für CH oder N steht, und X³ eine Bindung, Methylen, Ethylen, Trimethylen oder, wenn T für CH steht, Oxymethylen ist.
- (c) R² und R³, die gleich oder voneinander verschieden sein können, stellen Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl dar.
- (d) X¹ ist eine Bindung oder Methylen.
- (e) Q ist eine Gruppe mit der Formel IV, in der Z² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Cyano steht und Z³ steht für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga, in der X² für Methylen, Ethylen oder Oxymethylen steht und Ga für eine Carboxy-Gruppe oder einen pharmazeutisch akzeptablen, metabolisch labilen Ester davon steht.
- (f) Q ist eine Gruppe mit der Formel V, in der Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Methylen, Ethylen oder Oxymethylen steht und Ga eine Carboxy-Gruppe oder ein pharmazeutisch akzeptabler, metabolisch labiler Ester davon ist.
- (g) X² ist Methylen, Ethylen oder Oxymethylen, und
- (h) G ist eine Carboxy-Gruppe oder ein pharmazeutisch akzeptabler, metabolisch labiler Ester davon.
- Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Allophansäure-Derivat mit der Formel I, wobei R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt, in der A para zu der Position gebunden ist, an welche die Gruppe NR²CONR³CO gebunden ist, und unter Aminomethyl und einer Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;) ausgewählt ist, in der Ra für Wasserstoff oder Phenyl steht,
- E für CH und Z¹ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,
- R² für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,
- R³ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,
- X¹ für eine Bindung steht,
- Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der Z² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
- X² für Oxymethylen steht, und
- G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Allophansäure-Derivat mit der Formel I, wobei R¹ eine Gruppe mit der Formel III darstellt, in der T CH oder N ist und
- X³ eine Bindung, Methylen, Ethylen oder, sofern T CH ist, Oxymethylen ist,
- R² Wasserstoff, Methyl oder Benzyl ist,
- R³ Wasserstoff, Methyl oder Benzyl ist,
- X¹ eine Bindung ist,
- Q eine Gruppe mit der Formel IV ist, in der Z² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
- X² für Oxymethylen steht und
- G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Allophansäure-Derivat mit der Formal I, wobei
- R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt, in der A para zu der Position gebunden ist, an welche die Gruppe NR²CONR³CO gebunden ist, und für eine Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;)- steht, in der Ra für Wasserstoff steht,
- E für CH und Z¹ für Wasserstoff steht,
- R² für Wasserstoff steht,
- R³ für Wasserstoff oder Methyl steht,
- X¹ für eine Bindung steht,
- Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der Z² für Wasserstoff und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²&supmin;Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy steht,
- X² für Oxymethylen steht und
- G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder t- Butoxycarbonyl steht,
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Allophansäure-Derivat mit der Formel I, wobei
- R¹ eine Gruppe mit der Formel III darstellt, in der T für CH steht und
- X³ für Ethylen steht,
- R² für Wasserstoff steht,
- R³ für Wasserstoff oder Methyl steht,
- X¹ für eine Bindung steht,
- Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der Z² für Wasserstoff und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²&supmin;Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy steht,
- X² für Oxymethylen steht und
- G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder t- Butoxycarbonyl steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Konkrete besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise Allophansäure-Derivate mit der Formel I, die unter folgenden ausgewählt sind:
- Methy1-4-[4-(4-amidinophenyl)allophanoyl)phenoxyacetat und
- 4- [4-(4-Amidinophenyl)allophanoyl]phenoxyessigsäure oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
- Die Verbindungen mit der Formel I, die metabolisch labilen Ester und Amide davon, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, können nach Verfahren hergestellt werden, die zu im Stand der Technik bekannten Verfahren analog sind, namlich zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen. Derartige Verfahren sind ein weiteres Merkmal der Erfindung und umfassen die folgenden bevorzugten Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹, R², R³, X¹, Q, X² und G jede der oben definierten Bedeutungen haben:
- (A) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formal I, in der G für Carboxy steht, wird aus einer Verbindung mit der Formel VI, in der G¹ für eine Carboxy-Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abgespalten.
- G¹ kann eine beliebige herk.mmliche Carboxy-Schutzgruppe sein, die entfernt werden kann, ohne andere Teile des Moleküls zu beeinträchtigen. Beispiele für Carboxy- Schutzgruppen sind (1-6C)Alkyl-Gruppen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder t-Butyl), Phenyl und Benzyl, wobei der Phenyl- Rest in jeder der Gruppen gegebenenfalls 1 oder 2 Halogen(1-4C)alkyl-, (1-4C)Alkoxy- oder Nitro-Substituenten tragen kann.
- Die Schutzgruppenabspaltung kann unter Anwendung eines oder mehrerer der herkömmlichen Reagenzien und Bedingungen durchgeführt werden, die im Stand der Technik zur Umwandlung von Carbonsäureestern in Carbonsäuren bekannt sind. So kann beispielsweise die Schutzgruppenabspaltung bequem durch basenkatalysierte Hydrolyse durchgeführt werden, beispielsweise durch Verwendung eines Alkalimetallhydroxids wie Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid, oder eines tertiären Amins wie Triethylamin, in Gegenwart von Wasser. Die basenkatalysierte Hydrolyse kann bequem in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise eines Alkohols, z.B. Methanol oder Ethanol, oder eines Ethers wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Alternativ kann die Schutzgruppenabspaltung durch säurenkatalysierte Hydrolyse durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Geeignete Lösungsmittel für die säurekatalysierte Hydrolyse sind Alkohole wie die oben erwähnten, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Ether wie Anisol und Wasser. Die Temperatur liegt zweckmäßigerweise im Bereich von -10 bis 100ºC, beispielsweise 10 bis 50ºC. Wenn der Alkohol-Rest t-Butyl ist, kann dieser außerdem durch Erhitzen bequem entfernt werden, beispielsweise auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis 150ºC, und zwar alleine oder in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels wie Diphenylether oder Diphenylsulfon.
- Es ist klar, daß eine Verbindung mit der Formal I, in der G Carboxy darstellt und Q eine Gruppe mit der Formel IV oder V darstellt, wobei Z³ eine Gruppe mit der Formel X²-COOH bedeutet, nach diesem Verfahren hergestellt werden kann, und zwar ausgehend von einer Verbindung der Formel VI, in der Q eine Gruppe mit der Formel IV oder V darstellt und Z³ eine Gruppe mit der Formel X²-COOH oder X²-COOG¹ darstellt.
- (B) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formal I, in der R¹ für eine Gruppe mit der Formel II steht und A eine Aminomethyl- oder eine Amidino-Gruppe ist, wird aus einer Verbindung mit der Formel VII, in der A¹ eine geschützte Aminomethyl- oder Amidino-Gruppe ist, die Schutzgruppe abgespalten.
- A¹ kann eine beliebige herkömmliche geschützte Aminomethyloder Amidino-Gruppe sein, die von der Schutzgruppe befreit werden kann, ohne das andere Teile des Moleküls beeinträchtigt werden. Beispiele für Schutzgruppen sind Oxycarbonyl-Gruppen wie t-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl.
- Die Schutzgruppenabspaltung kann unter Verwendung eines oder mehrerer der herkömmlichen Reagenzien und Bedingungen durchgeführt werden, die im Stand der Technik zur Entfernung von Amin-Schutzgruppen bekannt sind. Eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe kann durch Hydrolyse entfernt werden, beispielsweise durch säurekatalysierte Hydrolyse unter Verwendung einer Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan. Eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe kann bequem entfernt werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Holzkohle. Die Temperatur liegt zweckmäßigerweise im Bereich von -10 bis 100ºC, beispielsweise 10 bis 50ºC.
- In einigen Fällen sind die Reaktionsbedingungen, die zur Durchführung von Verfahren (A) erforderlich sind, die gleichen, die zur Durchführung von Verfahren (B) erforderlich sind. In derartigen Fällen ist es möglich, die Verfahren (A) und (B) zur gleichen Zeit durchzuführen, indem von einer Verbindung mit einer geeigneten Carboxy- Schutzgruppe und einer geeigneten geschützten Aminomethyloder Amidino-Gruppe ausgegangen wird. Eine derartige Verbindung wird durch die Formel VIII dargestellt.
- (C) Zur Herstellung einer Verbindung der Formal I, bei der R² und R³ Wasserstoffatome darstellen, wird ein Isocyanat der Formel IX mit einem Amin der Formel X umgesetzt.
- Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Nitrile wie Acetonitril. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100ºC durchgeführt.
- (D) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formal I, in der X² eine Gruppe mit der Formel CH&sub2;CH(NHXR&sup4;) ist, wird eine Verbindung mit der Formel XI, in der X2a CH&sub2;CH(NH&sub2;) ist, oder ein Säureadditionssalz davon, mit einer Verbindung mit der Formel XII, in der U¹ ein Austrittsatom oder -gruppe ist, umgesetzt.
- Beispiele für Werte für U¹ sind Halogen wie Chlor oder Brom und Hydrocarbylsulfonyloxy wie Methansulfonyloxy und p- Toluolsulfonyloxy. Beispiele für ein Säureadditionssalz umfassen das Hydrochlond. Die Reaktion kann bequem bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 120ºC, vorzugsweise 10 bis 100ºC, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Amide wie Dimethylformamid, Nitrile wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Alkohole wie Ethanol. Die Reaktion wird bequem in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines tertiären Amins wie Triethylamin, durchgeführt.
- (E) Zur Herstellungeiner Verbindung mit der Formal I, in der R¹ eine Gruppe mit der Formel II und A eine Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;)- ist, wird eine Verbindung mit der Formel XIII, in der U² ein Austrittsatom oder -gruppe ist, mit einer Verbindung mit der Formel RaNH&sub2;, oder einem Säureadditionssalz davon, umgesetzt.
- Beispiele für Werte für U² sind (1-4C)Alkylthio-Gruppen wie Methylthio. Geeignete Medien für die Reaktion sind beispielsweise Alkohole wie Methanol oder Ethanol und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan. Die Reaktion wird bequem bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100ºC durchgeführt. Ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel RaNH&sub2; kann beispielsweise ein Additionssalz einer organischen Säure wie Essigsäure oder einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure sein.
- Die Zwischenprodukte, die in den oben erwhnten Verfahren verwendet werden, sind entweder bekannt oder können nach Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung von bekannten Verbindungen analog sind. Im allgemeinen werden die eine Acylureido-Gruppe enthaltenden Zwischenprodukte durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanat-Derivats mit dem entsprechenden Amin hergestellt.
- So können Verbindungen der Formel VI, bei denen R² und R³ Wasserstoff darstellen, hergestellt werden, indem ein Isocyanat der Formel XIV mit einem Amin der Formel X nach einem Verfahren umgesetzt wird, das dem oben beschriebenen Verfahren (C) analog ist.
- Die Verbindungen mit der Formel VI, bei denen R¹ eine Gruppe mit der Formel II ist und A eine Aminomethyl-Gruppe ist, können außerdem hergestellt werden, indem aus einer Verbindung mit der Formel VIII selektiv die Schutzgruppen abgespalten werden. Auf ähnliche Weise können auch die Verbindungen der Formel VII hergestellt werden, indem aus einer Verbindung der Formel VIII die Schutzgruppen abgespalten werden.
- Die Verbindungen der Formel VIII, bei denen R² und R³ Wasserstoff darstellen, können hergestellt werden, indem ein Amin der Formel XV mit einem Isocyanat der Formel XIV nach einem Verfahren umgesetzt wird, das dem oben beschriebenen Verfahren (C) analog ist.
- Die Verbindungen der Formel IX und XIV können jeweils hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel XVI oder XVII, oder ein geschütztes Derivat davon, mit Oxalylchlorid umgesetzt wird. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100ºC durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Nitrile wie Acetonitril.
- Die Verbindungen der Formel XI, bei denen R² und R³ Wasserstoff darstellen, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dem Verfahren (C) analog ist, indem ein Amin der Formel X mit einem Isocyanat der Formel XVIII, oder einem geschützten Derivat davon, umgesetzt wird, worauf, falls erforderlich, die Schutzgruppe(n) entfernt wird/werden.
- Die Verbindungen der Formel XIII, bei denen U² eine (1-4C)Alkylthio-Gruppe ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel XIX mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise einem (1-4C) Alkylhalogenid wie Methyljodid umgesetzt wird. Geeignete Medien für die Umsetzung sind beispielsweise Ketone wie Aceton. Zweckmäßigerweise kann die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100ºC durchgeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel XIX können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel XX mit Schwefelwasserstoff umgesetzt wird. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Pyridin durchgeführt.
- Die Verbindungen der Formel XX können hergestellt werden, indem ein Amin der Formel XXI mit einem Isocyanat der Formel IX umgesetzt wird. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind beispielsweise Nitrile wie Acetonitril.
- Die Verbindungen der Formel XVIII können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel XXII, oder ein geschütztes Derivat davon, mit Oxalylchlorid umgesetzt wird. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie 1,2-Dichlorethan.
- Die Verbindungen mit der Formal I können in pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder metabolisch labile Ester oder Amide davon umgewandelt werden, und zwar nach Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind. Beispielsweise kann ein pharmazeutisch akzeptables Salz gebildet werden, indem eine Verbindung mit der Formal I mit einer Säure umgesetzt wird, die ein physiologisch akzeptables Anion liefert, oder mit einer Base, die ein physiologisch akzeptables Kation liefert. Ein pharmazeutisch akzeptabler, metabolisch labiler Ester oder Amid kann entsprechend gebildet werden, indem eine Verbindung mit der Formal I unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens verestert wird, oder indem eine Säure, oder ein reaktives Derivat davon, mit einem geeigneten Amin umgesetzt wird. Auf ähnliche Weise kann, wenn eine optisch aktive Form einer chiralen Verbindung mit der Formal I erforderlich ist, eines der obigen Verfahren (A)-(E) unter Verwendung des geeigneten optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt werden, oder eine racemische Form kann nach einem herkömmlichen Verfahren aufgetrennt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Form einer geeigneten Säure.
- Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure kann beispielsweise ein Acylhalogenid sein, z.B. ein Acylchlorid, das durch die Reaktion der Säure mit einem anorganischen Säurechlond wie beispielsweise Thionylchlorid gebildet wird, ein gemischter Anhydrid, beispielsweise ein Anhydrid, der durch die Reaktion der Säure mit einem Chlorformiat wie Isobutylchlorformiat gebildet wird, ein aktiver Ester, z.B. ein Ester, der durch die Reaktion der Säure mit einem Phenol wie Pentafluorphenol oder einem Alkohol wie 1- Hydroxybenzotriazol gebildet wird, ein Acylazid, beispielsweise ein Azid, das durch die Reaktion Säure mit einem Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildet wird, ein Acylcyanid, beispielsweise ein Cyanid, das durch die Reaktion einer Säure mit einem Cyanid wie Diethylphosphorylcyanid gebildet wird, oder das Produkt der Reaktion der Säure mit einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid.
- Viele der Zwischenprodukte, beispielsweise die Verbindungen der Formeln VI, VII, VIII, XI, XIII, XIX und XX, sind neu und bilden weitere Aspekte der Erfindung.
- Das Vermögen der Verbindungen mit der Formal I, die Plättchenaggregation zu inhibieren, kann unter Anwendung eines Standardtests (a) demonstriert werden, der auf dem beruht, der von Born (Nature, 1962, 194, 927 - 929) beschrieben wurde, und bei dem:
- (i) menschliches, mit Citrat versetztes, plättchenreiches Plasma durch Zugabe von Adenosindiphosphat (ADP) zur Erzeugung einer Dosis-Wirkungskurve aggregriert wird,
- (ii) eine Dosis-Wirkungskurve für die ADP-stimulierte Plättchenaggregation in Gegenwart von ansteigenden Mengen einer Testverbindung erzeugt wird (im allgemeinen im Bereich von 10&supmin;&sup5;M bis 10&supmin;¹&sup0;M) und
- (iii) der pA&sub2;-Wert berechnet wird, der die Stärke der Inhibition der Plättchenaggregation durch die Testverbindung anzeigt, und zwar gemittelt über mehrere Konzentrationen, nämlich aus dem berechneten 50 %-Ansprechwert für die ADP-Aggretation in Gegenwart und in Abwesenheit der Testverbindung.
- Test (a) kann so modifiziert werden, daß die Wirkungen einer Testverbindung auf die Aggregation der menschlichen Blutplättchen nach der Verabreichung der Testverbindung an ein Labortier, beispielsweise eine Ratte, Kaninchen, Meerschweinchen, Maus oder Hund, ex vivo bestimmt werden können. Beispielsweise wird einer Gruppe von vier männlichen, fasten gelassenen Alderley-Park-Wistar-Ratten oral eine Testverbindung oder ein vereinigter Träger dosiert. Nach geeigneten Zeitperioden (1, 3, 5 und 8 h nach der Dosierung) werden die Tiere mit Fluothan anästhesiert und durch Herzpunktur ausgeblutet. Das Blut wird in 3,2 % Citrat (1 Teil auf 9 Teile Gesamtblut) gesammelt und plättchenarmes Plasma (ppp), durch Zentrifugation (4500 x g, 10 min lang) hergestellt.
- Zur Herstellung von plättchenreichem Plasma (prp) wird menschliches Blut in 3,2 % Trinatriumcitrat (1 Teil auf 9 Teile Gesamtblut) gesammelt und zentrifugiert (200 x g, 15 min lang).
- Dann werden gleiche Volumina (125 µl) Ratten-ppp und menschliches prp zusammengemischt, ADP dazugegeben und das ganze inkubiert (37ºC) und gerührt (900 Upm), und zwar in einem Biodata-Plättchenaggregometer. Die Aggregation wird durch ADP ausgelöst und die EC&sub5;&sub0;-Werte des Agonisten werden für Gemische aus menschlichem prp/Ratten-ppp berechnet, und zwar für Tiere, die mit der Testverbindung oder mit dem Träger dosiert worden waren. Zu jedem Zeitpunkt wird ein mittleres Konzentrationsverhältnis berechnet (Konzentration an ADP, die erforderlich ist, um eine 50%ige Aggregationsantwort in Gemischen aus menschlichem prp/Ratten-ppp in Tieren zu erzeugen, die mit dem Antagonisten dosiert worden waren, dividiert durch die Konzentration an ADP, um 50%ige Aggregation in Gemischen aus menschlichem prp/Ratten-ppp in Tieren zu verursachen, die mit dem Träger dosiert worden waren).
- Das Vermögen der Verbindungen mit der Formal I, die Bindung von Fibrinogen an GPIIb-IIIa zu inhibieren, kann unter Anwendung des folgenden Standardtests (b) gezeigt werden.
- Plättchenreiches Plasma (prp) wurde durch Zentrifugation (1000 Upm, 15 min) gesammelt, und zwar aus Gesamtblut, das mit dem Antikoagulationsmittel Citronensäure-Dextrose (Trinatriumcitrat 85 mM, Citronensäure 70 mM, d-Glucose 110 mM) versehen worden war, und zwar 1 Teil auf 6 Teile Blut. Dann wurde Prostacyclin (PGI&sub2;, 1 UM) zu dem prp gegeben und dann zentrifugiert (2400 Upm, 15 min), worauf das sich ergebende Pellet in modifizierter Tyrodes-Lösung (NaCl 130 mM KCl 26 mM, NaHCO&sub3; 12 mM NaH&sub2;PO&sub4; 0,5 mM, MgCl&sub2; 1 mM, CaCl&sub2; 20 mM, Glucose 12 mM HEPES 5 mM), die Rinderserumalbumin 3,5 g/l, PGI&sub2; 1 µM und Hirudin 0,5 U/ml enthielt, resuspendiert. Die Plättchen-Suspension wurde zentrifugiert (2400 Upm, 15 min), und das sich ergebende Pellet wurde in 500 µl Lyse-Puffer (Octylglucosid 50 mM, HEPES 10 mM, NaCl 150 mM, CaCl&sub2; 1 mM, MgCl&sub2; 1 mM, PMSF 1 mM, NEM 10 mM, Leupeptin 0,1 mM) resuspendiert, 15 min bei 4ºC umgewälzt und dann 15 min bei 24 000 Upm zentrifugiert. Der überstand wurde bei 4ºC aufbewahrt. Das Pellet wurde in 500 µl Lysis-Puffer resuspendiert. Das Zentrifugationsverfahren wurde dreimal wiederholt, die gepoolten überstände wurden bei -70ºC aufbewahrt.
- Das Glycoprotein IIb/IIIa wurde aus Lysaten von menschlichen Blutplättchen isoliert, und zwar unter Verwendung einer 2 ml Peptid (KYGRGDS) -gekuppelten, CNBR-aktivierten Sepharose-Affinitätssäule. Ein 1,5 ml Volumenteil Plättchen-Lysat wurde auf die Säule aufgegeben und über Nacht bei 4ºC stehen gelassen. Dann wurde Puffer (30 ml, Octylglucosid 25 mM HEPES 10 mM, NaCl 150 mM, CaCl&sub2; 1 mM, MgCl&sub2; 1 mM, PMSF 1 mM, NEM 10 mM, Leupeptin 0,1 mM) durch die Säule geleitet und jeweils 2 ml Fraktionen gesammelt. GPIIb/IIIa wurde mit 12 ml Puffer, der HHLGGAKQAGDV (2 mg/ml, pH 7,5) enthielt, eluiert, wobei die Säule unter Verwendung von 4 ml Puffer gewaschen und das restliche GPIIb/IIIa unter Verwendung von 12 ml Puffer, der GRGDSPG (1 mg/ml pH 7,5) enthielt, eluiert wurde. Schließlich wurde die Säule mit 20 ml Puffer gewaschen. Sie kann für bis zu drei derartiger Präparationen verwendet werden. GPIIb/IIIa enthaltende Fraktionen wurden durch Anwendung der Gel- Elektrophorese und des Immunoblotting identifiziert, gepoolt und bei -70ºC gelagert.
- 96-Vertiefungen-Mikrotiterplatten wurden mit 100 µl gereinigtem menschlichen Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor (GPIIb/IIIa) beschichtet, der in Beschichtungspuffer (Tris- HCL 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl&sub2; 1 mM, pH 7,4) verdünnt war, und über Nacht bei 4ºC stehen gelassen. Die Platten wurden unter Verwendung von Waschpuffer (Tris-HCL 50 mM, NaCl 100 nM, CaCl&sub2; 2 mM, pH 7,4) gewaschen, wobei die nichtspezifische Bindung durch Zugabe von 200 µl 2 % BSA (2 h, 30ºC) blockiert wurde. Die Platten wurden vor der Inkubation (2 h, 30ºC) mit 100 µl biotinyliertem Fibrinogen (10 nM), das entweder Träger oder Testverbindung enthielt, gewaschen. Die Platten wurden gewaschen, mit Streptavidin inkubiert (5 µg/ml, 1 h, Raumtemperatur), dann wieder gewaschen und anschließend mit 100 µl biotinylierter Meerrettichperoxidase (0,1 µg/ml, 1 h, Raumtemperatur) versetzt. Dann wurden die Platten gewaschen und gleiche Volumina Peroxidase-Substrat (3,31,5,51 -Tetramethylbenzidin, 0,4 g.l) und H&sub2;O&sub2; (0,02 %) wurden zusammengemischt, und zwar unmittelbar vor der Zugabe von 150 µl in jede Vertiefung. Die Farbe wurde 10 - 15 min entwickeln gelassen, worauf die optischen Dichten bei 650 nm abgelesen wurden.
- PMSF Phenylmethylsulfonylfluorid
- HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethansulfonsäure
- NEM N-Ethylmaleinimid
- Die Konzentration der Verbindung, die zur Hervorrufung einer 50%igen Inhibition der Bindung von biotinyliertem Fibrinogen erforderlich ist, wurde berechnet und als pIC&sub5;&sub0; (-log(IC&sub5;&sub0;)) ausgedrückt.
- Die Verbindungen mit der Formal I, die hier als Beispiel angegeben sind, zeigen Wirkungen in mindestens einem der obigen Tests in den folgenden Bereichen:
- Test (a): pA&sub2; von > 4,5
- Test (b): pIC&sub5;&sub0; von > 4,5
- Im allgemeinen wurde gefunden, daß die Verbindungen mit der Formal I, in der G Carboxy ist, in Test (a) und in Test (b) eine höhere Aktivität haben, als Verbindungen, bei denen G für eine Ester-Gruppe steht.
- Beispielsweise hat die im nachstehenden Beispiel 1 beschriebene Verbindung einen pA&sub2; von 7,5 in Test (a) und eine pIC&sub5;&sub0; von 6,9 in Test (b), wohingegen die Verbindung von Beispiel 2 einen pA&sub2; von 7,6 in Test (a) ergibt und eine pIC&sub5;&sub0; von 7,6 in Test (b) hat.
- Wie bereits oben festgestellt, können die Verbindungen mit der Formal I zur Therapie oder zur Verhütung von Erkrankungen verwendet werden, bei denen die Zelladhäsion (insbesondere die Plättchenaggregation) eine Rolle spielt, beispielsweise bei der venösen oder arteriellen Thrombose (z.B. pulmonare Embolie, Schlaganfall und thrombotischen Ereignissen, die die unstabile Angina und die transiente ischämische Attacke begleiten), Myokardinfarzierung, Migräne, Atherosklerose, Thromboembolie und Wiederverschluß während und nach der thrombolytischen Therapie. Die Verbindungen sind ferner nützlich zur Verhütung des Wiederverschlusses oder der Restenose im Anschluß an die perkutane transluminale Koronarangioplastik (PTCA) und bei Transplantaten für den Koronarartherien-Bypass. Es ist ferner klar, daß die Verbindungen zur Behandlung von anderen Erkrankungen nützlich sein können, die durch die Bindung von Adhäsions-Molekülen an GPIIb/IIIa hervorgerufen werden, beispielsweise Krebs.
- Nach einem weiteren Aspekt gibt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit der Formal I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen, metabolisch labilen Esters oder Amids davon, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung, bei der die Plättchenaggregation eine Rolle spielt, an.
- Nach einem weiteren Aspekt gibt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit der Formal I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen, metabolisch labilen Esters oder Amids davon, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung, an der die Bindung von Fibrinogen an GPIIb/IIIa beteiligt ist, an.
- Im allgemeinen wird eine Verbindung mit der Formal I zu diesem Zweck oral, rektal, topisch, intravenös, subkutan, intramuskulär oder durch Inhalation verabreicht, so daß eine Dosis im Bereich von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht aufgenommen wird, und zwar in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten und der Schwere des zu behandelnden Zustandes.
- Die Verbindungen mit der Formel I werden im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, die eine Verbindung mit der Formal I, oder einen pharmazeutisch akzeptablen, metabolisch labilen Ester oder Amid davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel oder Trägermittel enthält. Eine derartige Zusammensetzung wird als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und kann in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise kann sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung vorliegen, in Form von Cremes oder Salben oder eines transdermalen (Haut)-Pflasters zur topischen Verabreichung, in Form eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung, in Form einer sterilen Lösung oder Suspension zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion, in Form eines Aerosols oder einer Vernebeler- Lösung oder -Suspension zur Verabreichung durch Inhalation und in Form eines Pulvers, und zwar zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen, inerten, festen Streckmitteln wie Lactose, zur Verabreichung durch Insufflation. In Abängigkeit vom Verabreichungsweg wird die Zusammensetzung im allgemeinen beispielsweise 1 bis 99 Gew.-% einer Verbindung mit der Formel I enthalten.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind nach herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln und Trägermitteln, die im Stand der Technik gut bekannt sind, erhältlich. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können bequem mit einer enteralen Beschichtung gebildet werden, die beispielsweise Celluloseacetatphthalat aufweist, um den Kontakt des aktiven Inhaltsstoffs mit der Formel I mit Magensäure zu minimieren.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem oder mehreren Mitteln zusammen verabreicht oder zusammen formuliert werden, die bekanntermaßen für die zu behandelnden Erkrankungen oder Zustände von Wert sind, beispielsweise können bekannte Plättchenaggregations- Inhibitoren (z.B. Aspirin, ein Thromboxan-Antagonist oder ein Thromboxan-Synthaseinhibitor), hypolipidämische Mittel, antihypertensive Mittel, thrombolytische Mittel (beispielsweise Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, Gewebeplasminogen-Aktivator und Derivate davon), β- adrenerge Blocker oder Vasodilatoren, ebenfalls gunstigerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung vorhanden sein, die zur Behandlung einer Herz- oder Gefäßerkrankung oder -zustandes verwendet werden soll.
- Abgesehen von ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen mit der Formal I ferner als pharmakologische Werkzeuge zur Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Beurteilung der Wirkungen von Ahäsionsmolekülen in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, und zwar als Teil der Suche nach neuen therapeutischen Mitteln. Die Verbindungen mit der Formal I können ferner aufgrund ihrer die Plättchenaggregation inhibierenden Eigenschaften zur Lagerung von Blut und zur Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit von Blut und Blutgefäßen in Warmblütern (oder Teilen davon), die an einem künstlichen extrakorporalen Blutkreislauf angeschlossen sind, hilfreich sein, beispielsweise während der Transplantation von Gliedern oder Organen. Wenn eine Verbindung mit der Formal I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, für diesen Zweck verwendet wird, wird sie im allgemeinen in einer solchen Menge verabreicht, daß sich eine stationäre Konzentration im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 10 mg/l im Blut ergibt.
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:
- (i) Konzentrierungen und Eindamfungen wurden durch Rotaionseindampfung im Vakuum durchgeführt;
- (ii) die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur ausgeführt, d.h. im Bereich 18 - 26ºC;
- (iii) die Säulenchromatographie wurde auf Silicagel (Merck Art. 9385), das von E. Merck und Co., Darmstadt, Deutschland, erhältlich ist, durchgeführt;
- (iv) die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung und sind nicht notwendigerweise die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung maximal erreichbaren;
- (v) die Protonen-NMR-Spektren wurden normalerweise bei 200 MHz oder 250 MHz in Dimethylsulfoxid-d&sub6; unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard bestimmt und sind in Form der chemischen Verschiebungen (δ- Wert) in Teile pro Million Teile im Verhältnis zu TMS ausgedrückt, wobei übliche Abkürzungen zur Bezeichnugen der Hauptpeaks verwendet werden: s, Singulett, m, Multiplett, t, Triplett; br, breit, d, Dublett und
- (vi) Ether bezieht sich auf Diethyleter, DMSO auf Dimethylsulfoxid und TFA auf Trifluoressigsäure.
- Ammoniumacetat (1 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Methy1-4-[4-(4-methylthiocarbonimidoylphenyl)allophanoyllphenoxyacetat-Hydrojodidsalz (340 mg) in Methanol (6 ml) und Dichlormethan (4 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt und dann 30 Tage auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der sich ergebende feste Rückstand eine Stunde unter Methanol gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Methanol unter Erhalt der Titelverbindung (249 mg) in Form eines weißen Feststoffs gesammelt.
- Fp. : 225 bis 229ºC (zersetzt sich) *
- Nmrspektrum (DMSO-d&sub6;): 1,75 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,92 (2H, S), 7,07 (2H, d), 7,80 (4H, s), 8,04 (2H, d);
- Massenspektrum m/Z 371 (M + H)&spplus;.
- Elementaranalyse
- C H N
- berechnet für:
- C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;. 1,0 CH&sub3;CO&sub2;H. 0,2 H&sub2;O 55,3; 5,2; 12,9;
- gefunden: 55,4; 5,1; 12,9 %.
- Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
- (a) Zu einer gerührten Suspension vori 4-Methoxycarbonylmethoxybenzamid (die Herstellung ist von Bergeson, S. H. et al. (1986), europäische Patentanmeldung 189305 A2, beschrieben) (2,72 g) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde Oxalylchlorid (2,2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 17 h auf Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, worauf Acetonitril (30 ml) zu dem Rückstand gegeben wurde. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zu einer Lösung von 4-Aminobenzonitril (1,54 g) und Triethylamin (6,5 ml) in Acetonitril (100 ml) bei Rauntemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 h gerührt, und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit Acetonitril gewaschen unter Erhalt von Methy1-4-[4-(4-cyanophenyl)allophanoyl]phenoxyacetat (1,4 g) in Form eines weißen Feststoffs getrocknet.
- Fp.: 204 bis 207ºC.
- NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 3,71 (3H, s), 4,92 (2H, s), 7,08 (2H, d), 7,80 (4H, s), 8,03 (2H, d), 11,01 (1H, s), 11,15 (1H, 5);
- Massenspektrum m/Z 354 (M + H)&spplus;.
- (b) Ein Gemisch aus dem Produkt von Schritt (a) (600 mg), Pyridin (56 ml) und Triethylamin (8 ml) wurde mit einer Atmosphäre aus H&sub2;S-Gas bedeckt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether 1 h gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde gesammelt und gründlich mit Ether unter Erhalt von Methy1-4-[4-(4-thiocarbamoylphenyl)allophanoyl]phenoxyacetat (593 mg) in Form eines gelben Feststoffs gewaschen.
- Fp.: 215 bis 218ºC (zersetzt sich).
- NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6; + CD&sub3;CO&sub2;D): 3,73 (3H, s), 4,90 (2H, s), 7,08 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,98 (2H, d), 8,06 (2H, d);
- Massenspektrum m/Z 388 (M + H)&spplus;.
- (c) Jodmethan (5 ml) wurde zu einer gerührten Suspension des Produkts von Schritt (b) (550 mg) in Aceton (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt und dann filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und unter Erhalt von Methy1-4-[4-(4-methylthiocarbonimidoylphenyl)allophanoyllphenoxyacetat-Hydrojodidsalz (550 mg) in Form eines gelben Feststoffs getrocknet.
- Fp.: 216 bis 219ºC (zersetzt sich).
- NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 2,82 (3H, S), 3,71 (3H, S), 4,93 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,91 (4H, m), 8,05 (2H, d), 11,08 (1H, s), 11,28 (1H, 5)
- 4-[4-(4-Amidinophenyl)allophanoyl]penoxyessigsäure
- Zu einer gerührten Suspension des Produkts von Beispiel 1 (100 mg) in Methanol (25 ml) wurde eine 1-Vol.-%ige Lösung von Triethylamin in Wasser (25 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt und dann filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde gründlich mit Methanol gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (60 mg) in Form eines cremigen Feststoffs getrocknet.
- Fp.: 285 bis 288ºC (zersetzt sich)
- NMR-Spektrum (TFA + DMSO-d&sub6;): 4,90 (2H, s), 7,14 (2H, d), 7,90 (8H; m), 8,07 (2H, d);
- Massenspektrum m/Z 357 (M + H)&spplus;;
- Elementaranalyse:
- C H N
- berechnet für:
- C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub5; 53,5; 4,97; 14,7;
- gefunden: 53,6; 4,8; 14,6 %.
- Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung dargereicht werden können, welche nach im Stand der Technik gut bekannten herkömmlichen Verfahren erhältlich sind. CHEMISCHE FORMELN CHEMISCHE FORMELN CHEMISCHE FORMELN
Claims (9)
1. Allophansäure-Derivat der Formal I:
R¹-N(R²)CO-N(R³)CO-X¹-Q-X²-G I
in der:
R¹ eine Gruppe mit der Formel II oder III:
darstellt, wobei
A meta oder para zu der Position gebunden ist, an
welche die Gruppe NR²CONR³CO gebunden ist, und unter
Aminomethyl, Guanidino und RaN=C(NH&sub2;)- ausgewählt ist,
wobei Ra für Wasserstoff oder Phenyl steht, das
unsubstituiert ist oder durch 1 oder 2 Halogen-,
(1-4C)Alkyl-, (1-4C)Alkoxy-, Cyano- und Nitro-Gruppen
substituiert ist,
E für CH oder N steht,
Z¹ für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl,
(1-4C)Alkoxy, Cyano oder Nitro steht,
T für N oder CH steht, und
X³ für eine Bindung, (1-4C)Alkylen oder, sofern T
für CH steht, Oxy-(1-3C)Alkylen steht,
R² und R³, die gleich oder voneinander
verschieden sein können, für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl
oder Ar-(1-4C)alkyl stehen,
X¹ für eine Bindung oder (1-4C)Alkylen steht,
Q eine Gruppe mit der Formel IV oder V:
steht, wobei Z² für Wasserstoff, Halogen,
(1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano oder Nitro steht, und
Z³ eine Gruppe mit der Formel X²-Ga ist, wobei X²
einen beliebigen der nachstehend für X² angegebenen
Werte haben kann und Ga einen beliebigen der
nachstehend für G angegebenen Werte haben kann oder Ga
einen beliebigen der oben für Z² angegebenen Werten
hat,
X² für eine Bindung, (1-4C)Alkylen,
Oxy(1-3C)alkylen oder eine Gruppe mit der Formel
CH&sub2;CH(NHXR&sup4;) steht, in der X für SO&sub2;, CO oder CO&sub2;
steht und R&sup4; für (1-6C)Alkyl, (6-12C)Aryl oder
(6-12C)Aryl-(1-4C)alkyl steht, wobei die Aryl-Gruppe
jeweils gegebenenfalls mit (1-4C)Alkyl substituiert
sein kann, und
G für ein Carboxy-Gruppe oder einen
pharmazeutisch akzeptablen, metabolisch labilen Ester oder
Amid davon steht und
pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
2. Allophansäure-Derivat der Formel I nach Anspruch 1,
wobei
R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt, in
der A para zu der Position gebunden ist, an welche die
Gruppe NR²CONR³CO gebunden ist, und unter Aminomethyl
und einer Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;)- ausgewählt
ist, in der Ra für Wasserstoff oder Phenyl steht,
E für CH und Z¹ für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Methyl oder Methoxy steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,
R³ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,
X¹ für eine Bindung steht,
Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der
Z² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy
und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel
X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für
Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
X² für Oxymethylen steht, und
G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
3. Allophansäure-Derivat der Formel I nach Anspruch 1,
wobei
R¹ eine Gruppe mit der Formel III darstellt, in
der T CH oder N ist und
X³ eine Bindung, Methylen, Ethylen oder, sofern T
CH ist, Oxymethylen ist,
R² Wasserstoff, Methyl oder Benzyl ist,
R³ Wasserstoff, Methyl oder Benzyl ist,
X¹ eine Bindung ist,
Q eine Gruppe mit der Formel IV ist, in der Z²
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy und
Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel
X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für
Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
X² für Oxymethylen steht und
G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
4. Allophansäure-Derivat der Formal I nach Anspruch 1,
wobei
R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt, in
der A para zu der Position gebunden ist, an welche die
Gruppe NR²CONR³CO gebunden ist, und fur eine Gruppe
mit der Formel RaN=C(NH&sub2;)- steht, in der Ra für
Wasserstoff steht,
E für CH und Z¹ für Wasserstoff steht,
R² für Wasserstoff steht,
R³ für Wasserstoff oder Methyl steht,
X¹ für eine Bindung steht,
Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der
Z² für Wasserstoff und Z³ für Wasserstoff oder eine
Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für
Oxymethylen und Ga für Carboxy steht,
X² für Oxymethylen steht und
G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl
oder t-Butoxycarbonyl steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
5. Allophansäure-Derivat der Formel I nach Anspruch 1,
wobei
R¹ eine Gruppe mit der Formel III darstellt, in
der T für CH steht und
X³ für Ethylen steht,
R² für Wasserstoff steht,
R³ für Wasserstoff oder Methyl steht,
X¹ für eine Bindung steht,
Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der
Z² für Wasserstoff und Z³ für Wasserstoff oder eine
Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für
Oxymethylen und Ga für Carboxy steht,
X² für Oxymethylen steht und
G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl
oder t-Butoxycarbonyl steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
6. Allophansäure-Derivat der Formal I nach Anspruch 1,
ausgewählt unter:
Methy1-4-[4-(4-amidinophenyl)allophanoyl]phenoxyacetat und
4-[4-(4-Amidinophenyl)allophanoyl1phenoxyessigsäure,
oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
7. Verfahren zur Herstellung eines Allophansäure-Derivats
der Formal I:
R¹-N(R² )CO-N(R³)CO-X¹-Q-X²-G I
oder eines pharmazeutisch akzeptablen, metabolisch
labilen Esters oder Amids davon, oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach einem
der Ansprüche 1 bis 6, bei dem:
(A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
1, bei der G Carboxy ist, aus einer Verbindung der
Formel VI:
R¹-N(R²)CO-N(R³)CO-X¹-Q-X²-COOG¹ VI
bei der G¹ eine Carboxy-Schutzgruppe ist, die
Schutzgruppe abgespalten wird,
(B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
I, bei der R¹ eine Gruppe der Formel II:
und A eine Aminomethyl- oder eine Amidino-Gruppe ist,
aus einer Verbindung der Formel VII:
in der A¹ eine geschützte Aminomethyl- oder Amidino-
Gruppe ist, die Schutzgruppe abgespalten wird,
(C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
I, bei der R² und R³ Wasserstoffatome darstellen, ein
Isocyanat der Formel IX:
OCN-CO-X¹-Q-X²-G IX
mit einem Amin der Formel X:
R¹-NH&sub2; X
umgesetzt wird,
(D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
1, bei der X² eine Gruppe der Formel CH&sub2;CH(NHXR&sup4;) ist,
eine Verbindung der Formel XI:
R¹-N(R²)CO-N(R³)CO-X¹-Q-X2a-G XI
in der X2a CH&sub2;CH(NH&sub2;) ist, oder ein Säureadditionssalz
davon, mit einer Verbindung der Formel XII:
R&sup4;X-U¹ XII
in der U¹ ein Austrittsatom oder -Gruppe ist,
umgesetzt wird, oder
(E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
1, bei der R¹ eine Gruppe der Formel II und A eine
Gruppe der Formel RaN=C(NH&sub2;)- ist, eine Verbindung der
Formel XIII:
in der U² ein -Austrittsatom oder -Gruppe ist, mit
einer Verbindung der Formel RaNH&sub2;, oder einem
Säureadditionssalz davon, umgesetzt wird,
worauf, falls erforderlich, eine Verbindung der Formel
1 in einen pharmazeutisch akzeptablen, metabolisch
labilen Ester oder Amid davon, oder in ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon umgewandelt wird.
8. Verwendung einer Verbindung der Formal I, oder eines
pharmazeutisch akzeptablen, metabolisch labilen Esters
oder Amids davon, oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 6
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung oder
Behandlung einer mit Plättchenaggregation verbundenen
Erkrankung.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung
der Formal I, oder einen pharmazeutisch akzeptablen,
metabolisch labilen Ester oder Amid davon, oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon, nach einem der
Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch
akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
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