DE69021755T2

DE69021755T2 - Benzopyranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number: DE69021755T2
Application number: DE69021755T
Authority: DE
Inventors: Takeshi Kato; Youichi Shiokawa; Kohei Takenaka; Koichi Takimoto
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-03-28
Filing date: 1990-03-13
Publication date: 1996-02-15
Anticipated expiration: 2010-03-14
Also published as: JPH02300182A; DE69021755D1; US5104890A; CA2013163A1; EP0389861B1; EP0389861A1; KR900014351A; ATE126795T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzopyran-Derivate. Insbesondere betrifft sie neue Benzopyran-Derivate, die pharmakologische Wirkungen wie eine K&spplus;-Kanal-Aktivatorwirkung aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, eine sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und die Verwendung derselben als Medikament.
Die EP-A-0 359 537 offenbart Benzopyran-Derivate, die einen Guanidin-Substituenten an der 4-Position aufweisen, die antihypertensive Wirkungen und bronchodilatatorische Wirkungen aufweisen, und von denen man annimmt, daß sie K&spplus;-Kanal- Aktivatoren sind.
Die EP-A-0 350 805 offenbart Benzopyranderivate mit einem heterocyclischen N-enthaltenden Ring in der 4-Position, die als Antihypertensiva verwendet werden können, da sie vasodilatatorische, vasospasmolytische und broncholytische Wirkungen aufweisen. Sie sind außerdem K&spplus;-Kanal-Aktivatoren.
In der EP-A-0 401 010 sind Pyranylcyanoguanidin-Derivate beschrieben, die eine K&spplus;-Kanal-aktivierende Wirkung aufweisen, die als cardiovaskuläre Mittel, speziell als antiischämische Mittel nützlich sind.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Benzopyran-Derivate bereitzustellen, die als K&spplus;-Kanal-Aktivator nützlich sind.
Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung dieser Benzopyran-Derivate bereitzustellen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die als aktiven Bestandteil diese Benzopyran-Derivate umfaßt.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verwendung dieser Benzopyran-Derivate als K&spplus;-Kanal-Aktivatoren, speziell gefäßerweiterndes Mittel bereitzustellen, die nützlich zur Behandlung und Prävention von K&spplus;-Kanal-vermittelten Erkrankungen sind, z. B. vaskuläre Störungen wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, periphere und zerebrale vaskuläre Erkrankungen, Atherosclerose, Arrhythmie und ähnliches in Menschen und Tieren.
Die Benzopyran-Derivate der vorliegenden Erfindung sind neu und können durch die folgende Formel (I) dargestellt werden:
worin
R¹ und R² jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sind,
R³ Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy oder (C&sub1;-c&sub6;)- Alkylsulfonyloxy ist, und
R&sup4; Wasserstoff ist, oder
R³ und R&sup4; miteinander verbunden sind, um eine Bindung zu bilden,
R&sup5; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, und
R&sup6; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl ist oder
R&sup5; und R&sup6; miteinander verbunden sind, um (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylen zu bilden,
R&sup7; Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, N,N-Di- (C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen oder Nitro ist,
X Cyanoiminomethylen oder Sulfonyl ist, und
Y eine Einfachbindung oder Thio ist,
mit der Maßgabe, daß
i) wenn R&sup7; (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, N,N-Di- (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen oder Nitro,
X Cyanoiminomethylen und
Y Thio ist,
dann ist
R&sup5; Wasserstoff und
R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder
R&sup5; und R&sup6; sind miteinander verbunden, um (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylen zu bilden;
ii) wenn R&sup7; Cyano ist,
dann ist
R&sup5; Wasserstoff,
R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl,
X Cyanoiminomethylen und
Y eine Einfachbindung; und
iii) wenn X Sulfonyl und
Y eine Einfachbindung ist,
dann sind
R&sup5; und R&sup6; miteinander verbunden, um Trimethylen zu bilden, und
R&sup7; ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl oder N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfamoyl.
Im Hinblick auf die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung ist darauf hinzuweisen, daß infolge der Anwesenheit eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome(s) oder Doppelbindungen ein oder mehrere sterioisomere Paare vorliegen können, und diese Isomere oder Mischungen davon im Umfang der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann die Zielverbindung (I) durch die folgenden Verfahren hergestellt werden: Verfahren 1: oder ein Salz davon Verfahren 2: Acylierung oder ein Salz davon Verfahren 3: Eliminierung von R³b-H oder ein Salz davon Verfahren 4: oder ein Salz davon Verfahren 5: oder ein Salz davon Verfahren 6: Entfernung des niederen Alkyls oder ein Salz davon
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, X und Y jeweils wie oben definiert sind,
R³a (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy ist,
R³b Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy ist,
R&sup5;a Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist,
R&sup6;a und R&sup6;b jeweils Wasserstoff (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl sind,
R&sup7;a (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl ist,
R&sup7;b Carboxy ist,
R&sup8; ein Säurerest ist,
Xa Cyanoiminomethylen ist,
Ya eine Einfachbindung oder Thio ist,
Z eine Abgangsgruppe ist und
A (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen ist.
Geeignete Salze der Verbindungen (I), (I-a), (I-b), (I-c),- (I-d), (I-e), (I-h), (I-i), (I-j), (III), (IV) und (VII) sind konventionelle nicht giftige, pharmazeutisch verträgliche Salze und können einschließen: Ein Salz mit einer Base oder ein Säureadditionssalz wie ein Salz mit einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz, etc.) ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, z. B. ein organisches Aminsalz (z. B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N,-Dibenzylethylendiaminsalz, etc.) etc.; ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, etc.); ein organisches Carbon- oder Sulfonsäureadditionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, etc.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, etc.); und ähnliches.
In den obigen und nachfolgenden Schilderungen der vorliegenden Patentbeschreibung werden geeignete Beispiele und Illustrationen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließt, detailliert erläutert.
Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" kann einschließen: Geradkettiges oder Verzweigtes mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl oder ähnliche, worunter die Bevorzugten Methyl, Ethyl oder Propyl sind.
Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkylen" und (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen-Anteil, gebildet durch die Verbindung von R&sup5; und R&sup6;, kann einschließen: Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder ähnliches, worunter die Bevorzugten Methylen, Ethylen oder Trimethylen sind.
Geeignetes "Acyl" und Acyl-Anteil von "Acyloxy" kann einschließen: Aliphatisches, aromatisches, araliphatisches, heterocyclisches und heterocyclisches-aliphatisches Acyl, abgeleitet von Carbon-, Kohlen-, Carbamin- und Sulfonsäuren, und die bevorzugten Beispiele dieses Acylanteils können sein: Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, etc.), (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl (z. B. Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl, Hexylsulfonyl, etc.), N,N-Di(niedrig)alkylsulfamoyl (z. B. Dimethylsulfamoyl, Diethylsulfamoyl, Dipropylsulfamoyl, Diisopropylsulfamoyl, Dihexylsulfamoyl, etc.), (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, etc.) und ähnliche.
Geeignetes "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Geeignete "Abgangsgruppe" kann einschließen: (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, etc.), und ähnliche.
Geeignetes "Aryl" kann einschließen: Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesityl, Naphthyl und ähnliche, bevorzugt solche mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, worunter das Bevorzugte Phenyl ist.
Geeigneter "Säurerest" kann einschließen: Halogen wie oben erwähnt, Acyloxy (z. B. Tosyloxy, Mesyloxy, etc.) und ähnliche.
Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl" kann einschließen: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und ähnliche.
Die Verfahren 1 bis 6 zur Herstellung der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung werden im folgenden detailliert erläutert.

Verfahren 1:

Die Zielverbindung (I-a) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) oder einem Salz davon.
Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie Alkyllithium (z. B. n-Butyllithium, etc.), Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.), Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.), Pyridin oder seine Derivate (z. B. Picolin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin, etc.), oder ähnliche, für den Fall, daß die Verbindung (III) in freier Form verwendet wird.
Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Benzol, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Im Falle, daß die zu verwendende Base eine Flüssigkeit ist, kann auch sie als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur und unter Erhitzen durchgeführt.
Die Zielverbindung (I-a) kann mit oder ohne vorherige Isolation als Ausgangsverbindung des hierin unten erwähnten Verfahrens (II) verwendet werden.

Verfahren 2:

Die Zielverbindung (I-b) oder ein Salz davon kann durch Acylieren der Verbindung (I-a) oder eines Salzes davon hergestellt werden.
Die in dieser Reaktion verwendeten Acylierungsmittel sind Konventionelle, die fähig sind, die oben erwähnte Acylgruppe in ein Hydroxy einzuführen, und können bevorzugt (C&sub1;-C&sub6;)Alkancarbonsäuren, (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonsäuren, deren Säureanhydride, deren Säurehalogenide, deren aktivierte Ester, deren Säureamide und ähnliche sein.
Für den Fall, daß das verwendete Acylierungsmittel in seiner freien Säureform verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittel durchgeführt, wie Carbodiimidverbindungen und ähnliche.
Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie denjenigen, die in den obigen Erläuterungen des Verfahrens (I) angegeben sind.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Pyridin oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperarur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt werden.

Verfahren 3:

Die Zielverbindung (I-d) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (I-c) oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion der Verbindung R³b-H.
Die Eliminierungsreaktion kann gewöhnlich durch eine anorganische Base durchgeführt werden, wie ein Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.), oder ähnliche, und einer organischen Base, wie Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-on, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en oder ähnliche.
Diese Reaktion kann in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie denjenigen, die in den Erläuterungen zu Verfahren (I) angegeben wurden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 4:

Die Zielverbindung (I-e) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V).
Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, etc.), N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktion kann in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, wie Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.), Pyridin oder seinen Derivaten (z. B. Picolin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin, etc.) oder ähnlichen. Für den Fall, daß die zu verwendende Base eine Flüssigkeit ist, kann auch sie als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 5:

Die Zielverbindung (I-h) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (VII) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (VIII).
Diese Reaktion kann im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt werden wie Verfahren 4 und daher sei bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Basen, Reaktionstemperatur etc.) dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen, die bei Verfahren 4 erläutert wurden.

Verfahren 6:

Die Zielverbindung (I-j) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (I-i) oder eines Salzes davon, der Entfernungsreaktion von (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenids durchgeführt werden (z. B. Lithiumjodid, etc.).
Die Reaktion kann in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden wie Tri(nieder)alkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.), Pyridin oder seinen Derivaten (z. B. Picolin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin, etc.) oder ähnlichen.
Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, etc.), Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt werden.
Unter den Ausgangsverbindungen (II), (III), (IV) und (VII) sind einige neu, und diese Verbindungen können durch die Verfahren der unten erwähnten Präparate hergestellt werden.
Die Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann in konventioneller Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Ausfällen, fraktionierter Kristallisation, Umkristallisation, Chromatographie oder ähnliches.
Im Hinblick auf die Zielverbindungen (I) der vorliegenden Erfindung ist es, wenn R³ Hydroxy oder Acyloxy und R&sup4; Wasserstoff ist, bevorzugt, daß Hydroxy oder Acyloxy an der 3-Position des 1-Benzopyranringes und eine Gruppe der Formel: R&sup5;- -X-Y-R&sup6;
an der 4-Position desselben trans zueinander stehen, und weiter ist es am meisten bevorzugt, daß sie das (3S,4R)-Isomere darstellen.
Die optische Auflösung der Isomere der Verbindung (I) kann durch konventionelle Verfahren durchgeführt werden, wie die Auflösung durch Reagieren einer Mischung der Isomere mit einem optisch aktiven Reagenz. Solche Reagenzien schließen optisch aktive Säuren (z. B. Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, etc.) oder Säurederivate, wie Säurechloride (z. B. 7-Menthoxyacetylchlorid, etc.) oder Säureanhydride und ähnliches ein.
Die Zielverbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sind neu und besitzen pharmakologische Wirkungen wie K&spplus;-Kanalaktivatorwirkungen (z. B. vasodilatatorische Wirkung, etc.) und eine lange Wirkungsdauer, und sind daher nützlich als Medikament zur Behandlung oder Prävention von Gefäßstörungen wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, peripheren und zerebralen Gefäßkrankheiten, Atherosklerose, Arrhythmie und ähnlichen.
Es wird außerdem erwartet, daß die Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung nützlich als Medikamente zur Behandlung oder Prävention von Störungen des Glattmuskels nützlich sind, wie Geschwüre, Asthma, frühzeitige Wehen und Inkontinenz; Haarausfall und ähnlichen.
Um die Nützlichkeit der Zielverbindung (I) zu illustrieren, sind im folgenden die pharmakologischen Wirkungen von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt.

[1] Testverbindung

(1) 4-(2-Cyanoiminothiazolin-3-yl)-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran
(2) 4-[N-[1-(Cyanoimino)ethyl]amino]-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril

[2] Testverfahren

Männliche Ratten der Gattung Wistar, die 10 bis 11 Wochen alt waren, und ungefähr 250 g wogen, wurden verwendet, nachdem sie über Nacht ungefüttert geblieben waren. Unter Etheranästhesie wurden Polyethylenkanülen in die Femoralarterie zur Messung des Blutdruckes und in die Femoralvene zur Injektion der Testverbindung eingeführt. Ungefähr zwei Stunden nach der Operation wurde die Testverbindung intravenös verabreicht. Der Blutdruck wurde an der Femoralarterie mit Hilfe eines Druckwandlers gemessen und als elektrisch integrierte Werte des arteriellen Durchschnittdruckes aufgezeichnet.

[3] Testergebnis

Die Durchschnittsverhältnisse der maximalen Abnahme des Blutdruckes (mmHg) sind in der Tabelle gezeigt. Testverbindungen Dosis (mg/kg) Effekt Max. (%)
Zur therapeutischen Verabreichung der Zielverbindungen (I) der vorliegenden Erfindung werden diese in Form konventioneller pharmazeutischer Präparate verwendet, die die genannte Verbindung als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten, wie organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Exzipienten, die für die orale, parenterale und externale Verabreichung geeignet sind. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen, wie als Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form, wie als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade und ähnliches.
Falls erforderlich, können in den obigen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel und andere gewöhnlich verwendete Additive enthalten sein, wie Lactose, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra Alba, Sucrose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglycol und ähnliches.
Während die Dosierung der Verbindung (I) mit dem Alter, der Verfassung des Patienten, der Art der zu verabreichenden Verbindung (I) etc. varrieren und auch davon abhängen kann, wird im allgemeinen eine Menge zwischen 1 mg und ungefähr 1000 mg oder sogar mehr pro Tag an einen Patienten verabreicht. Eine durchschnittliche Einzeldosis von ungefähr 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann in der Behandlung der Erkrankungen verwendet werden.
Die folgenden Präparate und Beispiele dienen den Zweck, die vorliegende Erfindung zu illustrieren.

Präparat 1

Zu einer eisgekühlten Lösung von 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (25 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde Dimethylamin (50 %ige Lösung in Wasser, 25 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe vervollständigt war, wurde die Mischung für 30 Minuten bei 50ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, um 4-Methoxy-N,N- dimethylbenzolsulfonamid (38 g) zu ergeben.
Smp.: 68-69ºC
IR (Nujol) : 1380, 1160 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.68 (6H, s), 3.88 (3H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m)
Masse: 215, 171

Präparat 2

Eine Mischung von 4-Methoxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (37 g) und Aluminiumchlorid (69 g) in Benzol (170 ml) wurde für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Toluol gereinigt, um 4-Hydroxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (26 g) zu ergeben.
Smp.: 90 bis 92ºC
IR (Nujol) : 3350 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.68 (6H, s), 5.0-6.0 (1H, br m),
6.9-7.0 (2H, m), 7.5-7.7 (2H, m)
Masse: 201, 157
Analyse, berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub1;NO&sub3;S : C 47.75, H 5.51, N 6.96
gefunden: C 47.83, H 5.62, N 6.75

Präparat 3

Eine Zweiphasenmischung von 4-Hydroxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (13 g), 3-Chlor-3-methyl-1-butin (33 g), Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat (22 g) und Natriumhydroxid (21 g) in einer Mischung von Dichlormethan (195 ml) und Wasser (97,5 ml) wurde beim Raumtemperatur für 48 Stunden heftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde zu n-Hexan gegeben und pulverisiert, um N,N-Dimethyl-4-(1,1-dimethyl-2- propinyloxy)benzolsulfonamid (6,4 g) zu ergeben.
Smp.: 87 bis 89ºC
IR (Nujol) : 3280, 3250 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.71 (6H, s), 2.66 (1H, s), 2.70 (6H, s), 7.3-7.4 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m)
Masse: 267, 252, 201
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub3;S : C 58.40, H 6.41, N 5.24
gefunden: C 58.15, H 6.41, N 4.86

Präparat 4

Eine Lösung von N,N-Dimethyl-4-(1,1-dimethyl-2-propinyloxy)benzolsulfonamid (14 g) in 1,2-Dichlorbenzol (28 ml) wurde bei 200ºC für 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung direkt auf Silicagel gegeben und mit n-Hexan und dann mit n-Hexan/Ethylacetat (5:1, 1:1, Gradient) eluiert, um N,N,2,2-Tetramethyl-2H-1-benzopyran-6- sulfonamid (12,8 g) zu ergeben.
Smp.: 91-93ºC
IR (Nujol) : 1630 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.47 (6H, s), 2.70 (6H, s), 5.71 (1H, d, J=10Hz), 6.34 (1H, d, J=10Hz), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.39 (1H, d, J=2Hz), 7.50 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz)
Masse: 267, 252, 209
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub3;S : C 58.40, H 6.41, N 5.24
gefunden: C 58.20, H 6.34, N 4.93

Präparat 5:

Zu einer heftig gerührten Lösung von N,N-2,2-Tetramethyl-2H-1- benzopyran-6-sulfonamid (12,8 g) in einer Mischung von Dimethylsulfoxid (24 ml) und Wasser (2 ml) wurde N-Bromsuccinimid (9,8 g) in einer Portion zugegeben. Eine exotherme Reaktion trat innerhalb weniger Minuten auf, und das Rühren wurde für zusätzliche 10 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um trans-3-Brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-N,N-2,2-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid (19,2 g) zu ergeben.
Smp.: 154-155ºC
IR (Nujol) : 3480 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.44 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.70 (6H, s), 2.84 (1H, d, J=4Hz), 4.14 (1H, d, J=10Hz), 4.95 (1H, dd, J=4Hz, 10Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.62 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.9-8.0 (1H, m)
Masse: 365, 363, 321, 319
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;BrNO&sub4;S:C 42.87, H 4.98, N 3.85
gefunden: C 42.76, H 4.85, N 3.55

Präparat 6

Eine Mischung von trans-3-Brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-N,N,2,2- tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid (19,2 g), Kaliumcarbonat (15 g) und Dimethylformamid (153 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden und danach bei 35ºC für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 3,4-Dihydro-3,4-epoxy-N,N-2,2-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6- sulfonamid (4,7 g) zu ergeben.
Smp.: 136 bis 137ºC
IR (Nujol) : 1610, 1570, 1380, 1150 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.31 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.71 (6H, s), 3.56 (1H, d, J=4Hz), 3.97 (1H, d, J=4Hz), 6.93 (1H, d, J=8Hz), 7.66 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.80 (1H, d, J=2Hz)
Masse: 283
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub4;S : C 55.11, H 6.05, N 4.94
gefunden: C 55.03, H 5.97, N 5.01

Präparat 7

Eine Mischung von 3,4-Dihydro-3,4-epoxy-6-mesyl-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran (4,0 g), Ammoniumhydroxid (ca. 28 %iger Ammoniakgehalt, 40 ml) und Ethanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, zu Diisopropylether gegeben und pulverisiert, um trans-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran (4,0 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 3340, 3290, 3200 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.10 (3H, s), 1.36 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.2-3.8 (3H, br m), 3.12 (1H, d, J=9Hz), 3.51 (1H, d, J=9Hz), 6.80 (1H, d, J=10Hz), 7.53 (1H, dd, J=3, 10Hz), 8.08 (1H, d, J=3Hz)

Präparat 8

2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (10 g) wurde in Toluol (54 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf -78ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1M-Lösung in Toluol, 81 ml) während 30 Minuten gegeben, und die Mischung wurde für 10 Minuten bei -78ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC mit Ethylacetat (54 ml) gefolgt von 1M Weinsäurelösung in Wasser (100 ml) gequencht. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Mischung wurde für 1 Stunde heftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-6- carbaldehyd (9,9 g) als schwachgelbes Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
IR (Film) : 1690, 1640 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.47 (6H, s), 5.70 (1H, d, J=10Hz), 6.38 (1H, d, J=10Hz), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 7.52 (1H, d, J=2Hz), 7.64 (1H, dd, J=2, 8Hz), 9.82 (1H, s)
Masse: 188, 173

Präparat 9

Zu einer heftig gerührten Lösung von 2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbaldehyd (8,0 g) in Dimethylsulfoxid (43 ml)-Wasser (1,0 ml) wurde N-Bromsuccinimid (8,3 g) in einer Portion hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde zusätzliches N-Bromsuccinimid (4,2 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde weitere 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Elution mit Chloroform), um trans-3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbaldehyd (8,0 g) zu ergeben.
Smp.: 125 bis 127ºC
IR (Nujol) : 3380, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.45 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.2-3.1 (1H, br m), 4.15 (1H, d, J=10Hz), 4.98 (1H, d, J=10Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8.06 (1H, br s), 9.88 (1H, s)
Masse: 286, 284, 253, 251
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;BrO&sub3; : C 50.55, H 4.60
gefunden: C 50.26, H 4.66

Präparat 10

Eine Mischung von trans-3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbaldehyd (6,9 g), Kaliumcarbonat (6,7 g) und Dimethylformamid (24 ml) wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden und dann bei 35ºC für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Diisopropylether gereinigt, um 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran-6-carbaldehyd (2,9 g) zu ergeben.
Smp.: 108 bis 110ºC
IR (Nujol) : 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.31 (3H, s), 1.61 (3H, s), 3.55 (1H, d, J=4Hz), 3.99 (1H, d, J=4Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.92 (1H, d, J=2Hz), 9.88 (1H, s)
Masse: 204, 189, 173
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;O&sub3; : C 70.57, H 5.92
gefunden: C 70.79, H 5.97

Präparat 11

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 5.
trans-3,6-Dibrom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-hydroxy-2H-1- benzopyran
Smp. : 93 bis 94ºC
IR (Nujol) : 3200 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.39 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.60 (1H, br s), 4.10 (1H, d, J=9.5Hz), 4.87 (1H, d, J=9.5Hz), 6.68 (1H, d, J=8.7Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.59 (1H, d, J=2.4Hz)
Masse: 334, 336, 338, 200, 202

Präparat 12

Die folgende Verbindung wurd in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 6.
6-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran
Smp.: 63 bis 64ºC
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.24 (3H, s), 1.57 (3H, s), 3.48 (1H, d, J=4.3Hz), 3.84 (1H, d, J=4.3Hz), 6.69 (1H, d, J=8.6Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.45 (1H, d, J=2.4Hz)
Masse: 254, 256

Präparat 13

2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (12 g) wurde in Tetrahydrofuran (65 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Methylmagnesiumbromid (3M in Diethylether, 108 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur gegeben, und dann wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluß für 0,5 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Kochsalz lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigen des Rückstands durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elution mit 10:1 n-Hexan-Ethylacetat) ergab 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (11 g).
IR (Film) : 1670, 1640 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.46 (6H, s), 2.53 (3H, s), 5.66 (1H, d, J=10Hz), 6.36 (1H, d, J=10Hz), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 7.62 (1H, d, J=2Hz), 7.74 (1H, dd, J=2, 8Hz)
Masse: 202, 187

Präparat 14

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 9.
trans-6-Acetyl-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- hydroxy-2H-1-benzopyran
Smp.: 112 bis 113ºC
IR (Nujol) : 3330, 3250, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.55 (3H, 5), 2.8-3.8 (1H, br m), 4.13 (1H, d, J=9Hz), 4.94 (1H, d, J=9Hz), 6.84 (1H, d, J=9Hz), 7.83 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8.14 (1H, m)
Masse: 300, 298, 285, 283, 267, 265
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;BrO&sub3; : C 52.19, H 5.05
gefunden: C 51.75, H 4.90

Präparat 15

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 10.
6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1- benzopyran
Smp.: 71 bis 72ºC
IR (Nujol) : 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.29 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.54 (1H, d, J=4Hz), 3.97 (1H, d, J=4Hz), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, dd, J=2,8Hz), 8.01 (1H, d, J=2Hz)
Masse: 218, 203
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;O&sub3; : C 71.54, H 6.47
gefunden: C 71.21, H 6.48

Präparat 16

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 3.
3 -Methy1-3-(4-methylphenoxy)-1-butin
IR (Film) : 3250, 2100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.72 (6H, s), 2.68 (1H, s), 3.05 (3H, s), 7.3-7.4 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m)
Masse: 238, 223

Präparat 17

Zu 1,2-Dichlorbenzol (230 ml) wurde bei 200ºC 3-Methyl-3-(4- mesylphenoxy)-1-butin (130 g) tropfenweise während eines Zeitraums von 1,5 Stunden gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 200ºC für weitere 2 Stunden gerührt, gefolgt von der Entfernung des 1,2-Dichlorbenzols durch Destillation unter verminderten Druck. Der Rückstand wurde in Diisopropylether (100 ml) gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die Mischung wurde abfiltriert und das Filtrat ergab einen Niederschlag, der gesammelt wurde, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet wurde, um 2,2-Dimethyl-6-mesyl-2H-1-benzopyran (77 g) zu ergeben.
Smp.: 69 bis 71ºC
IR (Nujol) : 1640 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.47 (6H, s), 3.03 (3H, s), 5.73 (1H, d, J=10Hz), 6.34 (1H, d, J=10Hz), 6.87 (1H, d, J=8Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz), 7.65 (1H, dd, J=2, 8Hz)
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub3;S : C 60.48, H 5.92
gefunden: C 60.41, H 6.06

Präparat 18

2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (12 g) wurde in Tetrahydrofuran (65 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Methylmagnesiumbromid (3M in Diethylether, 108 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur gegeben, und dann wurde die Reaktionsmischung für 0,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigen des Rückstands durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elution mit 10:1 n-Hexan-Ethylacetat) ergab 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (11 g).
IR (Film) : 1670, 1640 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.46 (6H, s), 2.53 (3H, s), 5.66 (1H, d, J=10Hz), 6.36 (1H, d, J=10Hz), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 7.62 (1H, d, J=2Hz), 7.74 (1H, dd, J=2, 8Hz)
Masse: 202, 187

Präparat 19

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 5.
(1) trans-3-Brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2-dimethyl-6- mesyl-2H-1-benzopyran
Smp.: 141-143ºC
IR (Nujol) : 3450 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.38 (3H, s), 1.58 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.24 (1H, d, J=5Hz), 4.06 (2H, d, J=9Hz), 4.89 (1H, dd, J=5, 9Hz), 6.85 (1H, d, J=9Hz), 7.67 (1H, dd, J=3, 9Hz), 8.05 (1H, d, J=3Hz) (2) trans-6-Acetyl-3-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran
Smp.: 112 bis 113ºC
IR (Nujol) : 3330, 3250, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.8-3.8 (1H, br m), 4.13 (1H, d, J=9Hz), 4.94 (1H, d, J=9Hz), 6.84 (1H, d, J=9Hz), 7.83 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8.14 (1H, m)
Masse: 300, 298, 285, 283, 267, 265 Analyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;BrO&sub3; : C 52.19, H 5.05
gefunden: C 51.75, H 4.90

Präparat 20

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 6.
(1) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-mesyl-2H-1- benzopyran
Smp.: 153-155ºC
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.23 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.46 (1H, d, J=5Hz), 3.86 (1H, d, J=5Hz), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 7.68 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.83 (1H, d, J=3Hz)
(2) 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1- benzopyran
Smp.: 71 bis 72ºC
IR (Nujol) : 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.29 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.54 (1H, d, J=4Hz), 3.97 (1H, d, J=4Hz), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8.01 (1H, d, J=2Hz)
Masse: 218, 203
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;O&sub3; : C 71.54, H 6.47
gefunden: C 71.21,, H 6.48

Präparat 21

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 7.
(1) trans-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-N,N,2,2- tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
Smp.: 183 bis 184ºC
IR (Nujol) : 3360, 3280 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.13 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.00 (2H, s), 2.57 (6H, s), 3.22 (1H, dd, J=5, 9Hz), 3.56 (1H, d, J=9Hz), 5.56 (1H, d, J=5Hz), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.97 (1H, d, J=2Hz)
Masse: 300, 282, 267
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;S : C 51.98, H 6.71, N 9.33
gefunden: C 51.77, H 6.57, N 9.09
(2) trans-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6- nitro-2H-1-benzopyran
Smp.: 150 bis 151ºC
IR (Nujol) : 3350, 3280, 3070, 1500 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.15 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.99 (2H, br s), 3.24 (1H, dd, J=5, 9Hz), 3.59 (1H, d, J=9Hz), 5.63 (1H, d, J=5Hz), 6.90 (1H, d, J=9Hz), 8.00 (1H, dd, J=3, 9Hz), 8.50 (1H, dd, J=1, 3Hz)
Masse: 222 (M&spplus; - 16), 208 Analyse, berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4; : C 55.46, H 5.92, N 11.76
gefunden: C 55.13, H 5.93, N 11.66
(3) trans-6-Acetyl-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy- 2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran
Smp.: 134 bis 135ºC
IR (Nujol) : 3350, 3290, 3100, 1650 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.24 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.6-2.5 (3H, br m), 2.56 (3H, s), 3.36 (1H, d, J=10Hz), 3.68 (1H, br d, J=10Hz), 6.82 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8.06 (1H, dd, J=1, 2Hz)
Masse: 235, 220
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub3; : C 66.36, H 7.28, N 5.95
gefunden: C 65.86, H 7.15, N 5.92
(4) trans-4-Amino-6-brom-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran
Smp.: 130 bis 131ºC
IR (Nujol) : 3370, 3280, 3100 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.08 (3H, s), 1.36 (3H, s), 3.26 (1H, d, J=9.4Hz), 3.65 (1H, d, J=9.4Hz), 4.26 (2H, br s), 5.58 (1H, br s), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.5, 8.7Hz), 7.71 (1H, br s)
Masse: 271, 273
(5) trans-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4- methylamino-2H-1-benzopyran-6-carbonitrile
Smp.: 117 bis 119ºC
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.13 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.44 (1H, br s), 3.62 (2H, m), 5.43 (1H, br s), 6.88 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.85 (1H, d, J=2.1Hz)
(6) trans-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2,6- trimethyl-2H-1-benzopyran
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.05 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.1 (2H, br s), 3.16 (1H, d, J=9.3Hz), 3.48 (1H, d, J=9.3Hz), 5.3 (1H, br), 6.57 (1H, d, J=8.2Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.35 (1H, br s)
Masse: 207, 135
(7) trans-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonsäureethylester
Smp.: 233ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3360, 3275, 3140, 1710, 1610 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.12 (3H, s), 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40 (3H, s), 2.40 (2H, br s), 3.21 (1H, d, J=9.4Hz), 3.56 (1H, d, J=9.4Hz), 4.28 (2H, Quartett, J=7.1Hz), 5.5 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J=8.5Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 8.25 (1H, br s)
Masse: 265, 194, 148

Beispiel 1

Eine Mischung von 3,4-Dihydro-3,4-epoxy-6-mesyl-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran (1,5 g), 2-(Cyanoimino)thiazolidin (1,1 g), Triethylamin (3 ml) und N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde bei 100ºC für 5 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um trans-4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-3,4- dihydro-3-hydroxy-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (1,6 g) zu ergeben.
Smp.: 304 bis 307ºC
IR (Nujol) : 3350, 2190 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.19 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.3-4.1 (5H, m), 5.25 (1H, d, J=9Hz), 5.99 (1H, d, J=6Hz), 7.10 (1H, d, J=9Hz), 7.45 (1H, m), 7.77 (1H, m)
Masse: 381, 363, 348
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;S&sub2; : C 50.38, H 5.02, N 11.02, S 16.81
gefunden: C 50.42, H 4.96, N 11.05, S 16.81

Beispiel 2

Eine Mischung von trans-4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-3,4- dihydro-3-hydroxy-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (5,5 g) und Essigsäureanhydrid (25 ml) in Pyridin (50 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde eingeengt, um einen Rückstand trans-3-Acetoxy-4-[2-(cyanoimino)thiazolidin-3-yl]-3,4-dihydro-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran zu ergeben, der mit Diisopropylether gewaschen wurde und im Vakuum getrocknet wurde. Zu der Suspension dieses Rückstands in Toluol (21 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7- en (10,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 100ºC für eine Stunde gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 4-(2- Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran als weißen Festkörper zu ergeben. Umkristallisieren aus 50 %igem wäßrigem Acetonitril ergab ein reines Produkt (1,44 g).
Smp.: 247 bis 249ºC
IR (Nujol) : 2170, 1640 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.47 (6H, s), 3.19 (3H, s), 3.6-3.8 (2H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 6.22 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=9Hz), 7.45 (1H, d, J=2Hz), 7.74 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz)
Masse: 363, 348
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;S&sub2; : C 52.87, H 4.71, N 11.56, S 17.64
gefunden: C 52.92, H 5.18, N 11.77, S 17.85

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 3,4-Dihydro-3,4-epoxy-6-mesyl-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran (1,5 g) in Dimethylsulfoxid (30 ml) wurde das Natriumsalz von Isothiazolidin-1,1-dioxid (1,7 g) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde vorsichtig zur Reaktionsmischung gegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (50 g) mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (50:1) als Eluent gereinigt, um trans-3,4-Dihydro- 3-hydroxy-4-(1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl)-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (0,47 g) zu-ergeben.
Smp.: 220 bis 221ºC
IR (Nujol) : 3420 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.0-2.5 (2H, m), 2.6-3.0 (2H, s), 3.0-3.4 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.68 (1H, d, J=9Hz), 4.48 (1H, d, J=9Hz), 5.64 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=9Hz), 7.6-7.8 (1H, m), 7.8-7.9 (1H, m)

Beispiel 4

Eine Lösung von trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-(1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl)-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (0,32 g) in Pyridin (10 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (5 ml) behandelt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 1N Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab ein Rohprodukt, das durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt wurde, um 4-(1,1-Dioxoisothiazolidin-2-yl)-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (0,14 g) zu ergeben.
Smp.: 226 bis 227ºC
IR (Nujol) : 1640 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.50 (6H, s), 2.3-2.6 (2H, m), 3.2-3.6 (4H, m), 5.93 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=9Hz), 7.70 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.83 (1H, d, J=3Hz)

Beispiel 5

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
trans-4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-3,4- dihydro-3-hydroxy-N,N,2,2-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6- sulfonamid
Smp.: > 300ºC
IR (Nujol) : 3300, 2180 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.56 (6H, s), 3.3-3.5 (3H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 5.2-5.4 (1H, m), 6.0-6.1 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, br s), 7.5-7.7 (1H, m)
Masse: 410, 367
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S&sub2; : C 49.74, H 5.40, N 13.65, S 15.62
gefunden: C 49.68, H 5.34, N 13.40, S 15.81

Beispiel 6

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 2.
4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-N,N,2,2- tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
Smp.: 244 bis 245ºC
IR (Nujol) : 2180, 1660 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.47 (6H, s), 2.57 (6H, s), 3.6-3.8 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 6.22 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.20 (1H, d, J=2Hz), 7.57 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz)
Masse: 392, 377, 349
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;S&sub2; : C 52.02, H 5.14, N 14.27, S 16.34
gefunden: C 51.97, H 5.01, N 14.11, S 16.30

Beispiel 7

Eine Lösung von trans-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-mesyl- 2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (3,7 g), N-Cyanoiminodithiokohlensäuredimethylester [(CH&sub3;S)&sub2;C=NCN] (2,1 g) und Pyridin (14 ml) wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung eingeengt, Ethylacetat hinzugegeben und pulverisiert, um trans-4-(3-Cyano-2- methyl-1-isothioureido)-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-mesyl-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran (2,7 g) zu ergeben.
Smp.: 219 bis 220ºC
IR (Nujol) : 3580, 3460, 3380, 3320, 2170 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.09 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J=6, 9Hz), 4.05 (1H, t-artig, J=ca. 9Hz), 5.84 (1H, d, J=6Hz), 6.95 (1H, d, J=9Hz), 7.50 (1H, br s), 7.65 (1H, dd, J=3, 9Hz), 8.55 (1H, d, J=6Hz)
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;S&sub2; : C 46.50, H 5.46, N 10.84, S 16.55
gefunden: C 46.14, H 5.41, N 10.86, S 16.48

Beispiel 8

Eine Mischung von trans-4-(3-Cyano-2-methyl-1-isothioureido)- 3,4-dihydro-3-hydroxy-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (1,0 g) und 40 %igem wäßrigem Methylamin (10 ml) wurde für 8 Stunden bei 40ºC gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Ethanol ergab trans-4-(2-Cyano-3-methyl-1-guanidino)-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (0,35 g).
Smp.: 166 bis 168ºC
IR (Nujol) : 3330, 2170 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.00 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.59 (3H, d, J=4Hz), 2.95 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J=6, 10Hz), 4.69 (1H, t, J=6Hz), 5.56 (1H, d, J=6Hz), 6.80 (1H, d, J=9Hz), 6.9-7.3 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=6Hz), 7.47 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=2Hz)

Beispiel 9

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 8.
trans-4-(2-Cyano-3,3-dimethyl-1-guanidino)-3,4- dihydro-3-hydroxy-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran
Smp.: 265 bis 268ºC
IR (Nujol) : 3360, 3200, 2180 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.16 (3H, s), 1.40 (3H, s), 3.00 (6H, s), 3.09 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J=6, 9Hz), 5.02 (1H, t-artig, J=ca. 9Hz), 5.76 (1H, d, J=6Hz), 6.95 (1H, d, J=9Hz), 7.21 (1H, d, J=9Hz), 7.67 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.7-7.9 (1H, m)
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S : C 52.44, H 6.05, N 15.29
gefunden: C 52.52, H 5.88, N 15.32

Beispiel 10

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
(1) trans-4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbaldehyd
Smp.: 270 bis 271ºC
IR (Nujol) : 3290, 2170, 1680 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, s), 1.47 (3H, s), 3.4-3.6 (3H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 5.29 (1H, d, J=10Hz), 6.04 (1H, d, J=7Hz), 7.01 (1H, d, J=8Hz), 7.53 (1H, br s), 7.7-7.8 (1H, m), 9.88 (1H, s)
Masse: 331, 313, 298
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;S : C 58.00, H 5.17, N 12.68, S 9.68
gefunden: C 57.59, H 5.11, N 12.80, S 9.60
(2) trans-6-Brom-4-(2-cyanoiminothiazolidin-3-yl)-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran
Smp.: 237 bis 239ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3260, 2195, 1580, 1080 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.15 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.4-3.65 (3H, m), 3.7-3.95 (2H, m), 5.21 (1H, d, J=10.0Hz), 5.94 (1H, d, J=5.7Hz), 6.80 (1H, d, J=8.6Hz), 7.04 (1H, br 5), 7.37 (1H, d, J=8.6Hz)
Masse: 382, 384, 363, 365, 348, 350
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;BrN&sub3;O&sub2;S : C 47.13, H 4.22, N 10.96
gefunden: C 47.23, H 4.36, N 10.96
(3) trans-6-Acetyl-4-(2-cyanoiminothiazolidin-3-yl)-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran
Smp.: 197 bis 198ºC
IR (Nujol) : 3390, 2180, 1670 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.19 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.4-3.7 (3H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 5.27 (1H, d, J=10Hz), 6.00 (1H, d, J=5Hz), 6.94 (1H, d, J=9Hz), 7.45 (1H, br s), 7.85 (1H, br d, J=10Hz)
Masse: 327 (M&spplus; - 18), 312
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;S : C 59.11, H 5.54, N 12.16, S 9.28
gefunden: C 59.52, H 5.56, N 12.21, S 9.25
(4) trans-4-(2-cyanoiminothiazolidin-3-yl)-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-nitro-2H-1-benzopyran
Smp.: 264 bis 266ºC
IR (Nujol) : 3250, 3100, 2180 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.22 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.55 (4H, br s), 3.90 (1H, br s), 5.30 (1H, br d, J=10Hz), 6.10 (1H, br d, J=6Hz), 7.05 (1H, d, J=8Hz), 7.73 (1H, br s), 8.10 (1H, dd, J=2, 8Hz)
Masse: 348, 330, 315
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;S : C 51.72, H 4.63, N 16.08
gefunden: C 51.36, H 4.71, N 15.12
(5) trans-4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonsäureethylester
Smp.: 245 bis 247ºC
IR (Nujol) 3390, 2180, 1695, 1610 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, s), 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 1.46 (3H, s), 3.3-3.7 (3H, m), 3.7-4.1 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 5.28 (1H, d, J=10.0Hz), 6.01 (1H, d, J=5.7Hz), 6.94 (1H, d, J=8.6Hz), 7.46 (1H, br s), 7.79 (1H, br d, J=8.6Hz)
Masse: 375, 357, 342, 296
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;S : C 57.59, H 5.64, N 11.19
gefunden: C 57.41, H 5.52, N 11.17

Beispiel 11

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 2.
(1) 4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbaldehyd
Smp.: 230 bis 231ºC
IR (Nujol) : 2180, 1680, 1650 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.48 (6H, s), 3.72 (2H, br t, J=7Hz), 4.20 (2H, t, J=7Hz), 6.19 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=8Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.78 (1H, dd, J=2, 8Hz), 9.88 (1H, s)
Masse: 313, 298, 270
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;S : C 61.32, H 4.82, N 13.41, S 10.23
gefunden: C 61.14, H 4.79, N 13.05, S 10.36
(2) 6-Brom-4-(2-cyanoiminothiazolidin-3-yl)-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran
Smp.: 205 bis 207ºC
IR (Nujol) : 2180, 1660 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.42 (6H, s), 3.70 (2H, br t, J=7.4Hz), 4.17 (2H, t, J=7.4Hz), 6.12 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=8.6Hz), 7.17 (1H, d, J=2.4Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz)
Masse: 363, 365, 348, 350
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;BrN&sub3;OS : C 49.46, H 3.87, N 11.54
gefunden: C 49.37, H 3.86, N 11.23
(3) 6-Acetyl-4-(2-cyanoiminothiazolidin-3-yl)-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran
Smp.: 209 bis 211ºC
IR (Nujol) : 2180, 1680 cm&supmin;¹
NMR (DMsO-d&sub6;, δ) 1.46 (6H, s), 2.52 (3H, s), 3.72 (2H, t, J=7Hz), 4.20 (2H, t, J=7Hz), 6.16 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=2Hz), 7.86 (1H, dd, J=2, 8Hz)
Masse: 327, 312
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S : C 62.37, H 5.23, N 12.83
gefunden: C 62.69, H 5.31, N 12.75
(4) 4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-2,2-dimethyl-6- nitro-2H-1-benzopyran
Smp.: 212 bis 213ºC
IR (Nujol) : 2190, 1660 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.49 (6H, s), 3.74 (2H, br t, J=7Hz), 4.24 (2H, t, J=7Hz), 6.30 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=2Hz), 8.11 (1H, dd, J=2, 8Hz)
Masse: 330, 315
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;S : C 54.54, H 4.27, N 16.96, S 9.71
gefunden: C 54.49, H 4.39, N 15.98, S 9.86

Beispiel 12

Eine Mischung von trans-4-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3- hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (15,28 g) und N-Cyanoacetimidsäureethylester (9,42 g) in Pyridin (70 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre für 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst und nacheinander mit 5 %iger Salzsäure (100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um trans-4-[N-[1-(Cyanoimino)ethyl]amino]-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1- benzopyran-6-carbonitril (12,68 g) zu ergeben.
Smp. : 236-238ºC
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.19 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J=9, 5.5Hz), 4.99 (1H, t, J=9Hz), 5.85 (1H, d, J=5.5Hz), 6.94 (1H, d, J=9Hz), 7.55-7.7 (2H, m), 9.14 (1H, d, J=9Hz) Masse: 266, 251, 210

Beispiel 13

Eine Mischung von trans-4-[N-[1-(Cyanoimino)ethyl]amino]-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (0,53 g) und Essigsäureanhydrid (0,38 g) in trockenem Pyridin (2,65 ml) wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, und nacheinander mit 5 %iger Salzsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether pulverisiert und durch Filtration gesammelt, um trans-3-Acetoxy-4-[N-[1-(cyanoimino)ethyl]amino]-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (0,55 g) zu ergeben
Smp.: 236-237,5 ºC
IR (Nujol) : 3225, 3100, 2225, 2160, 1745 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.27 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.05-5.25 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.77 (1H, br s), 9.22 (1H, s)
Masse: 266, 251, 210

Beispiel 14

Eine Mischung von trans-3-Acetoxy-4-[N-[1-(cyanoimino)ethyl]amino]-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (0,49 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,46 g) in Toluol (10 ml) wurde bei 80 ºC für 4 Stunden, bei 90ºC für 2 Stunden und bei 100ºC für zusätzlich 2 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und dann mit 5-%iger Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (0,31 g) wurde der Säulenchromatographie an Silicagel (31 g) unterworfen und mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (40:1) eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, um Pulver (0,21 g) zu ergeben, die aus Ethanol umkristallisiert wurden, um 4-[N-[1-(Cyanoimino)ethyl]amino]-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril (0,17 g) zu ergeben.
Smp.: 205-206ºC
IR (Nujol) : 3200, 3050, 2230, 2190, 1640, 1580 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.45 (6H, s), 2.42 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.3Hz, J=2Hz), 7.69 (1H, d, J=2Hz), 10.02 (1H, s)
Masse: 266, 251, 224, 210
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;O : C 67.65, H 5.30, N 21.04
gefunden: C 67.89, H 5.30, N 21.05

Beispiel 15

Eine Mischung von trans-4-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3- hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (4,37 g) und N-Cyanopropionimidsäureethylester (2,65 g) in Ethanol (22 ml) wurde für 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol pulverisiert und aus Ethanol umkristallisiert, um trans-4-[N-[1-(Cyanoimino)propyl]amino]-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (2,81 g) zu ergeben.
Smp.: 122 bis 124ºC
IR (Nujol) : 3370, 3300, 2230, 2180 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, s). 1.27 (3H, t, J=7.6Hz), 2.60 (2H, Quartett, J=7.6Hz), 3.63 (1H, dd, J=9.3Hz), 4.95 (1H, br t, J=8.4Hz), 5.85 (1H, d, J=5.9Hz), 6.96 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, br 5), 7.64 (1H, dd, J=8.5Hz), 9.05 (1H, d, J=7.5Hz)
Masse: 298, 280, 265, 229, 210
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2; : C 64.42, H 6.08, N 18.78
gefunden: C 64.48, H 6.14, N 18.71

Beispiel 16

Zu einer Lösung von trans-4-[N-[1-(Cyanoimino)propyl]amino]- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,49 g) in trockenem Pyridin (7,5 ml) wurde tropfenweise Mesylchlorid (0,77 g) unter Eiswasserkühlung gegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung mit Ethylacetat gelöst und mit 5 %iger Salzsäure (zweimal), wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um trans-4-[N-[1-(Cyanoimino)propyl]amino]-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-3-mesyloxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,50 g) zu ergeben.
Smp.: 189 bis 190ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 2225, 2180 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.25 (3H, t, J=7.7Hz), 1.36 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.58 (2H, Quartett, J=7.7Hz), 3.39 (3H, s), 4.91 (1H, d, J=5.7Hz), 5.18 (1H, t, J=6.4Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.5 J=2.0Hz), 7.82 (1H, d, J=2.0Hz), 9.26 (1H, d, J=7.1Hz)
Masse: 280, 265
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;S : C 54.24, H 5.36, N 14.88
gefunden: C 54.38, H 5.30, N 14.77

Beispiel 17

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 14.
4-[N-[1-(Cyanoimino)propyl]amino]-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
Smp.: 171 bis 172ºC
IR (Nujol) : 2225, 2180, 1660, cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.31 (3H, t, J=7.6Hz), 1.46 (6H, s), 2.70 (2H, Quartett, J=7.6Hz), 6.10 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.4Hz), 7.63 (1H, d, J=20Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.4Hz, J=2.0Hz), 9.97 (1H, br s)
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O : C 68.55, H 5.75, N 19.99
gefunden: : C 68.48, H 5.87, N 19.92
Masse: 280, 265, 238, 210

Beispiel 18

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 15.
trans-4-[[(Cyanoimino)(phenyl)methyl)amino]-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6- carbonitril
Smp.: 147 bis 150ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3470, 3430, 3235, 3075, 2230, 2180, 1610, 1095 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.23 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.77 (1H, dd, J=5.9, 9.3Hz), 5.18 (1H, br t, J=7.6Hz), 6.05 (1H, d, J=5.9Hz), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55-7.90 (7H, m), 9.43 (1H, d, J=7.6Hz)
Masse: 346, 328, 313, 276

Beispiel 19

Zu einer Lösung von trans-4-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3- hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (5,0 g), N-Cyano-4- chlorbutyrimidsäuremethylester (7,36 g), Triethylamin (4,8 ml) und Toluol (12 ml) wurde für 2 Tage bei 100ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen und mit Kochsalz lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elution mit Chloroform-Methanol 25:1) wurde das Rohprodukt weiter durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt, um trans-4-(2-Cyanoiminopyrrolidin-1-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (0,87 g) zu ergeben.
Smp.: 246 bis 247ºC
IR (Nujol) : 3350, 2230, 2180, 1600 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.19 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.0-2.2 (2H, m), 2.8-3.3 (3H, m), 3.4-3.7 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 5.16 (1H, d, J=10Hz), 5.90 (1H, d, J=5Hz), 6.97 (1H, d, J=9Hz), 7.59 (1H, br s), 7.64 (1H, br d, J=9Hz)
Masse: 292 (M&spplus; - 18), 277
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2; : C 65.79, H 5.85, N 18.05
gefunden: C 65.65, H 5.98, N 17.88

Beispiel 20

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 15.
(1) trans-4-[N-[1-(Cyanoimino)butyl]amino]-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Smp.: 155 bis 158ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3385, 3270, 3115, 2225, 2160, 1615, 1075 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.99 (3H, t, J=7.4Hz), 1.19 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.75 (2H, Septett, J=7.4Hz), 2.5-2.75 (2H, m), 3.63 (1H, dd, J=6.0, 9.2Hz), 4.97 (1H, t, J=8.4Hz), 5.82 (1H, d, J=6.02Hz), 6.96 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, br s), 7.64 (1H, dd, J=1.9, 8.5Hz), 9.09 (1H, d, J=7.9Hz)
Masse: 313, 294, 279
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2; : C 65.37, H 6.45, N 17.94
gefunden: C 65.40, H 6.52, N 17.79
(2) trans-4-[N-(Cyanoiminomethyl)amino]-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Smp.: 142 bis 147ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3270, 2200, 1610 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.14 and 1.18 (total 3H, jeweils s), 1.41 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J=6.0, 9.4Hz), 4.46 (1/3H, d, J=9.4Hz), 4.96 (2/3H, d, J=9.4Hz), 5.88 (2/3H, d, J=6.0Hz), 6.06 (1/3H, d, J=6.0Hz), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55-7.8 (2H, m), 8.45 (1/3H, br s), 8.60 (2/3H, s), 9.36 (1H, br s)
Masse: 270, 252, 237
(3) trans-4-[N-[1-(Cyanoimino)ethyl]amino)-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-mesyl-2H-1-benzopyran
Smp.: 246 bis 248ºC
IR (Nujol) : 3340, 3300, 3140, 2180 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.19 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J=6, 9Hz), 5.02 (1H, t-artig, J=ca. 8Hz), 5.86 (1H, d, J=6Hz), 7.01 (1H, d, J=9Hz), 7.60 (1H, d, J=2Hz), 7.73 (1H, dd, J=2, 9Hz), 9.21 (1H, d, J=8Hz)
Masse: 319 (M&spplus; - 18), 304
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;S : C 53.40, H 5.68, N 12.45
gefunden: C 53.01, H 5.68, N 12.17
(4) trans-4-[N-[1-Cyanoimino)ethyl]amino]-3,4-dihydro-3- hydroxy-N,N-2,2-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
Smp.: 220 bis 221ºC
IR (Nujol) : 3330, 2200 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.57 (6H, s), 3.66 (1H, dd, J=4, 5Hz), 4.9-5.0 (1H, m), 5.88 (1H, d, J=5Hz), 7.00 (1H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, d, J=2Hz), 7.54 (1H, dd, J=2, 8Hz), 9.23 (1H, d, J=8Hz)
Masse: 366, 333
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S : C 52.44, H 6.05, N 15.29
gefunden: C 52.19, H 6.02, N 15.03
(5) trans-4-[N-[1-(Cyanoimino)ethyl]amino]-3,4-dihydro-3- hydroxy-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran
Smp.: 155 bis 157ºC
IR (Nujol) : 3570, 3400, 3230, 3080, 2200, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.22 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J=5, 8Hz), 5.02 (1H, br t, J=8Hz), 5.94 (1H, d, J=5Hz), 7.01 (1H, d, J=9Hz), 7.97 (1H, d, J=3Hz), 8.09 (1H, dd, J=3, 9Hz), 9.26 (1H, br d, J=8Hz)
Masse: 304, 286, 271
(6) trans-6-Acetyl-4-[N-[1-(cyanoimino)ethyl]amino]-3,4- dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran
Smp.: 199 bis 201ºC
IR (Nujol) : 3420, 3300, 3130, 2190, 1660 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J=6, 9Hz), 5.00 (1H, t, J=9Hz), 5.80 (1H, d, J=6Hz), 6.89 (1H, d, J=9Hz), 7.67 (1H, br s), 7.82 (1H, dd, J=2, 9Hz), 9.18 (1H, d, J=9Hz)
Masse: 301, 283, 268
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; : C 63.77, H 6.35, N 13.94
gefunden C 63.64, H 6.39, N 13.68
(7) trans-6-Brom-4-[N-[1-(cyanoimino)ethyl]amino]-3,4- dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran
Smp.: 252 bis 254ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3475, 3220, 3080, 2175, 1085 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.13 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J=6, 9Hz), 4.94 (1H, t, J=9Hz), 5.68 (1H, d, J=6Hz), 6.72 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, d, J=2Hz), 7.31 (1H, dd, J=2, 8Hz), 9.08 (1H, d, J=9Hz)
Masse: 337, 339, 319, 321, 304, 306
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;BrN&sub3;O&sub2; :
C 49.72, H 4.77, N 12.42
gefunden: C 49.32, H 4.81, N 11.86

Beispiel 21

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 16.
(1) trans-4-[[(Cyanoimino)(phenyl)methyl]amino]-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-3-mesyloxy-2H-1-benzopyran-6- carbonitril
Smp.: 216 bis 217ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3290, 2220, 2175, 1608, 1340 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.39 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.41 (3H, s), 5.07 (1H, d, J=6.1Hz), 5.41 (1H, br t, J=6.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.6Hz), 7.50-7.85 (6H, m), 7.97 (1H, br s), 9.68 (1H, d, J=7.2Hz)
Masse: 217
Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;S : C 59.42, H 4.75, N 13.20, S 7.55
gefunden: C 59.49, H 4.75, N 12.91, S 7.80
(2) trans-4-[N-[1-(Cyanoimino)butyl]amino)-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-3-mesyloxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Smp.: 179 bis 181ºC
IR (Nujol) : 3245, 3100, 2230, 2180 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.97 (3H, t, J=7.4Hz), 1.37 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.73 (2H, Septett,J=7.4Hz), 2.45-2.65 (2H, m), 3.40 (3H, s), 4.91 (1H, d, J=5.2Hz), 5.16 (1H, t, J=6.0Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.74 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.78 (1H, br s), 9.30 (1H, d, J=6.8Hz)
Masse: 390, 294, 279
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S : C 55.37, H 5.68, N 14.35
gefunden: C 55.65, H 5.69, N 14.21
(3) trans-4-(2-Cyanoiminopyrrolidin-1-yl)-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-3-mesyloxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Smp.: 243 bis 245ºC
IR (Nujol) : 2220, 2180, 1580 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.28 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.7-3.3 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.4-3.7 (1H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.72 (1H, br d, J=8Hz), 7.77 (1H, br s)
Masse: 309 (M&spplus; - 79), 292, 277

Beispiel 22

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 14.
(1) 4-[[(Cyanoimino)(phenyl)methyl)amino]-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Smp.: 256 bis 259ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3330, 3155, 2220, 2175, 1655, 1610 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.49 (6H, s), 6.17 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=8.9Hz), 7.6-8.0 (8H, m)
Masse: 328, 313
Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub4;O : C 73.15, H 4.91, N 17.06
gefunden: C 72.80, H 4.86, N 16.61
(2) 4-[N[1-(Cyanoimino)butyl]amino]-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
Smp.: 131 bis 133ºC
IR (Nujol) : 3180, 3050, 2225, 2170, 1665, 1600 NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 (6H, s), 1.79 (2H, septett, J=7.4Hz), 2.68 (2H, t, J=7.4Hz), 6.08 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 9.97 (1H, br s)
Masse: 294, 279
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;O : C 69.37, H 6.16, N 19.03
gefunden: C 69.36, H 6.29, N 18.96
(3) 4-(2-Cyanoiminopyrrolidin-1-yl)-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
Smp. : 267 bis 269ºC
IR (Nujol) : 2220, 2180, 1660, 1600 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.46 (6H, s), 2.1-2.3 (2H, m),
3.03 (2H, t-artig, J=ca. 8Hz), 3.81 (2H, t, J=7Hz), 6.09 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8Hz), 7.6-7.7 (2H, m)
Masse: 292, 277
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O : C 69.85, H 5.52, N 19.16
gefunden: C 69.72, H 5.64, N 18.83

Beispiel 23

Zu einer Lösung von trans-4-[N-(Cyanoiminomethyl)amino]-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,08 g) in trockenem Pyridin (5,4 ml) wurde Mesylchlorid (0,77 ml) unter Eiswasserkühlung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (26 ml) suspendiert und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,89 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 70ºC für 50 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel (28 g) unterworfen und dann mit einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan (1:4 T 1:1) eluiert. Die Fraktionen, die die Zielverbindung enthielten, wurden vereint und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus 50 %igem wäßrigem Ethanol umkristallisiert, um 4-[N-(Cyanoiminomethyl)amino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (0,38 g) zu erhalten.
Smp.: 159 bis 161ºC
IR (Nujol) : 2115, 1665, 1635 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.45 (3H, s), 1.46 (3H, s), 5.97 (1/2H, s), 6.34 (1/2H, s), 7.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.6-7.8 (2H, m), 8.53 (1/2H, s), 8.73 (1/2H, br s), 10.60 (1H, br s)
Masse: 252, 237

Beispiel 24

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
trans-2,2-Dimethyl-4-(1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin- 2-yl)-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Smp.: 180 bis 183ºC
IR (Nujol) : 3560, 3245, 2225, 1162 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.87-3.80 (5H, m), 4.41 (1H, d, J=10Hz), 5.66 (1H, br s), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.14 (1H, br s), 7.59 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.77 (1H, d, J=2Hz)
Masse: 323, 290, 252
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;S : C 52.00, H 5.30, N 12.99
gefunden: C 52.09, H 5.29, N 12.86

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 1,1-Dioxo-2-methyl-1,2,5-thiadiazolidin (0,89 g) in Dimethylsulfoxid (22 ml) wurde 60 %iges Natriumhydrid (0,26 g) in Mineralöl portionsweise unter Wasserkühlung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, und 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1- benzopyran-6-carbonitril (0,88 g) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt, in Eiswasser (65 g) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel (45 g) unterworfen, und mit einer Mischung von Methanol und Chloroform (1:50) eluiert. Die Fraktionen, die Zielverbindung enthielten, wurden vereint und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um weiße Kristalle von trans-2,2-Dimethyl-4-(1,1-dioxo-5-methyl- 1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (0,28 g) zu ergeben.
Smp.: 213 bis 214ºC
IR (Nujol) : 3520, 2220, 1607, 1275 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.83-3.50 (4H, m), 3.64 (1H, dd, J=6, 10Hz), 4.44 (1H, d, J=10Hz), 5.80 (1H, d, J=6Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.61 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.70 (1H, d, J=2Hz)
Masse: 337, 304, 266
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;S : C 53.40, H 5.68, N 12.45
gefunden: C 52.91, H 5.57, N 12.35

Beispiel 26

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 2.
(1) 4-[N-[1-(Cyanoimino)ethyl]amino]-2,2-dimethyl-6- mesyl-2H-1-benzopyran
Smp. : 181 bis 182ºC
IR(Nujol) : 3240, 3070, 2180, 1670 cm&supmin;¹
NMR(DMSO-d&sub6;, δ) : 1.46 (6H, s), 2.44 (3H, s), 3.18 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8Hz), 7.66 (1H, d, J=2Hz), 7.74 (1H, dd, J=2, 8Hz), 10.12 (1H, br s)
Masse: 319, 304
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;S : C 56.41, H 5.36, N 13.16
gefunden: C 56.16, H 5.36, N 12.90
(2) 4-[N-[1-(Cyanoimino)ethyl]amino]-2,2-dimethyl-6- nitro-2H-1-benzopyran
Smp.: 200 bis 201ºC
IR (Nujol) : 3200, 3050, 2170, 1660 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.54 (6H, 5), 2.58 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=10Hz), 7.65 (1H, br s), 8.0-8.1 (2H, m)
Masse: 286, 271, 256
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3; : C 58.74, H 4.93, N 19.57
gefunden: C 59.01, H 5.00, N 19.53
(3) 2,2-Dimethyl-4-(1,1-dioxo-5-methyl-1,2,5- thiadiazolidin-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Smp.: 147 bis 148ºC
IR (Nujol) : 2225, 1637, 1328 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.50 (6H, s), 2.83 (3H, s), 3.32-3.74 (4H, m), 6.00 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.61 (1H, d, J=2Hz)
Masse: 319, 304
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;S : C 56.41, H 5.36, N 13.16
gefunden: C 56.13, H 5.31, N 13.10

Beispiel 27

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 23.
(1) 6-Brom-4-[N-[1-(cyanoimino)ethyl]amino]-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran
Smp.: 167 bis 169ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3185, 2180, 1645 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.41 (6H, s), 2.42 (3H, s), 6.03 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=9.2Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 9.97 (1H, br s)
Masse: 319, 321, 304, 306
(2) 4-[N-[1-(Cyanoimino)ethyl]amino)-N,N,2,2-tetramethyl- 2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
Smp.: 213 bis 214ºC
IR (Nujol) : 3220, 3050, 2180, 1670 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.47 (6H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (6H, s), 6.03 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=9Hz), 7.37 (1H, d, J=2Hz), 7.54 (1H, dd, J=2, 9Hz), 10.23 (1H, br s)
Masse: 348, 333
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;S :
C 55.16, H 5.79, N 16.08
gefunden: C 55.12, H 5.65, N 16.01

Beispiel 28

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 15.
(1) 4-[N-[1-(Cyanoimino)ethyl]-N-methylamino)-3,4- dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6- carbonitril
Smp.: 258 bis 259ºC
IR (Nujoi) : 3325, 3280, 2225, 2190, 1560 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.19; 1.21 (total 3H, jeweils s), 1.45, 1.47 (total 3H, jeweils s), 2,52 (1,8H, s), 2.58 (1.2H, s), 2.62, (1.2H, s), 2.80 (1.8H, s), 3.7-3.8 (1H, m), 4.98 (0.4H, d, J=9.6Hz), 5.7-5.9 (1H, m), 6.14 (0.4H, d, J=5.9Hz), 6.9-7.1 (1H, m), 7.5-7.7 (2H, m)
Masse: 298, 280, 265, 221, 56
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2; : C 64.42, H 6.08, N 18.78
gefunden: C 64.38, H 6.22, N 18.40
(2) trans-4-[N-[1-Cyanoimino)ethyl]amino]-3,4-dihydro-3- hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonsäureethylester
Smp.: 194 bis 196ºC
IR (Nujol) : 3300, 2190, 1685, 1580 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, s), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 1.41 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J=9.1, 5.5Hz), 4.27 (2H, Quartett, J=7.1Hz), 4.99 (1H, t, J=8.7Hz), 5.81 (1H, d, J=5.5Hz), 6.88 (1H, d, J=8.6Hz), 7.68 (1H, br s), 7.77 (1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 9.19 (1H, d, J=8.4Hz)
(3) trans-4-[N-[1-(Cyanoimino)-2-methylpropyl]amino]3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6- carbonitril
Smp.: 215 bis 216,5ºC
IR (Nujol) : 3225, 3090, 2225, 2190, 1610, 1565 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.19 (3H, s), 1.31 (3H, d, J=7.0Hz), 1.32 (3H, d, J=7.0Hz), 1.42 (3H, s), 3.09 (1H, Septett, J=7.0Hz), 3.74 (1H, dd, J=9.3, 6.0Hz), 5.01 (1H, br t, J=8.7Hz), 5.84 (1H, d, J=6.0Hz), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.43 (1H, br s), 7.65 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 8.70 (1H, d, J=8.2Hz)
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2; : C 65.37, H 6.45, N 17.94
gefunden: C 64.90, H 6.74, N 17.50

Beispiel 29

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 16.
trans-4-[N-[1-(Cyanoimino)-2-methylpropyl]amino]-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-3-mesyloxy-2H-1-benzopyran-6- carbonitril
Smp.: 210 bis 211ºC
IR (Nujol) : 3240, 3100, 2225, 2180, 1610, 1550 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.29 (3H, d, J=7.0Hz), 1.30 (3H, d, J=7.0Hz), 1.34 (3H, s), 1.47 (3H, 5), 3.05 (1H, Septett, J=7.0Hz), 3.37 (3H, s), 4.98 (1H, d, J=6.2Hz), 5.22 (1H, br t, J=6.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.65-7.8 (2H, m), 8.93 (1H, d, J=7.1Hz)
Masse: 390, 311, 294, 279
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S : C 55.37, H 5.68, N 14.35
gefunden: C 55.54, H 5.80, N 14.14

Beispiel 30

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 14.
4-[N-[1-(Cyanoiinino)-2-methylpropyl]amino)-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Smp.: 159 bis 160ºC
IR (Nujol) : 3180, 3050, 2225, 2175, 1665, 1560, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.36 (6H, d, J=6.9Hz), 1.47 (6H, s), 3.11 (1H, Septett, J=6.9Hz), 6.00 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.41 (1H, d, J=1.9Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.4, 1.9Hz), 9.75 (1H, s)
Masse: 294, 279
Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;O : C 69.37, H 6.16, N 19.03
gefunden: C 69.43, H 6.15, N 19.02

Beispiel 31

Eine Mischung von 4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonsäureethylester (1,15 g) und Lithiumiodid (3,44 g) in 2,6-Lutidin (11,5 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die resultierende Mischung wurde in einer Mischung von Ethylacetat und 10 %iger Salzsäure gelöst, die organische Schicht abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elution mit 30:1 bis 4:1 Chloroform-Methanol), gefolgt durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt, um 4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonsäure (0,63 g) zu ergeben.
Smp.: 238 bis 239ac (Zers.)
IR (Nujol) : 3320, 2630, 2190, 1710, 1685, 1660, 1610, 1550 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.45 (6H, s), 3.70 (2H, t, J=7.SHz), 4.20 (2H, t, J=7.5Hz), 6.14 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, d, J=2.0Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 12.9 (1H, br s)
Masse: 329, 314, 296

Claims

1. Verbindung der Formel

worin

R¹ und R² jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sind,

R³ Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy oder (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylsulfonyloxy ist, und

R&sup4; Wasserstoff ist, oder

R³ und R&sup4; miteinander verbunden sind, um eine Bindung zu bilden,

R&sup5; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, und

R&sup6; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl ist oder

R&sup5; und R&sup6; miteinander verbunden sind, um (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylen zu bilden,

R&sup7; Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen oder Nitro ist,

X Cyanoiminomethylen oder Sulfonyl ist, und

Y eine Einfachbindung oder Thio ist,

mit der Maßgabe, daß

i) wenn R&sup7; (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen oder Nitro,

X Cyanoiminomethylen und

Y Thio ist,

dann ist

R&sup5; Wasserstoff und

R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder

R&sup5; und R&sup6; sind miteinander verbunden, um (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylen zu bilden;

ii) wenn R&sup7; Cyano ist,

dann ist

R&sup5; Wasserstoff,

R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl,

X Cyanoiminomethylen und

Y eine Einfachbindung; und

iii) wenn X Sulfonyl und

Y eine Einfachbindung ist,

dann sind

R&sup5; und R&sup6; miteinander verbunden, um Trimethylen zu bilden, und

R&sup7; ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl oder N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfamoyl,

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, die durch die Formel

dargestellt wird, worin

R¹ und R² jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sind,

R³ Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy ist, und

R&sup4; Wasserstoff ist, oder

R&sup4; und R&sup5; miteinander verbunden sind, um eine Bindung zu bilden,

R&sup5; Wasserstoff ist, und

R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, oder

R&sup5; und R&sup6; miteinander verbunden sind, um (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen zu bilden,

R&sup7; (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen oder Nitro ist,

X Cyanoiminomethylen ist, und

Y Thio ist,

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin

R³ Hydroxy ist, und

R&sup4; Wasserstoff ist, oder

R³ und R&sup4; miteinander verbunden sind, um eine Bindung zu bilden, und

R&sup5; und R&sup6; miteinander verbunden sind, um Ethylen zu bilden.

4. Verbindung nach Anspruch 3, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus trans-4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-3,4-dihydro-3- hydroxy-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran und 4-(2-Cyanoiminothiazolidin-3-yl)-6-mesyl-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran besteht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, die durch die Formel

dargestellt wird, worin

R¹ und R² jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sind,

R&sup4; Wasserstoff ist, oder

R³ und R&sup4; miteinander verbunden sind, um eine Bindung zu bilden,

R&sup5; Wasserstoff ist, und

R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl ist,

R&sup7; Cyano ist,

X Cyanoiminomethylen ist und

Y eine Einfachbindung ist,

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

6. Verbindung nach Anspruch 5, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus trans-4- [N-[1-(Cyanoimino)ethyl]amino]-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril und 4-[N-[1-(Cyanoimino)ethyl]amino]-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril besteht.

7. Verbindung nach Anspruch 1, die durch die Formel

dargestellt wird, worin

R¹ und R² jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sind,

R&sup4; Wasserstoff ist, oder

R³ und R&sup4; miteinander verbunden sind, um eine Bindung zu bilden,

R&sup5; und R&sup6; miteinander verbunden sind, um Trimethylen zu bilden,

R&sup7; (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl oder N,N-Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfamoyl ist,

X Sulfonyl ist, und

Y eine Einfachbindung ist,

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin

R¹ und R² jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sind,

R&sup4; Wasserstoff ist, oder

R³ und R&sup4; miteinander verbunden sind, um eine Bindung zu bilden,

R&sup5; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, und

R&sup6; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl ist oder

X Cyanoiminomethylen oder Sulfonyl ist, und

Y eine Einfachbindung oder Thio ist,

mit der Maßgabe, daß

X Cyanoiminomethylen und

Y Thio ist,

dann ist

R&sup5; Wasserstoff und

R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder

ii) wenn R&sup7; Cyano ist,

dann ist

R&sup5; Wasserstoff,

R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl,

X Cyanoiminomethylen und

Y eine Einfachbindung; und

iii) wenn X Sulfonyl und

Y eine Einfachbindung ist,

dann sind

R&sup5; und R&sup6; miteinander verbunden, um Trimethylen zu bilden, und

oder eines Salzes davon, das umfaßt:

(1) Reagieren einer Verbindung der Formel:

worin R¹, R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

worin R&sup5;, R&sup6;, X und Y jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon, um eine Verbindung der Formel:

worin R¹, R², R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, X und Y jeweils wie oben definiert sind, oder ein Salz davon zu ergeben, oder

(2) Acylieren einer Verbindung der Formel:

worin R¹, R², R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, X und Y jeweils wie oben definiert sind,

oder eines Salzes davon, um eine Verbindung der Formel:

worin R¹, R², R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, X und Y jeweils wie oben definiert sind, und R³a (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy ist, oder ein Salz davon zu ergeben, oder

(3) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

worin R¹, R², R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, X und Y jeweils wie oben definiert sind, und R³b Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy ist, oder eines Salzes davon, der Eliminierungsreaktion der Verbindung einer Formel:

R³b - H

worin R³b wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel:

(4) Reagieren einer Verbindung der Formel:

worin R¹, R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, und R&sup5;a Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel:

Z-Xa-Ya-R6a

worin R&sup6;a Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl ist, Xa Cyanoiminomethylen ist, Ya eine Einfachbindung oder Thio ist und Z eine Abgangsgruppe ist, um eine Verbindung der Formel:

worin R¹, R², R&sup5;a, R&sup6;a, R&sup7;, Xa und Ya jeweils wie oben definiert sind, oder ein Salz davon zu ergeben, oder

(5) Reagieren einer Verbindung der Formel:

worin R¹, R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel:

Z-Xa-A-R&sup8;

worin Xa und Z jeweils wie oben definiert sind, R&sup8; ein Säurerest ist, und A (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen ist, um eine Verbindung der Formel:

worin R¹, R², R&sup7;, Xa und A jeweils wie oben definiert sind, oder ein Salz davon zu ergeben, oder

(6) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X und Y jeweils wie oben definiert sind, und R&sup7;a (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl ist, oder eines Salzes davon, der Entfernungsreaktion des niederen Alkyls, um eine Verbindung der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X und Y jeweils wie oben definiert sind, und R&sup7;b Carboxy ist, oder ein Salz davon zu ergeben.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Zusammenmischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern umfaßt.

10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von K&spplus;-Kanal-vermittelten Erkrankungen.

11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Bluthochdruck.

12. Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verwendung als Medikament.

13. Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verwendung als K&spplus;-Kanalaktivator.

14. Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verwendung als gefäßerweiterndes Mittel.