DE69311419T2 - Butadienderivate, ihre Herstellung und Verwendung als antithrombotisches Mittel - Google Patents

Butadienderivate, ihre Herstellung und Verwendung als antithrombotisches Mittel

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Butadienderivate, die als antithrombotische Arzneistoffe oder als ein synthetisches Zwischenprdukt davon geeignet sind, und betrifft ferner Verfahren zur Herstellung derselben.
    • Stand der Technik
  • Man weiß, daß ein Thrombus verschiedene Erkrankungen, wie den myocardialen Infarkt, den zerebralen Infarkt oder den pulmonaren Infarkt verursacht, und es werden weit verbreitet Enzympräparationen, wie Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase oder Streptokinase zur Lyse und Prävention des Thrombus eingesetzt. Diese Arzneistoffe haben jedoch einige Nachteile, z.B., daß sie rasch im Blut inaktiviert werden und als Folge ihre pharmakologischen Wirkungen verlieren, oder sie können nur über den parenteralen Weg, aber nicht über den oralen Weg verabreicht werden.
  • Andererseits sind Dibenzylidensuccinsäure und N-Methyldibenzylidensuccinimid im Nouveau Journal De Chimie, Band 1, Nr. 5, 413-418 (1977) offenbart worden, jedoch wurden ihre pharmakologischen Aktivitäten bislang nicht offenbart.
  • EP-A-0 420 397 und DE-A-2441759 beschreiben breite Klassen von Butadienderivaten mit fotochromen, aber ohne pharmakologische Eigenschaften.
  • JP-A-01 250 351 und Heterocycles (1988) 27(9), Seiten 2185-2196 offenbaren Alkoxyphenyl-substituierte Butadienderivate und eine wahlweise substituierte Dibenzylidensuccinsäure.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, neue Butadienderivate mit hervorragender antithrombotischer Aktivität zur Verfügung zu stellen, die entweder oral oder parenteral verabreicht werden können, oder als synthetisches Zwischenprodukt für einen antithrombotischen Arzneistoff geeignet sind. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung derselben.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die erwünschten Butadienderivate der Erfindung haben die folgende Formel (I)
  • worin Ring A eine Tri-niedrigalkoxygruppe ist, R¹ und R² sich jeweils unter Bildung einer Gruppe der Formel
  • N-R³
  • vereinigen, oder eines von R¹ und R² ist eine Niedrigalkoxygruppe, und das andere ist eine Gruppe mit der Formel -NHR³, worin R³ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Niedrigalkylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Niedrigalkoxygruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Aminogruppe, eine Hydroxygruppe oder Pyridylcarbonylgruppe ist.
  • Geeignete Beispiele der erwünschten Verbindungen (I) gemäß der Erfindung sind Verbindungen mit der Formel (I), worin Ring A eine Triniedrigalkoxyphenylgruppe ist, wie eine 3,4,5-Triniedrigalkoxyphenylgruppe, eine 2,3,4-Tri-niedrigalkoxyphenylgruppe, eine 2,4,5-Tri-niedrigalkoxyphenylgruppe, eine 2,4,6-Tri-niedrigalkoxyphenylgruppe und ähnliche, und R³ ist 1) ein Wasserstoffatom, 2) eine Niedrigalkylgruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Aralkyloxycarbonylgruppe (z.B. Phenyl-niedrigalkoxycarbonylgruppe usw.), einer Di-niedrigalkylaminogruppe, einer Phenylgruppe und einer stickstoffhaltigen 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe (z.B. eine Pyridylgruppe, Morpholinogruppe usw.), 3) eine Niedrigalkoxygruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus einer Niedrigalkoxygruppe und einer Phenylgruppe, 4) eine Aminogruppe, die wahlweise substituiert sein kann durch eine Niedrigalkylgruppe, 5) eine Hydroxygruppe oder 6) eine Pyridylcarbonyl-gruppe.
  • Die erwünschten Verbindungen (I) der Erfindung haben aufgrund ihrer beiden Doppelbindungen vier Stereoisomere, und die Erfindung umfaßt auch diese Isomere und eine Mischung davon.
  • Bei den erwünschten Verbindungen (I) der Erfindung bedeutet "Niedrigalkylgruppe" und "Niedrigalkoxygruppe" solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und die "Aralkylgruppe" bedeutet phenylsubstituierte Niedrigalkylgruppen mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • Die bevorzugten Verbindungen (I) als ein Arzneimittel sind z.B. Verbindungen der Formel (I), worin beide Doppelbindungen eine E- Konfiguration aufweisen, Ring A ist eine 3,4,5-Tri-niedrigalkoxyphenylgruppe und R¹ und R² vereinigen sich miteinander unter Bildung einer Gruppe der Formel
  • N-R³
  • worin R³, wie oben definiert ist, unter denen Verbindungen mit der Formel (I), worin R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxyniedrigalkylgruppe, eine Morpholinoniedrigalkylgruppe oder eine Pyridylcarbonylgruppe ist, bevorzugter als Arzneimittel sind. Die anderen als Arzneimittel bevorzugten Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin eines von R¹ und R² eine Niedrigalkoxygruppe ist, und das andere ist eine Aminogruppe oder eine Hydroxyaminogruppe.
  • Die erfindungsgemäßen erwünschten Verbindungen (I) können entweder in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der klinischen Verwendung eingesetzt werden.
  • Das pharmazeutisch verträgliche Salz umfaßt z.B. Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalz oder Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalz oder Magnesiumsalz), Additionssalze anorganischer Säuren (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat) und Additionssalze organischer Säuren (z.B. Maleat oder Oxalat).
  • Die erfindungsgemäßen erwünschten Verbindungen (I) und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können bei der klinischen Verwendung entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, vermischt mit einem pharmazeutischen Exzipienten, der für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind z.B. feste Präparationen, wie Tabletten, Kapseln oder Pulver, oder Flüssigpräparationen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Wenn ferner die erwünschten Verbindungen der Erfindung parenteral verabreicht werden, können sie in Form einer Injektionspräparationen, dermatologischen Präparationen und Suppositorien verwendet werden.
  • Die Dosierung der Verbindungen der Formel (I) kann je nach Alter, Gewicht, Zustand der Patienten oder Schwere der zu behandelnden Erkrankungen variieren, liegt jedoch üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg/kg/Tag, bei der oralen Verabreichung. Bei der parenteralen Verabreichung liegt sie im Bereich von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg/Tag.
  • Erfindungsgemäß können die erwünschten Verbindungen vom 3-Butensäure- Typ (I), worin eines von R¹ und R² eine Niedrigalkoxygruppe und das andere eine Gruppe der Formel -NHR³ ist, d.h. Verbindungen der Formel (I-a):
  • worin eines von R¹¹ und R¹² eine Niedrigalkoxygruppe und das andere eine Gruppe der Formel -NHR³ ist, und Ring A und R³ haben die gleiche Bedeutung wie oben, z.B. hergestellt werden durch Durchführen einer Kondensationsreaktion von einer Verbindung der Formel (II):
  • worin eines von R¹² und R²² eine Niedrigalkoxygruppe ist, und das andere ist eine Hydroxygruppe, und Ring A ist wie oben definiert, oder einem Salz oder einem reaktiven Derivat davon, mit einer Aminverbindung der Formel (III):
  • NH&sub2;R³ (III),
  • worin R³ wie oben definiert ist.
  • Ferner können die erwünschten Verbindungen vom 2,5-Pyrrolidindion-Typ (I), worin R¹ und R² sich miteinander unter Bildung der Gruppe der Formel:
  • N-R³
  • kombinieren, worin R³ wie oben definiert ist, d.h. Verbindungen der Formel (I-A):
  • worin Ring A und R³ wie oben definiert sind, z.B. durch interne Cyclisierungsreaktion der Verbindung (I-a) hergestellt werden.
  • Die erwünschten Verbindungen vom N-substituierten 2,5-Pyrrolidindion- Typ (I), d.h. Verbindungen der Formel (I-C):
  • worin R³¹ eine substituierte oder nichtsubstituierte Niedrigalkylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Niedrigalkoxygruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Aminogruppe oder Pyridylcarbonylgruppe ist, und Ring A ist wie oben definiert, können z.B. durch Kondensationsreaktion einer N-unsubstituierten Verbindung vom 2,5-Pyrrolidindion-Typ (I), d.h. einer Verbindung der Formel (I-B):
  • worin Ring A wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IV):
  • X¹-R³¹ (IV)
  • hergestellt werden, worin X¹ ein reaktiver Rest ist, und R³¹ ist wie oben definiert.
  • Die Verbindungen vom 2,5-Pyrrolidindion-Typ (I), worin R³ eine substituierte oder nichtsubstituierte Niedrigalkoxygruppe ist, d.h. die Verbindung der Formel (I-D):
  • worin R&sup4; eine substituierte oder nichtsubstituierte Niedrigalkylgruppe ist, und Ring A ist wie oben definiert, können durch Kondensationsreaktion und interner Cyclisierungsreaktion einer Verbindung (I), worin eines von R¹ und R² eine Niedrigalkoxygruppe ist, und das andere ist eine Gruppe der Formel -NHOH, d.h. eine Verbindung der Formel (I-b):
  • worin eines von R¹³ und R²³ eine Niedrigalkoxygruppe ist, und das andere ist eine Gruppe der Formel -NHOH, und Ring A ist wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel (V):
  • X²-R&sup4; (V)
  • hergestellt werden, worin X² ein reaktiver Rest und R&sup4; wie oben definiert ist.
  • Unter den Verbindungen (I), die oben erhalten werden, können die Verbingungen vom 2,5-Pyrrolidindion-Typ (I) von einem Derivat in das andere, falls notwendig, umgewandelt werden.
  • Zum Beispiel können die Verbindungen (I), worin R³ eine Carboxyl- substituierte Niedrigalkylgruppe ist, d.h. Verbindugen der Formel (I-E):
  • worin R³² eine carboxylsubstituierte Niedrigalkylgruppe ist, und Ring A wie oben definiert ist, durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-F):
  • worin R³³ eine Niedrigalkoxycarbonyl-substituierte Niedrigalkylgruppe ist, und Ring A ist wie oben definiert, mit einer Säure hergestellt werden.
  • Im obigen erfindungsgemäßen Verfahren kann die Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung (II) vom Butensäureester-Typ oder einem Salz davon mit der Aminverbindung (III) in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das wasserentziehende Mittel umfaßt z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol. Das Salz des Butensäureesters (II) kann ein übliches sein, wie Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalze, und diese Salze können vorzugsweise zuvor in die freie Carbonsäure umgewandelt und dann in der Reaktion mit der Aminverbindung (III) verwendet werden.
  • Die Kondensationsreaktion zwischen einem reaktiven Derivat der Verbindung (II) und der Aminverbindung (III) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das reaktive Derivat kann jedes übliche sein, welches für die Säureamidkondensationsreaktion geeignet ist, z.B. Säurehalogenide, vermischte Säureanhydride oder aktive Ester. Der Säureakzeptor umfaßt z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallwasserstoffcarbonate, Trialkylamine, N,N-Dialkylaniline oder Pyridin.
  • Das geeignete Lösungsmittel kann jedes inerte Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Trichlormethan oder Dichlormethan.
  • Die Kondensationsreaktion kann vorzugsweise bei einer Temperatur von Unterkühlung bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels durchgeführt werden, z.B. bei -20ºC bis 100ºC, bevorzugter bei -10ºC bis 70ºC.
  • Die so erhaltenen Verbindungen vom 3-Butensäure-Typ (I-a) können nicht nur als Arzneistoff, sondern auch als synthetisches Zwischenprodukt für Verbindungen vom 2,5-Pyrrolidindion-Typ mit hervorragender antithrombotischer Aktivität verwendet werden.
  • Die interne Cyclisierungsreaktion der Verbindungen vom 3-Butensäure- Typ (I-a) kann in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Die Base umfaßt, z.B. Alkalimetalle (z.B. Natrium), Alkalimetallhydroxide (Natriumhydroxid), Alkalimetallhydride (z.B. Natriumhydrid), Alkalimetallalkoholate (z.B. Natriummethylat), Niedrigalkyl-substituierte Alkalimetallamide (z.B. Lithiumdiisopropylamid), Niedrigalkylalkalimetallsalze (z.B. n-Butyllithium), organische Amine (z.B. Tri-niedrigalkylamine oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en).
  • Das Lösungsmittel kann jedes inerte Lösungsmittel sein, welches nicht nachteilig die Reaktion beeinflußt, z.B. organische Lösungsmittel, wie Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Alkohole (z.B. Methanol oder Ethanol) oder Dimethylformamid oder eine Mischung von Wasser mit diesen organischen Lösungsmitteln.
  • Die interne Cyclisierungsreaktion der Verbindungen (I-a) kann durchgeführt werden unter Kühlen oder unter Erwärmen, z.B. bei -60ºC bis 150ºC, bevorzugter bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels.
  • Die Kondensationsreaktion zwischen der N-unsubstituierten Verbindung vom Pyrrolidindion-Typ (I-B) und der Verbindung (IV) kann in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Der reaktive Rest, dargestellt durch X¹, ist vorzugsweise ein Halogenatom.
  • Der Säureakzeptor kann jeder übliche sein, der für diese Art von Reaktion geeignet ist, z.B. Alkalimetallhydride (z.B. Natriumhydrid), Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid), Alkalimetallcarbonate (z.B. Kaliumcarbonat), Alkalimetallalkoholate (z.B. Natriummethylat), Niedrigalkyl-substituierte Alkalimetallamide (z.B. Lithiumdiisopropylamid) und Alkalimetalle (z.B. Natrium).
  • Das Lösungsmittel kann jedes inerte Lösungsmittel sein, welches nicht nachteilig die Reaktion beeinflußt, z.B. Ether (z.B. Tetrahydrofuran), Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
  • Die Kondensationsreaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur von Unterkühlen bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels, z.B. bei -60ºC bis 100ºC, bevorzugter bei -60ºC bis 20ºC.
  • Die Kondensationsreaktion und die interne Cyclisierungsreaktion zwischen der Verbindung vom 3-Butensäure-Typ (I-b) und der Verbindung (V) kann in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Der reaktive Rest, dargestellt durch X², ist vorzugsweise ein Halogenatom.
  • Die Base umfaßt z.B. Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid), Alkalimetallhydride (z.B. Natriumhydrid), Alkalimetallalkoholate (z.B. Natriummethylat), Niedrigalkyl-substituierte Alkalimetallamide (z.B. Lithiumdiisopropylamid) und Alkalimetalle (z.B. Natrium).
  • Das Lösungsmittel kann jedes inerte Lösungsmittel sein, welches nicht nachteilig die Reaktion beeinflußt, z.B. Ether (z.B. Tetrahydrofuran), Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
  • Diese Kondensationsreaktion und Cyclisierungsreaktion kann bei einer Temperatur von Unterkühlen bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels durchgeführt werden, z.B. bei -60ºC bis 100ºC, bevorzugter bei -60ºC bis 20ºC.
  • Die Säurebehandlung der Verbindung (I-F) kann in einem geeigneten Lösungsmittel nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt werden.
  • Das Lösungsmittel umfaßt z.B. Ethylacetat, Dichlormethan oder Benzol, und die Säure kann jede sein, die üblicherweise für diesen Reaktionstyp verwendet wird, z.B. Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Bromwasserstoff in Eisessig.
  • Wenn in den obigen Reaktionen die erwünschten Verbindungen (I) in Form einer Mischung der Stereoisomeren erhalten werden, können, falls notwendig, diese Isomere nach üblichen Verfahren, wie z.B. Kieselgelsäulenchromatografie getrennt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen (II) sind neue Verbindungen und können hergestellt werden 1) durch Kondensationsreaktion zwischen Benzaldehyd oder einem Tri-niedrigalkoxybenzaldehyd und einem Succinsäurediniedrigalkylester unter Erhalt einer 3-Niedrigalkoxycarbonyl- 4-phenyl (oder tri-niedrigalkoxyphenyl)-3-butensäure, 2) nach üblicher Veresterung des Produkts unter Erhalt des entsprechenden Niedrigalkylesters davon, 3) und ferner Umsetzen des Produkts mit einem Tri-niedrigalkoxybenzaldehyd (oder Benzaldehyd, wenn ein Tri-niedrigalkoxybenzaldehyd in Verfahren 1) verwendet wird).
  • Die obigen Kondensationsreaktionen 1) und 3) können in Gegenwart einer Base durchgeführt werden (z.B Alkalimetallalkoholat) unter Kühlen oder Erwärmung, z.B. bei einer Temperatur von -20ºC bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels, in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet "Niedrigalkylgruppe" und "Niedrigalkoxygruppe" solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und "Aralkylgruppe" bedeutet phenylsubstituierte Niedrigalkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen kann die Stereochemie der Doppelbindungen entweder cis-Konfiguration (Z) oder trans-Konfiguration (E) bei den Strukturen der Verbindungen mit Dopppelbindungen (z.B. Verbindungen (I) den Verbindungen (II), usw.) haben, sofern nicht anders angegeben.
    • Beispiele
  • Die Erfindung wird in Einzelheiten durch die folgenden Beispiele und Referenzbeispiele erläutert.
    • Beispiel 1
  • (1) Eine Lösung von (E)-3-Methoxycarbonyl-4-phenyl-3-butensäuremethylester (23,1 g) und 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (19,4 g) in t- Butylalkohol (100 ml) wird unter Rühren zu einer Lösung von Kalium-t- butoxid (11,1 g) in t-Butylalkohol (100 ml) bei Raumtemperatur zugetropft, und die Mischung wird eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird in kaltes Wasser (200 ml) gegossen, und die Mischung wird mit Isopropylether extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird auf pH 2-3 eingestellt, und die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird gewaschen, getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Diethylether unter Erhalt von (E)-2-[(E)-3,4,5-Trimethoxybenzyliden]-3-carboxy-4-phenyl- 3-butensäuremethylester (25,7 g) als schwachgelbe Kristalle kristallisiert.
  • Ausbeute: 65 %
  • Schmelzpunkt: 153-154ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether).
  • (2) Zu einer Lösung des obigen Produkts (25,7 g) in Trichlormethan (50 ml) wird Thionylchlorid (4,7 ml) unter Eiskühlung zugetropft, und hierzu wird ein Tropfen Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten rückflußgekocht und auf eine Temperatur unterhalb 25ºC abgekühlt. Die Mischung wird zu konzentriertem wäßrigen Ammoniak (20 ml) unter heftigem Rühren zugetropft, und die erhaltene Mischung wird 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der erhaltene Rückstand wird Diethylether kristallisiert und durch Filtration unter Erhalt von (E)-2- [(E)-3,4,5-Trimethoxybenzyliden]-3-carbamoyl-4-phenyl-3-butensäuremethylester (24,9 g) als schwachgelbe Kristalle kristallisiert.
  • Ausbeute: 97 %
  • Schmelzpunkt: 179-180ºC (umkristallisiert aus Ethylaceat)
  • (3) Zu einer Lösung des obigen Produkts (24,9 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) wird 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (15,6 ml) zugegeben, und die Mischung wird eine Stunde rückflußgekocht. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und hierzu wird 2N Salzsäure (15,6 ml) gegeben. Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, und zum Rückstand wird Dichlormethan zugesetzt. Die Mischung wird gewaschen, getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat unter Erhalt von 3-[(E)-Benzyliden]-4-[(E)-3,4,5- trimethoxybenzyliden]-2,5-pyrrolidindion (17,6 g) als gelbe plättchenförmige Kristalle umkristallisiert.
  • Ausbeute: 77 %
  • Schmelzpunkt: 158-159ºC
  • Die Mutterlauge der obigen Umkristallisation wird durch Kieselgelsäulenchromatografie unter Erhalt von 3-[(E)-Benzyliden]-4-[(Z)-3,4,5- trimethoxybenzyliden]-2,5-pyrrolidindion als orange Kristalle gereinigt.
  • Schmelzpunkt: 193-195ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/n- Hexan)
    • Beispiel 2
  • (1) (Z)-3-Methoxycarbonyl-4-phenyl-3-butensäuremethylester wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1) und 1-(2) unter Erhalt von (Z)-2- [(E)-3,4,5-Trimethoxybenzyliden)-3-carbamoyl-4-phenyl-3- butensäuremethylester als farblose Kristalle behandelt.
  • Schmelzpunkt: 144-146ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/n- Hexan)
  • (2) Das obige Produkt wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(3) unter Erhalt von 3-[(Z)-Benzyliden]-4-[(E)-3,4,5-trimethoxybenzyliden]-2,5-pyrrolidindion als gelbe Kristalle behandelt.
  • Schmelzpunkt: 176-178ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/n- Hexan)
    • Beispiel 3
  • (1) (E)-3-Methoxycarbonyl-4-phenyl-3-butensäuremethylester und 2,4,6-Trimethoxybenzaldehyd werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1) unter Erhalt von (E)-2-[(E)-2,4,6-Trimethoxybenzyliden]-3-carboxy-4- phenyl-3-butensäuremethylester (Schaum) und (E)-2-[(Z)-2,4,6- Trimethoxybenzyliden]-3-carboxy-4-phenyl-3-butensäuremethylester (Schmelzpunkt 208-210ºC) behandelt.
  • (2) (E)-2-[(E)-2,4,6-Trimethoxybenzyliden]-3-carboxy-4-phenyl-3- butensäuremethylester wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(2) unter Erhalt von (E)-2-[(E)-2,4,6-Trimethoxybenzyliden]-3-carbamoyl-4- phenyl-3-butensäuremethylester behandelt.
  • Schmelzpunkt: 173-174º
  • Ferner wird (E)-2-[(Z)-2,4,6-Trimethoxybenzyliden]-3-carboxy-4-phenyl- 3-butensäuremethylester auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(2) unter Erhalt von (E)-2-[(Z)-2,4,6-Trimethoxybenzyliden]-3-carbamoyl-4-phenyl-3- butensäuremethylester behandelt.
  • Schmelzpunkt: 169-171ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/n- Hexan)
  • (3) (E)-2-[(E)-2,4,6-Trimethoxybenzyliden]-3-carbamoyl-4-phenyl-3- butensäuremethylester wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(3) unter Erhalt von 3-[(E)-Benzyliden]-4-[(E)-2,4,6-trimethoxybenzyliden]-2,5- pyrrolidindion behandelt.
  • Schmelzpunkt: 246-248ºC
    • Beispiel 4
  • (1) (E)-3-Methoxycarbonyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3- butensäuremethylester und Benzaldehyd werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1) unter Erhalt von (E)-2-[(E)-Benzyliden]-3-carboxy-4-(3,4,5- trimethoxybenzyliden)-3 butensäuremethylester behandelt.
  • Schmelzpunkt: 131-133ºC
  • (2) Das obige Produkt wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1- (2) unter Erhalt von (E)-2-[(E)-Benzyliden]-3-carbamoyl-4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-3-butensäuremethylester behandelt.
  • Schmelzpunkt: 121-122ºC
  • (3) Das obige Produkt wird auf die gleiche Weise wie 1-(3) unter Erhalt von 3-[(E)-Benzyliden]-4-[(E)-3,4,5-trimethoxybenzyliden]-2,5- pyrrolidindion behandelt.
    • Beispiele 5 - 8
  • (1) Die entsprechenden Ausgangsverbindungen, die in den Referenzbeispielen 1 und 4 bis 5 erhalten werden, werden mit einem entsprechenden Benzaldehyd auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1) unter Erhalt der Verbindungen der Tabelle 1 behandelt. Die Stereochemie der Doppelbindungen sind beide in der E-Konfiguration. Tabelle 1
  • (2) Die obigen Produkte werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(2) unter Erhalt der Verbindungen der Tabelle 2 behandelt. Die Stereochemie der Doppelbindungen sind beide in der E-Konfiguration. Tabelle 2
  • (3) Die obigen Produkte werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(3) unter Erhalt der Verbindungen der Tabelle 3 behandelt. Die Stereochemie der Doppelbindungen sind beide in der E-Konfiguration. Tabelle 3
    • Beispiel 9
  • (1) Zu einer Lösung der in Beispiel 1-(1) erhaltenen Verbindung (6,0 g) in Trichlormethan (30 ml) wird Thionylchlorid (1,1 ml) unter Eiskühlung zugetropft, und hierzu werden zwei Tropfen Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten rückflußgekocht und auf eine Temperatur unterhalb 25ºC abgekühlt. Die Mischung wird zu einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung (10 ml) unter heftigem Rühren zugetropft. Die Mischung wird 30 Minuten, wie sie ist, gerührt, und die organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Kieselgel säulenchromatografie gereinigt (Lösungsmittel; Trichlormethan : Aceton = 5 : 1) unter Erhalt von (E)-2-[(E)-3,4,5-Trimethoxybenzyliden]-3- methylcarbamoyl-4-phenyl-3-butensäuremethylester (5,4 g) als Kristalle.
  • Ausbeute: 87 %
  • Schmelzpunkt: 155-157ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/n- Hexan)
  • (2) Zu einer Lösung des obigen Produkt (3,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (2 ml) zugegeben, und die Mischung wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und hierzu wird 2N Salzsäure (2 ml) zugegeben. Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, und zum Rückstand wird Ethylacetat gegeben. Die Mischung wird gewaschen, getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird aus Diethylether unter Erhalt von (3E,4E)-1-Methyl-3- benzyliden-4(3,4,5-trimethoxybenzyliden)-2,5-pyrrolidindion (2,8 g) kristallisiert.
  • Ausbeute: 87 %
  • Schmelzpunkt: 131-133ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    • Beispiele 10 - 25
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9-(1) unter Erhalt der Verbindungen der Tabelle 4 behandelt. Die Stereochemie der Doppelbindungen sind beide in der E- Konfiguration. Tabelle 4 Tabelle 4 - Fortsetzung
    • Beispiele 26 - 38
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9-(2) unter Erhalt der Verbindungen der Tabelle 5 behandelt. Die Stereochemie der Doppelbindungen sind beide in der E- Konfiguration. Tabelle 5 Tabelle 5 - Fortsetzung
    • Beispiel 39
  • Zu einer Suspension von 62 % Natriumhydrid (0,33 g) in Dimethylformamid (10 ml) wird eine Lösung von (E)-2-[(E)-3,4,5- Trimethoxybenzyliden]-3-hydroxycarbamoyl-4-phenyl-3-butensäuremethylester (3,8 g) in Demethylformamid (10 ml) unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. Zur Mischung wird Methoxymethylchlorid (0,67 ml) unter Eiskühlung zugetropft, und die Mischung wird bei Raumtemperatur zwei Tage gerührt, und dann unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zum Rückstand wird Ethylacetat gegeben, und die Mischung wird gewaschen, getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatografie (Lösungsmittel; n-Hexan : Trichlormethan : Ethylacetat = 5 : 5 : 4) unter Erhalt von (3E,4E)-1-Methoxymethoxy-3- benzyliden-4-(3,4,5-trimethoxybenzyliden)-2,5-pyrrolidindion (1,25 g) als gelbe Kristalle gereinigt.
  • Ausbeute: 37 %
  • Schmelzpunkt: 175-177ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/n- Hexan)
    • Beispiel 40
  • Zu einer Mischung von 63,2 % Natriumhydrid (0,38 g) in Dimethylformamid (10 ml) wird eine Lösung von (3E,4E)-3-Benzyliden-4- (3,4,5-trimethoxybenzyliden)-2,5-pyrrolidindion (3,65 g) in Dimethylformamid (10 ml) unter Eiskühlung zugesetzt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Zur Mischung wird Methoxymethylchlorid (0,84 ml) unter Eiskühlung zugetropft, und die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird unter Erhalt des Lösungsmittels eingedampft, und zum Rückstand wird Ethylacetat zugesetzt. Die Mischung wird gewaschen, getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatografie (Lösungsmittel; n-Hexan : Trichlormethan : Ethylacetat = 5 : 5 : 4) unter Erhalt von (3E,4E)-1- Methoxymethyl-3-benzyliden-4-(3,4,5-trimethoxybenzyliden)-2,5- pyrrolidindion (3,0 g) als gelbe Kristalle gereinigt.
  • Ausbeute: 73 %
  • Schmelzpunkt: 127-128ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/n- Hexan)
    • Beispiele 41 - 45
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 40 unter Erhalt der Verbindungen der Tabelle 6 behandelt. Die Stereochemie der Doppelbindungen sind beide in der E-Konfiguration Tabelle 6
    • Beispiel 46
  • Zu einer Lösung von (3E,4E)-1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-benzyliden-4- (3,4,5-trimethoxybenzyliden)-2,5-pyrrolidindion (3,5 g), erhalten in Beispiel 42, in Dichlormethan (40 ml) wird Trifluoressigsäure (10 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt, und man läßt die Mischung 4 Stunden stehen. Die Mischung wird unter vermindertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, und zum Rückstand wird Trichlormethan gegeben. Die Mischung wird gewaschen, getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Diethylether unter Erhalt von (3E,4E)-1-Carboxymethyl-3-benzyliden-4-(3,4,5-trimethoxybenzyliden)-2,5- pyrrolidindion (2,5 g) als gelbe Prismen kristallisiert.
  • Ausbeute: 81 %
  • Schmelzpunkt: 183-185ºC
  • (2) Das obige Produkt (2,38 g) wird in einer Mischung von Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) gelöst, und hierzu wird 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (2,8 ml) zugegeben. Die Mischung wird unter Entfernung des Lösungsmittels verdampft, und zur Mischung wird Trichlormethan zugegeben. Die Mischung wird getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels verdampft, und der erhaltene kristalline Rückstand wird aus einer Mischung von Ethylacetat und Diethylether unter Erhalt von (3E,4E)-1-Carboxymethyl-3-benzyliden-4-(3,4,5-trimethoxybenzyliden)-2,5- pyrrolidindionnatriumsalz (2,3 g) als gelbe Kristalle umkristallisiert.
  • Ausbeute: 74 %
  • Schmelzpunkt: 190ºC (zersetzt)
    • Referenzbeispiel 1
  • Zu einer Lösung von Kalium-t-butoxid (16,8 g) in t-Butylalkohol (160 ml) wird unter Rühren eine Lösung von Benzaldehyd (15,9 g) und Succinsäuredimethylester (26,3 g) in t-Butylalkohol (20 ml) bei Raumtemperatur zugetropft, und die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (200 ml) gegossen, und die Mischung wird mit Isopropylether extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird auf pH 2 - 3 eingestellt, und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird gewaschen, getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol (75 ml) gelöst, und hierzu wird Thionylchlorid (10,9 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Man läßt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und verdampft dann unter Entfernung des Lösungsmittels. Zum Rückstand wird Isopropylether zugegeben, und die Mischung wird gewaschen, getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck unter Erhalt von (E)-3-Methoxycarbonyl-4-phenyl-3- butensäuremethylester (23,2 g) als farbloses Öl destilliert.
  • Ausbeute: 66 %
  • Siedepunkt: 135-137ºC (0,04 kPa) (0,3 mmHg)
    • Referenzbeispiel 2
  • Benzaldehyd (21,2 g) und Succinsäuredimethylester (40,9 g) werden auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 behandelt, und das erhaltene Produkt wird durch Kieselgelsäulenchromatografie unter Erhalt von (Z)-3- Methoxycarbonyl-4-phenyl-3-butensäuremethylester (2,3 g) als farbloser Sirup gereinigt.
    • Referenzbeispiel 3
  • 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und Succinsäuredimethylester werden auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 unter Erhalt von (E)-3- Methoxycarbonyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-butensäuremethylester als schwachgelber Sirup behandelt.
    • Referenzbeispiele 4 - 5
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 unter Erhalt der Verbindungen der Tabelle 7 behandelt. Die Stereochemie der Doppelbindung ist die E-Konfiguration. Tabelle 7
    • Wirkungen der Erfindung
  • Die erwünschten erfindungsgemäßen Butadienderivate (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon verstärken die Fibrinolyse und zeigen hervorragende antithromotische Aktivität, entweder durch orale Verabreichung oder parenterale Verabreichung. Sie können daher als antithrombotische Arzneistoffe bei der Prophylaxe oder Behandlung von verschiedenen Blutgefäßerkrankungen, wie dem myocardialen Infarkt, dem zerebralen Infarkt, dem pulmonären Infarkt, einer tiefen venösen Thrombose, einer peripheren, arteriellen Embolie, Angina pectoris, einer "Disseminated Intravascular Coagulation" (verteilte intravaskuläre Koagulation) (DIC), die Septicemien enthält, und anderen venösen Embolien und diabetischen Komplikationen eingesetzt werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Butadienderivate (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon auch als Vorsorgemaßnahme für den Wiederverschluß des Blutgefäßes nach einer perkutanen transluminalen Coronarangioplastie oder thrombolytischen Therapie verwendet werden.
  • Von den erwünschten Butadienderivaten (I) gemäß der Erfindung haben die 3-Butensäure-Typverbindungen an sich antithrombotische Wirksamkeit, sie können jedoch als Zwischenverbindung zur Herstellung von 2,5- Pyrrolidindion-Typverbindungen mit hervorragender antithrombotischer Aktivität verwendet werden.

Claims (21)

1. Butadienderivat der Formel (I):
worin Ring A eine Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyphenylgruppe ist, R¹ und R² verbinden sich miteinander unter Bildung einer Einheit der Formel:
N-R³
oder eines von R¹ und R² ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, und das andere ist eine Gruppe der Formel: -NHR³ , worin R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (die wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenyl-substituierten C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer Phenylgruppe und einer stickstoffhaltigen 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (die wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann), eine Aminogruppe (die wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein kann), eine Hydroxygruppe oder eine; oder ein Salz davon
2. Ein Derivat nach Anspruch 1, worin R¹ und R² sich miteinander unter Bildung der Gruppe der Formel
N-R³
verbinden.
3. Derivat nach Anspruch 1, worin eines von R¹ und R² eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe ist, und das andere ist eine Einheit der Formel -NHR³.
4. Derivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin beide Doppelbindungen eine E-Konfiguration haben.
5. Derivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ring A eine 3,4,5-Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyphenylgruppe ist.
6. Derivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die stickstoffhaltige 6-gliedrige heterocyclische Gruppe eine Pyridylgruppe oder eine Morpholinogruppe ist.
7. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ ist 1) ein Wasserstoffatom, 2) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (die wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe und einer stickstoffhaltigen 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann), 3) eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe (die wahlweise mit einer Phenylgruppe substiuiert sein kann), 4) eine Aminogruppe (die wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein kann), 5) eine Hydroxygruppe oder 6) eine Pyridylcarbonylgruppe.
8. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Morpholino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe oder eine Pyridylcarbonylgruppe ist.
9. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ ein Wasserstoffatom ist.
10. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Salz ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
11. Derivat nach Anspruch 1, welches 3-[(E)-Benzyliden]-4-[(E)- 3,4,5-trimethoxybenzyliden]-2,5-pyrrolidindion oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
12. Derivat nach Anspruch 1, das (E)-2-[(E)-3,4,5- Trimethoxybenzyliden]-3-carbamoyl-4-phenyl-3-butensäuremethylester oder ein Salz davon ist.
13. Derivat nach Anspruch 1, welches (3E,4E)-1-Methoxy-3- benzyliden-4-(3,4,5-trimethoxybenzyliden)-2,5-pyrrolidindion oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame Menge eines Derivats nach einem der vorhergehenden Ansprüche, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner.
15. Verfahren zur Herstellung eines Butadienderivats der Formel (I-a):
worin Ring A eine Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyphenylgruppe ist, und eines von R¹¹ und R¹² ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, und das andere ist eine Einheit der Formel: -NHR³ , worin R³ ein Wasserstoffatom eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (die wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenyl-substituierten C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylaminogruppe, einer Phenylgruppe und einer stickstoffhaltigen 6- gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann), eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe (die wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann), eine Aminogruppe (die wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein kann), eine Hydroxygruppe oder eine Pyridylcarbonylgruppe; oder ein Salz davon, welches die Kondensationsreaktion einer Verbindung der Formel (II):
worin eines von R¹² und R²² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, und das andere ist eine Hydroxygruppe, und Ring A ist wie oben definiert, oder ein Salz oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Aminverbindung der Formel (III) umfaßt:
NH&sub2;R³
worin R³ wie oben definiert ist; falls notwendig anschließendes Umwandeln des Produkts in ein Salz davon.
16. Verfahren zur Herstellung eines Butadienderivats der Formel (I-A):
worin Ring A eine Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyphenylgruppe ist, und R³ ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (die wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenyl- substituierten C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer Phenylgruppe und einer stickstoffhaltigen 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (die wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann), eine Aminogruppe (die wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe substituiert sein kann), eine Hydroxygruppe oder eine Pyridylcarbonylgruppe, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches eine interne Cyclisierungsreaktion einer Verbindung der Formel (I- a) umfaßt:
worin eines von R¹¹ und R²¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, und das andere ist eine Einheit der Formel -NHR³, und Ring A und R³ sind wie oben definiert; und falls notwendig Umwandeln des Produkts in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
17. Verfahren zur Herstellung eines Butadienderivats der Formel (I-C),
worin Ring A eine Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyphenylgruppe ist, und R³¹ ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (die wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenyl-substituierten C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer Phenylgruppe und einer stickstoffhaltigen 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (die wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann), eine Aminogruppe (die wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein kann), oder eine Pyridylcarbonylgruppe, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches die Kondensationsreaktion einer Verbindung der Formel (I-B):
worin Ring A wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IV):
X¹-R³¹
umfaßt, worin X¹ ein reaktiver Rest ist, und R³¹ wie oben definiert ist; falls notwendig gefolgt von Umwandeln des Produkts in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
18. Verfahren zur Herstellung eines Butadienderivats der Formel (I-D):
worin Ring A ein Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyphenylgruppe ist, R&sup4; ist eine C&sub1;&submin;&sub6;&submin;- Alkylgruppe (die wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenyl-substituierten C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer Phenylgruppe und einer stickstoffhaltigen 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches eine Kondensationsreaktion und eine interne Cyclisierungsreaktion einer Verbindung der Formel (I-b) umfaßt:
worin eines von R¹³ und R²³ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, das andere ist eine Gruppe der Formel -NHOH, und Ring A ist wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel (V):
X²-R&sup4;
worin X² ein reaktiver Rest ist, und R&sup4; ist wie oben definiert; falls notwendig anschließendes Umwandeln des Produkts in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
19. Butensäureester der Formel (II):
worin Ring A eine Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyphenylgruppe ist, und eines von R¹² und R²² ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, und das andere ist eine Hydroxygruppe oder ein Salz davon.
20. Verwendung eines Butadienderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines antithrombotischen Arzneistoffes für die Prophylaxe oder Behandlung verschiedener Blutgefäßerkrankungen, wie dem myocardialen Infarkt, dem zerebralen Infarkt, dem pulmonaren Infarkt, der tiefen venösen Thrombose, der peripheren arteriellen Embolie, Angina pectoris, "Dissiminated Intravascular Coagulation" (DIC), enthaltend Septicemia und andere venöse Embolien, und diabetischen Komplikationen.
21. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend den Schritt der Vermischung eines pharmazeutisch verträglichen Trägers und eines Butadienderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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ES2653568T3 (es) 2004-06-12 2018-02-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso
JP2009516677A (ja) * 2005-11-21 2009-04-23 シャリール、モルデチャイ 眼圧降下剤としてのスクシンイミド誘導体
US8853257B2 (en) 2005-11-21 2014-10-07 Mordechai Sharir Succinimide derivatives as ocular hypotensive agents
JP5213855B2 (ja) 2007-06-27 2013-06-19 興和株式会社 ピラゾロン誘導体
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
MY166034A (en) 2010-12-22 2018-05-21 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
JP5638151B2 (ja) 2010-12-23 2014-12-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
CN108059598A (zh) * 2016-11-08 2018-05-22 华东理工大学 由巴豆酸衍生物制备多取代二烯烃的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1442628A (en) * 1973-09-01 1976-07-14 Heller H G Photochromic compounds
US4145536A (en) * 1973-09-01 1979-03-20 Heller Harold G Photochromic compounds
US4182629A (en) * 1973-09-01 1980-01-08 Heller Harold G Photochromic compounds
GB2104504B (en) * 1981-07-16 1985-05-09 English Clays Lovering Pochin Stabilisation of photochromic fulgides and fulgimides
JP2588013B2 (ja) * 1987-12-29 1997-03-05 吉富製薬株式会社 ブタジエン化合物およびその医薬用途
EP0420397B1 (de) * 1989-07-28 1995-11-29 Wako Pure Chemical Industries Ltd Fulgimidderivate

Also Published As

Publication number Publication date
GR3023808T3 (en) 1997-09-30
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AU658271B2 (en) 1995-04-06
US5514815A (en) 1996-05-07

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