DE3045917A1

DE3045917A1 - Thioaethylamide, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3045917A1
Application number: DE19803045917
Authority: DE
Inventors: Masami Hirakata Osaka Doteuchi; Kentaro Kyoto Hirai; Teruyuki Takatsuki Osaka Ishiba; Itsuo Kobe Hyogo Makino; Shigeru Sakai Osaka Matsutani; Koichi Kawachinagano Osaka Otani
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1979-12-07
Filing date: 1980-12-05
Publication date: 1981-09-03
Also published as: CH648839A5; AU6512680A; GB2065644A; SE8008555L; US4318858A; IT8068862A0; CA1147337A; FR2471376A1; IT1129933B; JPS5681578A; GB2065644B; FR2471376B1; AU533797B2

Description

Als Histamin-Hp-Receptor-Antagonist ist das Cimetidin in G.J. Durant, CR. Ganellin et al., J. Med. Chem., Bd. 20 (1977), S. 901 (üS-PSen 3 876 647, 3 897 W und 3 975 530) beschrieben.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen mit guter Wirkung als Histamin-Hp-Receptor-Antagonisten zur Verfügung zu stellen.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Beispiele für den Alkylrest sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl· und Isopropylgruppe.

Beispiele für den Cyelοalkylrest sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexy!gruppe.

Beispiele für den Alkenylrest sind die Vinyl-, Allyl-,

Butenyl-, Butadienyl- und Pentadienylgruppe. 25

Beispiele für den Alkoxyrest sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppe.

Beispiele für den Alkoxycarbonylrest sind die Methoxy-

carbonyl-, Äthoxycarbonyl- und Propoxycarbonylgruppe.

Beispiele für den Alkanoylrest sind die Formyl-, Acetyl- und Propionylgruppe.

Beispiele für den Dialkylaminorest sind die Dimethy!amino-, Diäthylamino-, Methyläthylamino- und Methylpropylaminogruppe.

130036/0632

Beispiele für den Alkansulfonylrest sind die Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Propansuifonyl- und Isopropansulfonylgruppe.

Der Ausdruck Halogenatome bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Beispiele für den Arylrest sind die Phenyl- und Naphthylgruppe.

Beispiele für den 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring sind die Puryl-, Thienyl-, Pyridyl-, Morpholinyl- und Pyrrolidinylgruppe.

Beispiele für die Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure und Methansulfonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

RCH

Acylierung

RCH

,CH₂NHCOR

wobei R, R , R , 35 deutung haben.

und X die in Anspruch 1 angegebene Be-130036/0632

Demnach werden Amine der allgemeinen Formel II als Ausgangsverbindungen mit einem Acylierungsmittel, das den Rest R^CO-enthält, umgesetzt. Die Acylierung erfolgt in an sich bekannte Weise, beispielsweise mit einem Säureanhydrid, einem Säure-Chlorid oder durch die Acylierung mit einer Säure/Dicyclohexylcarbodiimid oder einer Säure/Triphenylphosphin-

Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende Acylierungsreaktionen:
10

a) Säureanhydrid-Verfahren:

Ein Amin der allgemeinen Fonnel II wird mit dem entsprechenden Säureanhydrid der allgemeinen Formel (R-⁵CO)₂O, gegebenenfalls vermischt mit dem Anhydrid der allgemeinen Formel R-⁵COOCOC₂H₁- umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, bei Raumtemperatur oder Erhitzen unter Rückfluß.

b) Säurechlorid-Verfahren:

Das Amin der allgemeinen Formel II wird mit dem entsprechenden Säurechlorid R-⁵COCl in Gegenwart einer Base zur Entfernung der Säure, wie Pyridin, Triäthylamin oder Hexamethylphosphoramid, das auch als Lösungsmittel dient, umgesetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur, unter Kühlen bzw. unter Erhitzen durchgeführt.

c) Säure/Dicyclohexylcarbodiimid-Verfahren:

Das Amin der allgemeinen Formel II wird mit der entsprechenden freien Säure R-⁵COOH in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichloräthan, Chloroform, Äther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen zur Umsetzung gebracht.

d) Säure/Triphenylphosphin/Disulfid-Verfahren:

Das Amin der allgemeinen Formel II wird mit der entsprechenden freien Säure R^COOH in Gegenwart von Tripheny!phosphin

130036/0632

- T-

und einem Disulfid, wie 2, 2' -bis (N-Methylformamidophenyl)-disulfid oder 2,2^t-Dipyridyldisulfid zur Umsetzung gebracht. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, durchgeführt werden.

Die Amine der allgemeinen Formel II können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

RCH,

n-BuLi

RCH,

CH OH

(III)

(IV)

RCH.

(II)

1 2

wobei R, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha-

20 ben.

Demnach werden Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Paraformaldehyd (CHpO)_n in Gegenwart von Butyllithium (n-BuLi) zur Umsetzung gebracht und die so erhaltenen Alkohole der allgemeinen Formel IV mit 2-Mercaptoäthylamin in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure als Kondensationsmittel umgesetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze sind wertvolle Arzneistoffe, die Histamin-Hp-Receptor-Antagonisten darstellen. Als solche bln-

ebenso^
den sie/wie das Histamin den aktiven Teil des Histamin-Hp-Receptors. In Tabelle I ist unter der mit pA₂ bezeichneten Spalte die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Oxalate induzierte Hemmung der Zahl der Herzschläge beim isolierten Meerschweinchenvorhof angegeben.

130036/0632

3Q45917

RCH

CH₂SCH₂CH₂NH-CO-R-.n(COOH) ρ

(Χ)

Versuch R r'

Nr.

? · CCHj)_-2N- H

Tabelle I

4r

♦ O

V ⁷

6,33

-CH=CH-CH=CH-CHj

* -H

S_}73

S / 4^2 6

/O

CB₃ H

130036/0632

_/2 > -CK₃ E H(JfM* . 0/6,07

/ 3 Cimetidin

Anm.: Der pA»-Wert ist definiert als ein negativer Logarithmus der Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen, die benötigt wird, um die Dosis zur Reizbeantwortung des Histamins um das 2-fache in die Richtung der höheren Konzentration zu verschieben (vgl. Ariens, E.J., Molecular Pharmacology, Bd. 1 (1964), Academic Press, New York

und London).
15

Bei der Untersuchung der hemmenden Wirkung auf die Magensäure-Sekretion in männlichen Donryu-Ratten zeigte N-)2-^(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylJ-thiQ^-äthylj-4-sulfamoylbenzamid-oxalat einen ED^-Wert von 2,5*1 mg/kg; dabei wurde der Histaminantagonismus durch Messen des pH-Wertes im Magen bestätigt; die akute Toxizität bei Mäusen weist einen LD^_n-

von etwa ■*

Wert/150 mg/kg i.v. und von/1000 mg/kg p.o. auf. Andere Verbindungen weisen ähnliche Wirkungen auf.

Demnach zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Histamin-H„-hemmende Wirkung; sie finden Verwendung bei der Behandlung von solchen Krankheiten, bei denen die Histamin-H₂-Wirkung gehemmt werden soll, beispielsweise bei Ulcus ventri-

culi.
30

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze können oral oder parenteral verabfolgt werden. Vorzugsweise vrerden sie in Form von Kristallen oder gefriergetrocknet in Ampullen aufbewahrt. 35

130036/0632

- IQ-- -

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von N-£2-/r(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylJ-thi q/-ethyIj -2-thiophencarbonamid

(CH_)_NCH,

■0-

CH₂S

2 2

•o-

CH₀S(CH₀)-NH-CO

2'2

Eine Lösung von 0,428 g der Verbindung 1 in 2 ml Hexamethylphosphoramid wird unter Eiskühlung mit 0,322 g 2-Thiophencarbonsäurechlorid versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird das Gemisch mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer mit Silicagel gefüllten Säule chromatographiert und mit Methanol eluiert. Es wird die Verbindung 2 als öl erhalten.

2_f27 (6H), 3^5 (2H), 3,80 (2H), 6,77 (lH, br.), 6_fl8 (2H)

NMR, 5CDCl₃

Das erhaltene Produkt wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol und anschließend mit Diäthyläther behandelt. Es werden 0,51 g des Oxalats der Verbindung 2 vom P. 117 bis ll8°C (Zers.) nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

Elementaranalyse:

. (COOH)₂

ber.: ge f.:

h 9,26 49,27

5,35 5,^1

6,76 6,71

15,47 15,44

130036/0632

1 Beispiele 2 bis 12

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird die Ver bindung 1 mit einem Säurechlorid umgesetzt. Dabei werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ib erhalten:

(CH )_ONCH,

Beispiel Nr.

3 CH COO

2,5

(Ib)

•n(C00H)

Ε», C	.)	Ausbeute,
152-154(Zers		57,0
77-79	82,0

4 5

öl

104-114(Zers.) 70.8

134-135 (Zers.) 67,0

QX-OCH₂- 1 112-114 (Zers.) 40_t3

8 Cl

103-106 (Zers.) 73,7

9 (O >-CH=CH- ι 122-125 (Zers.) 24,6

75-78 · (Zers.) 24,5

CH₃-

01

67,4

130036/0632

(CH ) NGH,

O ' QO

- 12--

Beispiel 13

O-

CH CH=CH-Ch=CHCOOH

- CH₀SCH₀CH₀NHCO 2 2 2,

CH-CH=CH-CH=CH

Eine Lösung von 0,428 g der Verbindung 1 und 0,225 g Sorbinsäure in 10 ml Chloroform wird mit 0,413 g Dicyclohexylcarbo-

das ■ wird

diimid versetzt,und/Reaktionsgemisch/. 1 1/2 Stunden bei Raum-

■wird

temperatur gerührt. Anschließend/das Gemisch über Nacht stehengelassen und der Niederschlag abfiltriert. Das Piltrat wird eingeengt und der Rückstand an einer mit Silicagel gefüllten Säule chromatographiert und mit Methanol eluiert. Es wird die Verbindung 3 als Öl erhalten.

NMR 3CDCl₃: 1,83 (d., J=5, 3H), 2,25 (6h), 3,^3 (ZR), 3,73 (2H), 6,15 (2H)

Das erhaltene Produkt wird mit einer äthanolischen Lösung von Oxalsäure und anschließend mit Diäthyläther behandelt. Es werden 0,4 g der Verbindung 3 als Oxalat mit einem P. von 95 bis 97°C (Zers.) nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten (Ausbeute 50 % d.Th.).

30 Elementaranalyse:

. (COOH)₂.1/2H₂O

ber.:	53	,65	6	,63	6	,95	7,	96
gef.:	53	,56	6	,71	6	,81	7,	61

130036/0632

Beispiele 14 und 15 Die Verbindung 1 wird gemäß Beispiel 13 acyliert, wobei die folgenden Produkte erhalten werden:

Beispiel Nr.	Η' '	n	F., ⁰C	Ausbeute, %
U 15	H CN-CH₂-	1,5 1	110-113(Zers.) l4O-l42(Zers.)	80,6 62,8

Beispiel 1 6

JTX.

COOH

CH-N-CHO

P=Ph₃P

SCHjCH₂NH-CO-//- \\—SO

Eine Suspension von 0,997 g 2,2^f-bis-(N-Methylformamidophenyl)-disulfid, 0,715 g Triphenylphosphin und O,6O4 g ^-Sulfamoylbenzoesäure in 15 ml Acetonitril wird 70 Minuten

130036/0632

gerührt. Anschließend wird die Suspension unter Rühren mit 0,643 g der Verbindung 1 versetzt und weitere 2 Stunden be.i Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und der Niederschlag abfiltriert. Das FiItrat wird eingeengt und der Rückstand an einer mit Silica gel gefüllten Säule chromatographiert und mit Methanol eluiert. Es wird die Verbindung 4 als Öl erhalten.

NMR, 6^CDC13: 2,13 (OH) , 3_f32 (2H), 3,68 (2H), U,08 (br., 2H), 6,08 (2H), 7,^0 (br., IH), 7,70 (IiH),

Die erhaltene Verbindung 4 wird mit Oxalsäure in Äthanol und anschließend mit Diäthyläther erhalten. Es werden 0,93g des Oxalats der Verbindung 4 vom P. 126 bis 128⁰C (Zers.) erhalten (Ausbeute 63,7 %).

Elementaranalyse: CHN S

C₁₇H₂₃N O₂₁S₂. (COOH)₂ ber.: 46,8l 5,17 8,62 13,15

gef.: 46,74 5,09 8,48 13,19

Wird die-Umsetzung mit 2,2'-Dipyridyldisulfid anstelle von 2,2^f-bis-(N-Methylformamidophenyl)-disulfid durchgeführt, so wird eine Ausbeute von 57,2 % erzielt.

Beispiele 17 und l8 Die Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel l6 unter Einsatz der Verbindung 1, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden:

30 ^J

(CH,)_NCH.

CH₂SCH₂CH₂NH-CO-R

130036/0632

Beispiel Nr.	3	-	1	Form	2 3	NMR Ö^CDC13	(6H), (2H),	3,40 6,10	(2H), (2H)
17	O^	]	öl	2 3	,23 ,70	(6H), (2H),	3,42 6,12	(2H), (2H)
18		^o^-	öl	i25 ,75
sr
■ι

Beispiel 19

(CH₃)₂NCH₂ -J

Br

COOH

CH₂SCH₂CH₂NH-CO

Br 5

Eine Lösung von 0,977 g 5-Bromthiophen-2-carbonsäure in 5 ml Hexamethylphosphoramid und 0,5 ml Acetonitril wird unter Kühlen auf -10⁰C mit 0,28 ml Thionylchlorid versetzt und bei dieser Temperatur 20 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 0,643 g der Verbindung 1 unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Anschließend wird das Gemisch mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer mit Silicagel gefüllten Säule chromatographiert und mit Methanol eluiert. Das Eluat wird eingeengt.

130036/0632

Das erhaltene öl wird mit Oxalsäure in Hexanol und anschließend mit Diäthylather behandelt. Es werden O,8l g des Oxalats der Verbindung 5 vom P. 133 bis 135°C (Zers.) erhalten (Ausbeute 55 %).

Elementaranalyse:

'.(COOH).

₅₁₉₂₂₂

ber.: 41,38 4,29 5,68 13,00 16,19 gef.: 41,30 4,20 5,70 12,78 16,55

Beispiele 20 bis

Die Umsetzung erfolgt mit der Verbindung 1 gemäß Beispiel 19, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden:

₁₅ (CH) NCH

3'2

.CH₂SCH₂CH₂NH-CO-R³ -n(COOH).

20	Beispiel Nr.	r3	η	P., ⁰C	-	113-115(Zers	Ausbeute, %
		^CH3°\_		136-138(Zers
	20	CH₃O—tf V_	1		>.) 57./1
25	21	(CH₃J₂N-^ vy	2	157-159(Zers	.) 65,5
		O₂N
30	22	CH₃SO₂ —^\-	1	•) 65,2

Anm.: Die Herstellung der Verbindung 1 ist in der US-PS 4 I65 377 beschrieben.

Beispiele 23 bis

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic werden aus der Verbindung 6 gemäß den nachstehenden Verfahren hergestellt;

130036/0632

• 304591?

CH CH

S-CH₂CK_-2NH_-2 S-CH_-2CH_-2NH-CO-E-

Clc )

Beispiel Nr. P., ⁰C

Ausbeute,

Verfahren

23 2V-

2$

27

-2<Γ

2?

30

3 /

32

3 3

H-CH,

CH^OCO

CHj-CH=CH-CH=CH-S S

Öl
ί 30-f 3f_x5

Öl
/S&-/57

9 3

ε s

.9 /

? 2

/3Ϊ-/3?

SS"

./33-/35

■ öl

130036/0632

1 Anm.: Die Verbindung 6 wird nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt (vgl. BE-PS 867 105):

SOCl₂ZCH₂Cl₂ s

Rückfluß,-2 Std'. \_J/

coci

Monooxalat P. 74-75⁰C

LAH/THF

_K 87-89⁰C

Monooxalat, P.15O-151°C

n-BuLi/THF

CH

11

CH OH

l)

c. HCl, O⁰C

2) κ co

CH -S-CH CH NH

LAH = Iithiumaluminiumhydrid THP = Tetrahydrofuran

30 Beispiele 35 bis H 5

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Id werden aus der Verbindung 12 gemäß den nachstehend aufgeführten Verfahren hergestellt:

130036/0632

-.CH₃

12

- 19 --

3045317

rid)

CH₂-S-CH_-2CH₂NH-CO-R-⁷

Beispiel Nr.

P., ⁰G

Ausbeute,

Verfahren

36 37

38 39 UO

43

TTV

OCH₇-

/0/—/02

Öl

164-165

öl

3ε

2?

(Zers.)

öl

63

CH_-JCH=CH-CH=CH-J- / SO

130036/0632

Die Verbindung 12 wird gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt (vgl. Org. Syn. Coll., Bd. H, S. 649; GB-PS 006 771):

NaOCH,

CH, f

_> (CE_S 0 ), CHCH_-2 C CH-COOCH^

in Äther

erhitzen

15

κ.-j. irJ-

CE₂C

Rackfluß, 2Std. _±*

Rückfluß, 30 Mn.

O_xCOOH 16

überNacM; bei

CH-

42.

OH

20·

HSCH.

O'C

HC i

CH f

O CH

jN' J

130036/0632

Beispiele 46 bis 4 9

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ie v/erden aus der
Verbindung 21 gemäß den unten angeführten Verfahren hergestellt:

CH₂N

.n(COOH),

■ι

CH_-2-S-CH_-2CH_-2NH_-2 CH_-2-S-CH_-2CH_-2NH-CO-R*

(Ie)

21

Beisp Nr.	■	H-	η	p., °c	Ausbeute, </ /»	Ver fahren
46		CH₃OCO-VQV		l49-152(^Zers·	) 80	b
hl	^EI2^NS02-\Q>- '	1	159-l6l(Zers.	)68,8	C
48	1	172-17MZers.	)78_;7	b
	"1	195-197_(Zers	)56;5	d

Die Verbindung 21 wird gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt;

130036/0632

COOH

CON

ii)

NH

10 C J. Am. Cheni. So c. , 77,

LAH

n-BuLi/(CH,O)

.₄ /Ο9-/

CH^₂N

OH

CHoN

CH

Beispiele 50 bis 5 3

Die Verbindungen der allgemeinen Formel If werden aus der Verbindung 26 gemäß den nachstehend aufgeführten Verfahren ³⁵ hergestellt:

130036/0632

(if)

Beisp. Nr'.

26

R-.n(C00H)₂

F., °C Ausbeute,

Ye zufahren

51

ELNSO,

52

150-153 -(Ze rs. )86,5

111-113 29,4

155-157(Zers.)84_; 2 182-139 (Zers . )62,1

30 Die Verbindung 26 wird gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt:

130036/0632

CHO ^^N\ / CE₂

'NaBH

S5fo Äthanol V^ . _2Q.

/33-

15 . ^THF

26

N /V^ HSCHjCHjNH₂

HC^

CH₃

•22 OH

K., /6S-/6S°C

130036/0632

Beispiel 5 4

Herstellung von N-[2-//(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methyl7-thio^-äthyll-4-hydroxypheny!acetamid:

CHj SCHjCHjNH-C OCHj

Eine Suspension mit 0,536 g der Verbindung 1, 0,456 g ρ-Hydroxypheny!essigsäure und 0,619 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Chloroform wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und die organische Schicht getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in einer mit Silicagel gefüllten Säule chromatographiert und mit Methanol eluiert. Die als öl erhaltene Verbindung 30 wird mit Oxalsäure in Äthanol behandelt und anschließend mit Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Es werden 0,49 g des Oxalats der Verbindung 30 mit einem P. von 101 bis 103°C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Äthanol erhalten (Ausbeute 4l,2 %).

L J

130036/0632

Elementaranalyse: CHN S

C₁₃H₂₄N₂O₃S. (COOH) ₂.%₂O

² ber.: 53,68 6,08 6,26 7,16 gef.: 53,99 5,96 6,03 6,81

Freie Base: NMR, 6^CDC13: 2/30 (6H), 3^5 (2H), 3_f^8 (2H),

6,10 (2H). 10

Beispiel 55

Die Verbindung 31 wird durch Umsetzen der Verbindung 1 mit Mondätyhlmaleat und Thionylchlorid in Hexamethylphosphoramid und Acetonitril hergestellt.

0·

31 CHjSCHjCHjNH-CP-CH^CHCOOCjH.

_/öCDCl₃. _{lf30 (t}._{} J=7}, 3H), 2«27 (6H) 3,^0 (2H) 3,70 (2H), 4_f29 (_q., J=7 Hz, 2H), 6,12 (2H), 6,83

(br., 2H).

Oxalat der Verbindung 31!

Elementaranalyse CH NS

C₁₆H₂₂₁N₂O₂₁S-(COOH)₂ ber.: 50,22 6,09 6,51 7,43

gef.: 50,04 , 6,13 6,40 7,33

130036/0632

Beispiel

Herstellung von N-^2-/^T4-Methyl-5-(l-pyrrolidinylmethyl)-2-furyl7-methy]J -thio^äthyl\-4-methoxycarbonylbenzamid:

CH,

CH.

32

SCH₂CH₂NH-C

33

Eine Lösung von 400mg der Verbindung 32 (vgl. GB-PS 2 006 771) in 4 ml Pyridin wird bei -5°C mit 357 mg 4-(Chlorformyl)-benzoesäuremethylester versetzt und das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Chloroform aufgenommen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer mit Silicagel gefüllten Säule chromatographiert und mit Methanol eluiert. Es werden 317 mg der Verbindung 33 In einer Ausbeute von 48 % erhalten.

KMR, Ö^CDC13: 1,95 (3H), 3_X62 (ZE),- 3,70 (2H), 3|9O 6,02 (3JH).

P. des Monooxalats: 164 bis l65°C

Elementaranalyse	ber.:	56	C	5	H	5,	N	6	S
C₂₄H₃₀N₂O₈S	ge f.:	56	,90	6	,97	5,	53	6	,33
		,62	,07	56	,39

130036/0632

¹ Beispiele 5 7 bis β 1

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ig werden aus der Verbindung 34 gemäß dem Verfahren mit Säurechlorid und Pyridin (vgl. BE-PS 867 105) hergestellt:

CH₂N(CHj )_Λ

η (COOH)₇ Cig)

SCH^₂CH₂NH₂

S C H

2h.

0,8 148-150⁰C (BE-PS 867 105)

Beisp Nr.'

R-

P., ⁰C

Ausbeute, %

57

58 59 60 61

178-179(Zers.)

150-152

114-116

102-105(Zers.)

142-144

80

82

80

98

62

Beispiele 62 bis 67

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ih werden aus der Verbindung 35 wie folgt hergestellt:

130036/0632

CH:

CH.

SCH₂CH_-2NH_-2

CH_-2N(CH^)_-2

CH.

SCH_-2CH_-2NHC OB,³

Ih

Beisp. Nr.	R³	η	F., °C-	Ausbeute, '% ■	Ver fahren
62	H	1,5	135-138(Zers.:	63,8	C
63		2,5	150-l52(2ers.:	95 j^	b
64		1	88-9l(Zers.)	27; 2	b
65	CH₃OCO-^	1			b
66		1	150-155(Zers.;	"⁹	d
67		1	15^-156 (Zers.		d

130036/0632

Beispiele 68 bis 70 Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ik werden aus der Verbindung 3²J mit 2,2^f-Dipyridyldisulfid/Triphenylphosphin/ MethylenChlorid hergestellt:

10

CH₇N(CH,)

SCH

η (COOH)

flk)

15 20

I Beisp. Nr*	R³	η	F., ⁰C	Ausbeute, %
68		1	100-102	43
69 70		1 1	100-102 129-130	55 67



-ζ

130036/0632

Claims

VOSSlU S -VOSSI US -TAUCH ΝΈ^'·_:Η EUMEWlANN · RAU H

SI E B ERTSTR AS SE 4 · 8O00 MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο8 9) 47 4Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX B-29 4-5 3 VOPAT D

u.Z.: P 920 (DV/ko) 5, Dc"^; 1*130

Case: P 4039 MY

SHIONOGI & CO., LTD.

Osaka, Japan
10

" Thioäthylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und ihre Verwendung "

Priorität: 7. Dezember 1979, Japan, Nr. 159 510/1979

Patentansprüche

1. ' Thioäthylamide der allgemeinen Formel I

RCH₂ CH₂SCH₂CH₂NH-CO-R³ (I)

in der
R eine Dimethylamine- oder 1-Pyrrolidinylgruppe, Λ und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom oder einen C^

R⁵ ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Cyano- oder Phenylgruppe, einen C._,-Alkoxyrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest substituierten C. v-Alkylrest, einen C, g-Cycloalkylrest, einen gegebenen-

130036/0632

falls durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe oder einen C. -,-Alkoxyrest substituierten Cp_^-Alkenylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro- oder Sulfamoylgruppe, einen C. ,-Alkyl-, C₁ ,-Alkoxy-, C₁ ,-Al-

i-"J J·— J ■!■"•J

kanoyl-, C₀ η-Alkoxy carbonyl-, C₀ ι,-Di alkyl ami no- oder C₁ ,-Alkansulfonylrest einfach oder zweifach substituierten Cg _1Q-Arylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Oxogruppe, einen C_1-,-Alkyl- oder ^,-Alkoxyrest substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest und χ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten und ihre Säureadditionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia

(Ia)

in der R, R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel Ia, in der R eine Dimethylamino- oder Pyrrolidlnylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom, einen C₁ ,-Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, SuIfamoyl-, Nitro- oder Methansulfony!gruppe, einen Cp_-2.

carbonyl- oder C.^-Alkanoylrest substituierte Phenylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.

H, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Arnin der allgemeinen Formel II

/

RCH/ ^X CH₂SCH₂CH₂NH₂

130036/0632

1 1 in der R, R , R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

haben, mit einem Acylierungsmittel, das den Rest R^CO- enthält, wobei R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt. 5

5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3·

6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3 als ¹^ Histamin-Hp-Receptor-Antagonisten.

130036/0632