CH633272A5 - Verfahren zur herstellung von neuen diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsaeureamiden. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsaeureamiden. Download PDF

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CH633272A5
CH633272A5 CH1493477A CH1493477A CH633272A5 CH 633272 A5 CH633272 A5 CH 633272A5 CH 1493477 A CH1493477 A CH 1493477A CH 1493477 A CH1493477 A CH 1493477A CH 633272 A5 CH633272 A5 CH 633272A5
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alkyl
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Horst Dr Boeshagen
Friedel Dr Seuter
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureami-den.
40 Es sind bereits Dithiosalicylsäureamide beschrieben worden, die an den Amidstickstoffen basische Alkylgruppen tragen. Zum Beispiel berichten F. Gialdi und Mitarb., Il Farmaco, Ed. Sei. 16,411 (1961) über einen minimalen Effekt solcher Stoffe gegen Fungi. Die gleichen Amide werden im 45 USP 3 574 858 als schwache Bakterizide bei der Papierherstellung geschützt. Im DBP 1 147 947 und in der Publikation von R. Fischer und H. Hurni, Arzneimittelforsch. 14,1301 (1964) werden weitere basisch alkylierte Dithiosalicylsäureamide als Zwischenprodukte ohne Wirkungsangabe kurz 50 erwähnt. In der DOS 2 310 572 werden unter anderem basisch substituierte Dithiosalicylsäureamide als blutzuckersenkende Mittel genannt, bei denen der Amidstickstoff das eine und die basische Gruppe das andere N-Atom von 2-Ami-nopyridin oder eines Piperazinringes darstellt. Die basische 55 Gruppe kann auch durch einen azacarbocyclischen aromatischen Rest gebildet werden, während der Amidstickstoff Bestandteil eines alicyclischen Ringes ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamiden der allge-60 meinen Formel I
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3
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s —
CONH
A—CH »
^(CHâ)n^
N-R3
in der
R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
(I)
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HaN - A - ch
31 \
V K-R' lIII)
(cha )r/
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy oder Aralkoxy steht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkoxy steht oder gemeinsam mit dem Substituen-ten R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Ring bildet,
R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht,
A für eine einfache Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette steht und m und n jeweils für eine Zahl von 0-5 stehen, wobei m und n gemeinsam einen Wert von 2-5 besitzen,
sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenyldisulfid-dicarbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel II
(II)
in welcher
15 A, R3, m und n die oben genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln und eines säureabspaltenden Mittels, bei Temperaturen zwischen —20 und 110°C umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die pharmazeutisch un-20 bedenklichen Säureadditionssalze überführt.
Es ist überraschend, dass die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide (I) starke thrombozytenaggregationshemmende, thrombopropylak-tische und thrombolytische Eigenschaften aufweisen, da von 25 den zuvor als Stand der Technik genannten basischen Dithio-salicylsäureamiden nur blutzuckersenkende und schwach biozize, jedoch keinerlei antithrombitische Eigenschaften bekannt geworden sind. Insofern stellen die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen nicht nur aufgrund ihrer 30 Neuheit, sondern ebenso aufgrund ihrer neuartigen Anwendungsmöglichkeit eine Bereicherung der Technik dar.
Verwendet man 5,5'-Dichlordiphenyldisulfid-2,2'-dicar-bonsäurechlorid und l-Methylpiperidyl-4-aminomethan als Ausgangsmaterialien, so kann der Reaktionsverlauf durch fol-35 gendes Formelschema wiedergegeben werden:
s -
c0c1
+ 2 han — cha o
•-j 2
ch,
Cl
•conh KN0C
i i cha cha
66
t i ch3 ch3
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4
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, insbesondere Methanol, Ethanol oder Butanol, Ethern, insbesondere Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, flüssigen Kohlenwasserstoffen, insbesondere Toluol, Halogenkohlenwasserstoffen, insbesondere Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Aceton bei Temperaturen zwischen —20 und 110°C, insbesondere zwischen 0 und 70°C durchgeführt.
Als säureabspaltende Mittel können organische Basen wie Aminverbindungen, insbesondere Triäthylamin oder anorganische Basen wie z.B. Alkali- oder Erdalkalicarbonate bzw. Oxide verwendet werden.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck, gegebenenfalls auch bei erhöhtem Druck durchgeführt. Als geeignete Säuren seien beispielhaft genannt:
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Fumarsäure,Maleinsäure, Weinsäure, Citronen-säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-l,5-disulfonsäure.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Diphenyldisulfid-dicarbonsäurehalogenide der Formel II sind teilweise bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden [(J. Chem. Soc. (London) 1926, 921; Ber. dtsch. ehem. Ges. 31, 1670(1898)].
In der Formel (II) steht R1 vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy, wobei Aryl vorzugsweise für Phenyl oder Naphthyl steht und die Alkoxygrup-pe 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff atome besitzt,
R2 vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
R1 und R2 gemeinsam für eine Alkylen- oder Alkenylen-kette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
X vorzugsweise für Chlor oder Brom.
Beispielhaft seien die folgenden Diphenyldisulfiddicar-bonsäurehalogenide genannt:
5,5'-Dibrom-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurechlorid 4,5,4',5'-Tetrachlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurechlo-rid
3,5,3',5'-Tetramethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-chlorid
5,5'-Dimethyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurechlorid 4,5,4',5'-Tetramethyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-chlorid
5,5'-Diäthyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurechlorid 5,5'-Diäthoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurechlorid 5,5'-Dibutoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurechlorid 5,5'-DibenzyIoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurechlorid 4,5,4',5'-Bis-tetramethylen-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbon-säurechlorid.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Amine der allgemeinen Formel (III) sind teilweise bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden [J. Het. Chem. 10, 381 (1973); analog J. Med. Chem. 12,949 (1969) und J. Het. Chem. 10, 381 (1973); analog DOS 2 506 515].
Als Beispiele seien genannt:
1 -ÄthyI-3 -amino-piperidin l-Isobutyl-3-amino-piperidin 1 -Methyl-4-amino-piperidin 1 -Propyl-4-amino-piperidin 1 -Isobutyl-4-amino-piperidin l-Methyl-piperidyl-3-aminomethan l-Isopropyl-piperidyl-3-aminomethan 1 -Butyl-piperidyl-3-aminomethan l-Isobutyl-piperidyl-4-aminomethan l-Methyl-pyrrolidyl-2-aminomethan l-ÄthyI-pyrrolidyl-2-aminomethan l-Methyl-2-aminomethyl-hexamethylenimin.
In der Formel (III) steht R3 vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
A vorzugsweise für eine einfache Bindung oder eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und m und n jeweils für eine Zahl von 0 bis 5, wobei m und n gemeinsam einen Wert von 2 bis 5 besitzen.
Von besonderer Bedeutung sind neue Diphenyldisulfid--2,2'-biscarbonsäureamide der Formel (I) in welcher R für Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy oder Naphthalkoxy steht, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome besitzt.
R2 für Wasserstoff Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder gemeinsam mit dem Substituenten R1 eine Alkylen- oder Alkenylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bildet.
R3 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
A für eine einfache Bindung oder für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und m und n jeweils für eine Zahl von 0 bis 5 stehen, wobei m und n gemeinsam einen Wert von 2 bis 5 besitzen.
Ausser den in den Ausführungsbeispielen genannten Verbindungen sind die folgenden erfindungsgemäss herstellbaren neuen Substanzen von besonderem Interesse: 5,5'-Dimethyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(l-
-methyl-piperidyl-4)methylamid 3,3',5,5'-Tetramethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-
-bis-N-( 1 -methyl-pip eridyl-4)methylamid 3,3',5,5'-Tetramethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-
-bis-N-2-(l-methyl-piperidyl-2)äthylamid 5,5'-Diisopropyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-
-N-(l-methyl-hexamethylenimin-2)methylamid 5,5'-Diisopropyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-
-N-(l-methyl-pyrrolidyl-2)methylamid 3,3',5,5'-Tetrachlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-
-N-(l-methyl-piperidyl-4)methylamid 3,3',5,5"-Tetrachlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-
-N-(l-methyl-pyrrolidyl)methylamid 3,3',5,5'-Tetrachlor-diphenyldisuIfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-
-N-(l -methyl-hexamethylenimin-2)methylamid 5,5'-Dichlor-diphenyIdisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(l-
-methyl-hexamethylenimin-2)methylamid 4,5,4',5'-Bis-tetramethylen-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbon-
säure-bis-N-(l-methyI-piperidyl-2)methylamid 4,5,4',5'-Bis-tetramethylen-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbon-
säure-bis-N-(l-methyl-piperidyI-3)amid 4,5,4',5'-Bis-tetramethylen-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbon-
säure-bis-N-(l-methyl-hexamethylenimin-2)methylamid 5,5'-Bis-benzyloxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-
-N-(l-methyl-piperidyl-4)methylamid 5,5'-Bis-benzyloxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis--N-(l-methyl-pyrrolidyl-2)methylamid. Die erfindungsgemäss hergestellbaren neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder pareiteraler Anwendung eine starke Verminderung der Thrombozytenaggregation und der thrombotischen Abscheidung und können daher zur Behandlung und Prophylaxe thrombembolischer Erkrankungen eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragées, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vor5
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25
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35
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65
5
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handen sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/ oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuss/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe wie z.B. Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthy-len-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphos-phat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, dass die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure vereinigt.
Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 100 mg/ kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 1,0 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in der Veterinär-s als auch in der Humanmedizin.
Die Formulierung sei an folgendem Beispiel erläutert:
500 g 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-( 1 -methyl-piperidyl-4)methylamid-dihydrochlorid werden zu einem Pulver zerkleinert, mit 300 g Lactose und io 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen fügt man 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 50 mg.
15
Beispiel 1
20
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nAC
c0nh hn0c i i ch, ch
,^C1
• 2 HCl
In eine Lösung von 20,6 g 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid--2,2'-bis-carbonsäurechlorid in 75 ml trockenem Tetrahydro-furan tropft man 12,8 g l-Methylpiperidyl-4-aminomethan, gelöst in 75 ml Alkohol, bei 0-10°C ein. Nach einigen Stun-35 den wird das gebildete Hydrochlorid abgesaugt und mit einem kalten Gemisch aus gleichen Volumina Tetrahydrofuran und Alkohol nachgewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 5,7 g 5,5'-DichIor-diphenyl-disulfid--2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(l-methylpiperidyl-4)methylamid-40 -dihydrochlorid vom Fp. 195-196°C.
Beispiel 2
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55
c0nh hnoc ^ èha cha
Ó Ò
ch3 ch3
In eine Lösung von 17,2 g Diphenyldisulfid-2,2'-bis-car-bonsäurechlorid in 75 ml Toluol von 70°C tropft man eine toluolische Lösung von 12,8 g l-Methylpiperidyl-4-amino-60 methan ein und lässt 5 Stunden bei 70°C rühren. Nach dem Abkühlen saugt man das gebildete Salz ab, löst es in Wasser, klärt die wässrige Lösung über Tierkohle und stellt sie mit Kaliumcarbonat alkalisch. Das Reaktionsprodukt wird mit Toluol-Butanol 1:1 extrahiert, die organische Phase abge-65 trennt, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Eindampfrückstand mit Aceton digeriert. Nach dem Absaugen erhält man 11,5 g Diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis--(l-methylpiperidyl-4)methylamid vom Fp. 214-215°C.
633272
Beispiel 3
N-CH,
Beispiel 5
Cl
10
ONH CHa
HNOC^
Cl
CHa fj'™' Ò1™»
Setzt man DiphenyIdisulfid-2,2'-biscarbonsäurechIorid mit der äquivalenten Menge l-Methylpyrrolidyl-2-aminomethan anstelle von l-Methylpiperidyl-4-aminomethanum, so erhält man nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 bei einer Reaktionstemperatur von 28 bis 30°C Diphenyldisulfid-2,2'-di-carbonsäure-bis-(l-methylpyrroIidyl-2)methylamid in 42% Ausbeute, das, aus Essigester umkristallisiert, bei 162-163°C schmilzt.
Beispiel 4
M
CONH HNOC l l
CHa CHa
ÓÒ
CH,
CH,
Setzt man 4,4'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-bis-carbon-säurechlorid mit der äquivalenten Menge 1-Methylpiperidyl--4-aminomethan in einer THF/Äthanol-Mischung analog Beispiel 1 um, so erhält man 4,4'-Dichlor-diphenyldisulfid--2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(l-methylpiperidyl-4)methylamid--dihydrochlorid, das, analog Beispiel 2 in die Base verwandelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, bei 233-234°C schmilzt. Ausbeute 25 % der Theorie.
Setzt man 5,5'-DichIor-diphenyldisulfid-2,2'-bis-carbon-15 säurechlorid mit der äquivalenten Menge 1-Methylpyrrolidyl--2-aminomethan um, so erhält man bei einer Reaktionstemperatur von 5-10°C nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 in ca. 45 % Ausbeute 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-di-carbonsäure-bis-(l-methylpyrolidyl-2)methylamid, das, aus 20 Äthanol umkristallisiert, bei 200°C schmilzt.
Beispiel 6
25
T (Oj . 2 HCl
CHs-N^)-CHa-HN-C0
30
Analog Beispiel 1 erhält man aus 3,3'-Dichlor-diphenyl-disulfid-2,2'-biscarbonsäurechiorid und 1-Methylpiperidyl--4-aminomethan 3,3'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-bis-N-(l--methylpiperidyl-4)methylamid, dessen Hydrochlorid nach 35 Umkristallisieren aus 90%-Alkohol farblose Prismen vom Fp. 280° bildet. Ausbeute 30% d.Th.
Beispiel 7
40
45
50
Cl.
TSC
CONH HNOC
I 1
CH-, CH-
2 | 2
* 2 HCl
Analog Beispiel 1 erhält man aus 5,5'-Dichlordiphenyldi-sulfid-2,2'-bis-carbonsäurechlorid und l-Äthylpiperidyl-4--aminomethan [Sdp.ig 90-92°, hergestellt analog T. Singh et al. J. Med. Chem. 12,949 (1969) und L. M. Werbel et al. aus 55 4-Acetylaminomethyl-pyridin und Äthylchlorid] 5,5'-Dichlor--diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(l-äthylpiperidyl--4)methylamid-dihydrochIorid vom Fp. 238-240° nach Kristallumwandlung. Umkristallisiert wurde aus Methanol/Ace-ton.
v

Claims (3)

  1. 633 272
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln und eines säureabspaltenden Mittels erfolgt.
    • 2 HCl herstellt.
    s —
    cox
    35
    (II)
    in der
    R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
    HaN - A -
    /-(CH*),,
    CH \
    N-
    (CHa)n/
    V
    R3
    (in)
    in welcher
    A, R3, m und n die oben genannte Bedeutung besitzen, bei Temperaturen zwischen —20 und 110°C umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenyldisulfid--2,2'-biscarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (I)
    S —
    CONH \
    j (I)
    A—CH- 1
    V • N-R*
    (CHa)n^
    in welcher
    R1 für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy oder Aralkoxy steht,
    R2 für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkoxy steht oder gemeinsam mit dem Substi-tuenten R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Ring bildet,
    R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht,
    A für eine einfache Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette steht und m und n jeweils für eine Zahl von 0-5 stehen, wobei m und n gemeinsam einen Wert von 2-5 besitzen,
    sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenyldisulfiddi-carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel (II)
    R1 für Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy oder Naphthalkoxy steht, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 5 Kohlenstoffatome besitzt,
    R2 für Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Substituenten R1 eine Alkylen- oder Alkenylenkette mit 2 bis 5 Kohlen-io Stoffatomen bildet,
    R3 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
    A für eine einfache Bindung oder für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und m und n jeweils für eine Zahl von 0 bis 5 stehen, wobei 15 m und n gemeinsam einen Wert von 2 bis 5 besitzen, herstellt.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel
    20
    Clx
    25
    30
    \-^C0NH HNOC CHa CHa
    06
    CH3 CHj
    Cl
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man DiphenyIdisulfid-2,2'-biscarbon-säureamide der Formel (I)
    in welcher
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