CH648839A5

CH648839A5 - Thioaethylamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zubereitungen.

Info

Publication number: CH648839A5
Application number: CH9012/80A
Authority: CH
Inventors: Kantaro Hirai; Shigeru Matsutani; Teruyuki Ishiba; Itsuo Makino; Masami Doteuchi; Koichi Otani
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1979-12-07
Filing date: 1980-12-05
Publication date: 1985-04-15
Also published as: CA1147337A; IT1129933B; JPS5681578A; US4318858A; GB2065644A; FR2471376A1; IT8068862A0; GB2065644B; SE8008555L; FR2471376B1; AU533797B2; AU6512680A; DE3045917A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Thioäthyl-amid-Derivate und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die eine hervorragende Histamin-Fh-Blok-kierungswirkung aufweisen, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf diese Derivate und/oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Als Histamin-Ha-Blocker dieses Typs ist Cimetidin von G.J. Durant, C.R. Ganellin et al., in «J. Med. Chem.», Bd. 20, S. 901 (1977) und in den US-PS 3 876 647,3 897 444 und 3 975 530 beschrieben.

Gegenstand der Erfindung sind die neuen Thioäthylamid-

Derivate und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die im Patentanspruch 1 definiert sind.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 je Wasserstoff bedeuten.

s Die im Patentanspruch 1 angeführten Definitionen der Substituenten haben beispielsweise folgende Bedeutung:

Alkyl: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl;

Cycloalkyl: Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl, etc.; io Alkenyl: Vinyl, Allyl, Butenyl, Butadienyl, Pentadienyl, etc.; Alkoxy: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy; Alkoxycarbonyl: Methoxy-, Äthoxy-, Propoxycarbonyl; Alkanoyl: Formyl, Acetyl, Propionyl;

Dialkylamino: Dimethyl-, Diäthyl-, Methyläthyl- und ls Methylpropylamino;

Alkansulfonyl: Methan-, Äthan-, Propan-, Isopropansul-fonyl;

Halogen: Fluor, Chlor, Brom, Jod, etc.;

Aryl: Phenyl, Naphthyl, etc.;

20

5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppen: Furyl,

Thienyl, Pyridyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, etc.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind beispielsweise solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwas-25 serstoff-, Brom Wasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure; und solche mit organischen Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Oxal-, Milch-, Bernstein-, Weinsteinoder Wein-, Mandel-, Methansulfonsäure.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das im Patent-30 anspruch 4 definierte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und von deren Säureadditionssalzen, das nach dem nachstehenden Reaktionsschema verläuft:

(II)

RCH2/>-X^x-CH2SCH2CH2NH2

Acylierung

(I)

• RCH2/^X^CH2SCH2CH2NHCOR'

Diese Acylierung kann auf konventionelle Art ausgeführt werden, beispielsweise in Form eines Säureanhydrid-, Säure-chlorid-, Säure/DCC- oder Säure/Triphenylphosphin-Ver-fahrens.

Bezeichnende Ausführungsformen geeigneter Acylierungs-methoden sind im nachstehenden beispielsweise angeführt.

a) Säureanhydrid-Verfahren

Das Amin der Formel II wird mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Anhydridgemisch, beispielsweise der Formel (R3CO)aO, R3COOCOC2Hs zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel, wie Pyridin, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung bis auf Rückflusstemperatur, ausgeführt.

b) Säurechlorid-Verfahren

Das Amin der Formel II wird mit dem entsprechenden Säurechlorid der Formel R3COCl in Gegenwart eines Säureentfernungsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, HMPA, das auch als Lösungsmittel wirkt, zur Reaktion gebracht. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung oder Erwärmung ausgeführt werden.

so c) Säure/DCC-Verfahren

Das Amin der Formel II wird mit der entsprechenden freien Säure der Formel R3COOH in Gegenwart von DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel, wie Dichloräthan, Chloroform, Diäthyläther, 55 Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung zur Reaktion gebracht.

d) Säure/Triphenylphosphin/Disulfid-Verfahren Das Amin der Formel II wird mit der entsprechenden 60 freien Säure der Formel R3COOH in Gegenwart von Triphe-nylphosphin und einem Disulfid, beispielsweise 2,2'-Bis-(N-methylformamidophenyl)-disulfid oder 2,2' -Dipyridyl-disulfid, zur Reaktion gebracht. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, ausgeführt werden.

65

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Amine der Formel II können nach dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden:

648839

4

R1. -R2

RCH2^ ^X

(III)

(CH20)n b-BuLi

R

rch2^^-X^\CH2OH (iv)

HSCH2CH2NH2

R"

rch2^^X

(II)

ch2sch2ch2nh2

Die Herstellung der Verbindungen der Formel II kann somit erfolgen durch Reaktion der Verbindungen der Formel II mit Paraformaldehyd der Formel (CH20)n in Gegenwart von Butyllithium (n-BuLi) und Reaktion der erhaltenen Alkohole der Formel IV mit 2-Mercaptoäthylamin in Gegenwart von Salzsäure konz. als Kondensationsmittel.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze

15 besetzen kompetitiv zu Histamin das aktive Zentrum des Histamin H2-Rezeptors und zeigen damit eine Histamin-H2-blockierende Wirkung.

In Tabelle 1 ist in der Kolonne «pA2» der Hemmungsgrad der Oxalate der nachstehenden Formel Ia von Verbindungen 20 der Formel I auf die Anzahl Herzschläge der ausgeschälten Herz-Vorkammer von Meerschweinchen angeführt.

r' rch.

R

ch2sch2ch2nh-co-r-

.n(COOH)2

Tabelle 1

Ia

Test Nr.

R'

R2

R3

pAj

(CHs)2N-

H

-o o

6,19

(CHO2N-

H

Q

o

2,5

6,08

(CH3)2N-

H

"V

o

6,17

(CH3)2N-(CH3)2N-(CH3)2N-

H H H

o- cooch3

o

-CH=CH-CH=CH-CH3 O

-H

o

0

1

1,5

6,33

5.72

5.73

(CH3)2N-

o

O-

H

&

O

so2nh2

cooch.

o

6,82

6,26

6,04

5

Tabelle 1 (Fortsetzung)

648839

Test Nr.

10

R'

R2

R3

11

12

O O

O-

CEb H

H

-CH(CH3)2

CH3 H

O

o

-o-

so2nh2

1,5

o pA2

5,66

6,30

6,07

13

Cimetidin

6,63

Anmerkung:

Der pAî-Wert ist ausgedrückt als negativer Logarithmus der um die Ansprechdosierung von Histamin um das 2fache gegen die Seite höherer Konzentration hin zu verschieben benötigten Konzentration der Verbindung der Formel I (E. J. Ariens in «Molecular Pharmacology», 1 (1964), Academic Press, New York and London.

Weiterhin zeigte N-(2-{[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methyl]-thio}-äthyl)-4-sulfamoylbenzamid-oxalat einen ED5o-Wert von 2,54 mg/kg bei der an männlichen Donryu-Ratten getesteten Hemmwirkung auf Magensäuresekretion, wobei der Antagonismus zu Histamin durch Messung des pH-Wertes im Magen bestätigt wurde; akute Toxizität in Mäusen LDso 150 mg/kg intravenös und oberhalb 1000 mg/kg per os. Andere derartige Verbindungen zeigten ähnliche Wirkungen.

Demzufolge sind die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die kräftige Histamin-H2-Hemmwirkung aufweisen, nützlich als Heilmittel gegen Erkrankungen, die durch Hemmung der Histamin-H2-Wirksamkeit verbessert werden können, wie beispielsweise Magengeschwüre.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können oral oder parenteral verabreicht werden. Für Injektionen können die Verbindungen in Form von wässrigen Lösungen auf konventionelle Art, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können in Form einer Lösung in Ampullen verpackt werden. Vorzugsweise werden sie jedoch kristallin, in Form von feinen Kristallen oder Lyophilisaten in Ampullen oder Phiolen verschlossen aufbewahrt und unmittelbar vor dem Gebrauch in Wasser gelöst.

25 Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen, wie Verdünnungsmitteln, zum Beispiel Stärke, Sucrose, Lactose, Calciumcarbonat, Kaolin; Füllmitteln, z.B. 30 Lactose, Stärke, Calciumphosphat, Kaolin, Bentonit, Talk; Gleitmitteln, z.B. Stearinsäure, Benzoat; und dergleichen, zu Zubereitungen für äusserliche oder innerliche Anwendung verarbeitet. Derartige Zubereitungen umfassen beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Pulver, Granulat, Kapseln, 35 Tabletten, Injektionslösungen, Emulsionen, Suppositorien, die auf konventionelle Art der pharmazeutischen Praxis hergestellt werden können. Eine zweckmässige Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze für die 40 Behandlung von Geschwüren des Verdauungsapparates liegt gewöhnlich im Bereich von 2-40 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt in 2-3 Gaben pro Tag. Diese Dosierung kann jedoch in Abhängigkeit von Krankheitssymptomen, Krankengeschichte, Alter und Geschlecht des jeweiligen Patienten 45 erhöht oder vermindert werden.

In den nachstehenden Beispielen sind bevorzugte und praxisbewährte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.

Beispiel 1

so Herstellung von N-(2-{[(5-DimethylaminomethyI-2-furyl)-methyl]-thio}-äthyl)-2-thiophencarbonamid:

(ch3) 2nch2——ch2s (ch2) 2nh2

>-0-<

(ch3) 2nch2-^0^-ch2s (ch2) 2nh

-co-JO

Einer Lösung von 0,428 g der Verbindung der Formel 1 in 2 ml HMPA wird unter Eiskühlung 0,322 g 2-Thenoylchlorid zugesetzt und das erhaltene Gemisch während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und danach über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natrium-hydrogencarbonat neutralisiert und mit Diäthyl-äther ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit Methanol auf einer Silicagel-säule gereinigt, wobei die Verbindung der Formel 2 in Form ss eines Öls anfällt.

NMR, gCDCb; 2,27 (6H), 3,45 (2H), 3,80 (2H), 6,77 (1H, br), 6,18 (2H).

648 839

6

Das erhaltene Produkt wird mit einer Lösung von Oxal- F. 117-118°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Äthanol, mit säure in Äthanol und danach mit Diäthyläther behandelt, den nachstehenden Analysendaten für CisHholShChSz*

wobei 0,51 g des Oxalats der Verbindung der Formel 2 mit (COOH> erhalten wird:

Ber.: C 49,26; H 5,35; N 6,76; S 15,47 Gef.: C 49,27; H 5,41; N 6,71; S 15,44.

Beispiele 2-12

Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 beschrieben unter Ver- wobei die nachstehenden Endprodukte der Formel Ia Wendung der Ausgangsverbindung der Formel 1 ausgeführt, io erhalten werden:

T-U-«

(CH3) 2NCH2—^0^~CH2SCH2CH2-NH-C0-R'

.n(COOH)

Ia

Beispiel Nr. R3

F,°C

Ausbeute, %

2

2,5

152-154Z.

57,0

3

CH3COO-^<5y

0

77-79

82,0

4

CH2=CH-

0

Öl

-

5..

ch3°"<Ö>

1

104-114 Z.

70,8

6

1

134-135Z.

67,0

7

<2>°CB2-

1

112-114Z.

40,3

8

C1-<0>

1

103-106Z.

73,7

9

<^0)-CH=CH-

1

122-125 Z.

24,6

10

D>-

1

75-78Z.

24,5

11

CHb-

0

Öl

-

12

1

131-133

67,4

Anmerkung: Z bedeutet Zersetzung

Beispiel 13

<CH3>2NOH2

-O-

CH2SCH2CH2NH2

CH3CH=CH-CH=CHCOOH

(ch3)2nch2

-C-

CH~SCHoCHoNHC0 2 2 2 |

CH3-CH=CH-CH=CH

7

648839

Einer Lösung von 0,428 g der Verbindung der Formel 1 und 0,225 g Sorbinsäure in 10 ml Chloroform wird 0,413 g DCC zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur während 90 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und danach die Ausfällung abfil- s triert. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand mit Methanol auf einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei die Verbindung der Formel 3 in Form eines Öls mit den nachstehenden Analysendaten erhalten wird:

10

NMRgCDCb: 1,83 (d., J = 5,3H), 2,25 (6H), 3,43 (2H), 3,73 (2H), 6,15 (2H).

Das erhaltene Produkt wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol und dann mit Diäthyläther gewaschen, is wobei mit einer Ausbeute von 50% 0,4 g des Oxalats der Verbindung der Formel 3 mit F. 95-97°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Äthanol erhalten wird, das die nachstehenden Analysenresultate für C16H24N2SO2 • (COOH)2- V2 H2O aufweist:

Ber.: C 53,65, H 6,63, N 6,95, S 7,96 Gef.: C 53,56, H 6,71, N 6,81, S 7,61.

Beispiele 14 und 15 Die Reaktion wird wie in Beispiel 13 beschrieben unter Verwendung der Ausgangs verbindung der Formel 1 ausgeführt, wobei die nachstehenden Endprodukte der nachstehenden Formel erhalten werden:

XX

(CH3) 2NCH2^ 0"^CH2SCH2CH2NH-CO-R3

•n(COOH)

Beispiel Nr. R' n F, °C Ausbeute, %

14 H 1,5 110-113 Z. 80,6

15 CN-CH2- 1 140-142 Z. 62,8

Beispiel 16

P=Ph3P

Eine Suspension von 0,997 g 2,2' -Bis-(N-methylforma-midophenyl)-disulfid, 0,715 g Triphenylphosphin und 0,604 g 4-Sulfamoylbenzoesäure in 15 ml Acetonitril wird während 70 min gerührt, dann mit 0,643 g der Verbindung der Formel 1 versetzt und bei Zimmertemperatur während weiteren 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und dann die Ausfällung abfiltriert. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand mit Methanol auf einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei die Verbindung der Formel 4 in Form eines Öls der nachstehenden Analysendaten erhalten wird:

NMR, gCDCh: 2,13 (6H), 3,32 (2H), 3,68 (2H), 4,08 (br., 2H), 6,08 (2H, 7,40 (br., 1H), 7,70 (4H).

Das erhaltene Produkt wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol und dann mit Diäthyläther behandelt,

wobei mit einer Ausbeute von 63,7% 0,93 g des Oxalats der Verbindung der Formel 4 mit F. 126-128°C (Zers.) der nachstehenden Änalysendaten für Ci7H23N304S2-(C00H)2 erhalten wird:

Ber. Gew.%: C 46,81, H 5,17, N 8,62, S 13,15 Gef. Gew.%: C 46,74, H 5,09, N 8,48, S 13,19.

Die gleiche Reaktion wird ausgeführt unter Verwendung von 2,2'-Dipyridyl-disulfid anstelle von 2,2'-Bis-(N-methyl-formamidophenyl)-disulfid. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 57,2%.

Beispiele 17 und 18 Die Reaktion wird wie in Beispiel 16 beschrieben unter Verwendung der Verbindung der Formel 1 ausgeführt, wobei Endprodukte der nachstehenden Formel und Eigenschaften erhalten werden:

648 839

(CH3) 2NCH2~^0^~CH2SCH2CH2NH"CO"r3

Beispiel Nr.

R3

Zustand NMR gCDCb

17

oJ-N/" Öl

^ H

2,23 (6H), 3,40 (2H), 3,70 (2H), 6,10(2H)

18 U—R ni 2,25 (6H), 3,42 (2H),

3,75 (2H), 6,12 (2H).

Beispiel 19

(CH3)2NCH2-J^0jLCH2SCH2CH2NH2

Br JQLcooh I

.-O-

(CH3) 2NCH2—CH2SCH2CH2NH-CO-l^s>-Br hco-OU

Einer Lösung von 0,977 g 5-Bromthiophen-2-carbonsäure in 5 ml HMPA und 0,5 ml Acetonitril wird nach Abkühlung auf - 10°C 0,28 ml Thionylchlorid zugesetzt und das erhaltene Gemisch unter Einhaltung der gekühlten Temperatur während 20 min gerührt, dann mit 0,643 g der Verbindung der Formel 1 versetzt, während 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natrium-hydrogencar-bonat neutralisiert und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit Methanol auf einer Silicagelsäule chromatographiert und das Eluat konzentriert, wobei ein Öl erhalten wird. Das Öl wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol und dann mit Diäthyläther behandelt, wobei mit einer Ausbeute von 55% 0,81 g des

30 Oxalats der Verbindung der Formel 5 mit F 133-135°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten für Ci5Hi9N202S2Br • (COOH)2 erhalten wird:

Ber. Gew.%: C 41,38, H 4,29, N 5,68, S 13,00, 35 Br 16,19

Gef. Gew.%: C 41,30, H 4,20, N 5,70, S 12,78, Br 16,55.

Beispiele 20-22 40 Die Reaktion wird wie in Beispiel 19 beschrieben unter Verwendung der Verbindung der Formel 1 ausgeführt, wobei Endprodukte der nachstehenden Formel mit Schmelzpunkten und Ausbeute wie nachstehend angeführt erhalten werden:

(ch3)2nch2

-O-

CH2SCH2CH2NH-CO-R" •n(COOH)2

Beispiel Nr. R3

20

CH3° CBjO-^h

F,°C

Ausbeute, %

113-115 Z. -57,1

21

,n-(K

<CH3>2- w

136-138 Z.

65,5

°2n

22

157-159Z.

65,2

648839

Betreffend die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel 1 wird auf die US-PS 4 165 377 verwiesen.

Beispiele 23-34

Nach dem nachstehenden Schema werden aus der Aus- nachfolgenden Tabelle Verbindungen der Formel Ib her-gangsverbindung der Formel 6 und den Angaben in der s gestellt.

s s

A/W * X_VCH2NN/

CH„ ^ CH„ > * .n

S-CH2CH2NH2 6.

(COOH)2

S-CH2CH2NH-CO-R (Ib)

Beispiel Nr. R3

F,°C

Ausbeute, % Verfahren

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

H-CH3-

0-

O

och2-

ch3oco

O

U-

-o-

CH

i°-0-

°2-ö-

h2nso2

-o-

CH3-CH=CH-CH=CH-

s—s

145-146 Öl

93 91

c a

130-131,5 85

Öl

156-157

138-139

146-147

133-135

Öl Öl

Öl

91

92

V2H2O 135-137 Z. 99

42

58

94

64 99

80

d d

(ch2>4"

Anmerkung: Die Ausgangsverbindung der Formel 6 ist nach dem nachstehenden Reaktionsschema erhältlich:

o

COOH 7

SOCI2/CH2CI2 Reflux, 2 h

Q-

COC1 8

ch2ci2

-5°c

648839

ô^-coO

9

Mono-oxalat,— F. 74-75°C

O

LAH/THF

10 S

/ \ n-BuLi/THF

0~CH2V (CH2°)n

10

Kp./9,33 mbar 87-89°C F150-151°C

/CH2

ch2oh ch.

!N0

11

1) HSCH2CH2NH2 • HCl HClkonz., 0°C

2) K2CO3

ch2-s-ch2ch2nh2

(BE-PS 867 105)

LAH = Lithium-aluminiumhydrid THF = Tetrahydrofuran

Beispiele 35-45

Nach dem nachstehenden Schema werden aus der Aus- nachfolgenden Tabelle Verbindungen der Formel Ic her-gangsverbindung der Formel 12 und den Angaben in der

0

ch2n o"VCH3

ch2-s-ch2ch2nh2 12

gestellt.

|H2N0

</CH3

.n(COOH)

ch2-s-ch2ch2nh-co-r-(Ic)

Beispiel Nr. R1

F, °C

Ausbeute, % Verfahren

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

H

Cth-

Ö-

Q-

och2-

ch3oco

<£> UL

o ch3o

i»-£>

H2HS02-O-

CH3CH=CH-CH=CH

101-102 Öl

Öl

Ol

164-165 112-114 Öl

Öl

165-166 Z.

Öl Öl

57 70

40

56 48 38 29 34

63

65 80

d d

11 648839

Die Ausgangsverbindung der Formel 12 ist nach dem nachstehenden Reaktionsschema erhältlich:

CH3

(CH30)2CHCH2C0CH3 CICH2COOC2H5 ^ (ch30) 2chch2c ch-cooch^

0

13 in Diäthyläther X4

>ov cooch- >-cooh

Erwärmung . / 3 KOH/C2H5OH ^ ^

v—Reflux, 30 min ' ^

15 16

Kp./ 4 mbar 83-88°C

h

SOCh/

/ov/cocl — i 2 2 / ^ v/

> Q^ch. —rs: >

\_y / ch„CI.

sV.rO

CH2CI2 ^ —pg 0 V y CH

3 -10 C 3

17 über Nacht bei 18

Zimmertemperatur

LAH/THF

a ch. /ov/ch

2V n-BuLl > I 2 ^

^ nfc_£_rw rch20)n ^ oh ^-ch _

ch3 (CH20)n ^ oh —^-ch3

19 20

Kp./ 12 mbar 80-82°C

ch vovch nj

HSCH2CH2NH2-HC1 . ! / riI

HCl konz. ^ ® 3

ch-ch_nh.

0°C 2 2 2

12

(«Org. Syn. Coll.», 4, S. 649; GB-PS 2 006 771)

Beispiele 46-49

Nach dem nachstehenden Schema werden aus der Aus- ss nachfolgenden Tabelle Verbindungen der Formel Id her-gangsverbindung der Formel 21 und den Angaben in der gestellt.

ch2h

0 faO

S" 1 "*■ s

•n(COOH) CH(CH3)2 °\J-CH(CH_)

3 2

ch2-s-ch2ch2nh2 ch2-s-ch2ch2nh-c0-r3 21 (Id)

648839

12

Beispiel Nr. R3 n F, °C Asubeute,% Verfahren

46

1,5 149-152 Z. 80 b

47 H- 1 159-161Z. 68,8

48 CH,0C0-<O> 1 172-174 Z. 78,7

49 H2NS02-<§)- 1 195-197 Z. 56,5

Die Ausgangsverbindung der Formel 21 ist nach dem nachstehenden Reaktionsschema erhältlich:

COOH CONI

i) SOCh |

A

H(CH3)2 CNH N^CH(CH3)2

22 23

[«J. Am. Chem. Soc.», 77, S. 4066 (1955)]

ch,nO

LAH) ^

1

n-Buli/(CH2Q)2 v,

N^n^CH(CH3)2

CH„

24 Kp./5,33 mbar 109-112°C

O

HSCH2CH2NH2 • HCl

S

'CH(CH-), Y CH(CH )

CH J ^ CH

I 2 I 2

OH SCH2CH2NH2

25 21

Kp./4mbar 142-145°C Kp./0,8 mbar 165-172°C

Beispiele 50-53

Nach dem nachstehenden Schema werden aus der Aus- nachfolgenden Tabelle Verbindungen der Formel Ie her-

gangsverbindung der Formel 26 und den Angaben in der ss gestellt.

0 /O

CIi2 „ ÇH2

/

}

:e,

CH2-S-CH2CH2NH2 CH2-S-CH2CH2NH-CO-R3

21 (Ie)

;'VCh3 s -r"CH3

\f> \4> .n (COOH) 2

13

648839

Beispiel Nr. R3 n F, °C Ausbeute, % Verfahren

50

H

1,5

150-153Z.

86,5

c

51

H2NS02-<2)-

0

111-113

29,4

d

52

1,5

155-157Z.

84,2

b

53

cn3oco-(oy

1

182-189Z.

62,1

b

Die Ausgangsverbindungen der Formel 26 ist nach dem nachstehenden Reaktionsschema erhältlich:

1H° H /

ÖTaBH4 SQ^H3

Aethanol 95%ig

27

28

Kp./33,3 mbar 133-135°C

H2

n-BuLi/(CH2Q)n ^ cTV^H, HSCmCHiNHi-HCl >

THF ^ S ' 3

ch2oh

29

Kp./8 mbar 165-168°C

CH2SCH2CH2NH2

26

Kp./0,13 mbar 145-150°C

648839

14

Beispiel 54

Herstellung von N-(2-{[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methyl]thio}äthyl)-4-hydroxyphenylacetamid:

ch2n(ch3)2

ch2sch2ch2nh2

ch2n(ch3)2

CH2SCH2CH2NH-COCH2-^^-OH

30

Eine Suspension von 0,536 g der Verbindung der Formel 1, nylchlorid in HMPA und Acetonitril hergestellt. 0,456 g p-Hydroxyphenylessigsäure und 0,619 g DCC in is 15 ml Chloroform wird bei Zimmertemperatur während 48 h CH0N (CH0 ) ,

gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen

3 2

31

ch2sch2ch2nh-c0-ch=chc00c 2h5

und die organische Schicht getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit Methanol auf einer Silicagelsäure gereinigt, wobei die Verbindung der 20 Formel 30 in Form eines Öls anfällt. Das erhaltene Produkt wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol und dann mit Diäthyläther zur Kristallisation behandelt, wobei mit einer Ausbeute von 41,2% 0,49 g des Oxalats der Verbindung NMR, 5CDCb: 1,30 (6., J = 7,3H), 2,27 (6H), 3,40 (2H), 3,70 der Formel 30 mit F. 101-103°C (Zers.) nach Umkristallisa- 2s (2H), 4,29 (q., J = 7 Hz, 2H), 6,12 (2H), 6,83 (br., 2H).

tion aus Äthanol und den nachstehenden Analysendaten für

C18H24N2O3S • (C00H)2.'/2H20 erhalten wird:

Ber. Gew.%: C 53,68, H 6,08, N 6,26, S 7,16 Gef. Gew.%: C 53,99, H 5,96, N 6,03, S 6,81.

Freie Base: NMR, 5CDCb: 2,30 (6H), 3,45 (2H), 3,48 (2H), 6,10(2H).

Beispiel 55

Die Verbindung der Formel 31 wird durch Reaktion der Verbindung der Formel 1 mit Monoäthyl-maleat und Thio-

Das Oxalat der Verbindung der Formel 31 ergibt die nachstehenden Analysenresultate für C16H24N2O4S • (COOH)2:

30 Ber. Gew.%: C 50,22, H 6,09, N 6,51, S 7,43 Gef. Gew.%: C 50,04, H 6,13, N 6,40, S 7,33.

Beispiel 56

35 Herstellung von N-[2-({[4-Methyl-5-(l-pyrrolidinylmethyl)-2-furyl]-methyl}~ thio)-äthyl]-4-methoxycarbonylbenzamid:

o "| " 3 ch„sch„ch_nh,

o n /'

T2

* o-^rCH3

\^J

ch2sch2ch2nh

cooch.

33

Einer Lösung von 400 mg der Verbindung der Formel 32 Das Mono-oxalat der erhaltenen Verbindung zeigte

(GB-PS 2 006 771) in 4 ml Pyridin werden bei -5°C 357 mg 55 F. 164-165°C und die nachstehenden Analysendaten für Methyl-4-(chloroformyl)-benzoat zugesetzt und das erhaltene C24H30N2O8S:

Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzen- Ber. Gew.%: C 56,90, H 5,97, N 5,53, S 6,33 triert und der Rückstand auf eine 5 gew.%ige wässrige Lösung Gef. Gew.%: C 56,62, H 6,07, N 5,56, S 6,39. von Natrium-hydrogencarbonat und Chloroform verteilt. eo Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen,

getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit Methanol auf einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei mit Beispiele 57-61 einer Ausbeute von 48% 317 mg Verbindung der Formel 33 Verbindungen der Formel If werden aus der Verbindung mit den nachstehenden Analysendaten erhalten werden: 65 der Formel 34 nach dem Säurechlorid/Pyridin-Verfahren gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt, NMR, gCDCb: 1,95 (3H), 3,62 (2H), 3,70 (2H), 3,90 (3H), wobei Endprodukte mit der Ausbeute und Schmelzpunkten 6,02 (1H). wie nachfolgend angegeben erhalten werden:

15

648 839

çh2n(ch3)2

ch2n(ch3)2

^ s.

•n(cooh)

ch, \

sch2ch2nh2 34

ch \

sch2ch2nhcor' Ih

Kp./1,06 mbar 148-150°C (BE-PS 867 105)

Beispiel Nr. R3

F, °C

Asubeute, %

57 CH3OCO-^^-

178-179Z.

80

58

59

60

<£>

n-h h2nso2

2,5 150-152 1 114-116

1

102-105Z.

82 80 98

61

142-144

62

Beispiele 62-67 Verbindungen der Formel Ig werden aus Verbindungen der Formel 35 nach dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt, wobei Endprodukte mit der Ausbeute und 40 Schmelzpunkten wie nachfolgend angegeben erhalten werden:

ÇH2N<CH3)2

Y1^

' ch CH0 3

\

sch2ch2nh2 35

ch2n(ch3)2

S

.n(cooh)

ch 'ch3

\ 3

sch2ch2nhcor ig

Kp./0,66 mbar 147-148°C

Beispiel Nr. R3

F, °C

Ausbeute, % Verfahren

62

63

H

©-

1,5 135-138 Z. 63,8

2,5 150-152 Z.

95,4

64

o-

-91 Z.

27,2

648839

16

Beispiel Nr. R3 n F, °C Ausbeute, % Verfahren

65 CH30C0-^O^- 1 145-148 Z. 64,5 b

66 H2NS02-<O> 1 150-155Z. 49

>-<Ö>

67 CH3C0-(O>- 1 154-156 Z. 52

Beispiele 68-70

Verbindungen der Formel Ih werden aus der Verbindung henden Reaktionsschema hergestellt, wobei Endprodukte der Formel 34 nach dem 2,2' -Dipyridyl-disulfid/Triphenyl- 20 mit der Ausbeute und Schmelzpunkten wie nachstehend phosphin/Methylenchlorid-Verfahren gemäss dem nächste- angegeben erhalten werden:

(?H2N(CH3)2 CH2N(CH3)2 s. 3 —» S 2 .n(COOH) 2

CH2 CH2

\ \

SCH2CH2NH2 SCH2CH2NH-CO-R3

34 Ih

Beispiel Nr. R3 n F, °C Ausbeute, %

68 1 10-102 43

O-

69 II II 1 100-102 55

'0'

B

Claims

648839

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel rch.

II 1

ch2sch2ch2nh-co-r'

worin R Dimethylamino oder 1-Pyrrolidinyl, R' und R2 je Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen, R3 Wasserstoff, gegebenenfalls mit Cyano, Alkoxy mit 1-3 C-Atomen,

Phenyl, oder einer 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiertes Alkyl mit 1-3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, gegebenenfalls mit Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, Phenyl oder Phenoxy substituiertes Alkenyl mit ( j j 5 2-5 C-Atomen, gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Sulfamoyl, Alkyl oder Alkoxy oder Alkanoyl mit 1-3 C-Atomen, Alkoxycarbonyl oder Dialkylamino mit 2-4 C-Atomen oder Alkansulfonyl mit 1-3 C-Atomen mono-oder disubstituiertes Aryl mit 6-10 C-Atomen, oder eine io gegebenenfalls mit Oxo, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, oder eine der nachstehend angeführten Verbindungen:

(ch3)2n-ch2

jö

.q/XCH2SCH2CH2NH-CO

o-coch.

(ch3)2n-ch2.

h2sch2ch2nh-co-ch2

-a \

(ch3)2n-ch h2sch2ch2nh-co-ch2

(ch3)2n-ch

-ch2sch2ch2nh-co-ch=ch-cooc2h5

,ch2sch2ch2nh-co-ch2

•*o

/s-s

.ch-sch ch nh-co- (ch_) -i

2 2

'2'4

h2sch2ch2nh-co-ch2

-öj \

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. C-Atomen, Nitro, Alkanoyl mit 1-3 C-Atomen oder Methan-
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin R1 sulfonyl substituiertes Phenyl bedeutet.

und R2 je Wasserstoff bedeuten. 65 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach
3. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel I, worin R3 Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-Wasserstoff, Alkyl mit 1 -3 C-Atomen, oder gegebenenfalls dung der Formel mit Hydroxy, Halogen, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl mit 2-4

648839

RXiC

RCHj X/SCH2SCH2CH2NH2

(II)

entsprechend acyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon überführt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder mindestens ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen.