JP2588013B2

JP2588013B2 - ブタジエン化合物およびその医薬用途

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Publication number: JP2588013B2
Application number: JP33435188A
Authority: JP
Inventors: 満紘小西; 寛田中; 道夫寺沢; 宏越智
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1987-12-29
Filing date: 1988-12-28
Publication date: 1997-03-05
Anticipated expiration: 2012-03-05
Also published as: JPH01250351A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規かつ医薬として有用なブタジエン化合
物、その薬理学適に許容されうる塩およびその医薬用途
に関する。

〔従来の技術〕

ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレテ
ィン（Chem.Pharm.Bull.）第12巻（11）1344〜1351ペー
ジ（1964）にはグリニヤ試薬によるキナゾリジニウムブ
ロマイドの開環反応により１−（２−ピリジル）−４−
フェニル−1,3−ブタジエンが得られることが、Chem.Ph
arm.Bull.,第13巻（４）503〜510ページ（1965）には、
フェニルマグネシウムブロマイドによるモノメチルキナ
ゾリウムブロマイドの開環反応により、１−（３−メチ
ル−２−ピリジル）−４−フェニル−1,3−ブタジエン
または１−（２−ピリジル）−２−メチル−４−フェニ
ル−1,3−ブタジエンが得られることが、Chem.Pharm.Bu
ll.,第26巻（８）2334〜2339ページ（1978）には、グリ
ニヤ試薬によるベンゾ〔ａ〕−およびベンゾ〔ｂ〕キノ
リジニウムブロマイドの開環反応により、２−（４−フ
ェニル−1,3−ブタジエニル）キノリンまたは１−（４
−フェニル−1,3−ブタジエニル）イソキノリンが得ら
れることが、また、米国特許第2427286号明細書には、
２−シンナミリデン−２−ピコリン、すなわち、１−
（２−ピリジル）−４−フェニル−1,3−ブタジエンな
どが殺虫作用を有することが開示され、さらに、ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリィ（J.Med.Che
m.）第19巻（９）1079〜1088ページ（1978）にはモルモ
ット補体の阻害剤の合成中間体として１−（３−または
４−ピリジル）−４−フェニル（置換基としてジクロ
ロ、ニトロ、フェニルを有することもある）−1,3−ブ
タジエンが記載されている。

〔発明が解決しようとする課題〕ところで、最近アラキドン酸カスケードとして知られ
ているように、アラキドン酸の代謝経路およびその代謝
物の化学が顕著な進歩をみせ、５−リポキシゲナーゼの
作用により生成する過酸化不飽和脂肪酸ロイコトリエン
類が炎症およびアレルギーに重要な役割を果たしている
ことが明らかとなってきた。

ロイコトリエン類は強い気管支収縮作用を有してお
り、Ｉ型アレルギー反応を引きおこすSRS−Ａ（slow re
acting sub−stance of anaphylaxis）と同一物質であ
ることが知られている。

また、リコトリエン類は強い血管収縮作用を有し、血
管痙攣、虚血、高血圧なども引きおこすことが知られて
いる。

したがって、これら疾患を治療するために５−リポキ
シゲナーゼの作用を阻害する活性を有する化合物の出現
が望まれている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する
化合物を提供するべく鋭意研究を重ねた結果、フェニル
基に置換基としてオキシ基を有した１−フェニル−1,3
−ブタジエン化合物がすぐれた阻害作用を有し、医薬と
して有用であることを見出し、本発明を完成させるに至
った。

すなわち、本発明は一般式（式中、R¹は水素、低級アルキル、カルボキシ低級アル
キル、アミノ低級アルキル、モノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノ低級アルキル、アラルキルを、ｎ個のR²は
それぞれハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水
酸基を、R³は低級アルキルを、Hetは、ピリジル、Ｎ−
低級アルキルピリジニウム、キノリル、４−オキソ−3H
−キナゾリルを、ｎは０または１〜４の整数を示す。但
し、ｎが２〜４の整数を示すとき、ｎ個のR²は同一また
は異なっていてもよい。）で表わされるブタジエン化合物またはその塩に関する。

上記式（Ｉ）中、低級アルキルとしてはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチルな
どの炭素数１〜４のものなどが、低級アルコキシとして
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、第３級ブトキシなどの炭素数１〜４のものな
どが、ハロゲン原子としては塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素が、アラルキルとしてはベンジル、２−フェニルエチ
ル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−
フェニルブチルなどが、カルボキシ低級アルキルにおけ
る低級アルキル部分は前記低級アルキルと同様であり、
カルボキシ低級アルキルとしてはカルボキシメチル、２
−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−カ
ルボキシブチルなどが、アミノ低級アルキルにおけるア
ルキル部分は前記低級アルキルと同様であり、アミノ低
級アルキルとしてはアミノメチル、２−アミノエチル、
３−アミノプロピル、４−アミノブチルなどが、モノ−
もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルにおける
両低級アルキル部分は前記低級アルキルと同様であり、
モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルと
してはメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、
３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、
エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、４−エ
チルアミノブチル、プロピルアミノメチル、２−プロピ
ルアミノエチル、４−プロピルアミノブチル、ブチルア
ミノメチル、２−ブチルアミノエチル、４−ブチルアミ
ノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ
エチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルア
ミノブチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミ
ノエチル、４−ジエチルアミノブチル、ジプロピルアミ
ノメチル、２−ジプロピルアミノエチル、４−ジプロピ
ルアミノブチル、ジブチルアミノメチル、２−ジブチル
アミノエチル、４−ジブチルアミノブチルなどが、Ｎ−
低級アルキルピリジニウムにおける低級アルキル部分し
ては、前記と同様の低級アルキルなどがそれぞれあげら
れる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の塩としては薬理学的
に許容されるものであればよく、たとえば酸付加塩（塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマール酸
塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩などの無機酸または有機酸との付加
塩）、金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩など）、第４級アンモニウム塩、ア
ミンとの塩（トリエチルアミンとの塩など）、アミノ酸
付加塩（リジン、グルタミンなどとの塩）などがあげら
れ、また、Het−がＮ−低級アルキルピリジニウムの場
合、ハロゲンとの塩を形成する。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は水和物
の態様でも存在し得、本発明はかかる水和物をも包含す
るものである。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物には、シス体、トラン
ス体の幾何異性体およびそれらの混合物が存在し、本発
明はそれらを包含するものである。

本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば
次のような方法により製造することができる。

方法Ａ一般式（Ｉ）の化合物のうちR₁が低級アルキルまたは
アラルキルである化合物は、一般式〔式中、Ｘはハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素）を示し、Hetは前記と同義である。〕で表わされるウィティッヒ（Wittig）試薬〔以下、化合
物（II）という〕と一般式（式中、R⁴はR¹における低級アルキルまたはアラルキル
であり、他の記号は前記と同義である。）で表わされる化合物〔以下、化合物（III）という〕と
をウィティッヒ反応に付すことにより得られる。

反応は、通常ビストリメチルシリルアミンリチウム塩
などの脱酸剤を用い、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、好ましくは窒
素気流下に−50℃から室温で、数時間から約24時間で進
行する。

原料化合物（II）は一般式 Het−CH₂X （IV）（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物とトリフェニルホスフィンをベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミドなどの反応に不活性な溶媒中、室温から約150℃
で、約８〜約24時間反応させることにより、また原料化
合物（III）は一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物〔以下、化合物（Ｖ）という〕と一
般式 R³−CH₂CHO （VI）（式中、R³は前記と同義である。）で表わされる化合物とをアルカリ（水酸化ナトリウムな
ど）の水溶液中、氷冷下から約80℃の温度で30分から数
日間反応させることにより得られる。

方法Ｂ方法Ａにより得られる化合物は、また一般式 Het−CH₃ （VII）（式中、Hetは前記と同義である。）で表わされる化合物と化合物（III）とを、たとえば大
過剰の無水酢酸中で10〜72時間還流させることによって
製造することができる。

方法Ｃ一般式（Ｉ）の化合物のうち、HetがＮ−低級アルキ
ルピリジニウムである化合物は、一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物と一般式 R⁵−Ｙ（XII）（式中、R⁵は低級アルキルを、Ｙは陰イオン残基を示
す。）で表わされる化合物とを反応させることにより得られ
る。

反応は、通常無溶媒中もしくはクロロホルム、ブタノ
ールなどの反応に不活性な溶媒中、室温から200℃で数
時間から数日間で進行する。

方法Ｄ一般式（Ｉ）の化合物のうち、R¹が水素原子である化
合物は方法Ａ〜Ｃにより得られる一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物をジクロロメタン、クロロホルムな
どの反応に不活性な溶媒中、氷冷下から室温で約１〜10
当量の三臭化ホウ素と30分から数時間反応させることに
より得ることができる。この場合、臭化水素酸塩などの
塩として得られるが、これらは炭酸水素ナトリウムなど
により中和して目的物とすることができる。

方法Ｅ一般式（Ｉ）の化合物のうち、R¹がカルボキシ低級ア
ルキル、アミノ低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−
低級アルキルアミノ低級アルキルである化合物は、方法
Ｄにより得られる一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物と一般式 R⁶−Ｚ（XV）（式中、R⁶はカルボキシ低級アルキル、アミノ低級アル
キルまたはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級
アルキルを、Ｚは陰イオン残基を示す。）で表わされる化合物〔以下、化合物（XV）という〕とを
反応させることにより得られる。

反応は、通常化合物（XV）を過剰にしてベンゼン、ト
ルエン、アセトン、ジメチルホルムアミド、メチルエチ
ルケトンなどの反応に不活性な溶媒中、トリエチルアミ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの脱酸剤の存在下、室温から約100℃の温度で進
行する。

このようにして得られた本発明の一般式（Ｉ）の化合
物は再結晶法、クロマト法などの常法により単離精製す
ることができる。

また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は無機酸（塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）、有機酸（フマー
ル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸など）と常法により処理することにより、前記
した酸付加塩とすることができる。また、分子内にカル
ボキシル基を有する場合は、金属水酸化物（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ア
ルミニウムなど）、水酸化アンモニウム、アミン（トリ
エチルアミンなど）、アミノ酸（リジン、グルタミンな
ど）と常法により処理することにより前記した対応する
塩とすることができる。

〔作用および発明の効果〕

以下、本発明のブタジエン化合物についての５−リポ
キシゲナーゼ作用阻害活性、脂質過酸化防止作用、ロイ
コトリエンD₄拮抗作用、ヒスタミンおよびSRS−Ａの遊
離阻害活性の試験およびそれらの結果を示す。

なお、表中の対照薬は６−（12−ヒドロキシ−5,10−
ドデカジニル）−2,3,5−トリメチル−1,4−ベンゾキノ
ン（AA−861）を示す。

試験例１５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性試験越智らの方法〔J.Biol.Chem.,第258巻、第5754〜5758
頁（1983年）参照〕に準じて、モルモット腹腔多形核白
血球105,000×ｇ上清画分を調製し、アラキドン酸から
の５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−HETE）産
生能を測定した。

体重約500gの雄性モルモットに1/10量（10ml/100g体
重）の２％カゼイン溶液を腹腔内注射し、16〜18時間後
に開腹し、腹腔内浸出液を採取し、次いで10mMリン酸緩
衝液（pH7.4）を含む生理食塩水で２回腹腔内を洗浄し
た。得られた浸出液と洗浄液を集め、150×ｇで５分間
遠心し、沈渣に0.2％食塩水を加え、低張処理をして混
入した赤血球を溶血させた。これに1.6％食塩水を加え
て等張して戻してから同様に遠心し、50mM Hepes緩衝液
（pH8.0）に懸濁後、超音波処理（Branson sonifier,mo
del 185）を行った。10,000×ｇで10分間遠心し、その
上清をさらに105.000×ｇで60分間遠心分離し、得られ
た上清を５−リポキシゲナーゼ画分とし、使用まで−70
℃にて凍結保存した。

反応液は、50mM Tris−塩酸緩衝液（pH7.3）中に、５
−リポキシゲナーゼ画分（0.5mg蛋白）、3.4μＭ〔１−
¹⁴C〕アラキドン酸（40nCi、Amersham Internationa
l）、1mM塩化カルシウム、2mMのATP（アデノシン三リン
酸）および1mMグルタチオンを含み、全量を0.2mlとし
た。ジメチルスルホキシドに溶解した被検化合物と上清
画分を30℃、２分間プレインキュベーションした後、¹⁴
C−アラキドン酸を添加し、30℃、３分間反応した。0.4
Mクエン酸溶液20μを加えて反応を停止させ、反応生
成物をエチルエーテル1mlにて抽出した後、無水硫酸ナ
トリウム0.5gを混和し軽く遠心した。その上清0.6mlを
別の試験管に移し、乾固後、クロロホルム−メタノール
（2:1）50μに溶解し、シリカゲルプレート（Whatma
n,LK₅DF）にスポットした。プレートには予め標準品の
アラキドン酸、プロスタグランジンB₂、５−および12−
HETEをマーカーとしてスポットした。エチルエーテル−
石油エーテル−酢酸（85:15:0.1）の展開溶媒を用いて
薄層クロマトを行い、リニア・アナライザー（Berthol
d,model LB282）により５−HETE生成量を求めた。

結果被検化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害作用を５−HE
TE産生に対する50％抑制濃度（IC₅₀,M）で求め、結果を
第１表にまとめた。

第１表から明らかなように、本発明の化合物はいずれ
も対照薬に比べ顕著に優れた５−リポキシゲナーゼ作用
阻害活性を示した。

試験例２脂質過酸化防止作用試験本発明化合物の脂質過酸化防止作用を島田および安田
の方法〔Biochim.Biophys.Acta,第489巻、第163頁（197
7年）参照〕により行った。すなわち、体重200g前後の
雄性ラットを用い、常法により肝ミクロゾーム懸濁液を
調製し、これをアスコルビン酸100μＭおよび硫酸第一
鉄20μＭの存在下に、37℃で60分間反応した後、生成し
たマロンジアルデヒドの量をチオバルビツール酸法によ
り測定した。被検化合物は反応前に添加した。

結果被検化合物の脂質過酸化防止作用を対照群のマロンジ
アルデヒド生成に対する50％抑制濃度（IC₅₀,M）で求め
る。

試験例３ロイコトリエンD₄（LTD₄）拮抗作用試験雄性モルモット回腸を摘出し、常法により回腸標本を
作成した。標本は浴温37℃で空気を通気した10mlのタイ
ロード栄養液を入れたマグヌス管中に0.75gの負荷をか
けて懸垂した。標本の下端は固定し、上端を等張トラン
スデューサ（CP−2U−33,Midori Precision）に連結し
て等張性にその収縮を記録計（Ｒ−14,理化電機）に記
録した。５×10^-10MのLTD₄（PAESEL GmbH ＆ Co）によ
る回腸収縮反応が安定した後、被検液の抗LTD₄作用を調
べた。被検液の前処置時間は２分とし、被検液存在下の
LTD₄ 5×10^-10Mによる収縮の程度を被検液無添加時の収
縮と比較した。なお、栄養液中には５×10^-7Mアトロピ
ンを加えた。

結果 LTD₄拮抗作用を50％抑制濃度（IC₅₀,g/ml）で表わ
し、第２表に示した。

試験例４感作モルモット肺からのヒスタミンおよびSRS−Ａの遊
離阻害活性試験雄性モルモットに10％卵白アルブミンを腹腔内および
皮下に1mlずつ投与して感作した。３週間後の動物を放
血致死させ、肺動脈を介して5mlのタイロード液で肺を
灌流し血液を除去した。摘出肺から気管および大きい気
管支を除き、細切した。肺組織1gに4.5mlのタイロード
液および0.5mlの被検液を加え37℃で15分間保持した
後、0.05mlの１％卵白アルブミンを加え、さらに37℃で
５分間保持した。その後、反応液を遠心分離し、1mlの
上清に0.1mlの4Nを加えて除蛋白後、Shoreらの蛍光法で
ヒスタミンを定量した。SRS−Ａは残りの上清から10^-6M
メピラミンおよび５×10^-7M硫酸アトロピン水和物（和
光純薬）の存在下にモルモット回腸で定量した。

結果ヒスタミンおよびSRS−Ａの遊離阻害活性を百分率で表
わし、第３表に示した。

このように本発明のブタジエン化合物およびその塩は
ヒトをはじめとするウマ、ウシ、ブタ、イヌ、マウス、
ラット、モルモット等の動物に対して顕著な５−リポキ
シゲナーゼ作用阻害活性、脂質過酸化物防止作用、ロイ
コトリエンD₄拮抗作用、ヒスタミンおよびSRS−Ａの遊
離活性を有する。

また本発明のブタジエン化合物およびその塩は低毒性
であり、たとえば本発明の実施例27の化合物の急性毒性
値（LD₅₀,dd系雄性マウス）は経口投与で＞1,000mg/kg
であり、また腹腔内投与で＞300mg/kgであった。

以上、明らかにしたように、本発明のブタジエン化合
物およびその塩はヒトをはじめとするウマ、ウシ、ブ
タ、イヌ、マウス、ラット、モルモット等の動物の気管
支喘息、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎など）、
免疫性疾患（自己免疫不全症、感染症など）、炎症性疾
患（関節リウマチ、強直性脊椎炎など、乾癬、脳血管障
害、虚血性心疾患、血栓症などの各種疾患に対する治療
薬として有用である。

本発明のブタジエン化合物およびその塩の投与量は疾
病、患者の重篤度、薬物に対する忍溶性などにより異な
るが、通常成人１日あたり５〜500mgの量であり、これ
を１回または分割して投与するのがよい。投与に際して
は投与ルートに適した任意の形態をとることができる。

本発明のブタジエン化合物およびその塩は任意慣用の
製剤方法を用いて投与用に調製することができる。従っ
て、本発明は少なくとも１種のブタジエン化合物または
その塩を含有する医薬組成物をも包含するものである。
このような組成物は任意所用の製薬用担体、賦形剤等の
医薬上許容される添加剤等を使用して慣用の手段によっ
て調製される。

この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消
化管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望まし
い。経口投与の錠剤およびカプセルは単位量投与形態で
あり、結合剤、たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピロリドン
など；賦形薬、たとえば乳糖、トウモロコシ澱粉、リン
酸カルシウム、ソルビット、グルシンなど；潤滑剤、た
とえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカなど；崩壊剤、たとえば馬鈴薯澱
粉など；または許容し得る潤滑剤、たとえばラウリル硫
酸ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していて
もよい。錠剤は当業界において周知の方法でコーティン
グしてもよい。経口用液体製剤は水性または油性懸濁
液、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であっても
よく、あるいは使用する前に水または他の適当なビヒク
ルで再溶解させる乾燥生成物であってもよい。このよう
な液体製剤は普通に用いられる添加剤、たとえば懸濁化
剤、たとえはソルビットシロップ、メチルセルロース、
グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲル、水素化食用脂など；入荷剤、たと
えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴ
ムなど；非水性ビヒクル、たとえばアーモンド油、分別
ココナット油、油性エステル、プロピレングリコール、
エチルアルコールなど；防腐剤、たとえばｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、
ソルビン酸などを含有してもよい。

また注射剤を調製する場合には、本発明のブタジエン
化合物またはその塩に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安
定化剤、保存剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮
下、筋肉内、静脈内注射剤とする。

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。

実施例１ビストリメチルシリルアミン27mlをテトラヒドロフラ
ン60mlに溶かし、−50℃〜−30℃に冷却し、この溶液に
ｎ−ブチルリチウムの15％ｎ−ヘキサン溶液22mlを約15
分間で滴下する。一方、４−クロロメチルピリジン塩酸
塩とトリフェニルホスフィンより調整したウィティッヒ
試薬7.4gをテオラヒドロフラン60mlに懸濁させ、−50℃
〜−30℃に冷却する。このウィティッヒ試薬を含む冷却
懸濁液に、先に調製したビストリメチルシリルアミンの
リチウム塩溶液を約２時間かけて滴下する。この間、反
応液は−50℃〜−30℃に保つ。滴下終了後、反応液を室
温まで昇げて約0.5時間攪拌する。この反応液にα−メ
チル−４−メトキシシンナムアルデヒド3.9gを加え40℃
で24時間攪拌する。ここまでの反応は窒素雰囲気下に行
われる。反応終了後、不溶沈澱物を濾去し、濾液を減圧
下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトに付し、展開溶
媒としてクロロホルムを用いて精製すると４−〔４−
（４−メトキシフェニル）−３−メチル−1,3−ブタジ
エニル〕ピリジンのシス体0.8gが、次いでトランス体1.
2gが油状物として得られる。トランス体は25％塩酸−エ
タノールにより塩酸塩として結晶化され、さらに、メタ
ノール−イソプロピルエーテルから再結晶すると、４−
〔（E,E）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチ
ル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩酸塩・1/2水和物
1.1gが得られる。融点179〜181℃ 実施例２実施例１で得られた４−〔４−（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジンのシ
ス体を25％塩酸−エタノールにて塩酸塩とし、メタノー
ル−イソプロピルエーテルから再結晶すると４−〔（Z,
E）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−1,3
−ブタジエニル〕ピリジン・塩酸塩0.7gが得られる。

上記実施例１〜２と同様な処理を行うことによって以
下の化合物が得られる。

実施例３２−〔（E,E）−４−（４−メトキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩酸塩，融
点158〜160℃ 実施例４４−〔（E,E）−４−（２−メトキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩酸塩・4/5
水和物，融点199〜202℃ 実施例５２−〔（E,E）−４−（２−メトキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩酸塩，融
点180〜182℃ 実施例６４−〔（E,E）−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−
３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩酸塩，
融点216〜218℃ 実施例７２−〔（E,E）−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−
３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩酸塩，
融点181〜182℃ 実施例８４−〔（E,E）−４−（2,4−ジメトキシフェニル）−
３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩酸塩，
融点215〜217℃ 実施例９２−〔（E,E）−４−（2,4−ジメトキシフェニル）−
３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩酸塩，
融点171〜172℃ 実施例10 ４−〔（E,E）−４−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩
酸塩，融点229〜230℃（分解）実施例11 ２−〔（E,E）−４−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩
酸塩，融点197〜199℃（分解）実施例12 ４−〔（E,E）−４−（3,5−ジブロモ−４−メトキシ
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン・塩酸塩，融点211〜213℃（分解）実施例13 ２−〔（E,E）−４−（3,5−ジブロモ−４−メトキシ
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン・塩酸塩，融点197〜199℃（分解）実施例14 ４−〔（E,E）−４−（４−メトキシ−3,5−ジメチル
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン・塩酸塩，融点224〜225℃（分解）実施例15 ２−〔（E,E）−４−（４−メトキシ−3,5−ジメチル
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン・塩酸塩，融点195〜198℃（分解）実施例16 ４−〔（E,E）−４−（４−メトキシ−３−メチルフ
ェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン
・塩酸塩，融点213〜215℃（分解）実施例17 ２−〔（E,E）−４−（４−メトキシ−３−メチルフ
ェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン
・塩酸塩，融点177〜178℃（分解）実施例18 ２−〔（E,E）−４−（４−メトキシ−3,5−ジメチル
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕−４−
オキソ−3H−キナゾリン・塩酸塩，融点250〜252℃（分
解）実施例19 実施例１と同様に４−クロロメチルピリジン塩酸塩と
トリフェニルホスフィンより調製したウィティッヒ試薬
とα−メチル−3,4−ジメトキシシンナムアルデヒドを
反応させて得た残査を混合物のまま、25％塩酸−エタノ
ールにより塩酸塩として結晶化し、さらに、メタノール
−イソプロピルエーテルから再結晶すると、４−〔（3,
4−ジメトキシフェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエ
ニル〕ピリジン・塩酸塩が得られる。融点201〜203℃ 実施例20 実施例７で得られた２−〔（E,E）−４−（3,4−ジメ
トキシフェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン2.0gとヨウ化メチル20mlを室温で10時間攪拌
し、反応終了後、過剰のヨウ化メチルを減圧下除去し、
残査をメタノール−イソプロピルエーテルから結晶化す
ると、２−〔（E,E）−４−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕−１−メチル
ピリジニウムアイオダイド2.2gが得られる。融点251〜2
52℃（分解）実施例21 実施例15で得られた２−〔（E,E）−（４−メトキシ
−3,5−ジメチルフェニル）−３−メチル−1,3−ブタジ
エニル〕ピリジン2.7gをジクロロメタン15mlに溶かし氷
冷する。次いで、攪拌しながら三臭化ホウ素4.8gのジク
ロロメタン溶液2mlを加え、氷冷下に１時間攪拌し、メ
タノール約10mlを滴下する。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、得られた橙色の残査をメタノールから再結晶する
と、橙色結晶として２−〔（E,E）−４−（４−ヒドロ
キシ−3,5−ジメチルフェニル）−３−メチル−1,3−ブ
タジエニル〕ピリジン・臭化水素酸塩・１水和物1.4gが
得られる。融点224〜227℃（分解）上記実施例21と同様な処理を行うことによって以下の
化合物が得られる。

実施例22 ４−〔（E,E）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−
３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・臭化水素
酸塩，融点233〜234℃ 実施例23 ２−〔（E,E）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−
３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・臭化水素
酸塩・1/2水和物，融点206〜208℃ 実施例24 ４−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−
３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・臭化水素
酸塩，融点219〜221℃ 実施例25 ２−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−
３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・臭化水素
酸塩，融点229〜230℃ 実施例26 ４−〔（E,E）−４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）
−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・臭化水
素酸塩，融点249〜250℃（分解）実施例27 ２−〔（E,E）−４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）
−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・臭化水
素酸塩，融点227〜229℃ 実施例28 ４−〔（E,E）−４−（3,4,5−トリヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・臭
化水素酸塩・1/4水和物，融点245〜246℃（分解）実施例29 ４−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチ
ルフェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリ
ジン・臭化水素酸塩，融点238〜239℃（分解）実施例30 ４−〔（E,E）−４−（3,5−ジブロモ−４−ヒドロキ
シフェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリ
ジン・臭化水素酸塩，融点233〜234℃（分解）実施例31 ２−〔（E,E）−４−（3,5−ジブロモ−４−ヒドロキ
シフェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリ
ジン・臭化水素酸塩，融点233〜236℃（分解）実施例32 ４−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチル
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン・臭化水素酸塩，融点228〜229℃（分解）実施例33 ２−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチル
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン・臭化水素酸塩，融点242〜244℃（分解）実施例34 ２−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチ
ルフェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕キノ
リン・臭化水素酸塩・2/3水和物，融点272〜273℃（分
解）実施例35 ２−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチ
ルフェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕−４
−オキシ−3H−キナゾリン・臭化水素酸塩，融点287〜2
89℃（分解）実施例36 ２−〔（E,E）−４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）
−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕キノリン・臭化水
素酸塩，融点245〜246℃（分解）実施例37 実施例21で得られた２−〔（E,E）−４−（２−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン・臭化水素酸塩1.6gをジメチルスルホキシド2m
lとテトラヒドロフラン20mlとの混合溶媒に溶かし、こ
れに細かく砕いた炭酸カリウム1.4gを加える。40〜50℃
で攪拌しながら、この混合液にα−ブロモプロピオン酸
エチル1.8gを加え、次いで還流下、48時間攪拌する。反
応終了後、室温にもどして不溶物を濾去し、濾液を減圧
下で濃縮する。得られた残査をシリカゲルクロマトに対
し、展開溶媒クロロホルム−メタノール（30:1）で精製
する。得られた淡黄色油状物1.9gをメタノール30mlに溶
かし、これに４規定水酸化ナトリウム溶液2.5mlを加え
る。室温で２時間攪拌しその後減圧濃縮し、残液に水お
よび１規定塩酸を加えて溶液のpHを約４に調整する。析
出する結晶を濾取し乾燥して得た黄色粉末1.5gをメタノ
ールから再結晶すると、黄白色結晶性粉末として２−
〔（E,E）−４−（２−（１−カルボキシエトキシ）フ
ェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン
が得られる。融点183〜184℃ 実施例38 実施例22で得られた４−〔（E,E）−４−（２−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン・臭化水素酸塩2.0gをジメチルスルホキシド3m
lとアセトン30mlとの混合溶液に溶かし、これに細かく
砕いた炭酸カリウム2.6gを加える。室温でジメチルアミ
ノエチルクロリド塩酸塩2.7gを加え、還流下に48時間攪
拌する。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃
縮し、水と酢酸エチルを加えて抽出する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると、褐色油状物
が得られる。この油状物をイソプロピルアルコールに溶
かし、次いで塩酸−イソプロピルアルコールを加え、さ
らに、イソプロピルエーテルを加えて析出してくる沈澱
物を濾取すると黄土色粉末1.5gを得る。エタノール−イ
ソプロピルエーテルから再結晶すると、黄土色結晶性粉
末として４−〔（E,E）−３−メチル−４−（２−（２
−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）−1,3−ブタジ
エニル〕ピリジン・２塩酸塩0.8gが得られる。融点215
〜218℃（分解）上記実施例37〜38と同様な処理を行うことによって以
下の化合物が得られる。

実施例39 ４−〔（E,E）−４−（２−（１−カルボキシエトキ
シ）フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピ
リジン，融点211〜213℃（分解）実施例40 ２−〔（E,E）−４−（４−（１−カルボキシエトキ
シ）フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピ
リジン，融点165〜166℃ 実施例41 ２−〔（E,E）−３−メチル−４−（２−（２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル）−1,3−ブタジエニ
ル〕ピリジン・２塩酸塩，融点210〜211℃（分解）実施例42 ２−〔（E,E）−３−メチル−４−（４−（２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル）−1,3−ブタジエニ
ル〕ピリジン・２塩酸塩，融点197〜200℃ 次に、本発明のブタジエン化合物のうち２−〔（E,
E）−４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル
−1,3−ブタジエニル〕ピリジン・臭化水素酸塩〔実施
例27の化合物〕を活性成分とした製剤性を示す。

実施例43 カプセル剤実施例27の化合物 20g 微結晶セルローズ 65g トウモロコシデンプン 20g 乳糖 22gポリビニルピロリドン 3g 全量 130g 上記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチン硬カ
プセル1,000カプセルに充填した。１カプセル中に実施
例27の化合物20mgを含有する。

実施例44 散剤実施例27の化合物 50g 微結晶セルローズ 400gトウモロコシデンプン 550g 全量 1,000g 実施例27の化合物をアセトンに溶解し、次いでこれを
微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これを
トウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤とし
て、実施例27の化合物の20倍散剤を調製した。

実施例45 錠剤実施例21の化合物 10g トウモロコシデンプン 10g 乳糖 20g カルボキシメチルセルローズカルシウム 10g 微結晶セルローズ 35g ポリビニルピロリドン 5gタルク 10g 全量 100g 実施例27の化合物をアセトンに溶解し、次いでこれを
微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これに
トウモロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチルセルロ
ーズカルシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドン
の水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した。
これを滑沢剤としてタルクを加えて混合したのち、１錠
100mgの錠剤に打錠した。１錠中には実施例27の化合物1
0mgを含有する。

実施例46 注射剤実施例27の化合物 10g 可溶化剤Nikkol HCO−60（日光ケミカル社製品名） 37g ゴマ油 2g 塩化ナトリウム 9g プロピレングリコール 40gリン酸緩衝液（0.1M,pH6.0） 100g 蒸留水全量 1,000g 実施例27の化合物、Nikkol HCO−60、ゴマ油および半
量のプロピレングリコールを混合して約80℃で加温溶解
し、これにリン酸緩衝液および塩化ナトリウムとプロピ
レングリコールを予め溶解した蒸留水を約80℃に加温し
て加え、全量1,000mlの水溶液とした。この水溶液を2ml
のアンプルに分注して熔閉したのち、加温滅菌した。

１管中、実施例27の化合物20mgを含有する。

本発明によれば、医薬として有用な新規なブタジエン
化合物が提供される。本発明のブタジエン化合物は、前
記の試験の結果から明らかなとおり、５−リポキシゲナ
ーゼの作用を著明に阻害することができ、従って５−リ
ポキシゲナーゼの作用によって生成されるアレルギー発
症因子であるLTC₄、LTD₄などのロイコトリエン類の産生
を効果的に抑制することができる。また、本発明のブタ
ジエン化合物は抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、
脂質過酸化防止作用、血小板凝集抑制作用をも併わせ有
する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 239/88 Ｃ０７Ｄ 239/88

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、R¹は水素、低級アルキル、カルボキシ低級アル
キル、アミノ低級アルキル、モノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノ低級アルキル、アラルキルを、ｎ個のR²は
それぞれハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水
酸基を、R³は低級アルキルを、Hetは、ピリジル、Ｎ−
低級アルキルピリジニウム、キノリル、４−オキソ−3H
−キナゾリルを、ｎは０または１〜４の整数を示す。但
し、ｎが２〜４の整数を示すとき、ｎ個のR²は同一また
は異なっていてもよい。）で表わされるブタジエン化合物またはその塩。
【請求項２】４−〔（E,E）−４−（４−メトキシフェ
ニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（Z,E）−４−（４−メトキシフェニル）−３−
メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（４−メトキシフェニル）−３−
メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（E,E）−４−（２−メトキシフェニル）−３−
メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（２−メトキシフェニル）−３−
メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（E,E）−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（E,E）−４−（2,4−ジメトキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（2,4−ジメトキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（E,E）−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）
−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）
−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（E,E）−４−（3,5−ジブロモ−４−メトキシフ
ェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（3,5−ジブロモ−４−メトキシフ
ェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（E,E）−４−（４−メトキシ−3,5−ジメチルフ
ェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（４−メトキシ−3,5−ジメチルフ
ェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（E,E）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェ
ニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェ
ニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（４−メトキシ−3,5−ジメチルフ
ェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕−４−オ
キソ−3H−キナゾリン４−〔（3,4−ジメトキシフェニル）−３−メチル−1,3
−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕−１−メチルピリジニ
ウムアイオダイド２−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチル
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン４−〔（E,E）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（E,E）−４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−
３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−
３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（E,E）−４−（3,4,5−トリヒドロキシフェニ
ル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン４−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチル
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン４−〔（E,E）−４−（3,5−ジブロモ−４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン２−〔（E,E）−４−（3,5−ジブロモ−４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン４−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフ
ェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフ
ェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン２−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチル
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕キノリ
ン２−〔（E,E）−４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチル
フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕−４−
オキシ−3H−キナゾリン２−〔（E,E）−４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−
３−メチル−1,3−ブタジエニル〕キノリン２−〔（E,E）−４−（２−（１−カルボキシエトキ
シ）フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピ
リジン４−〔（E,E）−３−メチル−４−（２−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル）−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン４−〔（E,E）−４−（２−（１−カルボキシエトキ
シ）フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピ
リジン２−〔（E,E）−４−（４−（１−カルボキシエトキ
シ）フェニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピ
リジン２−〔（E,E）−３−メチル−４−（２−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル）−1,3−ブタジエニル〕
ピリジンおよび２−〔（E,E）−３−メチル−４−（４−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル）−1,3−ブタジエニル〕
ピリジンから選ばれる請求項（１）記載の化合物またはその塩。
【請求項３】請求項（１）または（２）記載の化合物ま
たはその塩を有効成分として含有することを特徴とする
５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項４】請求項（１）または（２）記載の化合物ま
たはその塩を有効成分として含有することを特徴とする
抗アレルギー剤。