JPH01250351A - ブタジエン化合物およびその医薬用途 - Google Patents
ブタジエン化合物およびその医薬用途Info
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- Pyridine Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規かつ医薬として有用なブタジェン化合物
、その薬理学的に許容されうる塩およびその医薬用途に
関する。
、その薬理学的に許容されうる塩およびその医薬用途に
関する。
ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティ
ン(Chem、 PharIl、 Bull、)第12
巻(11)1344〜1351ページ(1964)には
グリニヤ試薬によるキナシリジニウムブロマイドの開環
反応により1−(2−ピリジル)−4−フェニル−1,
3−ブタジェンが得られることが、Chcv、 Pha
rm、 Bull、。
ン(Chem、 PharIl、 Bull、)第12
巻(11)1344〜1351ページ(1964)には
グリニヤ試薬によるキナシリジニウムブロマイドの開環
反応により1−(2−ピリジル)−4−フェニル−1,
3−ブタジェンが得られることが、Chcv、 Pha
rm、 Bull、。
第13巻(4) 503〜510ページ(1965)に
は、フェニルマグネシウムブロマイドによるモノメチル
キナゾリウムブロマイドの開環反応により、1−(3−
メチル−2−ピリジル)−4−フェニル−1゜3−ブタ
ジェンまたは1−(2−ピリジル)−2−メチル−4−
フェニル−1,3−ブタジェンが得られることが、Ch
ew、 Pharm、 Bull、、第26巻(8)2
334〜2339ページ(1978)には、グリニヤ試
薬によるベンゾ(a)−#よびベンゾ[b)キノリジニ
ウムブロマイドの開環反応により、2− (4−フェニ
ル−1,3−ブタジェニル)キノリンまたは1−(4−
フェニル−1,3−ブタジェニル)イソキノリンが得ら
れることが、また、米国特許第2427286号明細書
には、2−シンナミリデン−2−ピコリン、すなわち、
1−(2−ピリジル)−4−フェニル−1,3−ブタジ
エンなどが殺虫作用を有することが開示され、さらに、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリイ(J、
Med、 Chew、)第19巻(911079〜1
088ページ(1978)にはモルモット補体の阻害剤
の合成中間体として1−(3−または4−ピリジル)−
4−フェニル(置換基としてジクロロ、ニトロ、フェニ
ルを有することもある)−1,3−ブタジェンが記載さ
れている。
は、フェニルマグネシウムブロマイドによるモノメチル
キナゾリウムブロマイドの開環反応により、1−(3−
メチル−2−ピリジル)−4−フェニル−1゜3−ブタ
ジェンまたは1−(2−ピリジル)−2−メチル−4−
フェニル−1,3−ブタジェンが得られることが、Ch
ew、 Pharm、 Bull、、第26巻(8)2
334〜2339ページ(1978)には、グリニヤ試
薬によるベンゾ(a)−#よびベンゾ[b)キノリジニ
ウムブロマイドの開環反応により、2− (4−フェニ
ル−1,3−ブタジェニル)キノリンまたは1−(4−
フェニル−1,3−ブタジェニル)イソキノリンが得ら
れることが、また、米国特許第2427286号明細書
には、2−シンナミリデン−2−ピコリン、すなわち、
1−(2−ピリジル)−4−フェニル−1,3−ブタジ
エンなどが殺虫作用を有することが開示され、さらに、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリイ(J、
Med、 Chew、)第19巻(911079〜1
088ページ(1978)にはモルモット補体の阻害剤
の合成中間体として1−(3−または4−ピリジル)−
4−フェニル(置換基としてジクロロ、ニトロ、フェニ
ルを有することもある)−1,3−ブタジェンが記載さ
れている。
ところで、最近アラキドン酸カスケードとして知られて
いるように、アラキドン酸の代謝経路およびその代謝物
の化学が顕著な進歩をみせ、5−リポキシゲナーゼの作
用により生成する過酸化不飽和脂肪酸ロイコトリエン類
が炎症およびアレルギーに重要な役割を果たしているこ
とが明らかとなってきた。
いるように、アラキドン酸の代謝経路およびその代謝物
の化学が顕著な進歩をみせ、5−リポキシゲナーゼの作
用により生成する過酸化不飽和脂肪酸ロイコトリエン類
が炎症およびアレルギーに重要な役割を果たしているこ
とが明らかとなってきた。
ロイコトリエン類は強い気管支収縮作用を有しており、
夏型アレルギー反応を引きおこすSR3A(slow
reacting 5ub−stance of an
aphylaxis)と同一物質であることが知られて
いる。
夏型アレルギー反応を引きおこすSR3A(slow
reacting 5ub−stance of an
aphylaxis)と同一物質であることが知られて
いる。
また、ロイコトリエン類は強い血管収縮作用を有し、血
管痙彎、虚血、高血圧なども引きおこすことが知られて
いる。
管痙彎、虚血、高血圧なども引きおこすことが知られて
いる。
したがって、これら疾患を治療するために5−リポキシ
ゲナーゼの作用を阻害する活性を有する化合物の出現が
望まれている。
ゲナーゼの作用を阻害する活性を有する化合物の出現が
望まれている。
本発明者らは5−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化
合物を提供するべく鋭意研究を重ねた結果、フェニル基
に置換基としてオキシ基を有したl−フェニル−1,3
−ブタジェン化合物がすぐれた阻害作用を有し、医薬と
して有用であることを見出し、本発明を完成させるに至
った。
合物を提供するべく鋭意研究を重ねた結果、フェニル基
に置換基としてオキシ基を有したl−フェニル−1,3
−ブタジェン化合物がすぐれた阻害作用を有し、医薬と
して有用であることを見出し、本発明を完成させるに至
った。
すなわち、未発明は一般式
(式中、R1は水素、低級アルキル、カルボキシ低級ア
ルキル、アミノ低級アルキル、モノ〜もしくはジー低級
アルキルアミノ低級アルキル、アラルキルを、n個のR
2はそれぞれハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、水酸基を、R3は水素、低級アルキルを、Hetは、
ピリジル、N−低級アルキルピリジニウム、キノリル、
4−オキソ−3H−キナゾリルを、nは0または1〜4
の整数を示す、但し、nが2〜4の整数を示すとき、n
個のR1は同一または異なっていてもよい、)で表わさ
れるブタジェン化合物およびその塩に関する。
ルキル、アミノ低級アルキル、モノ〜もしくはジー低級
アルキルアミノ低級アルキル、アラルキルを、n個のR
2はそれぞれハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、水酸基を、R3は水素、低級アルキルを、Hetは、
ピリジル、N−低級アルキルピリジニウム、キノリル、
4−オキソ−3H−キナゾリルを、nは0または1〜4
の整数を示す、但し、nが2〜4の整数を示すとき、n
個のR1は同一または異なっていてもよい、)で表わさ
れるブタジェン化合物およびその塩に関する。
上記式(I)中、低級アルキルとしてはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、第3級ブチルなど
の炭素数1〜4のものなどが、低級アルコキシとしては
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、第3級ブトキシなどの炭素数1〜4のものなど
が、ハロゲン原子としては塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
が、アラルキルとしてはベンジル、2−フェニルエチル
、!−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フ
ェニルブチルなどが、カルボキシ低級アルキルにおける
低級アルキル部分は前記低級アルキルと同様であり、カ
ルボキシ低級アルキルとしてはカルボキシメチル、2−
カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル、4−カル
ボキシブチルなどが、アミノ低級アルキルにおけるアル
キル部分は前記低級アルキルと同様であり、アミノ低級
アルキルとしてはアミノメチル、2−アミノエチル、3
−アミノプロピル、4−アミノブチルなどが、モノ−も
しくはジー低級アルキルアミノ低級アルキルにおける両
低級アルキル部分は前記低級アルキルと同様であり、モ
ノ−もしくはジー低級アルキルアミノ低級アルキルとし
てはメチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3
−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、エ
チルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、4−エチ
ルアミノブチル、プロピルアミノメチル、2−プロピル
アミノエチル、4−プロピルアミノブチル、ブチルアミ
ノメチル、2−ブチルアミノエチル、4−ブチルアミノ
ブチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエ
チル、3−ジメチルアミンプロピル、4−ジメチルアミ
ノブチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノ
エチル、4−ジエチルアミノブチル、ジプロピルアミノ
メチル、2−ジプロピルアミノエチル、4−ジプロピル
アミノブチル、ジブチルアミノメチル、2−ジブチルア
ミノエチル、4−ジブチルアミノブチルなどが、N−低
級アルキルピリジニウムにおける低級アルキル部分とし
ては、前記と同様の低級アルキルなどがそれぞれあげら
れる。
、プロピル、イソプロピル、ブチル、第3級ブチルなど
の炭素数1〜4のものなどが、低級アルコキシとしては
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、第3級ブトキシなどの炭素数1〜4のものなど
が、ハロゲン原子としては塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
が、アラルキルとしてはベンジル、2−フェニルエチル
、!−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フ
ェニルブチルなどが、カルボキシ低級アルキルにおける
低級アルキル部分は前記低級アルキルと同様であり、カ
ルボキシ低級アルキルとしてはカルボキシメチル、2−
カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル、4−カル
ボキシブチルなどが、アミノ低級アルキルにおけるアル
キル部分は前記低級アルキルと同様であり、アミノ低級
アルキルとしてはアミノメチル、2−アミノエチル、3
−アミノプロピル、4−アミノブチルなどが、モノ−も
しくはジー低級アルキルアミノ低級アルキルにおける両
低級アルキル部分は前記低級アルキルと同様であり、モ
ノ−もしくはジー低級アルキルアミノ低級アルキルとし
てはメチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3
−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、エ
チルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、4−エチ
ルアミノブチル、プロピルアミノメチル、2−プロピル
アミノエチル、4−プロピルアミノブチル、ブチルアミ
ノメチル、2−ブチルアミノエチル、4−ブチルアミノ
ブチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエ
チル、3−ジメチルアミンプロピル、4−ジメチルアミ
ノブチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノ
エチル、4−ジエチルアミノブチル、ジプロピルアミノ
メチル、2−ジプロピルアミノエチル、4−ジプロピル
アミノブチル、ジブチルアミノメチル、2−ジブチルア
ミノエチル、4−ジブチルアミノブチルなどが、N−低
級アルキルピリジニウムにおける低級アルキル部分とし
ては、前記と同様の低級アルキルなどがそれぞれあげら
れる。
本発明の一般式(1)の化合物の塩としては薬理学的に
許容されるものであればよく、たとえば酸付加塩(塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リンg塩、フマール酸塩、
マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、P−)ルエンス
ルホン酸塩などの無機酸または有機酸との付加塩)、金
属塩(ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アル
ミニウム塩など)、第4級アンモニウム塩、アミンとの
塩(トリエチルアミンとの塩など)、アミノ酸付加塩(
リジン、グルタミンなどとの塩)などがあげられ、また
、1let−がN−低級アルキルピリジニウムの場合、
ハロゲンとの塩を形成する。
許容されるものであればよく、たとえば酸付加塩(塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リンg塩、フマール酸塩、
マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、P−)ルエンス
ルホン酸塩などの無機酸または有機酸との付加塩)、金
属塩(ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アル
ミニウム塩など)、第4級アンモニウム塩、アミンとの
塩(トリエチルアミンとの塩など)、アミノ酸付加塩(
リジン、グルタミンなどとの塩)などがあげられ、また
、1let−がN−低級アルキルピリジニウムの場合、
ハロゲンとの塩を形成する。
本発明の一般式(1)の化合物およびその塩は水和物の
態様でも存在し得、本発明はかかる水和物をも包含する
ものである。
態様でも存在し得、本発明はかかる水和物をも包含する
ものである。
本発明の一般式(りの化合物には、シス体、トランス体
の幾何異性体およびそれらの混合物が存在し、本発明は
それらを包含するものである。
の幾何異性体およびそれらの混合物が存在し、本発明は
それらを包含するものである。
本発明によれば、−S式(1)の化合物は、たとえば次
のような方法により製造することができる。
のような方法により製造することができる。
方1
一般式(1)の化合物のうちR’が低級アルキルまたは
アラルキルである化合物は、−S式〔式中、Xはハロゲ
ン原子(塩素、臭素、ヨウ素、フッ素)を示し、1le
tは前記と同義である。〕で表わされるウイテイツヒ(
Wittig)試薬〔以下、化合物(II)という〕と
一般式 (式中、R4はR1における低級アルキルまたはアラル
キルであり、他の記号は前記と同義である。)で表わさ
れる化合物〔以下、化合物(III)という〕とをウィ
ティッヒ反応に付すことにより得られる。
アラルキルである化合物は、−S式〔式中、Xはハロゲ
ン原子(塩素、臭素、ヨウ素、フッ素)を示し、1le
tは前記と同義である。〕で表わされるウイテイツヒ(
Wittig)試薬〔以下、化合物(II)という〕と
一般式 (式中、R4はR1における低級アルキルまたはアラル
キルであり、他の記号は前記と同義である。)で表わさ
れる化合物〔以下、化合物(III)という〕とをウィ
ティッヒ反応に付すことにより得られる。
反応は、通常ビストリメチルシリルアミンリチウム塩な
どの脱酸剤を用い、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、好ましくは窒素
気流下に一50°Cから室温で、数時間から約24時間
で進行する。
どの脱酸剤を用い、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、好ましくは窒素
気流下に一50°Cから室温で、数時間から約24時間
で進行する。
原料化合物(n)は一般式
%式%()
(式中、各記号は前記と同義である。)で表わされる化
合物とトリフェニルホスフィンをベンゼン、トルエン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応
に不活性な溶媒中、室温から約150℃で、約8〜約2
4時間反応させることにより、また原料化合物(ill
)は一般式(式中、各記号は前記と同義である。)で表
わされる化合物〔以下、化合物(V)という]と一般式 %式%() (式中、R3は前記と同義である。) で表わされる化合物とをアルカリ(水酸化ナトリウムな
ど)の水?8液中、水冷下から約80’Cの温度で30
分から数日間反応させることにより得られる。
合物とトリフェニルホスフィンをベンゼン、トルエン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応
に不活性な溶媒中、室温から約150℃で、約8〜約2
4時間反応させることにより、また原料化合物(ill
)は一般式(式中、各記号は前記と同義である。)で表
わされる化合物〔以下、化合物(V)という]と一般式 %式%() (式中、R3は前記と同義である。) で表わされる化合物とをアルカリ(水酸化ナトリウムな
ど)の水?8液中、水冷下から約80’Cの温度で30
分から数日間反応させることにより得られる。
方1贋W
方法Aにより得られる化合物は、また一般式%式%()
(式中、1(etは前記と同義である。)で表わされる
化合物と化合物(DI)とを、たとえば大過剰の無水酢
酸中で10〜72時間還流させることによって製造する
ことができる。
化合物と化合物(DI)とを、たとえば大過剰の無水酢
酸中で10〜72時間還流させることによって製造する
ことができる。
方法旦
一般式(1)の化合物のうちR1が低級アルキルまたは
アラルキルであり、R3が水素原子である化合物は、一
般式 (式中、各記号は前記と同義である。)で表わされる化
合物〔以下、化合物(■)という〕と一般式 %式%() (式中、l1etは前記と同義である。)で表わされる
化合物〔以下、化合物(IX)という〕とを反応させる
ことにより得られる。
アラルキルであり、R3が水素原子である化合物は、一
般式 (式中、各記号は前記と同義である。)で表わされる化
合物〔以下、化合物(■)という〕と一般式 %式%() (式中、l1etは前記と同義である。)で表わされる
化合物〔以下、化合物(IX)という〕とを反応させる
ことにより得られる。
反応は方法Aと同様の条件下に進行する。
原料化合物(■)は化合物(V)を水素化ホウ素ナトリ
ウムなどの還元剤にて還元してアルコール体とした後、
塩化チオニルなどによりクロリド体とし、これとトリフ
ェニルホスフィンとを反応させることにより、また、化
合物([X)はたとえば、クロロアセトアルデヒドとト
リフェニルホスフィンをクロロホルム中で反応させ、ウ
ィティンヒ試薬とし、次いで水酸化ナトリウム水溶液に
て処理することによってイリド体を合成し、これと一般
式 %式%() (式中、letは前記と同義である。)で表わされる化
合物と反応させることにより得られる。
ウムなどの還元剤にて還元してアルコール体とした後、
塩化チオニルなどによりクロリド体とし、これとトリフ
ェニルホスフィンとを反応させることにより、また、化
合物([X)はたとえば、クロロアセトアルデヒドとト
リフェニルホスフィンをクロロホルム中で反応させ、ウ
ィティンヒ試薬とし、次いで水酸化ナトリウム水溶液に
て処理することによってイリド体を合成し、これと一般
式 %式%() (式中、letは前記と同義である。)で表わされる化
合物と反応させることにより得られる。
プ7L仄
一般式(1)の化合物のうち、letがN−低級アルキ
ルピリジニウムである化合物は、一般式(式中、各記号
は前記と同義である。)で表わされる化合物と一般式 %式%([[) (式中、R5は低級アルキルを、Yは陰イオン残基を示
す。) で表わされる化合物とを反応させることにより得られる
。
ルピリジニウムである化合物は、一般式(式中、各記号
は前記と同義である。)で表わされる化合物と一般式 %式%([[) (式中、R5は低級アルキルを、Yは陰イオン残基を示
す。) で表わされる化合物とを反応させることにより得られる
。
反応は、通常無溶媒中もしくはクロロホルム、ブタノー
ルなどの反応に不活性な溶媒中、室温から200 ’C
で数時間から数日間で進行する。
ルなどの反応に不活性な溶媒中、室温から200 ’C
で数時間から数日間で進行する。
立汰旦
一1式(1)の化合物のうち、R1が水素原子である化
合物は方法A−Dにより得られる一般式(式中、各記号
は前記と同義である。)で表わされる化合物をジクロロ
メタン、クロロホルムなどの反応に不活性な溶媒中、水
冷下から室温で約1〜10当量の三臭化ホウ素と30分
から数時間反応させることにより得ることができる。
合物は方法A−Dにより得られる一般式(式中、各記号
は前記と同義である。)で表わされる化合物をジクロロ
メタン、クロロホルムなどの反応に不活性な溶媒中、水
冷下から室温で約1〜10当量の三臭化ホウ素と30分
から数時間反応させることにより得ることができる。
この場合、臭化水素酸塩などの塩として得られるが、こ
れらは炭酸水素ナトリウムなどにより中和して目的物と
することができる。
れらは炭酸水素ナトリウムなどにより中和して目的物と
することができる。
1失り
一般式(1)の化合物のうち、R1がカルボキシ低級ア
ルキル、アミノ低級アルキルまたはモノ−もしくはジー
低級アルキルアミノ低級アルキルである化合物は、方法
已により得られる一般式(式中、各記号は前記と同義で
ある。)で表わされる化合物と一般式 R″’ −Z (XV)(式中、R6は
カルボキシ低級アルキル、アミノ低級アルキルまたはモ
ノ−もしくはジー低級アルキルアミノ低級アルキルを、
Zは陰イオン残基を示す。) で表わされる化合物[以下、化合物(XV)という]と
を反応させることにより得られる。
ルキル、アミノ低級アルキルまたはモノ−もしくはジー
低級アルキルアミノ低級アルキルである化合物は、方法
已により得られる一般式(式中、各記号は前記と同義で
ある。)で表わされる化合物と一般式 R″’ −Z (XV)(式中、R6は
カルボキシ低級アルキル、アミノ低級アルキルまたはモ
ノ−もしくはジー低級アルキルアミノ低級アルキルを、
Zは陰イオン残基を示す。) で表わされる化合物[以下、化合物(XV)という]と
を反応させることにより得られる。
反応は、通常化合物(XV)を過剰にしてベンゼン、ト
ルエン、アセトン、ジメチルホルムアミド、メチルエチ
ルケトンなどの反応に不活性な溶媒中、トリエチルアミ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの脱酸剤の存在下、室温から約100°Cの温度
で進行する。
ルエン、アセトン、ジメチルホルムアミド、メチルエチ
ルケトンなどの反応に不活性な溶媒中、トリエチルアミ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの脱酸剤の存在下、室温から約100°Cの温度
で進行する。
このようにして得られた本発明の一般式(1)の化合物
は再結晶法、クロマト法などの常法により単離精製する
ことができる。
は再結晶法、クロマト法などの常法により単離精製する
ことができる。
また、本発明の一般式(1)の化合物は無機酸(塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸など)、有機酸(フマール酸
、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ρ−トルエンスルホ
ン酸など)と常法により処理することにより、前記した
酸付加塩とすることができる。また、分子内にカルボキ
シル基を存する場合は、金属水酸化物(水酸化す) I
Jウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ア
ルミニウムなど)、水酸化アンモニウム、アミン(トリ
エチルアミンなど)、アミノ酸(リジン、グルタミンな
ど)と常法により処理することにより前記した対応する
塩とすることができる。
臭化水素酸、硫酸、リン酸など)、有機酸(フマール酸
、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ρ−トルエンスルホ
ン酸など)と常法により処理することにより、前記した
酸付加塩とすることができる。また、分子内にカルボキ
シル基を存する場合は、金属水酸化物(水酸化す) I
Jウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ア
ルミニウムなど)、水酸化アンモニウム、アミン(トリ
エチルアミンなど)、アミノ酸(リジン、グルタミンな
ど)と常法により処理することにより前記した対応する
塩とすることができる。
[作用および発明の効果]
以下、本発明のブタジェン化合物についての5−リポキ
シゲナーゼ作用阻害活性、脂質過酸化防止作用、ロイコ
トリエンD4拮抗作用、ヒスタミンおよび5RS−Aの
遊離阻害活性の試験およびそれらの結果を示す。
シゲナーゼ作用阻害活性、脂質過酸化防止作用、ロイコ
トリエンD4拮抗作用、ヒスタミンおよび5RS−Aの
遊離阻害活性の試験およびそれらの結果を示す。
なお、表中の対照薬は6−(12−ヒドロキシ−5,1
0−ドデカジニル)−2,3,5−トリメチル−1,4
−ベンゾキノン(AA−861)を示す。
0−ドデカジニル)−2,3,5−トリメチル−1,4
−ベンゾキノン(AA−861)を示す。
試験例1
5−リポキシゲナーゼ ゞ
越智らの方法(J、 Biol、 Chem、+第25
8巻、第5754〜5758頁(1983年)参照〕に
準じて、モルモット腹腔多形核白血球105.000
Xg上清画分を調製し、アラキドン酸からの5−ヒドロ
キシエイコサテトラエン酸(5−HETE)産生能を測
定した。
8巻、第5754〜5758頁(1983年)参照〕に
準じて、モルモット腹腔多形核白血球105.000
Xg上清画分を調製し、アラキドン酸からの5−ヒドロ
キシエイコサテトラエン酸(5−HETE)産生能を測
定した。
体重約500gの雄性モルモットにl/10!(101
1+/100 g体重)の2%カゼイン溶液を腹腔内注
射し、16〜18時間後に開腹し、腹腔内浸出液を採取
し、次いで10mMリン酸緩衝液(pl+7.4 )を
含む生理食塩水で2回腹腔内を洗浄した。得られた浸出
液と洗浄液を集め、150Xgで5分間遠心し、沈渣に
0.2%食塩水を加え、低張処理をして混入した赤血球
を溶血させた。これに1.6%食塩水を加えて等張に戻
してから同様に遠心し、50 m M Hepestl
衝液(pH8,0)に懸濁後、超音波処理(Brans
on 5onifier+ model 185)を行
った。 10,0OOX gで10分間遠心し、その上
清をさらに105,000x gで60分間遠心分離し
、得られた上清を5−リポキシゲナーゼ画分とし、使用
まで一70℃にて凍結保存した。
1+/100 g体重)の2%カゼイン溶液を腹腔内注
射し、16〜18時間後に開腹し、腹腔内浸出液を採取
し、次いで10mMリン酸緩衝液(pl+7.4 )を
含む生理食塩水で2回腹腔内を洗浄した。得られた浸出
液と洗浄液を集め、150Xgで5分間遠心し、沈渣に
0.2%食塩水を加え、低張処理をして混入した赤血球
を溶血させた。これに1.6%食塩水を加えて等張に戻
してから同様に遠心し、50 m M Hepestl
衝液(pH8,0)に懸濁後、超音波処理(Brans
on 5onifier+ model 185)を行
った。 10,0OOX gで10分間遠心し、その上
清をさらに105,000x gで60分間遠心分離し
、得られた上清を5−リポキシゲナーゼ画分とし、使用
まで一70℃にて凍結保存した。
反応液は、50 m M Tris−塩酸緩衝液(pH
7,3)中に、5−リポキシゲナーゼ画分(0,5mg
蛋白)、3.4ttM [1−1C]アラキドン酸(4
0nCi、Amershaa Internation
al) 、l mM塩化カルシウム、2mMのATP
(アデノシン三リン酸)および1mMグルタチオンを含
み、全量を0.2mlとした。ジメチルスルホキシドに
溶解した被検化合物と上清画分を30゛C12分間ブレ
インキュベーションした後、I40−アラキドン酸を添
加し、30℃、3分間反応した。0.4Mクエン酸溶液
20Ptを加えて反応を停止させ、反応生成物をエチル
エーテル11にて抽出した後、無水硫酸ナトリウム0.
5gを混和し軽く遠心した。その上清0.61を別の試
験管に移し、乾固後、クロロホルム−メタノール(2:
1) 50PJに溶解し、シリカゲルプレート (
Whatman、 LKsDF)にスポットした。プレ
ートには予め標準品のアラキドン酸、ブロスタグランジ
ンB1.5−および12−HETEをマーカーとしてス
ポットした。エチルエーテル−石油エーテル−酢酸(8
5:15:0.1)の展開溶媒を用いて薄層クロマトを
行い、リニア・アナライザー(Berthold、 m
odel LB282)により5−HETE生成量を求
めた。
7,3)中に、5−リポキシゲナーゼ画分(0,5mg
蛋白)、3.4ttM [1−1C]アラキドン酸(4
0nCi、Amershaa Internation
al) 、l mM塩化カルシウム、2mMのATP
(アデノシン三リン酸)および1mMグルタチオンを含
み、全量を0.2mlとした。ジメチルスルホキシドに
溶解した被検化合物と上清画分を30゛C12分間ブレ
インキュベーションした後、I40−アラキドン酸を添
加し、30℃、3分間反応した。0.4Mクエン酸溶液
20Ptを加えて反応を停止させ、反応生成物をエチル
エーテル11にて抽出した後、無水硫酸ナトリウム0.
5gを混和し軽く遠心した。その上清0.61を別の試
験管に移し、乾固後、クロロホルム−メタノール(2:
1) 50PJに溶解し、シリカゲルプレート (
Whatman、 LKsDF)にスポットした。プレ
ートには予め標準品のアラキドン酸、ブロスタグランジ
ンB1.5−および12−HETEをマーカーとしてス
ポットした。エチルエーテル−石油エーテル−酢酸(8
5:15:0.1)の展開溶媒を用いて薄層クロマトを
行い、リニア・アナライザー(Berthold、 m
odel LB282)により5−HETE生成量を求
めた。
精未
被検化合物の5−リポキシゲナーゼ阻害作用を5−HE
TE産生に対する50%抑制濃度(ICs。。
TE産生に対する50%抑制濃度(ICs。。
M)で求め、結果を第1表にまとめた。
第1表
実施例25の化合物 3XIO−1実施例31
の化合物 7〜9X10−’実施例33の化合物
5X10−”実施例3日の化合物 4
X10−’実施例40の化合物 4XlO−”
実施例52の化合物 5X10−”第1表から
明らかなように、本発明の化合物はいずれも対照薬に比
べ顕著に優れた5−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を示
した。
の化合物 7〜9X10−’実施例33の化合物
5X10−”実施例3日の化合物 4
X10−’実施例40の化合物 4XlO−”
実施例52の化合物 5X10−”第1表から
明らかなように、本発明の化合物はいずれも対照薬に比
べ顕著に優れた5−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を示
した。
試験例2
2 ゛・ 方1
広狭
本発明化合物の脂質過酸化防止作用を島田および安田の
方法(Biochim、 Biophys、 Acta
、第489巻、第163頁(1977年)参照〕により
行った。
方法(Biochim、 Biophys、 Acta
、第489巻、第163頁(1977年)参照〕により
行った。
すなわち、体重200g前後の雄性ラットを用い、常法
により肝ミクロゾーム懸濁液を調製し、これをアスコル
ビン酸100μMおよび硫酸第一鉄20μMの存在下に
、37℃で60分間反応した後、生成したマロンジアル
デヒドの量をチオバルビッール酸法により測定した。被
検化合物は反応前に添加した。
により肝ミクロゾーム懸濁液を調製し、これをアスコル
ビン酸100μMおよび硫酸第一鉄20μMの存在下に
、37℃で60分間反応した後、生成したマロンジアル
デヒドの量をチオバルビッール酸法により測定した。被
検化合物は反応前に添加した。
猪来
被検化合物の脂質過酸化防止作用を対照群のマロンジア
ルデヒド生成に対する50%抑制濃度(Ic、、、M)
で求め、結果を第2表にまとめた。
ルデヒド生成に対する50%抑制濃度(Ic、、、M)
で求め、結果を第2表にまとめた。
第2表
実施例40の化合物 1〜3×10〜7実施例4
1の化合物 1〜3 X 10−’実施例44の
化合物 1〜3 X 10−’実施例45の化合
物 1〜3XIO−’実施例4Gの化合物
1〜3X10−’J式馬灸例3 0イコトリエ704 (LTD4)”r詩 雄性モルモット回腸を摘出し、常法により回腸種木を作
成した。標本は浴温37°Cで空気を通気した10m1
のタイロード栄養液を入れたマグヌス管中に0.75
gの負荷をかけて懸垂した。標本の下端は固定し、上端
を等張トランスデユーサ(CP−20−33,Mido
ri Precision)に連結して等偏性にその収
縮を記録計(R−14,理化電機)に記録した。5X1
0−IoMのL T D a (PAESEL Gmb
H&Co)による回腸収縮反応が安定した後、被検液の
抗しTD、作用を調べた。被検液の前処置時間は2分と
し、被検液存在下のLTD45XI Q−1’Mによる
収縮の程度を被検液無添加時の収縮と比較した。なお、
栄養液中には5 X 10−’Mアトロピンを加えた。
1の化合物 1〜3 X 10−’実施例44の
化合物 1〜3 X 10−’実施例45の化合
物 1〜3XIO−’実施例4Gの化合物
1〜3X10−’J式馬灸例3 0イコトリエ704 (LTD4)”r詩 雄性モルモット回腸を摘出し、常法により回腸種木を作
成した。標本は浴温37°Cで空気を通気した10m1
のタイロード栄養液を入れたマグヌス管中に0.75
gの負荷をかけて懸垂した。標本の下端は固定し、上端
を等張トランスデユーサ(CP−20−33,Mido
ri Precision)に連結して等偏性にその収
縮を記録計(R−14,理化電機)に記録した。5X1
0−IoMのL T D a (PAESEL Gmb
H&Co)による回腸収縮反応が安定した後、被検液の
抗しTD、作用を調べた。被検液の前処置時間は2分と
し、被検液存在下のLTD45XI Q−1’Mによる
収縮の程度を被検液無添加時の収縮と比較した。なお、
栄養液中には5 X 10−’Mアトロピンを加えた。
LTD、拮抗作用を50%抑制濃度(IC,。。
g/ml)で表わし、第3表に示した。
第3表
LTD、拮抗作用
IC,。(g /ml )
実施例31の化合物 3.lX10−’試験例4
感イモルモット からのヒスタミンおよび5R3−Aの
゛8阻ゝ性 成狂 雄性モルモットに10%卵白アルブミンを腹腔内および
皮下に1 tnllずつ投与して感作した。3週間後の
動物を放血致死させ、肺動脈を介して5dのタイロード
液で肺を潅流し血液を除去した。摘出肝から気管および
大きい気管支を除き、細切した。肺組織1gに4.5
dのタイロード液および0.5mlの被検液を加え37
°Cで15分間保持した後、0、05 dの1%卵白ア
ルブミンを加え、さらに37°Cで5分間保持した。そ
の後、反応液を遠心分離し、1rIiの上清に0.1−
の4Nを加えて除蛋白後、5hare らの蛍光法でヒ
スタミンを定量した。5R3−Aは残りの上清から10
−’Mメピラミンおよび5X10−’M硫酸アトロピン
水和物(和光補薬)の存在下にモルモット回腸で定量し
た。
゛8阻ゝ性 成狂 雄性モルモットに10%卵白アルブミンを腹腔内および
皮下に1 tnllずつ投与して感作した。3週間後の
動物を放血致死させ、肺動脈を介して5dのタイロード
液で肺を潅流し血液を除去した。摘出肝から気管および
大きい気管支を除き、細切した。肺組織1gに4.5
dのタイロード液および0.5mlの被検液を加え37
°Cで15分間保持した後、0、05 dの1%卵白ア
ルブミンを加え、さらに37°Cで5分間保持した。そ
の後、反応液を遠心分離し、1rIiの上清に0.1−
の4Nを加えて除蛋白後、5hare らの蛍光法でヒ
スタミンを定量した。5R3−Aは残りの上清から10
−’Mメピラミンおよび5X10−’M硫酸アトロピン
水和物(和光補薬)の存在下にモルモット回腸で定量し
た。
猪果
ヒスタミンおよび5R3−Aの遊離阻害活性を百分率で
表わし、第4表に示した。
表わし、第4表に示した。
(以下余白)
第4表
実施例31 1 −20.0” 3.8
の化合物 10 0 47.3”
100 45.8” too” *傘 :p<0.01 このように本発明のブタジェン化合物およびその塩はヒ
トをはじめとするウマ、ウシ、ブタ、イヌ、マウス、ラ
ット、モルモット等の動物に対して顕著な5−リポキシ
ゲナーゼ作用阻害活性、脂質過酸化物防止作用、ロイコ
トリエンD4拮抗作用、ヒスタミンおよび5R3−Aの
i!11活性を有する。
の化合物 10 0 47.3”
100 45.8” too” *傘 :p<0.01 このように本発明のブタジェン化合物およびその塩はヒ
トをはじめとするウマ、ウシ、ブタ、イヌ、マウス、ラ
ット、モルモット等の動物に対して顕著な5−リポキシ
ゲナーゼ作用阻害活性、脂質過酸化物防止作用、ロイコ
トリエンD4拮抗作用、ヒスタミンおよび5R3−Aの
i!11活性を有する。
また本発明のブタジェン化合物およびその塩は低毒性で
あり、たとえば本発明の実施例31の化合物の急性毒性
値(LDs。、dd系雄性マウス)は経口投与で>1.
ooo■/kgであり、また腹腔内投与で>300■/
kgであった。
あり、たとえば本発明の実施例31の化合物の急性毒性
値(LDs。、dd系雄性マウス)は経口投与で>1.
ooo■/kgであり、また腹腔内投与で>300■/
kgであった。
以上、明らかにしたように、本発明のブタジェン化合物
およびその塩はヒトをはじめとするウマ、ウシ、ブタ、
イヌ、マウス、ラット、モルモット等の動物の気管支喘
息、アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎など)、免疫
性疾患(自己免疫不全症、怒染症など)、炎症性疾患(
関節リウマチ、強直性を推炎など)、乾官、脳血管障害
、虚血性心疾患、血栓症などの各種疾患に対する治療薬
として有用である。
およびその塩はヒトをはじめとするウマ、ウシ、ブタ、
イヌ、マウス、ラット、モルモット等の動物の気管支喘
息、アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎など)、免疫
性疾患(自己免疫不全症、怒染症など)、炎症性疾患(
関節リウマチ、強直性を推炎など)、乾官、脳血管障害
、虚血性心疾患、血栓症などの各種疾患に対する治療薬
として有用である。
本発明のブタジェン化合物およびその塩の投与量は疾病
、患者の重篤度、薬物に対する忍容性などにより異なる
が、通常成人1日あたり5〜500■の量であり、これ
を1回または分割して投与するのがよい、投与に際して
は投与ルートに適した任意の形態をとることができる。
、患者の重篤度、薬物に対する忍容性などにより異なる
が、通常成人1日あたり5〜500■の量であり、これ
を1回または分割して投与するのがよい、投与に際して
は投与ルートに適した任意の形態をとることができる。
本発明のブタジェン化合物およびその塩は任意慣用の製
剤方法を用いて投与用に調製することができる。従って
、本発明は少なくとも1種のブタジェン化合物またはそ
の塩を含有する医薬組成物をも包含するものである。こ
のような組成物は任意所要の製薬用担体、賦形剤等の医
薬上許容される添加剤等を使用して慣用の手段によって
調製される。
剤方法を用いて投与用に調製することができる。従って
、本発明は少なくとも1種のブタジェン化合物またはそ
の塩を含有する医薬組成物をも包含するものである。こ
のような組成物は任意所要の製薬用担体、賦形剤等の医
薬上許容される添加剤等を使用して慣用の手段によって
調製される。
この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消化
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい、
経口投与の錠剤およびカプセルは単位量投与形態であり
、結合剤、たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン
、ソルビット、トラカント、ポリビニルピロリドンなど
;賦形薬、たとえば乳糖、トウモロコシR粉、リン酸カ
ルシウム、ソルビット、グリシンなど:潤滑剤、たとえ
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカなど;崩壊剤、たとえば馬鈴薯澱粉な
ど;または許容し得る潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナ
トリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していてもよ
い0錠剤は当業界において周知の方法でコーティングし
てもよい、経口用液体製剤は水性または油性懸濁液、溶
液、シロップ、エリキシル剤、その他であってもよく、
あるいは使用する前に水または他の適当なビヒクルで再
溶解させる乾燥生成物であってもよい、このような液体
製剤は普通に用いられる添加剤、たとえば懸濁化剤、た
とえはソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコ
ース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲル、水素化食用脂など;乳化剤、たとえばレ
シチン、モノオレイン酸ソルビクン、アラビアゴムなど
;非水性ビヒクル、たとえばアーモンド油、分別ココナ
ツト油、油性エステル、プロピレングリコール、エチル
アルコールなど;防腐剤、たとえばρ−ヒドロキシ安息
香酸メチル、p−ヒドロキシ安思香酸プロピル、ソルビ
ン酸などを含有してもよい。
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい、
経口投与の錠剤およびカプセルは単位量投与形態であり
、結合剤、たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン
、ソルビット、トラカント、ポリビニルピロリドンなど
;賦形薬、たとえば乳糖、トウモロコシR粉、リン酸カ
ルシウム、ソルビット、グリシンなど:潤滑剤、たとえ
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカなど;崩壊剤、たとえば馬鈴薯澱粉な
ど;または許容し得る潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナ
トリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していてもよ
い0錠剤は当業界において周知の方法でコーティングし
てもよい、経口用液体製剤は水性または油性懸濁液、溶
液、シロップ、エリキシル剤、その他であってもよく、
あるいは使用する前に水または他の適当なビヒクルで再
溶解させる乾燥生成物であってもよい、このような液体
製剤は普通に用いられる添加剤、たとえば懸濁化剤、た
とえはソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコ
ース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲル、水素化食用脂など;乳化剤、たとえばレ
シチン、モノオレイン酸ソルビクン、アラビアゴムなど
;非水性ビヒクル、たとえばアーモンド油、分別ココナ
ツト油、油性エステル、プロピレングリコール、エチル
アルコールなど;防腐剤、たとえばρ−ヒドロキシ安息
香酸メチル、p−ヒドロキシ安思香酸プロピル、ソルビ
ン酸などを含有してもよい。
また注射剤を調製する場合には、本発明のブタジェン化
合物またはその塩に必要によりpHjll整剤、緩衝剤
、安定化剤、保存剤、可溶化剤などを添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
合物またはその塩に必要によりpHjll整剤、緩衝剤
、安定化剤、保存剤、可溶化剤などを添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例1
ビストリメチルシリルアミン21m1をテトラヒドロフ
ラン60−に溶かし、−50°C〜−30°Cに冷却し
、この溶液にn−ブチルリチウムの15%n−ヘキサン
溶液22−を約15分間で滴下する。一方、4−クロロ
メチルピリジン塩酸塩とトリフェニルホスフィンより調
製したウィティッヒ試薬7.4gをテトラヒドロフラン
60dに懸濁させ、−50℃〜−30°Cに冷却する。
ラン60−に溶かし、−50°C〜−30°Cに冷却し
、この溶液にn−ブチルリチウムの15%n−ヘキサン
溶液22−を約15分間で滴下する。一方、4−クロロ
メチルピリジン塩酸塩とトリフェニルホスフィンより調
製したウィティッヒ試薬7.4gをテトラヒドロフラン
60dに懸濁させ、−50℃〜−30°Cに冷却する。
このウィティッヒ試薬を含む冷却懸濁液に、先に調製し
たビストリメチルシリルアミンのリチウム塩溶液を約2
時間かけて滴下する。この間、反応液は一50°C〜−
30°Cに保つ0滴下終了後、反応液を室温まで昇げて
約0.5時間撹拌する。この反応液にα−メチル−4−
メトキシシンナムアルデヒド3.9gを加え40℃で2
4時間撹拌する。ここまでの反応は窒素雰囲気下に行わ
れる0反応終了後、不溶沈澱物を濾去し、濾液を減圧下
濃縮する。残香をシリカゲルクロマトに付し、展開溶媒
としてクロロホルムを用いて精製すると4− C4−(
4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジ
ェニルコピリジンのシス体0.8gが、次いでトランス
体1.2gが油状物として得られる。トランス体は25
%塩酸−エタノールにより塩酸塩として結晶化され、さ
らに、メタノール−イソプロピルエーテルから再結晶す
ると、4− C(E、E)−4−(4−メトキシフェニ
ル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル]ピリジン・
塩酸塩・1/2永和物1、1 gが得られる。融点17
9〜181°C実施例2 実施例1で得られた4−(4−(4−メトキシフェニル
)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジンのシ
ス体を25%塩酸−エタノールにて塩酸塩とし、メタノ
ール−イソプロピルエーテルから再結晶すると4− (
(Z、ε)−4−(4−メトキシフェニル)−3−メチ
ル−133−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩0.7g
が得られる。
たビストリメチルシリルアミンのリチウム塩溶液を約2
時間かけて滴下する。この間、反応液は一50°C〜−
30°Cに保つ0滴下終了後、反応液を室温まで昇げて
約0.5時間撹拌する。この反応液にα−メチル−4−
メトキシシンナムアルデヒド3.9gを加え40℃で2
4時間撹拌する。ここまでの反応は窒素雰囲気下に行わ
れる0反応終了後、不溶沈澱物を濾去し、濾液を減圧下
濃縮する。残香をシリカゲルクロマトに付し、展開溶媒
としてクロロホルムを用いて精製すると4− C4−(
4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジ
ェニルコピリジンのシス体0.8gが、次いでトランス
体1.2gが油状物として得られる。トランス体は25
%塩酸−エタノールにより塩酸塩として結晶化され、さ
らに、メタノール−イソプロピルエーテルから再結晶す
ると、4− C(E、E)−4−(4−メトキシフェニ
ル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル]ピリジン・
塩酸塩・1/2永和物1、1 gが得られる。融点17
9〜181°C実施例2 実施例1で得られた4−(4−(4−メトキシフェニル
)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジンのシ
ス体を25%塩酸−エタノールにて塩酸塩とし、メタノ
ール−イソプロピルエーテルから再結晶すると4− (
(Z、ε)−4−(4−メトキシフェニル)−3−メチ
ル−133−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩0.7g
が得られる。
上記実施例1〜2と同様な処理を行うことによって以下
の化合物が得られる。
の化合物が得られる。
実施例3
2− ((E、E)−4−(4−メトキシフェニル)−
3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩
、融点158〜160 ’C 実施例4 4− C(E、E)−4−(2−メトキシフェニル)−
3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩
・415水和物、融点199〜202 ’C実施例5 2− ((E、Iり−4−(2−メトキシフェニル)−
3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩
、融点180〜182°C 実施例6 4− ((E、E)−4−(3,4−ジメトキシフェニ
/Iz)−3−メチル−1,3−フタジェニルコピリジ
ン・塩酸塩、融点216〜218°C実施例7 2− ((E、E)−4−(3,4−ジメトキシフヱニ
ル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・
塩酸塩、融点181〜182℃ 実施例8 4− ((E、E)−4−(2,4−ジメトキシフェニ
ル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・
塩酸塩、融点215〜217°C実施例9 2− ((E、E)−4−(2,4−ジメトキシフェニ
ル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル)ピリジン・
塩酸塩、融点171〜172°C実施例10 4− ((E、E)−4−(3,4,5−)ジメトキシ
フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・塩酸塩、融点229〜230℃(分解) 実施例11 2− ((E、E)−4−(3,4,5−トリメトキシ
フヱニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・塩酸塩、融点197〜199°C(分解) 実施例12 4− ((E、E)−4−(3,5−ジブロモ−4−メ
トキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
〕とリジン・塩酸塩、融点211〜213’C(分解) 実施例13 2− ((E、E)−4−(3,5−ジブロモ−4−メ
トキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
〕とリジン・塩酸塩、融点197〜199’C(分解) 実施例14 4− ((E、E)−4−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
コピリジン・塩酸塩、融点224〜225’C(分解) 実施例15 2− ((E、E)−4−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
コピリジン・塩酸塩、融点195〜198”C(分解) 実施例16 4− ((E、E)−4−(4−メトキシ−3−メチル
フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・塩酸塩、融点213〜215℃(分解) 実施例17 2− ((E、E)−4−(4−メトキシ−3−メチル
フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル)ピリ
ジン・塩酸塩、融点177〜178°C(分解) 実施例18 2− ((E、E)−4−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
〕−4−オキソ−3H−キナゾリン・塩酸塩、融点25
0〜252℃(分解) 実施例19 実施例1と同様に4−クロロメチルビリジン塩酸塩とト
リフェニルホスフィンより調製したウイティッヒ試薬と
α−メチル−3,4−ジメトキシシンナムアルデヒドを
反応させて得た残香を混合物のまま、25%塩酸−エタ
ノールにより塩酸塩として結晶化し、さらに、メタノー
ル−イソプロピルエーテルから再結晶すると、4−((
3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1,3−
ブタジェニル】ピリジン・塩酸塩が得られる。融点20
1〜203°C 実施例20 ビストリメチルシリルアミン30117をテトラヒドロ
フラン50@lに溶かし、−50°C〜−30°Cに冷
却し、この溶液にn−ブチルリチウムの15%n−ヘキ
サン溶液25−を約15分間で滴下し、ビストリメチル
シリルアミンリチウム塩を調製する。一方、4−ベンジ
ルオキシ−3,5−ジイソプロピルベンジルクロライド
とトリフェニルホスフィンより調製したウィティッヒ試
薬15gをテトラヒドロフラン150a7に懸濁させ、
−50°C〜−30℃に冷却する。このウィティッヒ試
薬に、先に調製したビストリメチルシリルアミンリチウ
ム塩溶液を約2時間かけて滴下する。この間、反応液は
一50″C〜−30°Cに保つ0滴下終了後、反応液を
室温まで昇げて約065時間撹拌した後、3−(4−ピ
リジル)−アクリルアルデヒド3.5gを加え40°C
で24時間撹拌する。ここまでの操作は窒素ガス中にて
行う0反応終了後、不溶沈澱物を濾去し、減圧濃縮し、
残香をシリカゲルにて精製すると、4−(4−(4−ベ
ンジルオキシ−3,5−ジイソプロピルフェニル)−1
,3−ブタジェニルコピリジン5.1gが油状物として
得られる。この油状物を25%塩酸−イソプロピルアル
コールにて塩酸塩とし、再結晶すると、黄色結晶として
4− ((E、E)−4−(4−ベンジルオキシ−3,
5−ジイソプロピルフェニル)−1゜3〜ブタジエニル
]ピリジン・塩酸塩2.2gが得られる。融点236〜
238”C(分解)上記実施例20と同様な処理を行う
ことによって以下の化合物が得られる。
3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩
、融点158〜160 ’C 実施例4 4− C(E、E)−4−(2−メトキシフェニル)−
3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩
・415水和物、融点199〜202 ’C実施例5 2− ((E、Iり−4−(2−メトキシフェニル)−
3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩
、融点180〜182°C 実施例6 4− ((E、E)−4−(3,4−ジメトキシフェニ
/Iz)−3−メチル−1,3−フタジェニルコピリジ
ン・塩酸塩、融点216〜218°C実施例7 2− ((E、E)−4−(3,4−ジメトキシフヱニ
ル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・
塩酸塩、融点181〜182℃ 実施例8 4− ((E、E)−4−(2,4−ジメトキシフェニ
ル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・
塩酸塩、融点215〜217°C実施例9 2− ((E、E)−4−(2,4−ジメトキシフェニ
ル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル)ピリジン・
塩酸塩、融点171〜172°C実施例10 4− ((E、E)−4−(3,4,5−)ジメトキシ
フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・塩酸塩、融点229〜230℃(分解) 実施例11 2− ((E、E)−4−(3,4,5−トリメトキシ
フヱニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・塩酸塩、融点197〜199°C(分解) 実施例12 4− ((E、E)−4−(3,5−ジブロモ−4−メ
トキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
〕とリジン・塩酸塩、融点211〜213’C(分解) 実施例13 2− ((E、E)−4−(3,5−ジブロモ−4−メ
トキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
〕とリジン・塩酸塩、融点197〜199’C(分解) 実施例14 4− ((E、E)−4−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
コピリジン・塩酸塩、融点224〜225’C(分解) 実施例15 2− ((E、E)−4−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
コピリジン・塩酸塩、融点195〜198”C(分解) 実施例16 4− ((E、E)−4−(4−メトキシ−3−メチル
フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・塩酸塩、融点213〜215℃(分解) 実施例17 2− ((E、E)−4−(4−メトキシ−3−メチル
フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル)ピリ
ジン・塩酸塩、融点177〜178°C(分解) 実施例18 2− ((E、E)−4−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
〕−4−オキソ−3H−キナゾリン・塩酸塩、融点25
0〜252℃(分解) 実施例19 実施例1と同様に4−クロロメチルビリジン塩酸塩とト
リフェニルホスフィンより調製したウイティッヒ試薬と
α−メチル−3,4−ジメトキシシンナムアルデヒドを
反応させて得た残香を混合物のまま、25%塩酸−エタ
ノールにより塩酸塩として結晶化し、さらに、メタノー
ル−イソプロピルエーテルから再結晶すると、4−((
3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1,3−
ブタジェニル】ピリジン・塩酸塩が得られる。融点20
1〜203°C 実施例20 ビストリメチルシリルアミン30117をテトラヒドロ
フラン50@lに溶かし、−50°C〜−30°Cに冷
却し、この溶液にn−ブチルリチウムの15%n−ヘキ
サン溶液25−を約15分間で滴下し、ビストリメチル
シリルアミンリチウム塩を調製する。一方、4−ベンジ
ルオキシ−3,5−ジイソプロピルベンジルクロライド
とトリフェニルホスフィンより調製したウィティッヒ試
薬15gをテトラヒドロフラン150a7に懸濁させ、
−50°C〜−30℃に冷却する。このウィティッヒ試
薬に、先に調製したビストリメチルシリルアミンリチウ
ム塩溶液を約2時間かけて滴下する。この間、反応液は
一50″C〜−30°Cに保つ0滴下終了後、反応液を
室温まで昇げて約065時間撹拌した後、3−(4−ピ
リジル)−アクリルアルデヒド3.5gを加え40°C
で24時間撹拌する。ここまでの操作は窒素ガス中にて
行う0反応終了後、不溶沈澱物を濾去し、減圧濃縮し、
残香をシリカゲルにて精製すると、4−(4−(4−ベ
ンジルオキシ−3,5−ジイソプロピルフェニル)−1
,3−ブタジェニルコピリジン5.1gが油状物として
得られる。この油状物を25%塩酸−イソプロピルアル
コールにて塩酸塩とし、再結晶すると、黄色結晶として
4− ((E、E)−4−(4−ベンジルオキシ−3,
5−ジイソプロピルフェニル)−1゜3〜ブタジエニル
]ピリジン・塩酸塩2.2gが得られる。融点236〜
238”C(分解)上記実施例20と同様な処理を行う
ことによって以下の化合物が得られる。
実施例21
4− ((E、E)−4−(4−ベンジルオキシ−3゜
5〜ジメチルフエニル)−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・塩酸塩・l水和物、融点197〜198 ”C 実施例22 4− ((E、E)−4−(4−ベンジルオキシ−2゜
3.5−トリメチルフェニル)−1,3−ブタジェニル
コピリジン、融点136〜137°C実施例23 4− ((E、fり−4−(4−メトキシ−2,3゜5
.6−チトラメチルフエニル)−1,3−ブタジェニル
コピリジン、融点130−131’C実施例24 実施例7で得られた2−((E、E)−4−(3゜4−
ジメトキシフェニル)−3−メチル−1,3=ブタジエ
ニル〕とリジン2.0gとヨウ化メチル20−を室温で
10時間撹拌し、反応終了後、過剰のヨウ化メ゛チルを
減圧上除去し、残香をメタノール−イソプロピルエーテ
ルから結晶化すると、2− ((E、E)−4−(3,
4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタ
ジェニル)−i−メチルピリジニウムアイオダイド2.
2gが得られる。融点251〜252℃(分解) 実施例25 実施例15で得られた2 −((P、、E)−(4−メ
トキシ−3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−1
,3−ブタジェニルコピリジン2.7gをジクロロメタ
ン15−に溶かし氷冷する0次いで、撹拌しなから三臭
化ホウ素4.8gのジクロロメタンl容液2−を加え、
水冷下に1時間撹拌し、メタノール約IO−を滴下する
0反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた橙色の残香
をメタノールから再結晶すると、橙色結晶として2−
((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチ
ルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン・臭化水素酸塩・l水和物1,4gが得られる。
5〜ジメチルフエニル)−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・塩酸塩・l水和物、融点197〜198 ”C 実施例22 4− ((E、E)−4−(4−ベンジルオキシ−2゜
3.5−トリメチルフェニル)−1,3−ブタジェニル
コピリジン、融点136〜137°C実施例23 4− ((E、fり−4−(4−メトキシ−2,3゜5
.6−チトラメチルフエニル)−1,3−ブタジェニル
コピリジン、融点130−131’C実施例24 実施例7で得られた2−((E、E)−4−(3゜4−
ジメトキシフェニル)−3−メチル−1,3=ブタジエ
ニル〕とリジン2.0gとヨウ化メチル20−を室温で
10時間撹拌し、反応終了後、過剰のヨウ化メ゛チルを
減圧上除去し、残香をメタノール−イソプロピルエーテ
ルから結晶化すると、2− ((E、E)−4−(3,
4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタ
ジェニル)−i−メチルピリジニウムアイオダイド2.
2gが得られる。融点251〜252℃(分解) 実施例25 実施例15で得られた2 −((P、、E)−(4−メ
トキシ−3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−1
,3−ブタジェニルコピリジン2.7gをジクロロメタ
ン15−に溶かし氷冷する0次いで、撹拌しなから三臭
化ホウ素4.8gのジクロロメタンl容液2−を加え、
水冷下に1時間撹拌し、メタノール約IO−を滴下する
0反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた橙色の残香
をメタノールから再結晶すると、橙色結晶として2−
((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチ
ルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン・臭化水素酸塩・l水和物1,4gが得られる。
融点224〜227’C(分解)
上記実施例25と同様な処理を行うことによって以下の
化合物が得られる。
化合物が得られる。
実施例26
4− ((E、E)−4−(2−ヒドロキシフェニル)
−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・臭化
水素酸塩、融点233〜234°C実施例27 2− ((E、E)−4−(2−ヒドロキシフェニル)
−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・臭化
水素酸塩・1/2水和物、融点206〜208℃ 実施例28 4− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシフェニル)
−3−メチル−1,3−ブタジェニル]ピリジン・臭化
水素酸塩、融点219〜221°C実施例29 2− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシフェニル)
=3−メチル−1,3−ブタジェニル]ピリジン・臭化
水素酸塩、融点229〜230 ’C実施例30 4− ((E、E)−4−(3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル)ピリジン
・臭化水素酸塩、融点249〜250°C(分解) 実施例31 2− [(E、E)−4−(3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン
・臭化水素酸塩、融点227〜229°C実施例32 4− [(E、E)−4−(3,4,5−トリヒドロキ
シフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン・臭化水素酸塩・1/4水和物、融点245〜2
46”C(分解) 実施例33 4− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)−3−メチル−13−ブタジェニル
]ピリジン・臭化水素酸塩、融点238〜239°C(
分解) 実施例34 4− C(E、E)−4−(3,5−ジブロモ−4−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニ
ルコピリジン・臭化水素酸塩、融点233〜234°C
(分解) 実施例35 2− ((E、E)−4−(3,5−ジブロモ−4−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニ
ル]ピリジン・臭化水素酸塩、融点233〜236°C
(分解) 実施例36 4− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチ
ルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン・臭化水素酸塩、融点228〜229“C(分解
) 実施例37 2− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチ
ルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン・臭化水素酸塩、融点242〜244’C(分解
) 実施例38 2− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)−3−メチル−1,3−フタジェニ
ル)キノリン・臭化水素酸塩・2/3水和物9融点27
2〜273°C(分解) 実施例39 2− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニ
ルクー4−オキシ−3H−キナゾリン・臭化水素酸塩、
融点287〜289°C(分解)実施例40 2− C(E、[り−4−(4−ヒドロキシ−2,3,
5−トリメチルフェニル)−1,3−ブタジェニル)ピ
リジン・2/3水和物、融点168〜170°C実施例
41 3−((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,5
−トリメチルフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・臭化水素酸塩、融点270〜273 ”C実施例
42 4− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,
5−トリメチルフェニル)−1,3−ブタジェニル)ピ
リジン・臭化水素酸塩、融点240〜243 ”C実施
例43 4− C(E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)−1,3−ブタジェニル]ピリジン
・臭化水素酸塩・1/3水和物、融点221〜223°
C 実施例44 4− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジイソプロピルフェニル)−1,3−ブタジェニル]ピ
リジン・臭化水素酸塩、融点267〜268°C(分解
) 実施例45 1− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジイソプロピルフェニル)−1,3−ブタジェニル]ピ
リジン・臭化水素酸塩、融点277〜279°C(分解
) 実施例46 2− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジイソプロピルフェニル)−1,3−ブタジェニル]ピ
リジン・臭化水素酸塩、融点235〜238°C(分解
) 実施例47 4−((E、E)−4−(3−第3級ブチル−4−ヒド
ロキシ−5−メチルフェニル)−1,3−ブタジェニル
コピリジン・臭化水素酸塩、融点275〜277°C(
分解) 実施例48 3− ((E、E)−4−(2−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)−1,3−ブタジェニル)ピリジン
・臭化水素酸塩、融点236〜237°C(分解) 実施例49 4− C(E、E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,
5゜6−チトラメチルフエニル)−1,3−ブタジェニ
ルコピリジン・臭化水素酸塩1m点243〜247’C
(分解) 実施例50 3− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,
5゜6−チトラメチルフエニル)−1,3−ブタジェニ
ルコピリジン・臭化水素酸塩、融点256〜260”C
(分解) 実施例51 2−((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,5
゜6−チトラメチルフエニル)−1,3−ブタジェニル
]ピリジン・臭化水素酸塩、融点260〜261’C(
分解) 実施例52 2− ((E、E)−4−(3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル〕キノリン
・臭化水素酸塩、融点245〜246℃(分解) 実施例53 実施例25で得られた2−((E、E)−4−(2−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニ
ル〕ピリジン・臭化水素酸塩1.6gをジメチルスルホ
キシド2mlとテトラヒドロフラン20−との混合溶媒
に溶かし、これに細かく砕いた炭酸カリウム1.4gを
加える。40〜50°Cで撹拌しながら、この混合液に
α−ブロモプロピオン酸エチル1.8gを加え、次いで
還流下、48時間撹拌する0反応終了後、室温にもどし
て不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた
残金をシリカゲルクロマトに付し、展開溶媒クロロホル
ム−メタノール(30:1)で精製する。得られた淡黄
色油状物1.9gをメタノール30−に溶かし、これに
4規定水酸化ナトリウム溶液2.5−を加える。室温で
2時間撹拌しその後減圧濃縮し、残液に水および1規定
塩酸を加えて溶液のpHを約4に調整する。析出する結
晶を濾取し乾燥して得た黄色粉末1.5gをメタノール
から再結晶すると、黄白色結晶性粉末として2− ((
E、E)−4−(2−(1−カルボキシエトキシ)フェ
ニル)=3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン
が得られる。融点183〜184°C 実施例54 実施例26で得られた4 −((E、E)−4−(2−
ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェ
ニルコピリジン・臭化水素酸塩2.0gをジメチルスル
ホキシド3mlとアセトン30−との混合溶液に溶かし
、これに細かく砕いた炭酸カリウム2.6gを加える。
−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・臭化
水素酸塩、融点233〜234°C実施例27 2− ((E、E)−4−(2−ヒドロキシフェニル)
−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・臭化
水素酸塩・1/2水和物、融点206〜208℃ 実施例28 4− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシフェニル)
−3−メチル−1,3−ブタジェニル]ピリジン・臭化
水素酸塩、融点219〜221°C実施例29 2− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシフェニル)
=3−メチル−1,3−ブタジェニル]ピリジン・臭化
水素酸塩、融点229〜230 ’C実施例30 4− ((E、E)−4−(3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル)ピリジン
・臭化水素酸塩、融点249〜250°C(分解) 実施例31 2− [(E、E)−4−(3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン
・臭化水素酸塩、融点227〜229°C実施例32 4− [(E、E)−4−(3,4,5−トリヒドロキ
シフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン・臭化水素酸塩・1/4水和物、融点245〜2
46”C(分解) 実施例33 4− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)−3−メチル−13−ブタジェニル
]ピリジン・臭化水素酸塩、融点238〜239°C(
分解) 実施例34 4− C(E、E)−4−(3,5−ジブロモ−4−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニ
ルコピリジン・臭化水素酸塩、融点233〜234°C
(分解) 実施例35 2− ((E、E)−4−(3,5−ジブロモ−4−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニ
ル]ピリジン・臭化水素酸塩、融点233〜236°C
(分解) 実施例36 4− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチ
ルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン・臭化水素酸塩、融点228〜229“C(分解
) 実施例37 2− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチ
ルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン・臭化水素酸塩、融点242〜244’C(分解
) 実施例38 2− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)−3−メチル−1,3−フタジェニ
ル)キノリン・臭化水素酸塩・2/3水和物9融点27
2〜273°C(分解) 実施例39 2− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニ
ルクー4−オキシ−3H−キナゾリン・臭化水素酸塩、
融点287〜289°C(分解)実施例40 2− C(E、[り−4−(4−ヒドロキシ−2,3,
5−トリメチルフェニル)−1,3−ブタジェニル)ピ
リジン・2/3水和物、融点168〜170°C実施例
41 3−((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,5
−トリメチルフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・臭化水素酸塩、融点270〜273 ”C実施例
42 4− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,
5−トリメチルフェニル)−1,3−ブタジェニル)ピ
リジン・臭化水素酸塩、融点240〜243 ”C実施
例43 4− C(E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)−1,3−ブタジェニル]ピリジン
・臭化水素酸塩・1/3水和物、融点221〜223°
C 実施例44 4− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジイソプロピルフェニル)−1,3−ブタジェニル]ピ
リジン・臭化水素酸塩、融点267〜268°C(分解
) 実施例45 1− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジイソプロピルフェニル)−1,3−ブタジェニル]ピ
リジン・臭化水素酸塩、融点277〜279°C(分解
) 実施例46 2− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジイソプロピルフェニル)−1,3−ブタジェニル]ピ
リジン・臭化水素酸塩、融点235〜238°C(分解
) 実施例47 4−((E、E)−4−(3−第3級ブチル−4−ヒド
ロキシ−5−メチルフェニル)−1,3−ブタジェニル
コピリジン・臭化水素酸塩、融点275〜277°C(
分解) 実施例48 3− ((E、E)−4−(2−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)−1,3−ブタジェニル)ピリジン
・臭化水素酸塩、融点236〜237°C(分解) 実施例49 4− C(E、E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,
5゜6−チトラメチルフエニル)−1,3−ブタジェニ
ルコピリジン・臭化水素酸塩1m点243〜247’C
(分解) 実施例50 3− ((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,
5゜6−チトラメチルフエニル)−1,3−ブタジェニ
ルコピリジン・臭化水素酸塩、融点256〜260”C
(分解) 実施例51 2−((E、E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,5
゜6−チトラメチルフエニル)−1,3−ブタジェニル
]ピリジン・臭化水素酸塩、融点260〜261’C(
分解) 実施例52 2− ((E、E)−4−(3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル〕キノリン
・臭化水素酸塩、融点245〜246℃(分解) 実施例53 実施例25で得られた2−((E、E)−4−(2−ヒ
ドロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニ
ル〕ピリジン・臭化水素酸塩1.6gをジメチルスルホ
キシド2mlとテトラヒドロフラン20−との混合溶媒
に溶かし、これに細かく砕いた炭酸カリウム1.4gを
加える。40〜50°Cで撹拌しながら、この混合液に
α−ブロモプロピオン酸エチル1.8gを加え、次いで
還流下、48時間撹拌する0反応終了後、室温にもどし
て不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた
残金をシリカゲルクロマトに付し、展開溶媒クロロホル
ム−メタノール(30:1)で精製する。得られた淡黄
色油状物1.9gをメタノール30−に溶かし、これに
4規定水酸化ナトリウム溶液2.5−を加える。室温で
2時間撹拌しその後減圧濃縮し、残液に水および1規定
塩酸を加えて溶液のpHを約4に調整する。析出する結
晶を濾取し乾燥して得た黄色粉末1.5gをメタノール
から再結晶すると、黄白色結晶性粉末として2− ((
E、E)−4−(2−(1−カルボキシエトキシ)フェ
ニル)=3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン
が得られる。融点183〜184°C 実施例54 実施例26で得られた4 −((E、E)−4−(2−
ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェ
ニルコピリジン・臭化水素酸塩2.0gをジメチルスル
ホキシド3mlとアセトン30−との混合溶液に溶かし
、これに細かく砕いた炭酸カリウム2.6gを加える。
室温でジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩2.7gを
加え、還流下に48時間撹拌する。反応終了後、不溶物
を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、水と酢酸エチルを加え
て抽出する。
加え、還流下に48時間撹拌する。反応終了後、不溶物
を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、水と酢酸エチルを加え
て抽出する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると
、褐色油状物が得られる。この油状物をイソプロピルア
ルコールに溶かし、次いで塩酸−イソプロピルアルコー
ルを加え、さらに、イソプロピルエーテルを加えて析出
してくる沈澱物を濾取すると黄土色粉末1.5gを得る
。エタノール−イソプロピルエーテルから再結晶すると
、黄土色結晶性粉末として4− ((E、[り−3−メ
チル−4−(2−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェ
ニル)。
、褐色油状物が得られる。この油状物をイソプロピルア
ルコールに溶かし、次いで塩酸−イソプロピルアルコー
ルを加え、さらに、イソプロピルエーテルを加えて析出
してくる沈澱物を濾取すると黄土色粉末1.5gを得る
。エタノール−イソプロピルエーテルから再結晶すると
、黄土色結晶性粉末として4− ((E、[り−3−メ
チル−4−(2−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェ
ニル)。
−1,3−ブタジェニルコピリジン・2塩酸塩0.8g
が得られる。融点215〜218°C(分解)上記実施
例53〜54と同様な処理を行うことによって以下の化
合物が得られる。
が得られる。融点215〜218°C(分解)上記実施
例53〜54と同様な処理を行うことによって以下の化
合物が得られる。
実施例55
4− ((E、E)−4−(2−(1−カルボキシエト
キシ)フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
コピリジン、融点211〜213°C(分解)実施例5
6 2− ((E、E)−4−(4−(1−カルボキシエト
キシ)フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
コピリジン、融点165〜166℃実施例57 2− ((E、E)−3−メチル−4−(2−(2−ジ
メチルアミノエトキシ)フェニル)−1,3−ブタジェ
ニル]ピリジン・2塩酸塩、融点210〜211°C(
分解) 実施例5日 2− [(E、E)−3−メチル−4−(4−(2−ジ
メチルアミノエトキシ)フェニル)−1,3−ブタジェ
ニルコピリジン・2塩酸塩、融点197〜200°C 次に、本発明のブタジェン化合物のうち2−C(E、E
)−4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−メチ
ル−1,3−ブタジェニルコピリジン・臭化水素酸塩〔
実施例31の化合物〕を活性成分とした製剤例を示す。
キシ)フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
コピリジン、融点211〜213°C(分解)実施例5
6 2− ((E、E)−4−(4−(1−カルボキシエト
キシ)フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル
コピリジン、融点165〜166℃実施例57 2− ((E、E)−3−メチル−4−(2−(2−ジ
メチルアミノエトキシ)フェニル)−1,3−ブタジェ
ニル]ピリジン・2塩酸塩、融点210〜211°C(
分解) 実施例5日 2− [(E、E)−3−メチル−4−(4−(2−ジ
メチルアミノエトキシ)フェニル)−1,3−ブタジェ
ニルコピリジン・2塩酸塩、融点197〜200°C 次に、本発明のブタジェン化合物のうち2−C(E、E
)−4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−メチ
ル−1,3−ブタジェニルコピリジン・臭化水素酸塩〔
実施例31の化合物〕を活性成分とした製剤例を示す。
実施例59 左プ鬼止爪
実施例31の化合物 20g微結晶セルロ
ーズ 65gトウモロコシデンプン
20g乳 糖
22gポリビニルピロリドン 3
g全 量 130g上
記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチン硬カプセ
ル1,000カプセルに充填した。1カプセル中に実施
例31の化合物20mgを含有する。
ーズ 65gトウモロコシデンプン
20g乳 糖
22gポリビニルピロリドン 3
g全 量 130g上
記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチン硬カプセ
ル1,000カプセルに充填した。1カプセル中に実施
例31の化合物20mgを含有する。
実施例60 敗M
実施例31の化合物 50g微結晶セルロー
ズ 400gトウモロコシデンプン
550g全 量 1. 000g
実施例31の化合物をアセトンに溶解し、次いでこれを
微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これを
トウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤として
、実施例31の化合物の20倍散剤を調製した。
ズ 400gトウモロコシデンプン
550g全 量 1. 000g
実施例31の化合物をアセトンに溶解し、次いでこれを
微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これを
トウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤として
、実施例31の化合物の20倍散剤を調製した。
実施例61 !!Jl
実施例31の化合物 10gトウモロコ
シデンプン 10g乳 糖
20gカルボキシメチ
ルセルローズカルシウム0g 微結晶セルローズ 35gポリビニル
ピロリドン 5gタルク
10g全 量
100g実施例31の化合物をアセトンに溶
解し、次いでこれを微結晶セルローズに吸着させたのち
、乾燥した。これにトウモロコシデンプン、乳糖、カル
ボキシメチルセルローズカルシウムを混合し、次いでポ
リビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常法
により顆粒化した。これを滑沢剤としてタルクを加えて
混合したのち、1錠100■の錠剤に打錠した。1錠中
には実施例31の化合物10■を含有する。
シデンプン 10g乳 糖
20gカルボキシメチ
ルセルローズカルシウム0g 微結晶セルローズ 35gポリビニル
ピロリドン 5gタルク
10g全 量
100g実施例31の化合物をアセトンに溶
解し、次いでこれを微結晶セルローズに吸着させたのち
、乾燥した。これにトウモロコシデンプン、乳糖、カル
ボキシメチルセルローズカルシウムを混合し、次いでポ
リビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常法
により顆粒化した。これを滑沢剤としてタルクを加えて
混合したのち、1錠100■の錠剤に打錠した。1錠中
には実施例31の化合物10■を含有する。
実施例62 庄■剋
実施例31の化合物 10g可溶化剤
Nikkol lIC0−60(日光ケミカル社製品名
)7g ゴマ油 2g塩化ナ
トリウム 9gプロピレング
リコール 40gリン酸緩衝液(0,1
M、pH6,0) 100g蒸留水 全
量 1,000g実施例31の化合物、N1kk
ol HCO−60、ゴマ油および半量のプロピレング
リコールを混合して約80°Cで加温溶解し、これにリ
ン酸緩衝液および塩化ナトリウムとプロピレングリコー
ルを予め溶解した蒸留水を約80°Cに加温して加え、
全量1.000ai!の水溶液とした。この水溶液を2
mのアンプルに分注して溶閉したのち、加温滅菌した。
Nikkol lIC0−60(日光ケミカル社製品名
)7g ゴマ油 2g塩化ナ
トリウム 9gプロピレング
リコール 40gリン酸緩衝液(0,1
M、pH6,0) 100g蒸留水 全
量 1,000g実施例31の化合物、N1kk
ol HCO−60、ゴマ油および半量のプロピレング
リコールを混合して約80°Cで加温溶解し、これにリ
ン酸緩衝液および塩化ナトリウムとプロピレングリコー
ルを予め溶解した蒸留水を約80°Cに加温して加え、
全量1.000ai!の水溶液とした。この水溶液を2
mのアンプルに分注して溶閉したのち、加温滅菌した。
1管中、実施例31の化合物20mgを含有する。
本発明によれば、医薬として有用な新規なブタジェン化
合物が提供される0本発明のブタジェン化合物は、前記
の試験の結果から明らかなとおり、5−リポキシゲナー
ゼの作用を著明に阻害することができ、従って5−リポ
キシゲナーゼの作用によって生成されるアレルギー発症
因子であるLTC,、LTD、などのロイコトリエン類
の産生有効果的に抑制することができる。また、本発明
のブタジェン化合物は抗アレルギー作用、抗ヒスタミン
作用、脂質過酸化防止作用、血小板凝集抑制作用をも併
わせ存する。
合物が提供される0本発明のブタジェン化合物は、前記
の試験の結果から明らかなとおり、5−リポキシゲナー
ゼの作用を著明に阻害することができ、従って5−リポ
キシゲナーゼの作用によって生成されるアレルギー発症
因子であるLTC,、LTD、などのロイコトリエン類
の産生有効果的に抑制することができる。また、本発明
のブタジェン化合物は抗アレルギー作用、抗ヒスタミン
作用、脂質過酸化防止作用、血小板凝集抑制作用をも併
わせ存する。
Claims (3)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は水素、低級アルキル、カルボキシ低級
アルキル、アミノ低級アルキル、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノ低級アルキル、アラルキルを、n個の
R^2はそれぞれハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、水酸基を、R^3は水素、低級アルキルを、He
tは、ピリジル、N−低級アルキルピリジニウム、キノ
リル、4−オキソ−3H−キナゾリルを、nは0または
1〜4の整数を示す。但し、nが2〜4の整数を示すと
き、n個のR^2は同一または異なっていてもよい。)
で表わされるブタジエン化合物またはその塩。 - (2)4−〔(E,E)−4−(4−メトキシフェニル
)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン 4−〔(Z,E)−4−(4−メトキシフェニル)−3
−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン2−〔(E
,E)−4−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−
1,3−ブタジエニル〕ピリジン4−〔(E,E)−4
−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブ
タジエニル〕ピリジン2−〔(E,E)−4−(2−メ
トキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル
〕ピリジン4−〔(E,E)−4−(3,4−ジメトキ
シフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピ
リジン 2−〔(E,E)−4−(3,4−ジメトキシフェニル
)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン 4−〔(E,E)−4−(2,4−ジメトキシフェニル
)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン 2−〔(E,E)−4−(2,4−ジメトキシフェニル
)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン 4−〔(E,E)−4−(3,4,5−トリメトキシフ
ェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン 2−〔(E,E)−4−(3,4,5−トリメトキシフ
ェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン 4−〔(E,E)−4−(3,5−ジブロモ−4−メト
キシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン 2−〔(E,E)−4−(3,5−ジブロモ−4−メト
キシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン 4−〔(E,E)−4−(4−メトキシ−3,5−ジメ
チルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン 2−〔(E,E)−4−(4−メトキシ−3,5−ジメ
チルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン 4−〔(E,E)−4−(4−メトキシ−3−メチルフ
ェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン 2−〔(E,E)−4−(4−メトキシ−3−メチルフ
ェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン 2−〔(E,E)−4−(4−メトキシ−3,5−ジメ
チルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕
−4−オキソ−3H−キナゾリン4−〔(3,4−ジメ
トキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル
〕ピリジン 4−〔(E,E)−4−(4−ベンジルオキシ−3,5
−ジイソプロピルフェニル)−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン 4−〔(E,E)−4−(4−ベンジルオキシ−3,5
−ジメチルフェニル)−1,3−ブタジエニル〕ピリジ
ン 4−〔(E,E)−4−(4−ベンジルオキシ−2,3
,5−トリメチルフェニル)−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン 4−〔(E,E)−4−(4−メトキシ−2,3,5,
6−テトラメチルフェニル)−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン 2−〔(E,E)−4−(3,4−ジメトキシフェニル
)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕−1−メチル
ピリジニウムアイオダイド 2−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル
〕ピリジン 4−〔(E,E)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−
3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン2−〔(
E,E)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−3−メチ
ル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン4−〔(E,E)
−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1,
3−ブタジエニル〕ピリジン2−〔(E,E)−4−(
4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタ
ジエニル〕ピリジン4−〔(E,E)−4−(3,4−
ジヒドロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジ
エニル〕ピリジン 2−〔(E,E)−4−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリジン 4−〔(E,E)−4−(3,4,5−トリヒドロキシ
フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリ
ジン 4−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル
〕ピリジン 4−〔(E,E)−4−(3,5−ジブロモ−4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル
〕ピリジン 2−〔(E,E)−4−(3,5−ジブロモ−4−ヒド
ロキシフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル
〕ピリジン 4−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチル
フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリ
ジン 2−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチル
フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕ピリ
ジン 2−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル
〕キノリン 2−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル
〕−4−オキシ−3H−キナゾリン2−〔(E,E)−
4−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェニ
ル)−1,3−ブタジエニル〕ピリジン 3−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,5
−トリメチルフェニル)−1,3−ブタジエニル〕ピリ
ジン 4−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,5
−トリメチルフェニル)−1,3−ブタジエニル〕ピリ
ジン 4−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−1,3−ブタジエニル〕ピリジン 4−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ
イソプロピルフェニル)−1,3−ブタジエニル〕ピリ
ジン 3−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ
イソプロピルフェニル)−1,3−ブタジエニル〕ピリ
ジン 2−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ
イソプロピルフェニル)−1,3−ブタジエニル〕ピリ
ジン 4−〔(E,E)−4−(3−第3級ブチル−4−ヒド
ロキシ−5−メチルフェニル)−1,3−ブタジエニル
〕ピリジン 3−〔(E,E)−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)−1,3−ブタジエニル〕ピリジン 4−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,5
,6−テトラメチルフェニル)−1,3−ブタジエニル
〕ピリジン 3−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,5
,6−テトラメチルフェニル)−1,3−ブタジエニル
〕ピリジン 2−〔(E,E)−4−(4−ヒドロキシ−2,3,5
,6−テトラメチルフェニル)−1,3−ブタジエニル
〕ピリジン 2−〔(E,E)−4−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕キノリン 2−〔(E,E)−4−(2−(1−カルボキシエトキ
シ)フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン 4−〔(E,E)−3−メチル−4−(2−(2−ジメ
チルアミノエトキシ)フェニル)−1,3−ブタジエニ
ル〕ピリジン 4−〔(E,E)−4−(2−(1−カルボキシエトキ
シ)フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン 2−〔(E,E)−4−(4−(1−カルボキシエトキ
シ)フェニル)−3−メチル−1,3−ブタジエニル〕
ピリジン 2−〔(E,E)−3−メチル−4−(2−(2−ジメ
チルアミノエトキシ)フェニル)−1,3−ブタジエニ
ル〕ピリジンおよび 2−〔(E,E)−3−メチル−4−(4−(2−ジメ
チルアミノエトキシ)フェニル)−1,3−ブタジエニ
ル〕ピリジン から選ばれる請求項(1)記載の化合物またはその塩。 - (3)請求項(1)または(2)記載の化合物またはそ
の塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組
成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33435188A JP2588013B2 (ja) | 1987-12-29 | 1988-12-28 | ブタジエン化合物およびその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33548587 | 1987-12-29 | ||
JP62-335485 | 1987-12-29 | ||
JP33435188A JP2588013B2 (ja) | 1987-12-29 | 1988-12-28 | ブタジエン化合物およびその医薬用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01250351A true JPH01250351A (ja) | 1989-10-05 |
JP2588013B2 JP2588013B2 (ja) | 1997-03-05 |
Family
ID=26574820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33435188A Expired - Lifetime JP2588013B2 (ja) | 1987-12-29 | 1988-12-28 | ブタジエン化合物およびその医薬用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2588013B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0563798A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-10-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Butadiene derivatives, their preparation and use as an antithrombotic agent |
-
1988
- 1988-12-28 JP JP33435188A patent/JP2588013B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0563798A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-10-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Butadiene derivatives, their preparation and use as an antithrombotic agent |
US5514815A (en) * | 1992-03-26 | 1996-05-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Succinimide derivatives and process for preparing the same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2588013B2 (ja) | 1997-03-05 |
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